Автореферат и диссертация по медицине (14.00.23) на тему:Функционально-метаболические и морфологические аспекты кардио-респираторных нарушений при хроническом бронхите

На правах рукописи

РГБ ОД

Кривенко

Людмила Евгеньевна 2 " ^ЭД

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КАРДИО-РЕСПИРАТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ БРОНХИТЕ

14.00.23 - гистология, цитология, эмбриология 14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Владивосток, 1999

Работа выполнена во Владивостокском государственном медицинском университете

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Ю.В. КАМИНСКИЙ. Доктор медицинских наук, профессор, Б.И. ГЕЛЫДЕР.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Е.М. Иванов. Доктор медицинских наук, профессор В.А. Добрых. Доктор медицинских наук, В.А. Невзорова

Ведущая организация:

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации

Защита состоится .199 ^года в... часов на

заседании диссертационного совета Д 084 24 01 при Владивостокском государственном медицинском университете (690600, г. Владивосток, проспект Острякова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета (690600, г. Владивосток, проспект Острякова, 2).

Автореферат разослан «

. .....199 £

Ученый секретарь диссертационного

совета Д 084 2401 к.б.н. Г.М. Холоденко

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

1. АОС - антиоксидантная система

2. ДГ - диглицериды

3. 2. МЕЖК - моноеновые жирные кислоты

4. 3. НЖК - насыщенные жирные кислоты

5. ННЖК - ненасыщенные жирные кислоты

6. OJI- общие липиды

7. ПЕЖК - полиеновые жирные кислоты.

8. ПБ - предбронхит

9. ПОЛ - перекисное окисление липидов

10. СЖК - свободные жирные кислоты

11. СЛ - сурфактант легких

12.УР - угроза развития ХБ

13. ФЛ - фосфолгащды

14. ХОБЛ - хронические обструктивные болезни легких

15. ХБ - хронический бронхит

16. ХНБ - хронический необструктивный бронхит

17. ХОБ - хронический обструктивный бронхит

18. ХС - холестерин

19. ФХ - фосфатидилхолин

20. ФЭ - фосфатидилэтаноламин

21. ЭХС - эфиры холестерина

22. HETE - гидроксиэйкозатетраеновые кислоты.

Л ктуальность проблемы.

Хронические бронхолегочные заболевания и хронический бронхит (ХБ), в частности, относятся к категории наиболее актуальных медицинских проблем в силу их высокой распространенности и смертности. Распространенность ХБ в России составляет около 16 на 1ÖÖ ООО'населения, причем ХБ сокращает жизнь в среднем на 8 лет. (JI.B. Чазова и соавт., 1991; Ю.В. Лешукович, 1992; Г.А. Трубников, 1996; А.Г. Чучалин, 1998). Европейского респираторного общества (1998), ХБ болеют около 25% населения.

Концепция этапного формирования и развития ХБ (А.Н. Кокосов, 1986) способствовала изучению клинических проявлений, определению функциональных и морфологических особенностей его преморбидных состояний, разработке мер первичной профилактики (П. П. Горбенко, A.B. Дубинская, 1991). Известно, что состояние предболезни характеризуется информационными, энергетическими, метаболическими и структурными изменениями в органах и системах, которые способствуют снижению резистентности организма и развитию легочной патологии (Г. А Апанасенко, 1990). В этиологии ХБ наибольшее значение придают курению, влиянию профессиональных вредностей (кадмий, кремний и др.), бытовых и промышленных полшотантов. В связи с этим к приоритетным направлениям исследований в пульмонологии относится разработка методов предупреждения хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ), связанных с воздействием производственных факторов (Л.Д. Сидорова и соавт., 1994; А.Г, Чучалин, 1998). Актуальна разработка сорбционных способов коррекции возникающих нарушений, в том числе липидного гомеостаза СЛ, учитывая способность сорбентов к снижению интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ), уровня гиперлипидемии, элиминации солей тяжелых металлов, влияние на иммунную систему (A.A. Кривчик и соавт., 1991; М.О. Папп, 1992; А.Н. Беликов, 1994; Ю.С. Хотимчекко, 1997).

Наибольшие функциональные и энергетические нагрузки организм испытывает в начальный период воздействия неблагоприятных факторов внешней среды. При этом адаптация различных органов и тканей осуществляется за счет морфофункциональной перестройки митохондрий и запуска ряда энергетических систем, обеспечивающих поддержание гомеостаза за счет увеличения потребления энергии (М.Т. Луценко, 1994; М.И. Сердцев, 1995). Поэтому важна оценка степени адаптированности

организма на основе комплексного изучения ряда систем организма, в том числе дыхательной и сердечно-сосудистой, изучение механизма кардиореспираторных расстройств, взаимосвязи патобиомических и функциональных нарушений (Г.А. Апанасенко, 1990; Р. М. Баевский, А.П. Берсенева, 1993).

В реализации местной защиты легких особое место занимает сурфактантная система (ССЛ), что обусловлено ее участием в газообмене, иммуномодулирующей, барьерно-очистительной, трофической, фильтрационной и других функциях легких (Н.В. Сыромятникова, 1987; С. В. Бестужева, 1995). Усиление ПОЛ сурфактанта легких (СЛ) рассматривается как одно из главных звеньев патогенеза ХБ, а нарушения липидного обмена СЛ - как своеобразный биохимический эквивалент мембранодест-руктивных изменений (М.А. Хасина и соавт., 1998; Б.И. Гельцер, 1997).

Несмотря на то, что многие стороны липидного обмена СЛ в норме и патологии известны, недостаточно исследован характер его изменений на стадии предболезни. Трудность объективизации ХБ на ранних стадиях заставляет искать новые методические подходы, а особенности клинических проявлений - альтернативные способы коррекции функционально-метаболических нарушений.

Актуальность проблемы заключается в необходимости комплексного и разнопланового изучения в клинических наблюдениях и эксперименте функционально-метаболических и морфологических изменений в органах дыхания на ранних этапах формирования ХБ для раннего выявления саногенетических, адаптационных и патогенетических изменений, используя полученные факты для организации и проведения доступной врачам первичной профилактики путем коррекции выявленных нарушений.

Цель работы

На основе функционально-биохимических и морфологических сопоставлений изучить закономерности изменений нереспираторных функций легких (сурфактантной системы, респираторного влаговыделения, метаболической активности) и кардиогемодинамики на этапах формирования ХБ в условиях воздействия ряда техногенных факторов для выяснения некоторых механизмов патогенеза данного заболевания и возможностей использования энтеросорбции для коррекции нарушенных функций.

Задачи исследования

1. Изучить липидный и жирнокислотный состав, состояние перекис-ного окисления липидов и АОС сурфактанта легких по данным исследования экспиратов у рабочих и в эксперименте при воздействии неблагоприятных производственных факторов.

2. Исследовать особенности морфологических изменений в легких и бронхах в процессе длительного воздействия неблагоприятных производственных факторов малой интенсивности в эксперименте.

3. На основе функционально-биохимических сопоставлений уточнить состояние и взаимосвязь ряда нереспираторных функций легких (респираторного влаговыделения, метаболической активности), некоторых механизмов регуляции респираторного влаговыделения при ХБ и его преморбидных формах.

4. Изучить содержание гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE) в экспиратах у больных ХБ и у лиц с его преморбидными формами, а также в сурфактанте легких экспериментальных животных в процессе воздействия неблагоприятных производственных факторов, оценить их роль в развитии воспалительного процесса в легких в эксперименте.

5. Оценить динамику изменений метаболической активности легких по отношению к некоторым биогенным аминам в процессе эволюции ХБ и в эксперименте при воздействии техногенных факторов для уточнения ее роли в развитии хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе.

6. Изучить функциональное состояние сердечно-сосудистой системы на основе комплексного исследования центральной, легочной и кардиогемодинамики, вегетативной регуляции сердца для выяснения некоторых механизмов адаптивных реакций и оценки энергетического дисбаланса в кардиореспираторной системе на различных этапах формирования ХБ.

7. Выяснить возможности энгеросорбции натрий-кальций альгино-вокислым в коррекции нарушений нереспираторных и вентиляционной функций легких у лиц с техногенными факторами риска ХБ, а в эксперименте - воспалительных изменений в легких.

Научная новизна

Впервые по данным биохимического тестирования экспиратов установлено нарушение ряда НФЛ (липидного и перекисного гомеостаза, респираторного влаговыделения, метаболической активности легких), показана их роль в развитии бронхиальной обструкции на этапе ПБ. Экспериментально доказано, что при воздействии неблагоприятных производственных факторов, включая промышленные поллютанты, в клеточном звене ССЛ возникают дистрофические изменения, сопровождающиеся биохимическими признаками нарушения синтеза СЛ. Впервые выявлено повышение концентрации некоторых HETE в экспиратах на этапе ПБ и в СЛ экспериментальных животных в условиях воздействия неблагоприятных производственных факторов. Установлено, что увеличение HETE у лиц с ПБ связано с нарушениями легочного кровотока и вентиляции, метаболической активности легких. Показано, что компенсаторные изменения в кардиореспираторной системе на этапе ПБ связаны с развитием бронхиальной обструкции, имеют высокий уровень энергозатрат, что снижает компенсаторные возможности респираторной системы. Установлено, что на этапе ПБ энтеросорбция с помощью натрий-кальций альгиновокислого эффективна в коррекции нарушений липидного и перекисного гомеостаза СЛ, метаболической активности легких по отношению к биогенным аминам, воспалительных изменений в легких, дефицита микроэлементов и содержания металлотионеинов в печени.

