Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Функциональная организация координированных движений глаз и руки в норме и их нарушения на ранних стадиях болезни Паркинсона

На правах здкописи

□03057Б68

ТЕСЛЕНКО Елена Леонидовна

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ КООРДИНИРОВАННЫХ ДВИЖЕНИЙ ГЛАЗ И РУКИ В НОРМЕ И ИХ НАРУШЕНИЯ НА РАННИХ СТАДИЯХ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Специальность: 14.00.13 - Нервные болезни 03.00.13 - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003057668

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте неврологии Российской академии медицинских наук

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ.

доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Иллариошкин доктор биологических наук Борис Хоренович Базиян

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Альберт Серафимович Кадыков доктор медицинских наук Марат Евсеевич Иоффе

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московский областной научно-исследовательский институт им. М.В .Владимирского

Защита состоится "Л " мая 2007 года в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.006.01 при Государственном учреждении Научно-исследовательском институте неврологии Российской академии медицинских наук по адресу: 125367, Волоколамское шоссе, д.80.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ неврологии РАМН. Автореферат разослан " " апреля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

С.Н. Иллариошкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Болезнь Паркинсона (БП) - ведущая форма первичного паркинсонизма, относящаяся к числу наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний человека (150-250 случаев на 100 000 населения, или 1-2% в популяции лиц старше 65 лет) (De Rijk, 1995). Ключевое место в феноменологии БП занимают разнообразные двигательные расстройства, а само заболевание традиционно рассматривается в категории «болезней движения» (movement disorders). Между тем, несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени далеко не всем аспектам функционирования двигательных систем при БП уделялось достаточное внимание.

Каждый двигательный акт состоит из ряда последовательных этапов -мотивации, замысла, планирования, программирования и осуществления собственно движения. Если реализация относительно «простых» движений глаз, головы, руки изучена достаточно подробно, в том числе и применительно к паркинсонизму (Любимов, 1969; Гурфинкель, Левше, 1995; Базиян с соавт., 1998; Иоффе, 2003; Robinson, 1981), то их координация в единый, слитный и целенаправленный поведенческий двигательный акт при экстрапирамидной патологии человека в сопоставлении с нормой изучена недостаточно.

Скоординированность глазодвигательной и моторной систем (в частности, мануальной) является важнейшей составляющей для успешного выполнения активной ежедневной деятельности человека. Одним из значимых типов движений глаз являются саккады - быстрые скачкообразные движения глазных яблок. Их анализ производится при помощи электроокулографии (ЭОГ), в основе которой лежит регистрация роговично-сетчаточного потенциала. Глаз человека является диполем, ось которого приблизительно совпадает с оптической осью глаза: передний полюс, роговица, заряжен "+", задний полюс, сетчатка, заряжен "-" (Cipparone, Ginanneschi, 1988). Для обеспечения нормального функционирования движений глаз существует сложноорганизованная многоуровневая глазодвигательная система, имеющая иерархическое строение (Hikosaka, 2000; Munoz, Everling, 2004). В ряде работ (Подвигин с соавт., 1986; Владимиров, Хомская, 1981; Carpenter, 1977; Дуус, 1997) описано четыре последовательных уровня управления глазодвигательным актом. Первый уровень представляет собой

единую эфферентную структуру, обеспечивающую выполнение движений глаз, и включает в себя ядра III, IV, VI пар черепных нервов. Вторьш уровнем являются стволовые структуры надъядерного контроля движений глаз (задний продольный пучок, средний мозг и мост). Важной структурой, отвечающей за саккадические движения глаз, является саккадический стволовой генератор. Для горизонтальных движений глаз он расположен в парамедианной части ретикулярной формации моста, а для вертикальных - в ретикулярной формации среднего мозга (Sparks, 2002). Третий уровень глазодвигательной системы представлен структурами, контролирующими работу стволового генератора саккад и отвечающими за содружественные движения глаз (СДГ). К ним относятся ядра таламуса, базальные ганглии, внутренняя капсула, передние (верхние) бугры четверохолмия, наружное коленчатое тело и мозолистое тело. Четвертый уровень составляют различные зоны коры больших полушарий: лобные, заднетеменные и затылочные области, престриарная кора, дополнительное глазодвигательное поле, дорсолатеральная префронтальная кора (поле 46 по Бродману) и задняя часть поясной извилины.

Несмотря на многолетние интенсивные исследования, до сих пор недостаточно изучены механизмы регуляции различных движений и их координации между собой в норме и при патологии. Существует много разногласий по поводу механизмов управления координированными движениями глаз и руки. В одних работах говорится о единой команде управления координированными движениями мануальной и глазодвигательной систем (Bizzi et al. 1971; Biguer, 1984; Frens, Erkelens, 1991), в других же, наоборот - о различных механизмах (White, 1988; Shiller, 1980;Neggers, Bekkering, 1999; Sailer etal., 2000).

