Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функциональное состояние эндотелия и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования

0031G85S5

На правах рукописи

АБЕСАДЗЕ ИНГА ТЕНГИЗОВНА

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И ОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

14 00 06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 6 i.iV) 2000

Санкт-Петербург - 2008

003168565

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Панов Алексей Владимирович Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Новиков Владимир Игоревич доктор медицинских наук Беркович Ольга Александровна

Ведущая организация Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И И Мечникова

Защита состоится 19 мая 2008 г в 13 15 часов на заседании диссертационного совета Д 208 054 01 при ФГУ "Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (ул Аккуратова, 2, Санкт-Петербург, 197341)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Автореферат разослан 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Недошивин А О

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиоксидантная активность сыворотки крови

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИМТ - индекс массы тела

КЛ - коэффициент атерогенности

КАГ - коронароангиография

КШ - коронарное шунтирование

ЛЖ - левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ОХС - общий холестерин

ПКА - правая коронарная артерия

СпХЛ - спонтанная хемилюминесценция

СРБ - С-реактивный белок

СтХЛ - стимулированная хемилюминесценция

ТГ - триглицериды

ФК - функциональный класс

ЭЗВ Д - эндотелийзависимая вазодилатация

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Проблема коронарного атеросклероза остается актуальной до настоящего времени в связи с неуклонным ростом заболеваемости, инвалидизации и смертности населения промышленно развитых стран от ишемической болезни сердца (ИБС) В последние годы большое внимание уделяется изучению роли повреждения эндотелия сосудистой стенки в патогенезе атеросклероза (Титов ВН, 2004, Biasucci LM, 2001, Farmer JA, 2002, Hoffman M, et al, 2004) Интегральным показателем функционального состояния эндотелия рассматривается величина эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД) в пробе с реактивной гиперемией Показано, что первыми на функциональные нарушения эндотелиальных клеток при атеросклерозе реагируют лейкоциты (Маянская С Д, Куимов АД, 1999, Lefer DI, Flyun DM, 1996) Активные фагоцитирующие лейкоциты в наибольшей степени обладают способностью к образованию свободных радикалов кислорода, так называемому, «оксидативному стрессу» (Кратнов АЕ и соавт, 2000, Alexander RW, 2003, Cathart МК, 2004) На уровне эндотелия сосудистой стенки это может проявляться избыточной адгезией клеточных элементов крови, их миграцией и накоплением в субэндотелиальном пространстве Эндотелиально-лейкоцитарное взаимодействие является важным этапом воспалительного ответа, в результате которого происходит образование и высвобождение большого количества медиаторов воспаления (Jun C-D, et al,2001, Ponthieux A, et al, 2004) Воспалительный процесс имеет существенное значение в формировании как самой атеросклеротической бляшки, так и повреждении стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием острых коронарных синдромов (Добровольский А В , 2001, Keith А 2000, Libby Р , 2000)

Существенное значение в лечении ИБС имеют различные способы реваскуляризации миокарда Операция коронарного шунтирования (КШ) при значимом поражении коронарного русла приводит к улучшению как отдаленного прогноза, так и качества жизни пациентов Между тем, выполнение реваскуляризации миокарда у больного ИБС не приводит к его излечению Ввиду продолжения действия факторов риска атеросклероза у пациента сохраняется риск возобновления симптоматики ИБС и ее осложнений Приблизительно у 10% больных, перенесших КШ, происходит окклюзия венозных шунтов в течение 2 месяцев после операции и еще у 10% - в течение I года после операции (Edwards F Н et al, 1997) В одном из проспективных наблюдений после КШ у 30% больных наблюдалась стенокардия в течение первого года, у 46% - по прошествии

3 лет, и у 50% - по прошествии 8 лет (\УещЫтап \У М ег а1 1997) Учитывая важную роль эндотелиально-лейкоцитарного взаимодействия в механизмах развития и прогрессирования ИБС, актуальным представляется динамическая оценка функционального состояния эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов после реваскуляризации миокарда для разработки новых подходов к улучшению исходов хирургической реваскуляризации миокарда

важным аспектом лечения ИЬС является поиск препаратов, воздействующих на механизмы развития и прогрессирования атеросклероза Очевидной активностью в отношении эндотелия, связанной с фармакокинетикой и способностью увеличивать продукцию эндотелийзависимого фактора релаксации (N0), обладают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) До настоящего времени нет определенности в отношении применения иАПФ у больных стабильными формами ИБС с сохраненной сократительной способностью миокарда Среди иАПФ особое место занимает лизиноприл - гидрофильный препарат, обладающий пролонгированным действием В отличие от липофильных иАПФ, лизиноприл не подвергается каким-либо превращениям в ор1 анизме и является препаратом выбора у больных с печеночной недостаточностью