Практическая значимость работы

Результаты исследования показали, что у лиц длительно подвергающихся воздействию производственных вредностей малой интенсивности, включая промышленные поллютанты, нарушается состояние некоторых НФЛ (липидный обмен СЛ, респираторное влаговыделение, метаболическая активность). В эксперименте показано, что в этих условиях в легких развиваются дистрофические изменения в слизистой оболочке бронхов, воспалительный процесс в легочной ткани, что способствует формированию ХБ. Нарушения липидного гомеостаза и дисбаланс ПОЛ-АОС сурфактанта указывают на формирование эндотоксикоза и являются основанием для применения применения энтеросорбции. Клинико-экспе-рнментальные исследования показали эффективность натрий-кальций альгиновокислого, как энтеросорбента, в коррекции нарушений ряда НФЛ и обструктивных нарушений вентиляции на этапе ПБ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На этапе предбронхита у рабочих, подвергающихся воздействию неблагоприятных производственных факторов, развиваются нарушения липидного и перекисного гомеостаза СЛ, выраженность которых зависит от условий труда, наличия бронхиальной обструкции.

2. Длительное воздействие на органы дыхания комплекса производственных вредностей небольшой интенсивности, в том числе промышленные поллютанты, приводит к развитию дистрофических изменений в клеточном звене ССЛ, бронхиальном эпителии, воспалительных изменений в легочной ткани, бронхиальной обструкции, являющихся преморбидным фоном для заболеваний органов дыхания.

3. Нарушения РВ, развивающиеся на этапе ПБ, тесно связаны с формированием бронхиальной обструкции, изменениями липидного и перекисного гомеостаза СЛ, метаболической активности легких, состоянием вегетативной нервной системы, кардиогемодинамики, что позволяет рассматривать его как один из важных интегральных показателей функционального состояния органов дыхания.

4. Изменения центральной, легочной и сердечной гемодинамики, легочной перфузии и вентиляции на этапе ПБ повышают уровень энергозатрат, производимых кардиореспираторной системой, что свидетельствует о снижении ее адаптационных возможностей на этапе предболезни.

5. Энтеросорбция с помощью натрий-кальций альгиновокислого способствует уменьшению воспалительных изменений в легких, эффективна в коррекции нарушений липидного и перекисного дисбаланса СЛ, метаболической активности легких по отношению к биогенным аминам.

Апробация результатов исследования. Материалы исследования доложены на 4-й научной конференции «Сурфактантная система легких в норме и патологии» (Ялта, 1992), межгерриториальной научно-практической конференции «Принципы санаторной реабилитации больных кардиореспираторной патологией» (Владивосток, 1992), научно-практической конференции «Здоровье населения Сибири» (Новокузнецк, 1993), научно-практической конференции «Здоровье и болезни человека на

Дальнем Востоке» (Владивосток, 1993), научной конференции «Проблемы клинической, профилактической и экспериментальной медицины на Дальнем Востоке» (Владивосток, 1994), на заседании комиссии межкафедральной комплексной программы «Проблемы пульмонологии» Владивостокского государственного медицинского университета (1994), II Международном симпозиуме фонда медицинского обмена Японии, России и стран Северо-Восточной Азии (Владивосток, 1994), Всероссийской научной конференции «Экологическая патология: вопросы биохимии, фармакологии, клиники» (Чита, 1995), Международном симпозиуме «Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма» (Новосибирск, 1995), II Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Челябинск, 1991), III Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 1992), V Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1995), VI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996), VII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1997), межкафедральной проблемной комиссии ВГМУ (1996, 1999).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 научных работ.

Реализация работы. Результаты работы внедрены в лечебную практику стационара и поликлиники медсанчасти строителей г. Владивостока, Дальневосточной Центральной клинической бассейновой больницы, поликлиник №3, №12.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 336 страницах машинописи и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 523 источника, в том числе 324 отечественных и 199 иностранных. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 119 таблицами.

Содержание работы.

Материал и методы исследования. Нами было обследовано 504 рабочих радиотехнического предприятия, в том числе 168 радио-монтажников (I группа), 151 маляр (II группа), 97 гальваников (III группа), 88 регулировщиков аппаратуры (IV группа), среди которых было 175 мужчин и 329 женщин. Их средний возраст составил 39,5±1,4 лет, стаж работы -14,2+1,2 лет. В качестве контрольной группы было обследовано 106 служащих заводоуправления, не имевших производственных вредностей и того же возрастного и полового состава. Вторую контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц. Гигиеническая оценка условий труда обследованных рабочих была произведена в соответствии с ГОСТ 12.1.005-88:

«Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны», ГОСТ 12.1.003-88: «Шум, общие требования безопасности», гигиеническая характеристика электромагнитных полей была проведена в соответствии с ГОСТ 12.1.006-84. Условия труда радиомонтажников отнесены к вредным и опасным I степени по содержанию в воздухе свинца, уровень которого периодически превышал ПДК в 2 раза. Условия труда в малярном цехе были отнесены к вредным и опасным II степени по содержанию ксилола и толуола в воздухе рабочей зоны с учетом эффекта суммации. Условия труда в гальваническом цехе характеризовались как вредные и опасные I степени из-за интермиттирующего повышения уровня солей хрома, кадмия и никеля, соляной и серной кислот в воздухе рабочей зоны. У регулировщиков радиоаппаратуры производственные вредности в виде элетромагнитных излучений СВЧ-диапазона не превышали допустимого уровня. Техногенное воздействие на органы дыхания у рабочих первых трех групп было комплексным из-за сопутствующих нарушений микроклимата в производственных помещениях в результате изменений относительной влажности, скорости движения и температуры воздуха.

У 240 рабочих были выявлены признаки угрозы развития ХБ (УР), ПБ и ХБ (условно - группа XH3JI), что составило 47,7% от общего числа обследованных и не отличалось от данных других авторов (Т.В. Камардина и соавт., 1990; М.Г. Рустамова и соавт., 1992; В.А. Савинов, 1996). ХБ был выявлен у 78 чел. или 15,5% от общего числа обследованных рабочих (В.Н. Ожиганова и соавт., 1988; Е.А. Казачков, 1996). Распространенность ХБ и его преморбидных форм была в 4,5-5 раза выше у радиомонтажников, гальваников и маляров, чем у регулировщиков аппаратуры и служащих. Диагноз ХБ устанавливали с учетом эпидемиологических критериев ВОЗ, клинического, рентгенологического и бронхоскопического исследования. Среди больных ХБ было 14 мужчин и 65 женщин. Средняя длительность заболевания составила 10,2±2,5 лет, средний стаж работы - 14±1,2 лет. Все больные ХБ были обследованы в стадии ремиссии. У 17 человек выявлен хронический катаральный необструктивный бронхит (ХНБ), в остальных случаях - хронический катаральный обструктивный бронхит (ХОБ). Больные ХОБ соответствовали легкой степени тяжести заболевания, так как ОФВ1 >70%. УР и ПБ идентифицировали согласно критериям А.Н. Кокосова (1986). В группу обследованных с УР вошли лица с сочетанием экзогенных и эндогенных факторов риска ХБ. В клинической картине у лиц с ПБ преобладали «ирритативные» синдромы кашля и бронхоспазма от вдыхания промышленных и/или бытовых поллютантов. У 90% обсле-

доваиных с ПБ была выявлена скрытая бронхиальная обструкция на уровне мелких и средних бронхов, при этом в 2/3 случаев определялась положительная проба с атровентом, что указывало на преобладание холин-ергических механизмов в формировании бронхиальной обструкции.

Для изучения влияния энтеросорбции на некоторые НФЛ 20 рабочих гальванического цеха с клиническими симптомами ПБ в течение 2 нед. принимали натрий-кальций альгиновокислый (альгинат), который назначался 3 раза в сутки по 2 г в виде водной суспензии. Альгинат относится к группе полисахаридов, обладающих способностью, не поступая в кровь, связывать в желудочно-кишечном тракте и выводить из организма экзогенные и эндогенные токсины, радионуклиды, тяжелые металлы (И.С. Ажгихин, 1988; Ю.С. Хотимченко и соавт., 1997). Порошок альгината был получен из бурой водоросли ламинарии японской (Laminaria Japónica, Aresh) в лаборатории биохимии и технологии морских водорослей ТИНРО, соответствовал техническим условиям ТУ 9284-020-004-42012-93 от 1.01.94 г. и разрешен к применению фармакопейным комитетом МЗ СССР ст 16.01.87 г.

Для интерпретации клинических данных был проведен натурный эксперимент на белых крысах линии Висгар массой 180-200 г в то же время года (весной), когда осуществлялось обследование рабочих. Крысы находились в гальваническом цехе в зоне дыхания рабочей территории в течение рабочего дня, на ночь клетки убирались из цеха. Три партии крыс, в каждой из которых было 10 опытных животных, получавших альгинат, и 10 контрольных крыс, находились в цехе 2 нед., 1 мес. и 3 мес. для динамической оценки изменений в респираторной системе. Контрольную группу составили 10 интактных животных. Эвтаназия крыс проводилась вскрытием сонной артерии, после чего определялась масса внутренних органов, осуществлялся забор крови, тканей легких, миокарда, печени, кишечника, производилось выделение СЛ.

Обследование рабочих помимо традиционного клинического, функционального и лабораторного обследования включало следующие методы обследования.

1. Исследование центральной, кардио- и легочной гемодинамики осуществляли методом эхокардиографии на аппарате «Aloka-650» (Япония). Рассчитывали ударный объем сердца, минутный объем кровообращения, систолический и диастолический размер левого и правого желудочков сердца, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка сердца, диастолический размер левого предсердия, диаметр

легочной артерии и аорты. Определяли показатели инотропного состояния миокарда, в том числе фракцию выброса, относительное изменение внутреннего эхокардиографического размера полости левого желудочка сердца (Н.М. Мухарлямов, Ю.Н. Беленков, 1981; Н. Шиллер, М.А. Осипов, 1993). С помощью допплеркардиографии рассчитывали градиент давления на легочной артерии, систолическое, среднее и диастолическое давление в легочной артерии. Расчет общего легочного и общего периферического сопротивления, среднего системного давления проводили по известным формулам (1957). Для исследования фазовой структуры

сердечного цикла использовали реографию легочной артерии и аорты (Е.А. Фринерман, 1970). Расчет фаз сердечного цикла проводили по методу Блюмбергера в модификации В.Л. Карпмана (1965). Рассчитывали внутри-систолический показатель, начальную скорость повышения внутрижелу-дочкового давления, работу правого и левого желудочков сердца. Полученные величины фазовых и внутрифазовых показателей сравнивались с должными. Для определения интенсивности функционирования правого и левого желудочков сердца по изометрическому варианту использовали индекс напряжение-время, а также показатель энергетической цены адаптации сердца для каждого из желудочков сердца (В.Б. Брин, Б .Я. Зонис, 1984).