Ведущее значение в регуляции двигательной активности придается в настоящее время дофаминергическим системам мозга. Наиболее изучен нигростриарный дофаминергический путь, который начинается от нейронов компактной части черной субстанции и оканчивается на шиловидных проекционных нейронах стриатума (Wichmann, DeLong, 1997). В этой связи, а также с учетом характерного для первичного паркинсонизма поражения дофаминергических нигростриарных нейронов (Jellinger, 1994) БП может рассматриваться в качестве «естественной биологической модели» для изучения нарушений движений. В последние годы все чаще представляет интерес тот факт,

что наряду с двигательными нарушениями в конечностях при БП отмечаются нарушения СДГ и их координации с движениями головы и руки (Базиян, 1998; Чигалейчик, 2001; Hikosaka. et al., 2000; Kimmig et al., 2002; Chan et al., 2005; Michell et al., 2006). В литературе имеется множество данных о роли ретикулярной части черной субстанции, верхних бугров четверохолмия (ВБЧ), парамедиашюК ретикулярной формации моста (ПРФМ) в механизмах нарушения саккад при БП (Warabi, 1988; Jankovic, Tolosa, 1998; Bekkering et al., 2001). У 75% больных с БП на ЭОГ были выявлены глазодвигательные нарушения: гипометрия саккад, дефицит движений преимущественно в горизонтальном направлении, нарушения плавного слежения (Conn et al. 1972). Однако результата дальнейших исследований по изучению глазодвигательных нарушений при БП во многом оказались противоречивыми. Так, не существует единой точки зрения по поводу изменения скорости саккад при БП, степени изменения латентного периода (ЛП) при различных стадиях заболевания, нарушения СДГ в начальной стадии болезни.

В имеющихся зарубежных работах отмечено, что у пациентов с БП при предъявлении зрительного стимула координация движений глаз и руки существенно изменяется (Kennard, 1982; White et al., 1983, 1988; Warabi, 1988, 1986; Bekkering et al., 2001). Многие авторы отмечают нарушения в инициации саккад и движений руки и снижение скорости движений глаз. ЛП движений руки во всех вышеперечисленных работах были изменены. Следует подчеркнуть, что в большинстве исследований акцент делался либо на средние и тяжелые стадии заболевания, либо стадия БП вообще не указывалась. Практически отсутствуют работы, посвященные ранним стадиям БП, при которых не всегда удается выявить изменения электрофизиологических показателей одиночных саккадических движений глаз.

Цель исследования: анализ механизмов координации окуломоторной и мануальной систем в норме и у пациентов, страдающих ранними стадиями болезни Паркинсона.

Для осуществления этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Зарегистрировать и изучить электрофизиологические параметры (ЛП, длительность) при осуществлении изолированных горизонтальных СДГ без участия головы у здоровых испытуемых и больных с ранними стадиями болезни

Паркинсона.

2. Изучить параметры изолированных движений руки (ЛП, длительность, точность) без участия зрения у здоровых лиц и у пациентов с болезнью Паркинсона.

3. Зарегистрировать и изучить параметры координированных горизонтальных саккадических движений глаз и руки (ЛП и длительность) в норме и их нарушения у пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона.

4. Провести сравнительный анализ параметров простых и сложных координированных движений у здоровых испытуемых и пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона.

Положения, выносимые на защиту:

1. Саккадические движения глаз нарушаются уже на ранних стадиях болезни Паркинсона. Выявленные изменения более выражены при выполнении координированных движений глаз и руки.

2. На ранних стадиях болезни Паркинсона нарушаются движения руки (увеличение ЛП и длительности), однако точность выполнения движения остается практически сохранной.

3. При болезни Паркинсона происходит нарушение нормальной координации движений глаз и руки уже на ранних (I, И) стадиях болезни, что говорит о серьёзных функциональных изменениях в программировании СДГ и движений руки.

4. На начальных стадиях БП нарушения в функционировании управления мануальной системой являются более выраженными по сравнению с глазодвигательной системой.

Научная новизна. В работе был применен новый метод тестирования движений глаз и руки с использованием запатентованного аппаратно-программного комплекса (Базиян Б.Х., Дмитриев И.Э., 1996; Базиян Б.Х., патент № 2146494, 2000), позволяющий получить количественную оценку амплитудно-временных параметров и точности выполнения каждого изучаемого движения.

Впервые выполнен сравнительный анализ элеетрофизиологических параметров зрительно-управляемых СДГ и рук в горизонтальной плоскости в группе здоровых испытуемых и пациентов с начальными стадиями БП, что

позволило выявить нарушения координации движений глаз и руки уже на этих стадиях болезни.

Показано, что изменения параметров только СДГ или только движений руки у пациентов на ранних стадиях БП изменяются недостоверно по сравнению с контрольной группой испытуемых, но при координированном тесте изменения электрофизиологических параметров движений как глаз, так и руки имеют достоверные отличия от нормы.

Несмотря на изменения параметров горизонтальных саккад, глазодвигательная система, в отличие от мануальной, более устойчива к структурно-функциональным изменениям, имеющим место в головном мозге при БП.