В лечении и профилактике клинических проявлений атеросклероза активно применяются гиполипидемические препараты из группы ингибиторов гидроксиметил-глютарил-КоА-редуктазы (статины) Помимо гиполипидемичесого действия, препараты этой группы обладают целым рядом нелипидных, "плейотропных'' эффектов (Грацианский Н А, 2000, Козешоп Я Б, 2001) Типичным и наиболее изученным статином является симвастатин В последние годы для снижения уровня холестерина стал применяться селективный ингибитор всасывания холестерина - эзегимиб Влияние иАПФ, комбинированной терапии статинами и эзетимибом на оксидантную активность лейкоцитов, функциональное состояние эндотелия после КШ практически не изучено

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании изучения динамики функционального состояния эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов определить оптимальную тактику применения гиполипидемической терапии симвастатином и эзетимибом, а также ингибитором ангиотензинпревращающего фермента лизиноприлом у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Изучить и сопоставить показатели функционального состояния эндотелия в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии, показатели оксидантной активности лейкоцитов, особенности состояния коронарного русла у пациентов ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда

2 Оценить динамику эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии и оксидантной активности лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования

3 Проанализировать исходы хирургической реваскуляризации у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от оксидантной активности лейкоцитов и функционального состояния эндотелия

4 Изучить влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла на функциональное состояние эндотелия и оксидантную активность лейкоцитов после коронарного шунтирования

5 Изучить влияние шполипидемической терапии симвастатином и эзетимибом на показатели эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии и кислородзависимого метаболизма лейкоцитов после коронарного шунтирования

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

У пациентов ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда выявляются признаки повышенной стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и нарушенная эндотелийзависимая дилатация плечевой артерии

Устранение ишемической нагрузки на миокард в результате хирургической реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца не устраняет признаки повышенной стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и нарушения функционального состояния эндотелия в пробе с эндотелийзависимой дилатацией плечевой артерии

Использование в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда на протяжении первого года после хирургической реваскуляризации миокарда селективного блокатора всасывания холестерина эзетимиба и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла

сопровождается снижением показателей стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и положительной динамикой величины эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлено, что у больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной спосоОностью миокарда левого желудочка никсиспе.ш ним^лиринатшй оксидантной активности лейкоцитов достоверно выше по сравнению со здоровыми лицами

Определена отрицательная корреляционная связь между уровнями стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и величиной эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии у больных ИБС Для больных с повышенной оксидантной активностью лейкоцитов и выраженной дисфункцией эндотелия характерно более тяжелое поражение коронарного русла

Выявлено, что у больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда левого желудочка с рецидивом стенокардии в течение года после хирургической реваскуляризации миокарда сохраняются признаки дисфункции эндотелия и повышение уровня стимулированной оксидантной активности лейкоцитов

Показано, что после коронарного шунтирования у больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью левого желудочка комбинированная гиполипидемическая терапия симвастатином и эзетимибом, наряду с улучшением липидного спектра сыворотки крови, улучшает функциональное состояние эндотелия и снижает стимулированную оксидантную активность лейкоцитов Аналогичное действие в отношении дисфункции эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов у больных, принимающих гиполипидемическую терапию и имеющих уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) более 2,6 ммоль/л, оказывает ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - лизиноприл

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Установленные взаимосвязи между уровнями стимулированной оксидантной активности лейкоцитов, степенью дисфункции эндотелия и количеством пораженных коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца с сохраненной

сократительной способностью миокарда левого желудочка позволяют использовать указанные маркеры для косвенной оценки тяжести поражения коронарного русла

На протяжении года после хирургической реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда выявлена положительная динамика функционального состояния эндотелия и показателей стимулированной оксидантной активности лейкоцитов на фоне комбинированной гиполипидемической терапии симвастатином и эзетимибом, а также лизиноприлом у больных с повышенным уровнем холестерина ЛПНП, что определяет целесообразность их применения у данной категории пациентов

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в учебную и лечебную деятельность кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И П Павлова, а также в лечебную работу ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им В А Алмазова Росмедтехнологий» и Ленинградского областного кардиологического диспансера

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации были представлены в виде докладов на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Острый коронарный синдром механизмы развития и современная тактика лечения» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний» (Санкт-Петербург, 2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда диагностика, лечение, проблемы профилактики» (Санкт-Петербург, 2007)

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ Д ИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациентов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 74 отечественных и 122 зарубежных источников

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 5 рисунков

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы. В исследование включено 92 пациента со стабильной стенокардией напряжения П-ГУ функционального класса (ФК), без перенесенных С?