2. Исследование вегетативной регуляции кровообращения проводилось с помощью ритмографии. Использовалась автоматизированная система регистрации и обработки ритмограмм в процессе выполнения обследуемыми активной ортостатической пробы по методике Б.И. Гельцера и В.А. Крысанова (1990). Рассчитывался ряд параметров: мода, амплитуда моды, вариационный размах, индекс напряжения регуляторных систем, среднее значение мощности дыхательных и медленных волн I и II порядка, индексы централизации управления сердечным ритмом и активации подкорковых нервных центров. Интегральная оценка вегетативного гомео-стаза осуществлялась на основе анализа частоты сердечных сокращений с помощью индексов ортостатической пробы, вегетативного обеспечения деятельности, показателей амплитуды I и II половин быстрой фазы переходного периода.

3. Исследование легочной вентиляции и кровотока осуществляли с помощью зональной реографии легких (Е.А. Фринерман, 1970). Проводили качественный анализ реограмм, рассчитывали реографический дыхательный объем, минутный объем вентиляции, минутный объем пульсаторного кровотока, их процентное распределение между отдельными зонами легких и обоими легкими.

4. Для определения параметров PB забор экспиратов проводили в течение 30 мин. (Г.И. Сидоренко и соавт., 1980) Объем выдыхаемого воздуха контролировали с помощью волюметра, затем рассчитывали удельное влаговыделение (количество мл конденсата на 1 л выдыхаемого воздуха).

5. Для выделения CJI использовали метод дифференцированного центрифугирования (Y.Tanaka, T.Takei, 1983). Выделение липидов в экспиратах и CJI крыс осуществляли методом J.Folch (1957). Выделение фосфолипвдов (ФЛ) проводили с помощью одномерной препаративной тонкослойной хроматографии. Определение концентрации липидов в хлороформных растворах проводили модифицированным методом Панде (1978), количественный анализ нейтральных липидов - по методу Amenta (1964). Метиловые эфиры жирных кислот анализировали методом газожидкостной хроматографии на хроматографе «Shimadzu GC- 16А» (Япония) с пламенно-ионизационным детектором. Жирные кислоты идентифицировали по относительным временам удерживания и значениям углеродных чисел (R.G. Ackman, 1969; R.G. Jamieson, 1975) и путем сравнения с аутентичными образцами. Концентрацию каждой кислоты определяли на базе обработки данных C-R4A CHROMATOPAC (Shimadzu, Япония).

6. Исследование HETE в экспиратах и СЛ проводили на газожидкостном хроматографе «Shimadsu» LC-6A с использованием колонки «Zorbax ODS». Площадь пиков определяли по программе «Quanlitation» из пакета программ «Spd М6А». Идентификацию HETE проводили по времени удерживания и ультрафиолетовым спектрам веществ, входящих в состав анализируемых проб с помощью внутренних стандартов.

7. Интенсивность ПОЛ в экспиратах, СЛ, сыворотке крови и ткани печени крыс исследовали по уровню малонового диальдегида (МДА), который определяли по реакции с тиобарбитуровой кислотой. Содержание восстановленного глутатиона в этих же средах исследовали фотоколориметрическим методом Мокоп M.S. et al. (1979). Активность каталазы определяли по реакции с молибдатом аммония (М.А. Коралев и соавт., 1988), глутатионредуктазы - по методу Bergmeyer (1970). Для определения антирадикальной активности (АРА) экспиратов использовали метод Глевинда в модификации C.B. Бестужевой (1985).

8. Определение норадреналина, адреналина, серотонина и триптамина в экспиратах и легочной ткани крыс проводили методом ионообменной хроматографии (Б.М. Манухин и соавт., 1975; B.N. Manukhin et al., 1981).

9. Холинэстеразоподобную активность экспиратов определяли на фотоколориметре при 540 нм по методике C.B. Бестужевой (1985).

10. Металлотионеины в печеночной ткани крыс определяли ртутным методом P.P. Lobel, F.E. Rayne на ртутном анализаторе "Юлия-2"(1987). Количественный анализ микроэлементов проводили с помощью атомно-сорбционного спектрофотометра после кислотного озоления (М.Э. Брицке, 1982).

И. Для гистологического исследования препараты легких крыс, обезвоженные в спиртах, заливали в парафин. Депарафинированные срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Для объективизации полученных данных был применен полуколичественный морфометрический анализ. При подготовке к электронной микроскопии препараты фиксировали в 2% глютаральдегиде, забуференном 0,1% какодилатом натрия, затем обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации, ацетоне, заливали в эпон-аралдит. Полутонкие срезы готовили на ультрамикротоме LRB-V, окрашивали метиленовым-синим и просматривали в электронном микроскопе JBM-100 фирмы JBL (Япония).

Достоверность различий определяли с помощью t-критерия Стьюдента-Фишера, непарамегрических критериев Уайта и Вилкоксона. Вычисляли коэффициент корреляции, коэффициент корреляции рангов Спирмена.

Результаты исследований. На всех этапах формирования ХБ были выявлены изменения ряда НФЛ (липидного обмена СЛ, метаболической активности легких, РВ), компенсаторные изменения легочной и центральной гемодинамики.

Угроза развития ХБ. У лиц с УР были выявлены изменения жирнокислотного состава экспиратов и сдвиги в содержании фракций нейтральных липидов экспиратов: достоверное увеличение экспирации холестерина (ХС) и его эфиров (ЭХС), свободных жирных кислот (СЖК), ФЛ, снижение уровня триглицеридов (ТГ), свидетельствующие о мембрано-деструктивных изменениях (М.А. Хасина, 1990). Повышенная экспирация ФЛ может быть связана с дистрофическими изменениями в альвеолоцитах II типа, нарушением утилизации и катаболизма СЛ, его транспортной функции (Б.И. Гельцер, 1997).

Содержание ненасыщенных жирных кислот (ННЖК) в общих липидах экспиратов было повышено из-за возрастания моно- (МЕЖК) и полиено-вых жирных кислот (ПЕЖК). Увеличение ПЕЖК было обусловлено повышением линоленовой и арахидоновой кислот, причем уровень последней в 1,2 раза превышал данные контрольной группы.

Повышенное содержание ННЖК в легких рассматривается как признак тканевой гипоксии, нарушения липолиза и липогенеза, ухудшения функционального состояния СЛ за счет нарушения проницаемости клеточных мембран, выхода из них НЖК и потери последних легочной тканью, а также ограничения диффузии кислорода и артериальной гипок-семии. Возрастание НЖК является результатом адаптационной перестройки СЛ, увеличивающей его антиокислительный потенциал и устойчивость к действию фосфолипаз (С.С. Целуйко, 1992; В.Д. Гончарова и соавт., 1995; L. Sheldon, 1993). Следовательно, возрастание некоторых НЖК (лауриновой, миристиновой и др.) в экспиратах у лиц с УР следует рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на стабилизацию СЛ (М.А. Хасина, 1990; В.М. Сидельников и соавт., 1992; В.Ю. Горчаков, 1993; Б.С. Хышиктуев и соавт., 1995; Н.В. Сыромятнгасова и соавт., 1996; J.D. Palombo et al., 1994).

У лиц с УР отмечалось усиление экспирации арахидоновой кислоты и 5, 12, 15 HETE. Физиологическая роль HETE изучена недостаточно, но известно, что их избыточное содержание способствует высвобождению ряда физиологически активных веществ (серотонин, гисгамин и др.), развитию отека слизистой бронхов, бронхоспазма, гиперсекреции бронхиальной слизи, легочной вазоконстрикции, деструкции клеточных мембран и воспаления в легких (Б.И. Гельцер, 1990; В.К. Гаврисюк и соавт., 1992; М. Kumlin, 1991; L. Sheldon, M.D. Spector, 1994). Повышение уровня 5 и 15 HETE свидетельствует об усилении синтеза липоксинов и лейко-триенов с их выраженным спазмогенным действием, кроме того, 15 липо-оксигеназа иммунореактивна (V.R. Shannon et al., 1993; P. Gradding et al., 1995). Увеличение экспирации 12 HETE имеет отчасти компенсаторный характер, так как известно ее противоспалительное действие (С.К. Соодаева, 1998). В то же время 12 HETE обладает вазоконстрикторным действием (Б.И. Гельцер, 1991). Умеренные нарушения обмена арахидоновой кислоты, повышенный синтез HETE можно связать с изменениями слизистой оболочки бронхов, возникающими при частых острых респираторных заболеваниях (ОРЗ), и развитием гиперреактивности бронхов (ГБ), которая наблюдалась у 10-50% обследованных с УР в зависимости от профессии. В патогенезе ГБ играет роль усиление ПОЛ, нарушение обмена арахидоновой кислоты (Солдатов, 1995).

У рабочих с УР определялись косвенные признаки дисбаланса ПОЛ-АОС сурфактанта легких: уровень МДА в экспиратах был увеличен в 1,4 раза, а содержание каталазы снижено на 15% в сравнении с контрольной

группой. При этом АРА экспиратов была не изменена, чему способствовало усиление активности восстановленного глутатиона, который содержится в каждой клетке в высоких концентрациях, внеклеточно и в жидкости, выстилающей эпителий легких (С.К. Соодаева, 1998).