Показано, что в начальных стадиях БП возрастает количество СДГ, необходимое для достижения зрительной мишени (появление мультисаккадности). Мультисаккадность усиливается при координированных движениях глаз и руки.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют теоретические представления о функционировании подкорковых и стволовых структур (в частности, нигро-колликуло-ретикулярных и паллидо-ретикулярных связей) и их роли в функциональной организации координированных движений глаз и руки, а также подтверждают гипотезу о различных механизмах управления движениями глаз и верхних конечностей.

В клинической практике полученные данные могут помочь в осуществлении ранней функциональной диагностики БП и определении стадии заболевания, а также в оценке эффективности лечения различными противопаркинсонистическими препаратами.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Междисциплинарной конференции с международным участием «Новые биокибернетические и телемедицинские технологии XXI века для диагностики и лечения заболеваний человека» (Петрозаводск, 2002); Международных чтениях, посвященных 100-летию со дня рождения член-корр. АН СССР, акад. АН АрмССР Э.А.Асратяна (Москва, 2003); конференции «Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» (Москва, 2003); Всероссийской научной конференции «Структурно-функциональные и

нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга (Москва, 2005); П Международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (Ереван, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Функциональное состояние и здоровье человека» (Ростов-на-Дону, 2006); X конференции молодых ученых Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (Москва, 2006); Всероссийской научной конференции «Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга» (Москва, 2006); ученом совете ГУ НИИ мозга РАМН (2006). Диссертация апробирована на межлабораторном заседании научных сотрудников ГУ НИИ неврологии РАМН 20 февраля 2007 г.

Основные положения работы отражены в 11 научных публикациях.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из 133 страниц печатного текста, включающего: введение, литературный обзор, описание методики, полученные результаты, их обсуждение, выводы, список литературы и приложения. Работа содержит 12 таблиц, иллюстрирована 24 рисунками. Список литературы состоит из 197 работ, включая 40 отечественных и 157 зарубежных авторов.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами были обследованы 62 человека: 29 здоровых лиц в возрасте от 43 до 67 лет (ср. - 56), из них 14 мужчин и 15 женщин (группа нормы - И), предварительно прошедших клинико-диагностическое исследование для исключения любой неврологической патологии, и 33 больных с начальными стадиями БП (1-Н ст. по Хен-Яру) в возрасте от 45 до 69 лет (ср. - 57), в т.ч. 15 мужчин и 18 женщин. Пациенты с БП сформировали группу М (пиЫ). Из лиц этой группы 19 пациентов страдали ригидно-дрожательной формой заболевания, 10 пациентов - акинетико-ригидной формой, 4 пациентов - дрожательной формой. На I стадии болезни (по шкале Хен-Яра) находились 24 пациента, на II стадии - 9 пациентов.

Все пациенты с БП предварительно прошли комплексное клинико-диагностическое обследование на базе ГУ НИИ неврологии РАМН и клиники нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова. Диагноз верифицировался согласно

критериям, изложенным в обобщающих работах последних лет (Koller, 1992; Левин, 2002), пациенты с нетипичным течением заболевания или вызывающим сомнение диагнозом в протокол исследования не включались.

Электрофизиологическое исследование состояло в регистрации отдельно саккадических движений обоих глаз и, отдельно, движений руки, а также совместных движений глаз и руки в горизонтальной плоскости по описанной методике (Базиян Б.Х., Дмитриев Н.Э., 1996) (рис.1). Регистрация полученных данных проводилась с помощью созданного в лаборатории нейрокибернетики НИИ мозга РАМН аппаратно-программного комплекса для исследования двигательной активности человека (Базиян Б.Х., патент № 2146494,2000).

Для регистрации горизонтальных СДГ использовался стандартный метод

эог.

А

Лев. глаз

Начало траекторий движений показывает момент гашения центральной мишени и одновременного (без задержки) зажигания периферической мишени.

Рисунок 1. Амплитудно-временные параметры движений глаз и руки, анализируемые в работе (показано на примере здорового испытуемого) при выполнении координированного движения глаз и руки - тест 3. А - траектория движения левого глаза, Б - правого глаза, В - руки; 1 и 3 - латентные периоды саккад и движений руки (в мс), 2 и 4 - длительность движений глаз и руки (в мс), 5 - амплитуда движения руки (в мм).

Электрофизиологический мониторинг проводился в экранированной комнате, изолированной от дневного света и в условиях одинаковой искусственной освещенности помещения (световая адаптация 40 лк).

Испытуемым предлагалось выполнить следующие три инструкции.

Для исследования горизонтальных СДГ использовался тест 1 - перевести взор от центральной мишени в момент ее гашения к зажигающейся периферической мишени без участия движений головы (тест «только саккады»). При случайных движениях головы, которые контролировались на мониторе, эти саккады не записывались.

Для исследования движений только руки без зрительного контроля применялся тест 2 - в ответ на звуковой щелчок перевести по памяти рукой рукоять с курсором как можно быстрее, точнее и комфортнее от центральной мишени к запомненной ранее периферической мишени под контролем зрения периферической (тест «только рука»). При этом глаза были закрыты и использовалась экстраретинальная информация с участием кинестетической памяти. При случайном открывании глаз, что контролировалось по ЭОГ, данная попытка не записывалась в память компьютера.