ИшЪяП1ГТТт МНПВ-ЯПГТЙ и ГПУПЯЦРННПЙ ГПТГПЯТЫТРТТиНПЙ ^и/Т^ТШРИ ТТРППГП ЖРГП/ППЦИ ГГ|' !ПЦ['5

возраст пациентов на момент исследования составил 54,4±7,9 года, среди включенных в исследование было 82 (89,1%) мужчины и 10 (10,9%) женщин Продолжительность анамнеза ИБС в виде стенокардии напряжения различных ФК до включения в исследование составила в среднем 3,8±3,4 лет Группу контроля составили практически здоровые мужчины - 40 человека (средний возраст 48,3±1,6 года)

Все пациенты имели один или несколько факторов риска атеросклероза На момент включения активно курили 26 (37,5%), при этом анамнез курения прослеживался у (48%) пациентов Отягощенная наследственность по ИБС по линии родственников первой степени родства установлена у 23 (57,5%) больных Индекс массы тела (ИМТ) у включенных в исследование в среднем составил 28,7+3,3 кг/м2 Избыточная масса тела была у (35%) больных Нарушения липидного спектра сыворотки крови на момент включения в исследование установлены у большинства пациентов При диагностике дислипидемий использовали критерии МСЕР-АТРIII (2004)

Перед проведением коронароангиографии и реваскуляризации миокарда всем больным выполнены нагрузочные пробы для определения толерантности к физической нагрузке и установления ФК стенокардии Стенокардия напряжения II ФК выявлена у 16 больных (17,4%), 64 пациента (69,5%) имели III ФК стенокардии и у 12 (13,1%) больных выявлена клиника стенокардии, соответствующая IV ФК

Все пациенты получали стандартную терапию, включающую прием дезагрегантов (отменялись перед КШ), бета-адреноблокаторов и/или антагонистов кальция, статинов (симвастатин)

Не включались в исследование больные с перенесенным 0)-инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения, тяжелой артериальной гипертензией, сахарным диабетом тип 1 и тип 2, системными заболеваниями соединительной ткани, нарушениями функции почек и печени, застойной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка (ФВ<40%)

После выполнения КШ 49 пациентов получали стандартную терапию без использования ингибиторов АПФ и эзетимиба, 40 пациентов были рандомизированы на две группы больным первой группы (20 человек) дополнительно к симвастатину назначался эзетимиб (Эзетрол, Shenng-Plough, США) в суточной дозе 10 мг, во второй группе 20 пациентов дополнительно получали лизиноприл (Даприл, PRO MED CS Praha a s) в суточной дозе 20 мг Период активного наблюдения за пациентами составил 12 месяцев

У всех обследованных пациентов оценивались следующие показатели клинический эффект операции (устранение стенокардии, рецидив стенокардии, развитие острых коронарных синдромов в течении г0да после КШ), уровень липидов крови, функциональное состояние эндотелия сосудов с помощью определения величины ЭЗВД плечевой артерии и оксидантную активность лейкоцитов Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали на ультразвуковом сканере Vmgmed СРМ 800 линейным датчиком 5,5- 7,5 МГц по методике, описанной D Celermajer и соавторами (1994) В норме диаметр плечевой артерии увеличивается более чем на 10%

Оксидантную активность лейкоцитов изучали методом хемилюминесценции (Cohen MS et al, 1983) на хемилюминометре 1KB 1251 Для определения индуцированной хемилюминесценции использовался формиловый пептид - формилметионил-лейцин-фенилаланин Результаты выражали в мВ Исследование общей антиокислительной активности (АОА) сыворотки крови проводили по методу Glavind J (1979) в модификации ТВКотенко (1984) В 0,25 мл сыворотки крови осаждали белки 0,25 мл 1-% раствора натрия ванадиевого кислого, доводили объем фильтрата до 1,5 мл с помощью дистиллированной воды и добавляли 3 мл раствора а-дифенил-р-пикрилдигразила Результаты оценивали по калибровочной кривой, построенной с использованием раствора аскорбиновой кислоты (0,1 мкэкв аскорбиновой кислоты вызывает падение оптической плотности на 0,24) и выражали в мкмоль/л

Коронароангиография (КАГ) выполнялась всем пациентам по методике М Judkins и соавторов (1968) после проведения всего комплекса неинвазивного обследования Для каждого пациента выбирались оптимальные проекции для визуализации коронарного русла Исследование выполнялось в рентенооперационной, оснащенной установкой Siemens Angiostar, съемка коронарных артерий производилась на установке HICOR При визуальном анализе коронарограмм оценивались основные коронарные артерии и их ветви, определялись тип кровоснабжения, калибр, положение, характер контуров

коронарных артерий Степень поражения сосудистого русла определяли визуально и количественно с помощью программ коронарного анализа HICOR и ANCOR (фирма "Siemens", Германия)

Полученные данные подвергались математической обработке на компьютере ЮМ "Pentium-H" с использованием прикладных программ Statistica version 6,0 Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибки среднего (М±т) Критическии уровень достоверности нулевой статистическои гипотезы (оо отсутствии различий) был принят равный 0,05 Достоверность различий оценивали по t-критерию и критерию Стьюдента для независимых выборок, анализ корреляционных связей между изучаемыми показателями выполнен по методу Спирмена и Пирсона

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Функциональное состояние эндотелия и оксидантпая активность лейкоцитов j больных ишелшческой болезнью сердца до коронарного шунтирования.