В регуляции АОС, обеспечивающей не только защиту от повреждающего действия свободных радикалов, но и адаптационные реакции, важное значение имеет ее соотношение с уровнем ПОЛ. В обычных условиях избыток липидных перекисей нейтрализуется усилением активности АОС, поэтому при воздействии на организм каких-либо экстремальных факторов адекватной метаболической реакцией считается одновременное повышение показателей ПОЛ и АОС (Н.В. Сыромятникова, 1996). Поэтому уровень АРА экспиратов, выявленный у лиц с УР, отражает недостаточно высокую активность антирадикальной защиты СЛ.

По данным зональной реографии легких, у лиц с УР отмечено неравномерное распределение легочной вентиляции, снижение объемного легочного кровотока в нижних зонах легких. Однако интегральные вентиля-ционно-перфузионные соотношения были сохранены, чему способствовала относительная гипервентиляция в нижних и средних зонах легких. Неравномерность легочной вентиляции и кровотока является одним из важных вторичных факторов патогенеза ХБ и в данном случае отмечалась на фоне перекисного дисбаланса.

Относительное увеличение среднего давления в легочной артерии и ударного объема правого желудочка сердца у лиц с УР обусловливали его умеренную гиперфункцию. Компенсаторные изменения системной гемодинамики характеризовались формированием гипокинетического варианта кровообращения с умеренным увеличением общего периферического сопротивления у большинства рабочих.

Уровень РВ, метаболической активности легких по отношению к серо-тонину, триптамину и норадреналину, холинэстеразоподобная активность экспиратов оставались на уровне контрольной группы. Видимо, изменения метаболической функции лепсих по отношению к биогенным аминам связаны прежде всего с развитием воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхов и ее изменение можно ожидать на этапе ПБ.

В литературе имеются единичные сообщения о состоянии вегетативной регуляции сердечного ритма у лиц с факторами риска ХБ, свидетельствующие о снижении адаптационных возможностей организма (Ю.В. Майданов, 1993; А.Ф. Виноградов и соавт., 1996). По данным ритмографии у лиц с УР определялось напряжение нейрогуморальных систем регуляции

сердечного ритма. Энергетические затраты, производимые миокардом были увеличены в 1,5-2 раза за счет возрастания периферического сосудистого сопротивления, снижения сократительной способности миокарда, которое подтверждалось снижением фракции выброса.

Предбронхит. У обследованных с ПБ изменения в составе нейтральных липидов имели более выраженный характер, чем и у лиц с УР: помимо прочих изменений, отмечалось снижение экспирации диглицеридов (ДГ) и общих липидов. В синтезе ТГ и ДГ используются фосфатидные кислоты, а ДГ являются промежуточными продуктами в синтезе ТГ, поэтому снижение уровня ДГ указывает на энергетический дефицит (Ю.С. Ландышев, 1998).

Состав нейтральных липидов экспиратов у обследованных с ПБ имел отличия в зависимости от клинических проявлений и условий труда. У лиц с синдромами ирритативного кашля и бронхоспазма наблюдалась более высокая экспирация СЖК. Более значительные отклонения в составе нейтральных липидов были выявлены у гальваников, имевших наиболее неблагоприятные условия труда, менее выраженными они оказались у регулировщиков аппаратуры с более благоприятными условиями труда.

Тесная корреляционная связь уровня отдельных фракций нейтральных липидов с параметрами вентиляционной функции легких у лиц с ПБ указывала на то, что развитие обструктивных нарушений вентиляции было связано с изменением уровня СЖК, ЭХС, т. е. с вязкостным состоянием клеточных мембран и липолитическими процессами в легких (табл. 1).

Таблица I

Корреляционные связи уровня фракций нейтральных липидов с показателями легочной вентиляции

Показатели ДГ эхе ХС СЖК ТГ

ЖЕЛ 0,5х 0,7* -0,5 х -0,3 0,4

ОФВ, 0,4 - -0,4 -0,4 -

ДО - -0,7* - 0,7* -

РО выд. 0,5 х 0,4 -0,4 - 0,5х

РОвд. - -0,5 х -0,4 -0,8** -0,3

МОС25 - -0,6* - 0,5* -

МОСзо 0,3 -0,5 х - 0,5х -0,6*

МОС75 - -0,3 -0,3 - 0,4

Примечание: достоверность коэффициента корреляции: *- р<0,05, ** -р<0,001; х- р<0,1.

Изменения жирнокислотного состава общих липидов экспиратов имели тот же характер, что и у лиц с УР. Возрастание экспирации ара-хидоновой кислоты у лиц с ПБ на фоне усиления ПОЛ может играть важную роль в патогенезе обструктивного синдрома на этапе предболезни, так как ее возрастание в СЛ у больных ХБ связывают с активацией ПОЛ,

развитием бронхообструктивных изменений и снижением поверхностной активности СЛ (Б.И. Гельцер, 1991; К.О. Джинанян, 1991; М. Kumlin, 1991; L. Sheldon, M.D. Spector, 1992). Уровень НЖК в общих липидах (ОЛ) экспиратов у обследованных с ПБ был снижен на 10 % в сравнении с УР за счет снижения пальмитиновой, стеариновой и арахиновой кислот. Уменьшение экспирации пальмитиновой кислоты может быть обусловлено дефектами ее включения в синтез ФЛ, нарушением утилизации или секреции С Л на альвеолярную поверхность (В.Ю. Горчаков, 1990; Н.В. Сыромятникова, 1996). Содержание ННЖК в ОЛ экспиратов было увеличено за счет МЕЖК и ПЕЖК, причем в составе последних уровень арахидоновой кислоты был увеличен в 2 раза сравнении с контролем. Увеличение содержания олеиновой кислоты в СЛ рассматривается некоторыми авторами как компенсаторная реакция на снижение пальмитиновой кислоты, что однако снижает поверхностно-активные свойства СЛ (В.М. Сидельников и соавт., 1992).

Условия труда оказывали незначительное влияние на жирнокислотный состав общих липидов экспиратов. Наиболее выраженное снижение уровня НЖК за счет пальмитиновой кислоты наблюдалось у гальваников и маляров, подвергавшихся воздействию более агрессивных промышленных поллютантов. Выявленные нарушения липидного гомеостаза являются неспецифическими, так как могут возникать в ответ на различные экзогенные воздействия: холод, травму, радиацию (С.С. Целуйко, 1992; С.В. Антонюк, 1992; М.В. Палагина, Л.М. Исачкова, 1995; С.А. Степанов, 1995; Л.М. Исачкова и соавт., 1996).

Содержание HETE резко повышается в эксхшратах при наличии обст-руктивных и воспалительных изменений в легких. Как и на этапе угрозы развития ХБ у лиц с ПБ наблюдалась высокая экспирация 5, 12 и 15 HETE. Избыточная экспирация 5 и 15 HETE была связана с ухудшением артериального притока и венозного оттока из легочных сосудов, уровнем бронхиальной проходимости и легочного сосудистого сопротивления (табл. 2).

5, 11, и 12 HETE оказывали бронхоконстрикторное действие, что согласуется с данными других авторов (Б.И. Гельцер, 1991). Необходимо отметить, что их влияние было заметно на уровне мелких и средних бронхов. Поскольку HETE являются промежуточными продуктами окисления арахидоновой кислоты, повышение их уровня может быть связано с усилением синтеза липоксинов (М. Kumlin, 1991).

У лиц с ПБ усиление ПОЛ и уменьшение активности каталазы были более выраженными, чем в ситуации угрозы развития ХБ.

Таблица 2

Корреляционные связи между содержанием HETE в экспиратах и показателями легочной гемодинамики и кровотока у лиц с предбронхитом

Показатели 5 HETE 11 HETE 12 HETE 15 HETE

РИ -0,6* -0,3 -0,3 -0,6*

Ас/Ад -0,4 -0,4 -0,4 -0,4

V ср. -0,5 -0,3 -0,3 -0,6*

ЖЕЛ -0,6* -0,3 - -

MOC2S - - - -

МОСзо -0,4 -0,4 -0,5 -0,4

МОС75 -0,5 -0,4 -0,5 -0,4

Примечание: * - достоверность коэффициента корреляции (р < 0,05); РИ - рео-графический индекс; Уср. - средняя скорость медленного кровенаполнения; Ас/Ад - отношение амплитуды систолической волны реограммы к амплитуде диастолической волны.

Содержание МДА в экспиратах превышало данные контроля в 3 раза, активность каталазы была в 1,6 раза ниже, чем в контрольной группе.

Тесные корреляционные связи параметров вентиляционной функции легких с уровнем АРА, МДА, каталазы и восстановленного глугатиона в экспиратах подтверждали значение оксидативного стресса в развитии бронхиальной обструкции на этапе ПБ. Нарушения ПОЛ-АОС экспиратов у лиц с ПБ зависели от его клинических проявлений и условий труда. Так, наиболее выраженное нарушение соотношения ПОЛ и АОС в экспиратах наблюдалось у лиц с синдромом ирритативного кашля, у которых уровень МДА был повышен в 1,7 раза, АРА экспиратов снижена в 2 раза в сравнении с контролем. У радиомонтажников и регулировщиков аппаратуры наблюдалось снижение АРА экспиратов при менее значительном увеличении МДА и более значительном повышении ННЖК, что может зависеть от снижения содержания в вьщыхаемом воздухе летучих фракций биоан-тиоксидантов (Ю.С. Ландышев, 1998). ННЖК являются субстратом для окисления, интенсифицируют процессы ПОЛ в мембранных структурах, могут оказывать провоспалительный эффект. Следовательно, их увеличение в легких, особенно в сочетании с повышенными концентрациями НЕТЕ, может способствовать развитию воспалительных изменений в респираторной системе на этапе ПБ.