Для исследования координированных движений глаз и руки применялся тест 3 - перевести взор и рукоять курсора как можно быстрее, точнее и комфортнее от центральной мишени в момент ее гашения к зажигающейся периферической мишени.

Переключения светодиодных мишеней на различные углы и интервалы производились с автономного пульта управления псевдослучайным образом. Тем самым предотвращалась возможность предварительной настройки исследуемого индивидуума, и исключалось запоминание времени подачи мишени. Во всех попытках не было задержки между гашением центральной мишени и зажиганием периферической.

Важным моментом в исследовании являлось исключение у пациентов затруднений, связанных с плохим пониманием поставленной задачи. Поэтому перед записью электрофизиологических данных в каждом тесте проводилась пробная серия (5-6 попыток), так чтобы исследуемые лица освоились с предлагаемыми инструкциями. В это же время выбирался коэффициент усиления усилителя. Чтобы минимизировать ту слагаемую латенции, которая связана со вниманием у больных с БП, перед каждой подачей стимула подавалась соответствующая команда.

По каждому тесту обследование состояло из 20-25 попыток при переключении мишени на 40 градусов, которые и были использованы в обработке результатов.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ 6.0. Данные статистического анализа проводились по I-

критерию Стьюдента и критерию Манна-Уитни, также вычислялся коэффициент корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данные, полученные в группе здоровых лиц (группа Ы), использовались в качестве контрольных при оценке изменений, обнаруженных в группе пациентов с ранними стадиями БП (группа М). Анализ траекторий СДГ здоровых испытуемых (группа Ы) показал сходство и синхронность движений обоих глаз, что являлось характерным признаком для всех зарегистрированных СДГ у лиц данной группы.

В тесте 1 («только саккады») ЛП СДГ здоровых лиц составляли в среднем 175,0 + 8,1 мс, а длительность движения - 106,5 + 9,4 мс. Общее время СДГ составило в среднем 281,5 + 14,8 мс (рис. 2 А, Г). Для фиксации зрительной мишени в большинстве случаев требовалось одно СДГ. Лишь в 3% случаев от всех СДГ мишень достигалась основной и следующей за ней меньшей по амплитуде второй саккадой. Анализ параметров СДГ у пациентов с ранними стадиями БП позволил выявить увеличение ЛП СДГ (в среднем 186 мс), рост длительности (в среднем 123,5 мс) и замедление скорости саккад, увеличение общего времени движения глаз (до 318,5 мс), достижение мишени путём двух саккад (мультисаккадность составила в группе М 15% от общего количества саккад), нарушение синхронности движений глаз и отличие параметров саккад при движениях в одну сторону по сравнению с другой. На рисунках 2Б и 2В представлены наиболее типичные примеры СДГ для больных с ранними стадиями болезни, зарегистрированные в тесте «только саккады» (1 тест). ЛП и длительность СДГ каждого глаза в каждой попытке при выполнении теста 1 у пациентов отличались друг от друга на 10-50 мс, чего не наблюдалось у испытуемых контрольной группы, где латентные периоды СДГ обоих глаз практически совпадали, а их длительности отличались лишь на несколько миллисекунд. Тем не

менее, хотя эти параметры и увеличивались при патологии, их статистический анализ при выполнении теста ! не выяви-; достоверных различий между нормой и начальной патологией (Р>0,05).

В то же время следует отметить, что у пациентов с начальными стадиями БП стандартное отклонение по латентным периодам и длительности саккад было значимо выше, чем в группе контроля. Возможно, этот показатель является признаком начальных нарушений в управлении С.ДГ.

Рисунок 2. Горизонтальные саккад и чес кие движения глаз А - еаккады здорового испытуемого, Б - еаккады пациента со 2-й стадией БП в тесте 1 (удлинение ЛП, длительности саккад), В - пример мультисаккадноети, Стрелка - момент погашения центральной мишени и зажигания периферической. Г - Параметры саккад для пациентов с ранними стадиями БП (группа М) и контрольной группы (N).

При проведении теста 2 здоровые испытуемые совершали плавные и достаточно быстрые движения рукой. Латентные периоды движений здоровых лиц в тесте 2 составили в среднем 289,5 мс, а длительность самого движения - 426 мс (таблица 1). Анализ движеиий руки в группе М (начальные стадии болезни Парки неона) выявил отличия в ЛП, длительностях и амплитудах по сравнению с

контрольной группой. Отмечалась тенденция к удлинению ЛП и снижению точности движений у всех пациентов, но достоверных отличий обнаружено не было. В то же время вариабельность параметров среди попыток каждого испытуемого намного выше у пациентов, чем в контрольной группе. Увеличение же длительности движения руки пациентов было статистические значимо выше (р<0,05) (таб. 1).

Таблица 1. Параметры движений руки (мс) и их сравнения в тесте 2 у двух групп испытуемых N (здоровые) и М (пациенты с БП).