Среднее значение ЭЗВД плечевой артерии у больных ИБС было достоверно ниже, чем у здоровых мужчин (3,7±0,5% и 12,1±1,2%, соответственно, р=0,04) При этом у 48,9% больных выявлено недостаточное расширение плечевой артерии при выполнении пробы с реактивной гиперемией (менее 10%), у 39,2% больных наблюдалась парадоксальная вазоконстрикция при проведении пробы, а 11,9% пациентов имели нормальные значения ЭЗВД плечевой артерии

Развитие спазма плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией рассматривается как проявление особенно тяжелых расстройств функционального состояния эндотелия (Drexler Н, 1992, Vanhoutte Р, 1997) В группе больных ИБС достоверно чаще чем в группе контроля выявлялась вазоконстрикторная реакция при проведении пробы (39,2% и 13,6%, соответственно, р=0,0002), что может указывать выраженные нарушения функционального состояния эндотелия у больных ИБС

При проведении корреляционного анализа не выявлено достоверных связей между величиной ЭЗВД и уровнем ЛПНП (г=0,114, р=0,2), ЭЗВД и уровнем триглицеридов (ТГ) (г=-0,110, р=0,3), ЭЗВД и общий холестерин (ОХС) (r=0,051, р=0,6)

Средние значения ЛПНП и ОХС не различались в ipynnax пациентов с вазоконстрикцией и вазодилатацией плечевой артерии во время пробы с реактивной гиперемией, а также с нормальной и сниженной ЭЗВД плечевой артерии

Показатели спонтанной (СпХЛ) и стимулированной (СтХЛ) хемилюминесценции лейкоцитов, отражающие генерацию свободных радикалов кислорода, а также антиоксидантная активность (АОА) сыворотки крови у пациентов с различными вариантами течения ИБС, представлены в таблице 1

Таблица 1

Эндотелийзависимая дилатация Плечевой артерии и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца

Показатели Контрольная группа (п=40) Основная группа (ИБС) (п=92)

ЭЗВД % 12.Ш.2 3,7±0,5*

СпХЛ (мВ) 2,1 ±0,2 4,1 ±0,9

СтХЛ (мВ) 18,7±2,9 22,1±3,б*

АОА (мкмоль/л) Ю45,0±13,1 995,2±17,9

*- р < 0,05

Исследование оксидантной активности лейкоцитов выявило, что показатели СтХЛ были выше контрольных значений у больных ИБС Показатель СпХЛ при ИБС не отличался от контрольных значений При проведении корреляционного анализа не выявлено достоверных связей между величиной СтХЛ лейкоцитов и показателями липидного спектра сыворотки крови у больных ИБС Выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между значением СтХЛ лейкоцитов и величиной ЭЗВД плечевой артерии у больных ИБС (г=-0,3, р=0,01)

Известно, что повышенное поступление активных форм кислорода приводит к изменению в системе антиоксидантаой защиты (Ланкин В С , 2004, Alexander R W, 2003) В проведенном исследовании в группе пациентов ИБС отмечалась тенденция к снижению антиоксидантной активности сыворотки крови (995,2±17,9 мкмоль/л и 1045,0±17,1 мкмоль/л, соответственно, р = 0,06)

Распределение больных ИБС в зависимости от характера поражения основных ветвей коронарных артерий по данным КАГ было следующим поражение ствола левой коронарной артерии (ЛКА) - 9 пациентов (9,8%), передней межжелудочковой ветви ЖА - 55 (70,6%), огибающей ветви - 59 (59,8%), правой коронарной артерии (ПКА) -12 (13,1%), задней межжелудочковой ветви ПКА - 12 (13,1%) Частота окклюзионных

поражений составила 10 (10,8%), диффузный тип поражения зарегистрирован у 41 пациента (44,6%), проксимальная частота стенозирования - у 51 пациента (55,4%)

С целью упрощения процедуры статистических расчетов все пациенты по числу стенозированных сосудов при КАТ были разделены на 2 группы двухсосудистого и многососудистого (стенозы > 50% трех магистральных сосудов) поражения Распределение пациентов по данным группам составило 20,8% и 79,2% Таким образом, в исследовании преобладали больные КБС, имаищис мпшисос>д;:стсс коронарного русла

Среди больных ИБС, имеющих многососудистый тип поражения коронарного русла по сравнению с пациентами, имеющими двухсосудистое поражение, достоверно чаще регистрировалась вазоконстрикторная реакция плечевой артерии при выполнении пробы с реактивной гиперемией (61,5% и 38,5%, соответственно, р=0,002)