У лиц с ПБ чаще наблюдался гипокинетический тип кровообращения. По мнению В.П. Сильвестрова и соавт. (1986), формирование гипокинетического типа гемодинамики у больных ХБ связано со снижением

иммунологической резистентности. Это согласуется с частыми острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) и высокой частотой хронических заболеваний носоглотки, наблюдавшимися у рабочих на этом этапе ХБ. Гиперфункция желудочков сердца была обусловлена объемной перегрузкой правого желудочка сердца. Снижение фракции выброса и развитие синдрома гиподинамии миокарда 1-2 степени определяло снижение сократительной способности миокарада. Отмечалось увеличение левого желудочка сердца, что объясняют развитием гипоксической миокардиодист-рофии (Ю.М. Маркелов, 1996). Более значительное повышение легочного сосудистого сопротивления и общего периферического сопротивления у лиц с ПБ определяло значительное повышение нагрузки на миокард и повышение энергозатрат, производимых миокардом, которые в 4,5 раза превышали таковые у лиц с УР.

Компенсаторные реакции сердечно-сосудистой системы у обследованных с различными клиническими проявлениями ПБ имели различия. Так, у лиц с синдромом ирритативного кашля наблюдалась тенденция к формированию гипокинетического типа кровообращения, у обследованных с синдромом иритативного бронхоспазма отмечалось значительное повышение общего периферического и общего легочного сопротивления, давления в легочной артерии, а у лиц с синдромом изолированной обструкции бронхов была выявлена значительная гиперфункция миокарда желудочков сердца. Высокая энергетическая стоимость адаптации, наблюдавшаяся у лиц с синдромом изолированной бронхиальной обструкции, подчеркивает значение этого синдрома в патогенезе ХБ, необходимость его выявления и коррекции на этапе ПБ.

Развитие бронхиальной обструкции на этапе ПБ сопровождалось нарушениями легочной вентиляции и кровотока, являющихся энергоемкими компенсаторными механизмами регуляции газообмена в легких и важными вторичными механизмами патогенеза ХБ (В.П. Движков, 1994; А.Г. Чучалин, 1998))

Значительное увеличение легочного сосудистого сопротивления и наличие умеренной регионарной легочной гипертензии у лиц с ПБ имело компенсаторный характер и было направлено на улучшение венти-ляционно-перфузионных отношений, обусловленных бронхиальной обструкцией. Более значительное, чем у лиц с УР, снижение вентиляции и кровотока в нижних зонах легких приводило к нарушению интегральных вентиляционно-перфузионных соотношений, что снижает компенсаторные

возможности легких и может являться фактором риска развития пневмоний из-за уменьшения выработки СЛ (Н.В. Сыромятникова, 1994).

Выраженные нарушения легочной вентиляции и кровотока у лиц с ПБ связаны с формированием бронхиальной обструкции, что подтверждено наличием высокой корреляционной связи между ОФВ1 и соотношением легочной вентиляции и кровотока (г=0,8; р<0,001). Значительное функциональное напряжение этих механизмов на этапе предболезни в ряде случаев приводило к их декомпенсации и развитию пневмосклероза, признаки которого были выявлены с помощью реографии.

По данным ритмографии, отмечены признаки усиления симпатической регуляции и централизации управления сердечным ритмом, которые отражали напряжение или астенизацию нейрогуморальных механизмов регуляции. Централизация управления рассматривается как одна из компенсаторных реакций организма, направленная на поддержание адекватного кровообращения в условиях измененного режима гемоциркуляции.

У обследованных с ПБ уровень РВ был увеличен. При этом более интенсивным оно оказалось у гальваников, что можно связать с гиперфункцией системы на начальных этапах повреждения легких в период наиболее интенсивной адаптации. Снижение РВ у обследованных с синдромом изолированной бронхиальной обструкции, бронхоспастическим синдромом и в случаях сочетания синдромов было обусловлено усилением холинер-гических влияний и спазмом легочных сосудов, на что указывали отрицательные корреляционные связи коэффициента Хильдебранта с объемом экспиратов.

Уровень РВ зависел от возраста, стажа работы и условий труда. Его повышение отмечалось в первые 5-10 лет работы на промышленном предприятии. После 20 лет работы объем экспиратов снижался во всех профессиональных группах рабочих. На его уровень оказывали влияние системное артериальное давление, глубина дыхания, состояние легочного кровотока и легочного сосудистого сопротивления, бронхиальной проходимости, центральной и легочной гемодинамики, размеры сердца и аорты (коэффициент корреляции между объемом экспиратов и указанными показателями составил 0,7-0,9; р<0,05). Повышение легочного сосудистого сопротивления, снижение сократительной способности миокарда, вегетативный дисбаланс отрицательно влияют на интенсивность влаговыделения легкими.

Интенсивность РВ зависела от функционального состояния поверхностно-активных слоев легких, что подтверждалось наличием корреля-

ционной связи между объёмом экспиратов и уровнем в них пальмитиновой, олеиновой и арахидоновой кислот (г=0,7, р<0,05), а связь объема РВ с уровнем арахидоновой кислоты, серотонина, триптамина и холинэсте-разоподобной активности экспиратов (г=-0,8, р<0,05) подтверждает его зависимость от сосудистого тонуса в легких.

Характер корреляционных связей РВ с показателями функции внешнего дыхания, гемодинамики, липидного гомеостаза в легких, вегетативного баланса, метаболической активности легких свидетельствует о мультифакторном характере его регуляции, зависимости от состояния других НФЛ, то есть РВ является своеобразным интегральным показателем функционального состояния кардиореспираторной системы, одной из важнейших составляющих общего гомеостаза организма.

Снижение компенсаторных возможностей кардиореспираторной системы на этом этапе ХБ в ряде случаев приводило к развитию миокар-диодистрофии и пневмосклероза. Развитие миокардиодистрофии было подтверждено данными эхо- и электрокардиографии, а пневмосклероза -результатами зональной реографии легких.

Хронический бронхит. Изменения состава нейтральных липидов, жирнокислотного спектра ОЛ, ПОЛ и АОС экспиратов у больных ХБ имели тот же характер и большую степень, что и у лиц с ПБ, и отражали развитие оксидативного стресса. Метаболическая активность легких по отношению к серотонину, триптамину и норадреналину была изменена незначительно, что может быть объяснено легкой степенью тяжести заболевания и обследованием больных в стадии ремиссии, так как ее динамика зависит от фазы заболевания (Г.Б. Федосеев, 1996). Возможно, нормальный уровень серотонина в экспиратах был обусловлен снижением выделительной функции легких в условиях повышенного ПОЛ, в то время как его содержание в легочной ткани повышено, что и наблюдалось у крыс.

Холинэстеразоподобная активность экспиратов была снижена на 13% в сравнении с контрольной группой (22,5±0,44 мМ/час/л), что может быть следствием снижения метаболической и выделительной функции легких, а наличие сильной корреляционной связи между уровнем холинэсте-разоподобной активности экспиратов и МОС75 (г=0,7, р<0,05) указывает на участие холинергических механизмов в развитии бронхиальной обструкции. У 15% больных ХБ отмечался гиперкинетический тип кровообращения, при этом общее периферическое сопротивление было увеличено. По данным В.П. Сильвестрова и соавт. (1986), формирование этого типа кровообращения в начальных стадиях ХБ сопровождается гиперфункцией

миокарда правого желудочка сердца и возрастанием обструктивных изменений в бронхах, свидетельствует о дефиците Т-хелперов. В то же время повышение легочного сосудистого сопротивления на фоне гиперкинетического типа кровообращения направлено на снижение объема крови в легких и свидетельствует о достаточных компенсаторных возможностях миокарда (В.А. Башкатов и соавт., 1992).

Возрастание легочного сосудистого сопротивления, среднего и диасто-лического давления в легочной артерии у больных ХБ способствовало развитию синдрома гиподинамии миокарда, снижению его инотропной функции, что подтверждалось снижением фракции выброса.

Полная инверсия градиента вентиляции у больных ХБ определяла значительное нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений, что является одним из важных элементов вторичных механизмов патогенеза ХОБ и дыхательной недостаточности, так как перфузия плохо вентилируемых зон ведет к снижению артериальной окисгенации, а избыточная вентиляция недостаточно перфузируемых зон приводит к росту вентиляции мертвого пространства и задержке выделения СОг (А.Г. Чучалин, 1998). Энергетические затраты миокарда были значительно увеличены: ПЭЦА правого желудочка сердца превышал данные контроля в 11 раз. Данные ритмографии подтверждали значительное напряжение механизмов регуляции сердечного ритма.

У больных ХБ достоверно было увеличено содержание триптамина в экспиратах. Нарушение метаболической активности легких по отношению к триптамину подтверждает данные о повышении метаболитов триптофана в СЛ при формировании фиброза в легких (А.Д. Таганович, 1992). Показатели объемного РВ у больных ХБ имели тенденцию к снижению, а удельного - к повышению в сравнении с ПБ и при наличии обструкции, чему способствовала относительная регионарная гипервентиляция и гипоперфузия легких.

Таким образом, уже на этапе УР обнаруживаются нарушения липидного обмена СЛ, отражающие мембранодеструктивные изменения, дисбаланс в системе ПОЛ-АОС сурфактанта с тенденцией к снижению активности АОС, умеренные регионарные нарушения вентиляции и перфузии с сохранением интегральных вентиляцинно-перфузионных соотношений, формируются компенсаторные изменения системной и легочной гемодинамики, приводящие к гиперфункции миокарда. При развитии симптомов ПБ выявляются признаки оксидативного стресса, снижение активности АОС сурфактанта, нарушение интегральных вентиляционно-

перфузионных соотношений, обусловленной бронхиальной обструкцией, резкое возрастание энергозатрат, производимых кардиореспираторной системой, преобладающая гиперфункция миокарда правого желудочка сердца и снижение его сократительной способности, что способствует развитию ХБ. У больных ХБ с легкой степенью тяжести признаки окси-дативного стресса более выражены, определяется снижение параметров ферментного звена АОС сурфактанта, значительное нарушение венти-ляцинно-перфузионных соотношений, обусловленное гипоперфузией нижних зон легких, развивается выраженная гиперфункция миокарда желудочков сердца, преимущественно правого, компенсаторные изменения системной и легочной гемодинамики, направленные на улучшение диффузионной способности легких, нарастают энергетические затраты миокарда.