Параметры движения руки Медиана (Нижний квартиль; Верхний квартиль.) р-уровень значимости для критерия Манна-Уитни

N М

Движения правой руки вправо Латентный период 286 (243; 338) 361(307; 410) >0,05

Длительность 430(386; 491) 690(514; 962) <0,05

Движения левой руки влево Латентный период 293 (235; 351) 367(323; 444) >0,05

Длительность 422 (364; 480) 683(567; 977) <0,05

Скорости движений руки у них были замедлены, а плавность движения руки иногда нарушалась. У пациентов с акинетико-ригидной формой БП отмечалось более выраженное увеличение длительности движения руки (в среднем на 136-184 мс). Соответствие между стороной клинического дебюта заболевания, стороной более выраженных клинических симптомов на момент обследования и изменчивостью параметров движения той или иной руки обнаружить не удалось. Амплитуды движений руки у пациентов с ранними стадиями БП составляли 507 + 52 мм, а у здоровых испытуемых - 530 ± 41 мм, что указывает на достаточно хорошую точность движения руки и сохранность моторной памяти пациентов (таб.

3).

В тесте 3 (тест на сочетанные движения глаз и руки) в группе здоровых испытуемых саккады влево и вправо значимо не отличались. ЛП составили от 193 до 200,8 мс, а длительность - от 112,5 до 123,4 мс. У паштетов с начальными стадиями БП по сравнению с группой контроля в координированном тесте

наблюдались явные отличия параметров СДГ, выраженные в увеличении ЛП (от 195,6 до 227,8 мс), длительностей (от 151,4 до 172,5 мс), замедлении скоростей саккад, асимметрии ЛП между правым и левым глазом. Различия достоверны (р< 0,05 по ^критерию Стьюдента) (рис. 3).

При визуальном анализе траекторий движений глаз больных обращало на себя внимание нарушение синхронности движений глаз и отличие параметров СДГ при движениях в одну строну по сравнению с другой, но проследить связь этой асимметрии со стороной дебюта заболевания не удалось. Также отмечались отдельные подергивания глазных яблок при СДГ во время выполнения координированного теста, которые отсутствовали при выполнении теста «только саккады». У больных также отмечалось увеличение количества саккад, требующихся для достижения мишени (мультисаккадность возросла до 34%) по сравнению с контрольной группой и с тестом «только саккады» (таб.2).

Таблица 2, Средний процент мультисаккадности в группах N и М в двух тестах.

Тест 1 (только саккады) Тест 3 (координированный тест)

1 саккада 2 саккады 3 саккады 1 саккада 2 саккады 3 саккады

N 97% 3% 0% 95% 5% 0%

М 91% 15% 0% 65% 34% 1%

Проведенный сравнительный анализ параметров движений руки в координационном тесте 3 у пациентов с ранними стадиями БП и здоровых испытуемых показал достоверное увеличение ЛП, длительности движений и общего времени движения руки группы пациентов по сравнению с группой контроля. Амплитуды движений руки у пациентов с ранними стадиями БП практически не отличались от контроля (таб. 3). Следует также отметить, что точность движения руки в тесте 2 у пациентов с БП значимо не отличалась от точности движений руки в тесте 3: при зрительном контроле точность движения составляла 4,0% у здоровых испытуемых и 10,3% у пациентов с БП, а без зрительного контроля - 7,8% и 11,8% соответственно. Достоверных отличий получено не было.

Таблица 3. Амплитуды движений руки (мм) в двух тестах в обследованных группах. В таблице даны средние значения и ошибка среднего по всем испытуемым.

Группы испытуемых Координированный гест Тест без зрительного контроля

Здоровые испытуемые (группа N) 552 ±21 530 + 41

Пациенты (группа М) 516 + 40 507 + 52

У пациентов с акинетико-ригидной формой заболевания, в отличие от пациентов, страдающих другими формами болезни, мы отметили более значительные нарушения параметров движений руки в координированном тесте (разница с пациентами, страдающими другими формами заболевания, составила по ЛП от 63 до 110 мс, по длительностям 252-285 мс).

Общее время движения руки в координированном тесте увеличивалось у пациентов по сравнению с группой контроля и составило 902,4 + 113,1 мс для здоровых испытуемых и 1148,1 + 214,7 мс для пациентов. Разность этого показателя между двумя группами испытуемых статистически значима (р< 0,05). Достоверные же отличия между показателями движений руки в двух тестах и стороной дебюта болезни обнаружены не были.

Для решения вопроса о том, являются ли двигательные программы для глазодвигательной и мануальной систем общими (Bizzi et al., 1971; Biguer, 1984; Frens, Erkelens, 1991) или раздельными (Prablanc et al., 1979; Carnahan, Marteniuk, 1991, 1994; Sailer et al., 2000; Bekkering, 2001), мы провели корреляционный анализ между средними значениями ЛП саккад и движений руки в обеих группах испытуемых при выполнении ими координированных движений (тест 3).