При анализе средних величин ЭЗВД плечевой артерии у больных ИБС, имеющих двух-и многососудистый тип поражения коронарных артерий, получены достоверные различия больные с многососудистым типом поражения имели меньшие значения ЭЗВД плечевой артерии, чем больные с двух-сосудистым поражением (табл 2)

Аналогичные результаты были выявлены при сопоставлении показателей СтХЛ у больных с различной тяжестью поражения коронарного русла Средние величины СтХЛ у пациентов с многососудистым поражением оказались достоверно выше по сравнению с этим показателем у больных, имеющих значимое стенозирование двух коронарных артерий 24,5±3,ЭмВ и 15,4±2,4мВ, соответственно, р=0,005 (табл 2)

Таблица 2

Средние значения эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии и оксидантной активности лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца с различными типами поражения коронарного русла

Показатель Двухсосудистое поражение Многососудистое поражение Р

ЭЗВД (%) 4,7±0,6 0,8±0,4 0,001

СпХЛ (мВ) 3,8±0,7 4,4±1,0 0,40

СтХЛ (мВ) 15,4±2,4 24,5±3,3 0,005

АОА (мкмоль/л) 1024±14,3 981,2±24,9 0,54

Таким образом, у больных с тяжелым нарушением функционального состояния эндотелия и высокой оксидантной активностью лейкоцитов чаще выявляется многососудистый тип поражения коронарного русла Полученные результаты свидетельствуют о наличии тесного эндотелиально-лейкоцитарного взаимодействия и связи дисфункции эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов с развитием многососудистого поражения коронарных артерий у больных ИБС

Функциональное состояние эндотелия и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования

Через 1 год наблюдения после КШ клинические признаки стенокардии отсутствовали у 65 (73,0%) больных У 24 (27,0%) пациентов был положительный ишемический тест, из них у 6 пациентов отмечалась стенокардия напряжения I ФК, у 11 пациентов - II ФК, у 7 пациентов - III ФК

При анализе осложнений у больных ИБС, включенных в исследование и подвергшихся КШ, интраоперационный инфаркт миокарда имел место у 2 больных, которые были в дальнейшем исключены из исследования Повторное шунтирование было проведено 1 больному. Стенокардия имела место у 12 (13,5%) больных на момент выписки из стационара и у 24 (27,0%) к концу первого года

Через 12 месяцев КШ не отмечалось достоверных изменений показателей ЭЗВД (3,7±0,5 и 4,1 ±0,6, соответственно, р>0,05) в группе больных на стандартной терапии Частота развития вазохонстрикторной реакции при проведении пробы также достоверно не изменилась в этой группе больных (34,3% и 28,3%, соответственно, р>0,05)

Анализ показателей оксидантной активности лейкоцитов больных ИБС после КШ также показал отсутствие существенной динамики уровней СпХЛ и СтХЛ на протяжении всего срока наблюдения Показатели СпХЛ до и после КШ составили 4,1+0,9 мВ и 4,0±0,8 мВ, соответственно (р>0,05), СтХЛ 22,1±3,6 мВ и 20,9±4,1 мВ, соответственно (р>0,05) Практически не наблюдалось изменений АОА у наблюдаемой группы пациентов (995,2±17,9 мкмоль/л и 1009,2±22,2 мкмоль/л, соответственно, р > 0,05)

С ташпптии пятлдаиий г^итшгшя типт гпгтпяиия

г ~ л * **

эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов на прогноз и на клиническое течение ИБС после КШ, все больные, находящиеся под наблюдением, были разделены на две группы В первую группу вошли пациенты, у которых в течение 12 месяцев после реваскуляризации миокарда был получен положительный ишемический тест при проведении пробы с физической нагрузкой В качестве контрольной группы в данном случае была выделена группа больных без стенокардии и с отрицательным ишемическим тестом Значения ЭЗВД и оксидантной активности лейкоцитов в сравниваемых группах приведены в таблице 3

Таблица 3

Эндотелийзависимая дилатация плечевой артерии и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца через 12 месяцев после коронарного шунтирования

Пациенты с положительным стресс-тестом (п- 24) Пациенты с отрицательным стресс-тестом (п -65)

ЭЗВД % 1,2+0,5% б,2±0,3%*

СпХЛмВ 4,4+1,0 3,8±0,7

СтХЛмВ 24,5+3,3 15,4+2,4*

АОА(мкмоль/л) 1024+14,3 981,2+24,9

*- р< 0,05

Как видно из таблицы, у больных с сохраняющейся стенокардией или ее рецидивом после КШ (положительный ишемический тест) отмечались выраженные признаки дисфункции эндотелия и достоверное повышение величины СтХЛ лейкоцитов по сравнению с пациентами с отрицательным ишемическим тестом через год после КШ Более того, у 5 больных первой группы при проведении пробы с реактивной гиперемией выявлялась вазоконстрикторная реакция

Влияние эзетимиба и лизиноприла на функциональное состояние эндотелия и оксидантпую активность лейкоцитов у пациентов после коронарного шунтирования.