Экспериментальные данные. Исследования, проведенные в эксперименте, позволили уточнить динамику изменений состояния липидного обмена СЛ, перекисного гомеостаза, метаболической активности легких, морфологические изменения в респираторной системе, органах экскреции, детоксикации, состояние микроэлементного гомеостаза у животных, находившихся в реальных производственных условиях.

Изменения состава нейтральных липидов СЛ имели ту же направленность, что и в экспиратах у обследованных нами рабочих: снижение ДГ, ТГ, ОЛ и ФЛ, увеличение ХС и его эфиров. Эти нарушения косвенно указывали на выраженные мембранодеструктивные изменения уже на ранних этапах воздействия неблагоприятных производственных факторов. В общих липидах СЛ общее количество и большинство индивидуальных НЖК снизилось в сравнении с интактными крысами. Увеличение ННЖК было обусловлено возрастанием МЕЖК. В отличие от экспиратов, в СЛ крыс общее количество ПЕЖК было резко снижено преимущественно за счет арахидоновой кислоты. Из-за недостатка ПНЖК в ФЛ снижается текучесть липидного слоя клеточных мембран (С.И. Арифханова, 1996). ПНЖК включены в ФЛ мембран, являются неспецифическими стимуляторами альвеолоцитов II типа, своеобразной «ловушкой» для активных форм кислорода (К.О. Джинанян, 1991; Т.В. Осадчук и соавт., 1996). По мере адаптации крыс к условиям цеха отмечалась нормализация НЖК пальмитиновой и арахидоновой кислот, снижение ННЖК.

В фосфолипидах С Л крыс, в отличие от ОЛ, через 1 мес. уровень пальмитиновой кислоты был умеренно снижен, а олеиновой кислоты -компенсаторно повышен. Содержание арахидоновой кислоты было снижено в 6 раз в сравнении с интактными животными, что и определяло

снижение содержания ПНЖК. Дефицит ПНЖК может неблагоприятно отражаться на адаптационных функциях клетки (К.О. Джинанян, 1991). Резкое уменьшение уровня арахидоновой кислоты в ФЛ сурфактанта легких сопровождалось увеличением HETE, причем уровень некоторых из них иногда в десятки раз превышал данные интактных крыс. Так, через 2 нед. содержание 12 HETE было в 42 раза выше, чем у интактных животных. Повышение уровня 5 и 15 HETE в СЛ крыс способствовало развитию альвеолита, так как 5 и 15 липооксигеназы контролируют начальные стадии образования лейкотриенов и липоксинов (F.C.K. Thien, E.H. Walters, 1995). По мере стихания явлений альвеолита уровень HETE снижался. Полученные данные позволяют считать высокие концентрации HETE в СЛ крыс биохимическим маркером воспалительного процесса в легких.

На протяжении всего эксперимента в ФЛ сурфактанта легких крыс был снижен уровень его основного структурного компонента - фосфатидил-холина, что отражало нарушение синтеза СЛ, уменьшение поверхностной активности легких и, возможно, являлось причиной быстрого формирования эмфиземы легких. Поскольку арахидоновая кислота в значительном количестве (20%) находится в ФЛ сурфактанта, снижение синтеза последних является, возможно, одной из причин ее резкого снижения в СЛ крыс. Компенсаторное увеличение сфингомиелина и фосфатидилэтанол-амина нарушает функциональное состояние СЛ, приводит к нарушению регуляции кальциевого обмена, гиперкоагуляции, формированию стазов и тромбозов в сосудах легких, бронхоспазма, что и было отмечено нами при морфологическом исследовании легких крыс. Потеря активности СЛ изменяет функции аэрогематического барьера и клеточных мембран, провоцирует вентиляционно-перфузионные нарушения, альвеолярную недостаточность, нарушение движения воды в альвеолах (Н.В. Сыромятникова, 1995; C.B. Бестужева, 1995).

Динамика изменений ПОЛ и АОС сурфактанта легких крыс свидетельствовала об экологически обусловленном длительном оксидативном стрессе. Уровень ПОЛ в СЛ крыс на протяжении всего эксперимента был значительно повышен, даже через 3 мес. содержание МДА в 2,5 раза превышало данные интактных животных. Через 1 мес. в СЛ, как и в эскпи-ратах у обследованных нами рабочих, отмечалось снижение активности каталазы, уровень которой возрастал только через 3 мес. Изменения показателей ПОЛ и АОС наблюдались на протяжении всего срока наблюдения в сыворотке крыс. Нарушение окисления липидов способствовало 3-кратному возрастанию уровня общих липидов в легочной ткани, что может

способствовать развитию жировой инфильтрации легких (Н.В. Сыро-мятникова, 1995). В первые 2 нед. пребывания крыс в гальваническом цехе на фоне альвеолита, развившегося у половины крыс, в легочной ткани резко возрастал уровень норадреналина, серотонина и триптамина, что может быть обусловлено интенсификацией перехода ДОФА в норадре-налин, снижением активности моноаминооксидазы. Увеличению концентрации тканевого норадреналина способствуют несовершенство легочного барьера, снижение инактивирующей способности легких и тканевая гипоксия при развитии альвеолита у крыс. В то же время, являясь нейроме-диатором и «тканевым гормоном», норадреналин подавляет симптомы воспаления (Д.Н. Маянский, 1991). Высокая концентрация катехоламинов в легочной ткани крыс совпадала с наибольшей выраженностью альвеолита в первые 2 нед. эксперимента, на что косвенно указывали сильные корреляционные связи содержания серотонина, триптамина и норадреналина с уровнем HETE. Снижение уровня ПОЛ в СЛ через 1 мес. эксперимента сопровождалось уменьшением содержания триптамина.

Биохимические признаки нарушения синтеза и функционального состояния СЛ подтверждались данными морфологических исследований крыс, находившихся в гальваническом цехе. Во всех случаях морфологические находки коррелировали с выраженными нарушениями фосфолипидных показателей СЛ крыс. В бронхолегочной системе крыс был выявлен ряд стереотипных неспецифических структурно-функциональных реакций, встречающихся при различных патологических процессах в легких: альтерация аэрогематического барьера (повреждение альвеолоцитов, вакуолизация клеток), развитие склероза интерстиция, дистрофические изменения в бронхиальном эпителии. Почти у половины крыс уже в ранние сроки пребывания в гальваническом цехе обнаруживались выраженные дистрофические и некротические изменения в альвеолоцитах II типа, которые способствовали нарушению синтеза СЛ, развитию гемоциркуля-торных нарушений, ателектазов, эмфиземы легких, снижению сосудистой проницаемости. Редукция легочного кровотока на фоне сладжа и тромбов микроциркуляторного русла способствует снижению метаболизма ФЛ и продукции СЛ, его повреждению, уменьшению поверхностной активности легких, развитию очаговых ателектазов (Г.И. Непомнящих, 1989). Утолщение адвентициального слоя альвеол за счет отека, разрастания соединительной ткани и расширения сосудов бронхиального дерева снижает эластическую тягу легких и определяет нарушения вентиляции (В.Е. Корнилов, 1992; Л.К. Романова, 1994; М.И. Сердцев и соавт., 1995).

Дистрофические изменения в альвеолоцитах и альвеолярных макрофагах были представлены субтотальной и тотальной деструкцией осмио-фильных пластинчатых телец, редукцией органелл, эндоплазматического ретикулума, уменьшением числа митохондрий, развитием вакуольной дистрофии, что свидетельствовало о нарушении образования энергии в клетке, снижении ее адаптационных возможностей, изменении водного баланса (М.Т. Луценко, 1994; С.С. Целуйко, 1994).

Учитывая весь комплекс данных биохимического и морфологического исследования в клинике и эксперименте, можно сделать вывод о формировании выраженного эндотоксикоза уже на этапе предболезни и целесообразности использования энтеросорбции для его коррекции. Энтеросорбция, используемая в последние годы в лечении больных ХБ, способствует более быстрой клинической регрессии, улучшению показателей ПОЛ, гуморального иммунитета, функции внешнего дыхания, снижению эндогенной интоксикации (A.B. Никитин и соавт., 1993; В.М. Провоторов и соавт., 1994; В.А. Шашеяь и соавт., 1996).

В то же время в литературных источниках практически отсутствуют данные о влиянии энтеросорбции на липидный метаболизм СЛ, а также об использовании с этой целью альгиновой кислоты и ее солей как у больных ХБ, так и у лиц с его преморбидными формами. Производные альгиновой кислоты ингибируют всасывание из кишечника и элиминируют депонированные в костном скелете радионуклиды, сорбируют тяжелые металлов, для них характерна липемическая, гипохолестеринемическая и антикоа-гулянтная активность (О.В. Савченко и соавт., 1994; Z. Kasloff, 1990; D.M.W. Anderson et al., 1991).

Нами было изучено влияние альгината на липидный состав СЛ, уровень HETE, параметры ПОЛ и АОС, морфологические признаки воспаления в легких, динамику массы внутренних органов, двигательной активности крыс. Через 2 нед. применения альгината были отмечены положительные изменения в составе липидов СЛ, заключавшиеся в увеличении ДГ и ТГ, снижении СЖК, ХС и ЭХС. Через 3 мес. липидный состав СЛ нормализовался, однако общий уровень ФЛ оставался сниженным на протяжении всего срока наблюдения (рис.).

В фосфолипидном спектре СЛ после энтеросорбции были отмечены значительные сдвиги, свидетельствующие об улучшении синтеза, повышении поверхностно-активных свойств, стабилизации клеточных мембран. Уровень фосфатидилхолина возрастал на 20-22%, фосфатидилэтаноламина и сфингомиелина снижался на 25 и 42% соответственно.