Корреляционный апализ между ЛП глаз и руки не выявил значимой корреляции ни в одной из групп (р>0,05 для коэффициента корреляции Спирмена, который для здоровых испытуемых составил 0,5, для пациентов 0,7), что говорит в пользу разных моторных программ для этих двигательных систем при выполнении теста 3. Аналогичная ситуация сложилась и для зависимости латентных периодов внутри 22-25 измерений самого испытуемого. Наши данные еще раз подтверждают различие двигательных программ окуломоторной и

мануальной систем и согласуются с результатами работ зарубежных авторов (Sailer et al.. 2000; liekkering, 2001).

Левый глаз

о Норма

К Болезнь Паркинеона

Латентный Длительность период

Рисунок 3, А - Траектории координированных движений глаз и руки (вариант возрастной нормы) на примере движений влево, Ь - траектории таких же движений у пациента с БП в тесте 3, В - параметры саккад по результатам теста 3 в группе контроля и у пациентов с ранними стадиями ЬП, Г - параметры движений руки. Стрелка - момент погашения центральной мишени и зажигания периферической. Звездочка показывает достоверность отличий (р< 0,05).

Сравнительный анализ разности между ЛИ движений руки и саккад в

двух группах испытуемых при выполнении координационного теста обнаружил значительное возрастание этой разницы у пациентов но сравнению со здоровыми испытуемыми.

Полученные данные дают нам возможность сделать вывод о нарушении программирования движений руки и подтвердить гипотезу о различных механизмах управления движениями глаз и верхних конечностей. Разница между ЛП контрольной группы и пациентов статистически значима (р<0,05).

250

Рис. 3. Разность между средними значениями ЛП движений руки и СДГ здоровых испытуемых и пациентов в координированном тесте (мс).

Разность латентных периодов

Указанный показатель (разность ЛП движений руки и глаз) использовал в своих исследованиях по изучению совместных движений глаз и руки у пациентов с разными стадиями болезни Паркинсона ещё \Varabi (1986), и наши результаты согласуются с данными этого автора.

По результатам проведенного исследования можно сказать, что возросшая разность между ЛП движений руки и глаз при БП по сравнению с кошролем является показателем нарушений в управлении движениями руки, то есть на ранних стадиях БП нарушения программирования, запуска и осуществления движений руки более выражены, чем нарушения в глазодвигательной системе.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В связи с известным л оку сом поражения мы можем рассматривать БП в качестве «естественной биологической модели» для изучения струюурнефункциональной организации двигательных систем организма.

При БП клинические признаки болезни появляются значительно позже структурных изменений в нейронах головного мозга (черной субстанции). 5го говорит о том, что, возможно, на начальных стадиях заболевания активно функционируют компенсатор но-восстановительные процессы в системе базальных ганглиев.

По данным литературы, снижение уровня выработки дофамина, поступающего из компактной части черной субстанции в хвостатое ядро при БП, приводит к нарушению тормозных связей ретикулярной части черной субстанции с верхними буграми четверохолмия (ВБЧ) (Jankovic, Tolosa, 1998), что является основным механизмом нарушений СДГ при БП (Crawford et al., 1989; Hikosaka, 1997).

По данным современных исследований отмечается увеличение ЛП и мультиступенчатость саккад у пациентов с БП (Базиян с соав.,1998; Bronstein, Kennard, 1985; Warabi, 1986; Kevin et al., 1999; Neggers, Bekkering, 2002), но единого мнения об изменениях параметров саккад на начальных стадиях заболевания не получено. Многие авторы считают, что заметить явные отклонения от нормы в окуломоторной системе на ранних стадиях болезни Паркинсона довольно трудно (Селихова М.В. и др., 2004), что было отмечено и нами у больных, в особенности на I стадии болезни Паркинсона в 1-м тесте.

Средние параметры саккад в группе здоровых испытуемых в тесте 1 в нашем исследовании составили для ЛП - 175,0+8,1 мс, для длительностей -106,5+9,4 мс. Статистически значимых различий параметров саккад при движениях вправо и влево выявлено не было, что подтверждают и литературные данные (Моисеева В.В. и др., 1999; Beydagy et al., 1999). У пациентов с ранними стадиями БП латентные периоды и длительности саккад каждого глаза в каждой попытке при выполнении теста 1 отличались большой вариабельностью, чего не наблюдали в норме, при которой латентные периоды обоих глаз практически совпадали, а длительности для каждого глаза отличались друг от друга лишь на несколько миллисекунд. Тем не менее, хотя эти параметры и увеличивались при патологии, статистический анализ не выявил достоверных различий между нормой и начальной патологией при выполнении теста 1 (р>0,05). Общее же время движений глаз пациентов статистически значимо отличалось от такового у испытуемых контрольной группы, что свидетельствует о наличии начальных нарушений в управлении глазодвигательной системой у пациентов на ранних стадиях болезни даже при отдельных движениях (то есть только движения глаз). В координированном тесте 3 мы получили значимые различия уже по всем параметрам саккад. Мы предположили, что полученные нами результаты по