Исходный уровень ОХС сыворотки крови в наблюдаемой общей группе больных ИБС, получающих стандартную терапию симвастатином в дозе 20 мг/сутки, и в группе практически здоровых лиц не различался (5,4±0,1 и 5,01±0,2 ммоль/л, соответственно, р > 0,05), уровень ХС ЛПВП у пациентов с ИБС и в контрольной группе составил (1,06±0,04 ммоль/л и 1,0±0,1 ммоль/л, соответственно, р> 0,05), ХС ЛПНП у больных ИБС был достоверно выше по сравнению с данным показателем в контрольной группе (3,4±0,1 ммоль/л и 3,0±0,2 ммоль/л, соответственно, р < 0,05), Уровень ТГ были сопоставим с уровнем ТГ контрольной группы (2,1±0,1 ммоль/л и 1,8±0,2 ммоль/л, соответственно, р > 0,05)

20 пациентам после КШ дополнительно к симвастатину 20 мг/сутки была назначена дополнительная гиполипидемическая терапия эзетимибом Препарат назначался в дозе 10 мг один раз в сутки

На фоне комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом отмечено достоверное снижение уровней ОХС (5,6±0,1 и 5,4±0,2 ммоль/л, соответственно, р < 0,05), ТГ (2,1±0,2 ммоль/л и 1,3±0,2 ммоль/л, соответственно, р = 0,04), ХС ЛПНП (3,4±0,1 ммоль/л и 2,09±0,2 ммоль/л, соответственно, р = 0,04) (табл 4 )

Таблица 4

Влияние эзетимиба на показатели липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования

Группы Симвастатин 20 мг/сутки (п =49) Симвастатин 20 мг/сутки + Эзетимиб 10 мг/сутки (п =20)

Исходно Через 12 мес Исходно Через 12 мес

ОХ(ммоль/л) 5,35±0,1 5,2±0,2 5,4±0,2 4,2±0,2*

ТГ (ммоль/л) 1,9+0,3 2,0±0,1 2,1±0,2 1,3±0,2*

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,07±0,03 1,1*0,7 1,0б±0,04 1,1±0,8

ХСЛПНП (ммоть/л) 3,3±0,2 3,2+0,2 3,4±0,1 2,09±0,2*

* р<0,05

Одновременно с улучшением показателей липидного спектра у пациентов ИБС на терапии эзетимибом отмечалось достоверное снижение уровня СтХЛ лейкоцитов 22,1±3,6 мВ И 18,9±4,1 мВ, соответственно (р<0,001) Практически не наблюдалось изменений СпХЛ 4,1±0,9 мВ и 4,0±0,8 мВ, соответственно (р>0,05) и АОА у наблюдаемой группы пациентов (995,2±17,9 мкмоль/л и 1009,2±22,2 мкмоль/л, соответственно, р > 0,05)

Через 12 месяцев терапии эзетимибом было отмечено лостовепное увеличение ЭЗВ1Т плечевой артерии (3,7±0,5 и 6,2±0,3, соответственно, р<0,05) Вазоконстрикторных реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией в группе больных, получающих эзетимиб не отмечалось

Изучение эффектов лизиноприла на показатели функционального состояния эндотелия и оксидантную активность лейкоцитов у больных ИБС с сохраненной сократительной способностью миокарда левого желудочка представляет особый интерес, поскольку существующие в настоящее время рекомендации относительно применения иАПФ у пациентов низкого риска неопределенны и предполагают руководствоваться на практике личными приверженностями врача.

Исследование липидного спектра, функционального состояния эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов у 20 больных ИБС, принимавших дополнительно к стандартной терапии иАПФ лизиноприл, на протяжении 12 месяцев после хирургической реваскуляризации достоверных изменений не выявило Относительный прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией среди пациентов, принимающих лизиноприл, оставался сниженным в той же степени, что и у больных без приема препарата (6,2+0,3% и 6,4±0,3%, соответственно, р>0,05), показатели СтХЛ также не различались между собой в группах больных ИБС, получающих и не получающих терапию лизиноприлом (22,1±3,6 мВ и 21,4±3,6 мВ, соответственно, р>0,05)

Вместе с тем, при разделении пациентов на подгруппы больных с сохраняющейся гиперхолестеринемией и больных с достигнутым целевым уровнем ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л), установлено, что в группе больных, имеющих, несмотря на прием симвастатина увеличенный уровень ХС ЛПНП, отмечается достоверное улучшение функционального состояния эндотелия и снижение показателя СтХЛ на фоне приема лизиноприла(табл 5) Следует отметить, что, несмотря на включение в протокол предоперационной подготовки пациентов обязательное применение статинов, целевого уровня ХС ЛПНП достигли далеко не все больные (суммарно по сравниваемым группам