В/

6ТН /0

Рис. Фосфолипидный состав сурфактанта легких крыс после энтеросорбции. I - нелеченые крысы; И - леченые крысы. ФХ -фосфатидилхолин; ФЭ - фосфатидилэтаноламин; СМ - сфингомиелин.

Содержание ПЕЖК в ФЛ сурфактанта легких леченых крыс было нормальным на протяжении всего эксперимента. Более высокий уровень арахидоновой кислоты в ФЛ сурфактанта леченых крыс сопровождался снижением как индивидуальных HETE, так и общего их содержания.

Интенсивность ПОЛ в СЛ легких крыс через 2 нед. лечения альги-натом снизилась и через 3 мес. нормализовалась. Параллельно этому возросла активность АОС сурфактанта: через 2 нед. за счет увеличения глутатионредуктазы, через 1 мес. лечения - каталазы. Нормализация ПОЛ в СЛ крыс к концу эксперимента способствовала снижению содержания ОЛ в легочной ткани в 1,4 раза в сравнении с нелечеными животными. Эти данные позволяют сделать вывод о положительном влиянии энтеросорбции с помощью альгината на перекисный дисбаланс СЛ.

Через 2 нед. после энтеросорбции метаболическая активность легких крыс по отношению к триптамину и норадреналину нормализовалась (табл. 3). Уровень серотонина приходил к норме через 1 мес., что совпадало

с морфологическими признаками снижения воспалительной реакции в легких.

Таблица 3

Динамика содержания серотонина, триптамина и норадреналина в лёгочной ткани крыс после энтеросорбции (мкг/г)

Показатели контроль 2 нед. 1 мес. 3 мес.

п=10 п=10 п=10 п=10

Серотонин 6,87±0,54 12,83±0,92* 7.74±0,48 4,45±0,26*

15,0±0,8*," 9,07±0,63*** 3,54±0,16*

Триптамин 2,05±0,11 3,60±0.14* 2.47±0,15 0,54±0,03*

2,74±0,18 0,68±0,04* 0,34±0,02*

Норадреналин 0,88±0,0б 2,97±0,22* 0.84±0.16 1,98±0.16'

1,21 ±0,11** 0,77±0,04 3,40±0,12*"

Примечание: * - различия с интактными крысами достоверны при р<0,05; в числителе данные нелеченых крыс, в знаменателе -леченых крыс, ** - различия между нелечеными и лечеными крысами достоверны при р<0,05.

Возрастание норадреналина через 3 мес. лечения альгинатом не вполне ясно. Это может иметь компенсаторный характер, так как он участвует в реакциях адаптации, снижает явления воспаления.

Антропогенные загрязнения окружающей среды сопровождаются железо-цинк-марганцеводефицитными состояниями, оказывающими отрицательное влияние на функцию АОС (Т.Н. Суковатых, Е.В. Войтова, 1996). Учитывая это, до и после энтеросорбции в печени экспериментальных животных были исследовано содержание восстановленного глутатиона, металлотионеинов, способствующих элиминации солей тяжелых металлов, уровень хрома, который имел местов технологическом процессе гальванического цеха, что предполагает его накопление в организме крыс, а также цинка, железа, марганца.

Известно, что микроэлементный гомеостаз является частной формой общей гомеосгатической системы организма, а эссенциальные микроэлементы выполняют в организме каталитическую, структурную и регулятор-ную функции. С этой точки зрения альгинат выгодно отличается от других энтеросорбентов тем, что содержит основные макро- и микроэлементы, имеющие значение в мембраносвязанных процессах (И.С. Ажгихин и соавт., 1988). В содержании большинства микроэлементов в печени крыс после энтерособции имелась положительная динамика. Через 3 мес. у нелеченых животных уровень хрома возрастал в 6,5 раз и сопровождался дефицитом железа, марганца и цинка. У крыс, получавших альгинат, к концу эксперимента содержание хрома было в 3 раза меньше, чем у

нелеченых крыс, не наблюдалось дефицита железа и цинка, а содержание марганца было в 2 раза выше, чем у нелеченых крыс. Содержание мегаллотионеинов у леченых крыс через 3 мес. в 2 раза превышало данные нелеченых крыс, выше был уровень и восстановленного глутатиона. Положительная динамика параметров АОС в печени крыс наблюдалась параллельно улучшению микроэлементного гомеостаза.

Гистоморфологические изменения в легких леченых альгинатом крыс были менее выражены, чем у нелеченых животных: альвеолит чаще был очаговым, реже отмечалось полнокровие сосудов легких, острый бронхит, менее выраженными были изменения в селезенке, тимусе, лимфатических узлах. На фоне уменьшения иммунного компонента воспаления реже отмечались случаи формирования диффузного пневмосклероза и эмфиземы легких. По данным электронной микроскопии через 2 недели уменьшились признаки экссудации и повреждения альвеол, явления клеточной дис-плазии, нарушения микроциркуляции, не отмечалось отека септального пространства, менее выраженной была реакция базофильных грану-лоцитов. Выявленное нами противовоспалительное действие альгината, проявлявшееся преимущественно на ранних сроках аэрогенного техногенного воздействия согласуется с данными других авторов, свидетельствующих о положительном влиянии 2-х недельного курса энтеро-сорбции на течение воспалительного процесса в печени, причем удлинение сроков свыше 1 мес. не влияло на результаты лечения (A.A. Кривчик и соавт., 1991).

Для того, чтобы подтвердить положительный эффект энтеросорбции в коррекции липидного гомеостаза на стадии предболезни и обосновать возможность его коррекции у лиц с ПБ, нами было проведено исследование показателей ПОЛ, АОС, жирнокислотного состава ОЛ экспиратов, РВ, уровня HETE, метаболической активности легких по отношению к серотонину, триптамину и норадреналину и функции внешнего дыхания у 20 рабочих гальванического цеха с клиническими проявлениями ПБ до и после энтеросорбции в течение 2 нед.

После энтеросорбции в эскпиратах увеличилось общее содержание НЖК, снизился уровень ННЖК за счет уменьшения арахидоновой кислоты в 2 раза, суммарное содержание HETE в экспиратах - на 30%. Из индивидуальных HETE наиболее значительным оказалось снижение 12 HETE - на 35% в сравнении с исходными данными. Возможно, снижение ее уровня в экспиратах связано с уменьшением экссудации в легочной ткани (С.К. соодаева, 1998; М. Kumlin, 1991). Снижение уровня HETE способствовало

уменьшению обструктивных нарушений вентиляции, на что указывали отрицательные корреляционные связи средней объёмной скорости выдоха с 12 и 15 HETE (г=-0,5). После энтеросорбции в экспиратах нормализовался уровень МДА, каталазы и восстановленного глутатиона. Полученные данные свидетельствуют о возможности и целесообразности коррекции метаболических и вентиляционных нарушений в легких на стадии предболезни.

ВЫВОДЫ

1. У лиц с угрозой развития ХБ и ПБ функциональная активность СЛ снижена за счет нарушения его синтеза, о чем свидетельствует «типичный» биохимический симптомокомплекс: снижение уровня ФЛ и пальмитиновой кислоты в общих липидах экспиратов, изменения в содержании нейтральных липидов (ТГ, ДГ, ХС, ЭХС).

2. В патогенезе мембранодеструктивных изменений в ССЛ и обструктивных нарушений вентиляции на этапе ПБ важное значение принадлежит дисбалансу в системе ПОЛ- АОС, степень нарушений которого зависит от условий труда.

3. Усиление ПОЛ и снижение активности АОС сурфактанта легких у лиц с ПБ оказывает ингибирующее влияние на функциональное состояние других НФЛ (влаговыделение, метаболическая активность легких по отношению к биогенным аминам), что снижает уровень местной защиты органов дыхания.

4. Повышенное содержание липооксигеназных метаболитов арахи-доновой кислоты (5, 8,9, 11, 12, 15 HETE) в СЛ имеет значение в патогенезе нарушений легочной вентиляции и кровотока на этапе ПБ, связано с развитием воспалительного процесса в бронхо-легочной системе, что позволяет считать их одним из маркеров воспалительного процесса в бронхолегочной системе.

5. Изменение метаболической активности легких по отношению к серотонину и триптамину на этапе ПБ способствует нарушению липидного обмена сурфактанта легких, респираторного влаго-выделения, повышению уровня HETE и развитию воспалительного процесса в бронхолегочной системе.

6. На этапе ПБ интенсивность РВ усилена. На его уровень оказывают влияние условия и стаж работы, состояние бронхиальной проходимости, системной и легочной гемодинамики, вегетативной

нервной системы, липидного обмена СЛ, метаболической активности легких, что позволяет рассматривать его как один из важных показателей функционального состояния органов дыхания.

7. Бронхиальная обструкция, развивающаяся у лиц с ПБ, приводит к снижению легочного кровотока, нарушению вентиляции, формированию высокозатратных адаптивных реакций системной и легочной гемодинамики, что снижает компенсаторные возможности органов дыхания.

8. При длительном воздействии комплекса неблагоприятных производственных факторов небольшой интенсивности на этапе предболезни в легких развиваются неспецифические структурные изменения, которые характеризуются дистрофическими изменениями в альвеолоцитах и эпителии бронхов, бронхиальной обструкцией, явлениями альвеолита и представляют собой преморбидный фон для развития заболеваний органов дыхания.

9. Энтеросорбция с помощью натрий-кальций альгиновокислого эффективна в коррекции ряда НФЛ (липидный обмен СЛ, РВ, метаболическая активность легких по отношению к серотонину, триптамину и норадреналину), что способствует улучшению бронхиальной проходимости у лиц с ПБ.