достоверному увеличению у пациентов с ранними стадиями БП длительностей саккад в координационном тесте могут быть связаны с процессами, протекающими на уровне подкорковых и стволовых структур, включая ПРФМ. Изменения СДГ при БП связаны с нарушениями тормозных процессов, происходящих на уровне ретикулярной части черной субстанции, хвостатого ядра и нейронов ПРФМ (Bodis-Wollner et al.,1987). При исследовании одиночных саккад можно наблюдать увеличение их длительности, что и отмечалось нами у испытуемых уже на начальных стадиях БП, что связано с замедленной работой самого саккадического генератора. Этим также объясняется и возникновение мультисаккадности, особенно при координационном тесте. Причинами мультисаккадности также могут служить, как полагают Базиян Б.Х. с соавт. (1998), прерывистая подача импульсов на ВБЧ из-за дизрегуляции торможения между хвостатым ядром и черной субстанцией, а также препрограммировании экспресс-саккад, так как время свечения периферической мишени в наших экспериментах было достаточно продолжительным (1 с и более). Кроме того, из-за дефицита дофамина при БП сигнал к генерации саккады становится ненормально слабым (Kimmig et al., 2002).

Рост латентных периодов можно объяснить нарушением поступления тормозных импульсов на ВБЧ со стороны ретикулярной части черной субстанции, так как усиление этих процессов может сдвигать сам момент подачи команды от ВБЧ на саккадический генератор. Подтверждают предполагаемые механизмы нарушений СДГ при БП и ряд исследовательских работ в данной области (Базиян и др., 1998; Roctach, 1996; Hikosaka, 1997; Contreras-Vidal, 2004).

По данным литературы, отмечается максимальное увеличение ЛП СДГ при преобладании акинетической формы БП (Warabi et al., 1987), что имело место у пациентов с ранними стадиями болезни и в нашем исследовании, и напрямую связано, скорее всего, с более выраженной степенью брадикинезии при данной форме заболевания.

Экстрапирамидные нарушения приводят в первую очередь к более выраженным нарушениям в движениях конечностей, в частности рук, что было нами отмечено при проведении исследования у пациентов уже на ранних стадиях БП (увеличение ЛП и длительностей). Во всех тестах выявлялось статистически значимое увеличение длительности движения руки, что подтверждается наличием

гипокинезии у данных пациентов и обусловлено усилением тех же тормозных влияний, которые ответственный за управление саккадами.

Мы предполагаем, что нигро-колликуло-ретикулярные связи играют важную роль в координации движений глаз-руки, что связано с нарушением функционирования подкорковых и стволовых структур мозга, в том числе ПРФМ. При изменении центральных тормозных процессов происходит уменьшение контроля над системой бледного шара, то есть растормаживаются определенные ревербераторные нейронные круги, изменяется импульсация по ретикулоспинальному пути, которому отводится важная роль в регуляции мышечного тонуса и качества движений (Alexander, DeLong, 1992; Bekkering et al., 2001; Левин, 2002).).

Для определения степени выраженности дискоординационных расстройств на ранних стадиях заболевания мы провели сравнительный анализ электрофизиологических параметров совместных движений глаз и руки, и нами были получены убедительные данные о нарушениях взаимодействия двух двигательных систем при БП.

Литературные данные показывают, что при одновременном плавном слежении за мишенью глазами и рукой возможность окуломоторной системы позиционировать объект в зрительную ямку возрастает (Gauthier, 1988). В нашем же случае при исследовании СДГ обнаружен характерный для пациентов паттерн дискоординации движений при включении мануальной системы. Если при выполнении отдельных целенаправленных саккад пациенты производили движения глаз, близкие к норме в тесте 1, то при включении мануальной системы (тест 3) саккады становились медленными и многоступенчатыми.

При исследовании координированных движений глаз и руки в тесте 3 отмечено статистически значимое увеличение временных параметров СДГ по сравнению с тестом 1 («только саккады»), а также достоверное увеличение ЛП и длительности движений руки по сравнению с тестом 2, где достоверно отличалась только длительность движений руки. У некоторых лиц ЛП движений руки в тесте 2 (без зрительного контроля) имели тенденцию к уменьшению, что, скорее всего, связано с выпадением необходимости обработки зрительной информации из-за отсутствия зрительного стимула.

Полученные данные свидетельствуют о нарушениях взаимодействия глазодвигательной и мануальной систем уже на ранних стадиях болезни, что четко выявляется при координированном тесте и подтверждают различие механизмов программирования движений в этих двух системах.

Данные различных исследователей на предмет двигательной памяти у пациентов с БП на сегодняшний день остаются противоречивыми. В одних работах показано значительное увеличение длительности движений руки и увеличение количества ошибок в группе больных с БП, что свидетельствует о нарушениях проприоцепции, дефиците центральной обработки и интеграции кинестетических сигналов (Contreras-Vidal, Gold, 2004). Но в других работах при оценке точности движений руки для достижения мишени при зрительном контроле и без него не было обнаружено значимых отличий между ними, т. е. кинестетическая память у пациентов с БП не страдала (Adamovich et al., 2001). В нашем же исследовании точность движения руки у пациентов с ранними стадиями БП в тесте 2 была практически такой же, как и при движении руки под контролем зрения в тесте 3. Факт достоверного увеличения длительности (см. выше) и недостоверного ухудшения точности подвода курсора к мишени пациентами по сравнению с нормой может указывать на 2 момента: а) начальную стадию нарушения программирования движения и б) на ранних стадиях БП двигательная память пока сохранна (Klockgether, Dichgans, 1994). Подчеркнем, что при прогрессировании болезни (III-IV стадия по Хен-Яру) параметры отдельных движений у пациентов достоверно отличались от таковых у здоровых испытуемых (Базиян Б.Х. и др., 2003).