47% больных), что обусловлено применением ими фиксированной и небольшой дозы препарата (20 мг симвастатина)

Таблица 5

Влияние лизиноприла (20 мг/сутки) на эндотелийзависимую вазодилатацию и оксидантную активность лейкоцитов у пациентов, перенесших коронарное шунтирование, имеющих различные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности

Подгруппы больных ЭЗВД % Стимулированная хемюминисценция, мВ

Исходно Через год после КЩ Исходно Через год после КШ

ХС ЛПНП > 2,6 ммоль/л (N-14) 5,2+0,5 7,5±0,6* 24,5+3,3 19,0±2,6*

ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л (№ 6) 4,7+0,6 5,0+0,2 19,4+3,6 18,8+2,6

* - р<0,05

Анализ клинических эффектов комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом, а также лизиноприлом в дополнение к стандартной терапии не выявил достоверного улучшения клинических исходов коронарного шунтирования на протяжении 12 месяцев наблюдения Полученные данные можно вероятно объяснить относительно коротким сроком наблюдения за больными

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что коронарное шунтирование не устраняет признаки повышенной стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и дисфункции эндотелия у больных ИБС с сохраненной сократительной способностью миокарда Положительная динамика функционального состояния эндотелия и показателей стимулированной оксидантной активности лейкоцитов наблюдается на фоне комбинированной гиполипидемической терапии симвастатином и эзетимибом, а также лизиноприлом у больных с повышенным уровнем холестерина ЛПНП

ВЫВОДЫ

1 У больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда и многососудистым типом поражения коронарных артерий показатели стимулированной оксиданшой активности лейкоцитов выше, а прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией меньше, чем у пациентов с поражением двух коронарных артерий

2 На ппотяжении года после операции коронарного шунтирования у больных сохраняются повышенные показатели стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и признаки дисфункции эндотелия

3 У пациентов с сохраняющейся стенокардией и ее рецидивом в течение года после хирургической реваскуляризации миокарда показатели стимулированной оксидантной активности лейкоцитоз и степень тяжести дисфункции эндотелия выше, чем у пациентов, перенесших КШ и не имеющих стенокардию

4 Дополнительное назначение эзетимиба на протяжении года после коронарного шунтирования потенцирует гаполипидемический эффект симвастатина, снижает стимулированную оксидантную активность лейкоцитов и улучшает функциональное состояние эндотелия

5 Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла в течение года после коронарного шунтирования снижает стимулированную оксидантную активность лейкоцитов и улучшает функциональное состояние эндогетия у больных с уровнем липопротеинов низкой плотности более 2,6 ммоль/л

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для выявления пациентов ишемической болезнью сердца с многососудистым поражением коронарного русла в качестве скринингового метода показано проведение пробы с эндотелийзависимой вазодилатацией плечевой артерии для выявления дисфункции эндотелия и определения стимулированной оксидантной активности лейкоцитов

Для улучшения функционального состояния эндотелия и снижения стимулированной оксидантной активности лейкоцитов больным ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда левого желудочка после коронарного шунтирования показана комбинированная терапия симвастатином (20мг/сут) и эзетимибом (Юмг/сут), а также ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл 20мг/сут) при уровне холестерина липопротеидов низкой плотности более 2,6 ммоль/л

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ-

1 Панов А В Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных стенокардией до и после аорто-коронарного шунтирования / А В Панов, И Т Абесадзе, М 3 Алугишвили, Н Л Лоховинина, И В Титенков, Н П Юшканцева, В Ю Козулин, Э В Кулешова // Клиническая и экспериментальная кардиология -2005 -С 63-73

2 Абесадзе И Т Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца после операции коронарного шунтирования / И.Т Абесадзе, МЗ Алугишвили, Н Л Лоховинина, И В Титенков, В Ю Козулин, И Д Есипович, М Л Гордеев, А В Панов // Кардиология СНГ (Научно-практический журнал Ассоциации Кардиологов) - СПб, 2006 - Том IV, №2 - С 251-259

3 Нильк РЛ Применение симвалимита у пациента с ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования / РЛ Нильк, И Т Абесадзе, К В Корженевская, В Ю Козулин, А В Панов // Новые Санкт-Петербургские Ведомости - 2006, № 4 (38) -С 81-84

4 Абесадзе ИТ Функциональное состояние эндотелия и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования /ИТ Абесадзе, К В Корженевская, РЛ Нильк, В Ю Козулин, М Л Гордеев, А В Панов, ЕВ Шляхто //Кардиология -№4 - 2007 - С 32-36