10. Энтеросорбция с помощью натрий-кальций альгиновокислого уменьшает воспалительные изменения в легочной ткани за счет снижения уровня физиологически активных веществ в СЛ и легочной ткани (НЕТЕ, серотонина), нормализации нарушений ПОЛ-АОС сурфактанта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У лиц, подвергающихся постоянному воздействию неблагоприятных производственных факторов малой интенсивности, в том числе промышленных поллютантов, развивается нарушение липидного и перекисного дисбаланса СЛ патогенного характера, отражающих развитие оксидативного стресса, что способствует формированию ХБ. Для ранней диагностики нарушений ПОЛ-АОС сурфактанта легких рекомендуется определение МДА, каталазы и АРА экспиратов, как информативный метод оценки перекисного дисбаланса в СЛ.

2. Для ранней диагностики нарушений функционального состояния бронхолегочной системы рекомендовано определение уровня РВ у лиц с факторами риска ХБ, ПБ и ХБ в процессе динамического наблюдения, лечения и реабилитации.

3. Для ранней диагностики снижения энергопотенциала кардиорес-пираторной системы у лиц, подвергающихся воздействию неблагоприятных производственных факторов, на этапе угрозы развития ХБ и ПБ рекомендовано динамическое определение показателя энергетической цены адаптации миокарда желудочков сердца, что дает возможность выделить группы риска и проводить целенаправленные реабилитационные мероприятия.

4. У лиц, подвергающихся постоянному воздействию неблагоприятных производственных факторов малой интенсивности, включая промышленные поллютанты, формируется эндотоксикоз, способствующий формированию ХБ, для коррекции которого рекомендована энтеросорбция с натрий-кальций альгиновокислым.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Клинико-функциональная характеристика лиц с предбронхитом // Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания, 2-й: Тезисы докладов. - Челябинск, 1991. - С.1209 (соавтор: Б.И. Гельцер, Ю.В. Майданов).

2. Клинико-функциональные особенности предбронхита у рабочих промышленного предприятия // Принципы санаторной реабилитации больных кардиореспираторной патологией. Тезисы докладов межтерритор. научно-практической конференции. - Владивосток, 1992. - С. 45 (соавтор: Б.И. Гельцер, Ю.В. Майданов).

3. Состояние перекисного окисления липидов у больных хроническим бронхитом и его преморбидными формами // Там же. - С. 65 (соавтор: Б.И. Гельцер, Ю.В. Майданов).

4. Состояние влаговыделительной функции легких на ранних стадиях формирования хронического бронхита II Там же - С. 88 (соавтор: Б.И. Гельцер, Ю.В. Майданов).

5. Биохимические механизмы формирования бронхообструктивного синдрома у лиц с предбронхитом // 4-я научная конференция «Сурфактантная система легких в норме и патологии». Тезисы докладов. - Ялта, 1992. - С. 9-10 (соавтор: Б.И. Гельцер, Т.И. Дерябина, Ю.В. Майданов, М.В. Палагина, Г.Н. Лазарева).

6. Метаболизм липидов легких на этапах формирования хронического бронхита // Там же. - С. 21-22 (соавтор: Б.И. Гельцер, Ю.В. Майданов, М.И. Аксенова).

7. Функционально-метаболические аспекты респираторного влаго-выделения у лиц с предбронхитом // Комплексные гигиенические исследования сельского населения Сибири. - Новокузнецк, 1992, С. 89-90 (соавтор: М.В. Палагина, Б.И. Гельцер).

8. Социально-гигиенические аспекты эпидемиологии хронического бронхита среди рабочих радиотехнического предприятия // Рукопись депонирована в ВИНИТИ 15.02.93. № 364-В93.

9. Некоторые механизмы регуляции респираторного влаговыделения // Рукопись депонирована в ВИНИТИ 15.02.93. № 363-В93.

10. Состояние липидного обмена легких и респираторного влаговыделения у радиомонтажников // Здоровье населения Сибири. Том IV. - Новокузнецк, 1993. - С. 6-7 (соавтор: Б.И. Гельцер, М.А. Хасина).

11. Особенности липидного состава экспиратов у лиц с факторами риска ХНЗЛ // Здоровье и болезни человека на Дальнем Востоке. Тезисы докладов научно-практич. конф. - Владивосток, 1993. - С. 39 (соавтор: Б.И. Гельцер, Л.М. Омельяненко, М.А. Хасина).

12. Распространенность хронического бронхита и его преморбидных форм у лиц молодого возраста // Там же. - С. 40 (соавтор: Л.Г. Кутенкова, Б.И. Гельцер).

13. Вентиляционно-перфузионные отношения на этапах формирования хронического бронхита // Там же. - С. 117 (соавтор: Ю.В.Майданов).

14. Состояние влаговыделительной функции легких у лиц с предбронхитом // Бюл. Сиб. отд. РАМН. - 1994. - № 1. - С. 74-76 (соавтор: Ю.В. Майданов, Б.И. Гельцер).

15. Эпидемиология хронического бронхита и его преморбидных состояний у рабочих радиопромышленного предприятия // Там же. -С. 67-70 (соавтор: Ю.В. Майданов, Б.И. Гельцер).

16. Влияние некоторых техногенных факторов на липидный состав экспиратов // Экологические аспекты пульмонологии. Тезисы докладов региональной конференции (5-6 октября 1994 г.). -Благовещенск, 1994. - С. 12-13 (Б.И. Гельцер).

17. Влияние некоторых техногенных факторов на динамику респираторного влаговыделения на ранних стадиях формирования хронического бронхита // Там же. - С. 20-21 (Б.И. Гельцер).

18. Влияние альгината кальция на двигательную активность крыс в эксперименте в условиях гальванического цеха // Там же. - С. 25-26 (соавтор: Б.И. Гельцер).

19. Особенности респираторного влаговыделения и липидного состава экспиратов у лиц с техногенными факторами риска XH3JI // II Международный симпозиум Фонда медицинского обмена Японии, России и стран Северо-Восточной Азии. Тезисы докладов. -Владивосток, 1994. - С. 238-239 (соавтор: Б.И.Гельцер, М.А.Хасина).

20. Распространенность предбронхита у лиц молодого возраста // Проблемы клинической, профилактической и экспериментальной медицины на Дальнем Востоке. Тезисы докладов науч. конференции 21 апреля 1994 г. - Владивосток, 1994. - С. 30 (соавтор: И.А. Севрюк).

21. Особенности легочного влаговыделения у лиц молодого возраста // Там же. - С. 73 (соавтор: С.И. Икария).

22. Особенности липидного метаболизма легочного сурфактанта у лиц с различными синдромами предбронхита // Экологическая патология: Вопросы биохимии, фармакологии, клиники. Тезисы докладов Всероссийской научной конференции. - Чита, 1995. - С. 108-111 (соавтор: Б.И. Гельцер, Н.В. Безуглова, М.Н. Юрьева).

23. Влияние альгината кальция на перекисное окисление липидов и антиоксидантную активность конденсата выдыхаемой влаги у лиц с предбронхитом // Там же. - № 1315 (соавтор: Б.И. Гельцер, A.B. Подкорытова).

24. Респираторное влаговыделение, состояние гемодинамики и липидный состав экспиратов у лиц с донозологическими формами H3JI // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 5-й: Тезисы докладов. - Москва, 1995. - № 1328 (соавтор: Б.И. Гельцер, Н.В. Безуглова).

25. Влияние альгината кальция на метаболическую активность биогенных аминов в экспиратах у лиц с предбронхитом и хроническим бронхитом // Там же. - № 1329 (соавтор: Б.И. Гельцер, И.Ф. Фомичева).

26. Влияние энгеросорбции на динамику липооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты легочного сурфактанта крыс // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 6-й: Тезисы докладов. - Новосибирск, 1996. - С. 451 (соавтор: Б.И. Гельцер).

27. Вегетативная регуляция сердечного ритма на этапах развития хронического бронхита // Там же . - С. 490 (соавтор: Б.И. Гельцер).

28. Состояние центральной, сердечной и легочной гемодинамики у лиц с предбронхитом // Там же. - С. 490 (соавтор: Б.И. Гельцер).

29. Вентиляционно-перфузионные соотношения у лиц с предбронхитом по данным зональной реографии легких // Здоровье населения Дальнего Востока. Региональная ассамблея. Тезисы докладов. - Изд-во «Уссури»: Владивосток, 1996. - С. 39-40 (соавтор: Б.И. Гельцер).

30. Патоморфология легких крыс в условиях натурного эксперимента в гальваническом цехе //Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 7-й: Сборник резюме. - Москва, 1997. - № 905 (соавтор: J1.M. Исачкова, О.Г. Полушин, Н.Г. Плехова).

31. Функциональное состояние кардиореспираторной системы у лиц с преморбидными формами XH3JI // Там же. - № 1403 (соавтор: Б.И. Гельцер).

32. Коррекция дефицита микроэлементов с помощью альгината в эксперименте // Там же. - № 1565 (соавтор: Б.И. Гельцер, A.A. Шепарев).

33. Состояние легочной вентиляции и кровотока на этапах формирования хронического бронхита // Дальневосточ.мед.журнал. -

1997. - № 1. - С. 52-56 (соавтор: Б.И. Гельцер).

34. Распространенность хронического бронхита и факторов риска ХБ у рабочих промышленного предприятия // Оказание терапевтической помощи в условиях поликлиники. - Владивосток, 1997. - С. 22-24.

35. Энтеросорбция в коррекции нарушений липидного гомеостаза легочного сурфактанта II Там же. - С. 27-29.

36. Адаптивные реакции кардиореспираторной системы при хроническом бронхите и его преморбидных формах // Тер. арх. -

1998. - № 3. - С. 32-36 (соавтор: Б.И. Гельцер).

37. Липидный обмен легочного сурфактанта и его динамика под влиянием энтеросорбции на этапе предболезни // Дальневост. мед. журн. - 1998. - №2. - С. 42-45.

38. Роль респираторного влаговыделения в патогенезе хронических неспецифических заболеваний лепсих / Клиническая и экспериментальная патофизиология легких. - М.: Наука, 1998. - С. 169-179 (соавтор: Б. И. Гельцер).