5 Абесадзе И Т Изменения функционального состояния эндотелия после коронарного шунтирования / И.Т Абесадзе, М 3 Алугишвили, Н Л Лоховинина, И В Титенков, МЛ Гордеев, А В Панов // Российская научно-практическая конференция с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда диагностика, лечение, проблемы профилактики» - СПб, 2006 - С 35

6 Абесадзе ИТ Функциональное состояние эндотелия и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования /ИТ Абесадзе, М 3 Алугишвили, НЛ Лоховинина, И В Титенков, МЛ Гордеев, А В Панов // Российская научно-практическая конференция с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда диагностика, лечение, проблемы профилактики» - СПб, 2006 - С 37

7 Абесадзе ИТ Функциональное состояние эндотелия и оксидантная аьсгивность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования / ИТ Абесадзе, МЗ Алугишвили, Н Л Лоховинина, ИВ Титенков,

К В Корженевская, Р Я Нильк, М Л Гордеев, А В Панов // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Острый коронарный синдром механизмы развития и современная тактика лечения» - СПб, 2007 - С 5253

Корженевская К В Оценка клинического течения ишемической болезни сердца после хирургической реваскуляризации миокарда на фоне острого коронарного синдрома Оез подъема сегмента ST / К.Б Кирлиисв^ал, Г С Алскссс;^, М 3 Azynzzzzzz, И Т Абесадзе, Э В Кулешова, М Л Гордеев, А В Панов // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Острый коронарный синдром механизмы развития и современная тактика лечения» - СПб, 2007 - С 7778

Абесадзе ИТ Влияние лшшдснижающей терапии на функциональное состояние эндотелия после коронарного шунтирования /ИТ Абесадзе, М 3 Алушшвили, НЛ Лоховинина, ИВ Титенков, К В Корженевская, Е А Усова, РЛ Нильк, МЛ Гордеев, AB Панов // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний» - СПб, 2007 -С 215 Абесадзе ИТ Влияние лшшдснижающей терапии на оксидантиую активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования /ИТ Абесадзе, М 3 Алугишвили, Н Л Лоховинина, И В Титенков, К В Корженевская, Е А Усова, РЛ Нильк, М Л Гордеев, А В Панов // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечнососудистых и эндокринных заболеваний». - СПб, 2007 - С 215 Корженевская К В Реваскуляризация миокарда на фоне острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST / К В Корженевская, Е А Усова, И Г Абесадзе, М 3 Алугишвили, Э В Кулешова, М Л Гордеев, А В Панов // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний» -СПб,2007 - С231

Панов Л.В Алгоритмы терапии после реваскуляризации миокарда (программа для ЭВМ) / А В Панов, К В Корженевская, И Т Абесадзе, Р.Я Нильк, В Ю Козулин, ДС Королев -№2007611779, свидетельство о регистрации от 26 04 07

Подписано в печать 28 01 2008г. Форма? 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная Объем 1,25 уел печ Тираж 100 экз Закат №23

ООО«АБЕВЕГА»,СПб,ул Савушкина,12,тел 430-67-19

ВЫВОДЫ

1. У больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда и многососудистым типом поражения коронарных артерий показатели стимулированной оксидант-ной активности лейкоцитов выше, а прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией меньше, чем у пациентов с поражением одной и двух коронарных артерий.

2. На протяжении года после операции коронарного шунтирования у больных сохраняются повышенные показатели стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и признаки дисфункции эндотелия, проявлением которой является снижение эндотелийзависи-мой дилатации плечевой артерии.

3. У пациентов с сохраняющейся стенокардией и ее рецидивом в течение года после хирургической реваскуляризации миокарда показатели стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и степень тяжести дисфункции эндотелия выше, чем у пациентов без стенокардии.

4. Дополнительное назначение эзетимиба на протяжении года после коронарного шунтирования потенцирует гиполипидемический эффект симвастатина, снижает стимулированную оксидантную активность лейкоцитов и улучшает функциональное состояние эндотелия.

5. Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл в течение года после коронарного шунтирования снижает стимулированную оксидантную активность лейкоцитов и улучшает функциональное состояние эндотелия у больных с уровнем липопротеинов низкой плотности более 2,6 ммоль/л.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных ишемической болезнью сердца с сохраненной сократительной способностью миокарда выявление дисфункции эндотелия при помощи пробы с эндотелийзависимой вазодилатацией плечевой артерии и повышенного уровня стимулированной оксидантной активности лейкоцитов позволяет выделить пациентов с многососудистым поражением коронарного русла.

На протяжении года после коронарного шунтирования у больных с сохраненной сократительной способностью миокарда комбинированная гипо-липидемическая терапия симвастатином и эзетимибом, а также лизинопри-лом при уровне липопротеинов низкой плотности более 2,6 ммоль/л, показана с целью улучшения функционального состояния эндотелия и снижения стимулированной оксидантной активностью лейкоцитов.