При проведении непараметрического корреляционного анализа между ЛП СДГ и ЛП движений руки в координированном тесте не было выявлено значимых корреляций ни в одной из групп (р>0,05 для коэффициента корреляции Спирмена). Отсутствие достоверной корреляции свидетельствует в пользу различных моторных команд управления движениями глаз и мануальной системы, что согласуется и с данными результатов исследований Carnahan, Marteniuk (1991, 1994) и с данными Bekkering, Neggers (2001), которые показали независимость поступления команд в мануальную и окуломоторную системы.

Интересны выводы, сделанные в работе '\УагаЫ Т. (1986): исследователи считают, что наиболее чувствительным параметром при прогрессировании болезни Паркинсона является время между началом движения глаз и руки, т. е. разность ЛП, причем этот временной период четко коррелирован со степенью брадикинезии.

Проведенный нами сравнительный анализ разности латенций движений руки и саккад при выполнении координационного теста двумя группами испытуемых показал значительное возрастание этой разности у пациентов с начальными стадиями болезни по сравнению со здоровыми испытуемыми; различия статистически значимы (р<0,05). По результатам данного исследования можно с уверенностью сказать, что разность ЛП является показателем нарушений в большей степени в управлении движениями руки. Это может свидетельствовать о том, что глазодвигательная система более устойчива к структурно-функциональным изменениям, происходящим в головном мозге в связи с патологическими процессами при БП, чем мануальная.

Динамика разности ЛП, по-видимому, может быть использована для осуществления диагностики доклинического периода БП, когда несомненные двигательные симптомы еще отсутствуют, а также для ранней диагностики БП, уточнения стадий и для оценки эффективности лечения.

Исходя из вышесказанного, можно заключить, что на ранних стадиях заболевания нарушения электрофизиологических параметров только СДГ или только движений руки по сравнению с нормой либо достоверно отсутствуют, либо выражены незначительно, тогда как при выполнении координированного теста наблюдались их стойкие отклонения при обоих движениях. Скорее всего, по нашим предположениям, это связано с суммацией погрешностей в функционировании двух систем - глазодвигательной и скелетомоторной.

Показанное нами отсутствие достоверных различий в параметрах движений глаз у пациентов на ранних стадиях БП по сравнению с таковыми у здоровых испытуемых свидетельствует о том, что, по-видимому, происходят компенсаторно-восстановительные процессы в нигро-колликуло-ретикулярной системе, приводящие лишь к тенденции увеличения параметров саккад, а не к достоверному их возрастанию.

Такие же процессы, интенсивность которых достаточно велика, вероятнее всего имеют место и в паллидо-ретикулярных связях, что приводит к относительной сохранности нормальных величин параметров движений руки.

В то же время, несмотря на компенсаторные пластические перестройки, происходящие в мозге при начальных расстройствах одиночных двигательных актов, таких как движение глаз и руки, осуществление каждого из них в отдельности все же происходит с малыми ошибками в их программировании, которые часто не выявляются стандартными существующими способами. Координация этих относительно «простых» движений в единый двигательный акт приводит к «наложению» («суммации») этих ошибок.

Таким образом, полученные нами данные способствуют расширению представлений о роли подкорковых и стволовых структур головного мозга в регуляции координированных движений глаз и руки в норме и при первичном паркинсонизме. Нарушения нормального функционирования нигро-колликуло-ретикулярных и паллидо-ретикулярных связей может приводить к изменениям координации окуломоторной и мануальной систем уже на ранних стадиях БП.

Выявленные изменения двигательной активности двух моторных систем имеют не только теоретическое, но и практическое значение для медицины в целом. Характерным для БП является «запаздывание» отчетливых клинических симптомов по отношению к органическим изменениям головного мозга. В связи с полученными нами данными в дальнейшем можно будет оказать помощь в ранней доклинической диагностике заболевания, способствовать выявлению скрытого неврологического дефицита на начальных стадиях БП, а также помочь разрешить вопрос дифференциальной диагностики БП с рядом других нейродегенеративных заболеваний, таких как прогрессирующий надьядерный паралич, кортико-базальная дегенерация, мультисистемная атрофия и др.

Примененный в нашем исследовании новый метод тестирования как отдельно СДГ, руки, так и их координации с использованием количественного анализа амплитудно-временных параметров движений при помощи вышеописанного аппаратно-программного комплекса важен для оценки двигательных расстройств. В отличие от традиционно используемых в неврологии методов (а при БП в основном применяются клинические методы диагностики), с

помощью представленной методики , можно объективизировать нарушение

параметров каждого из этих .движений и оценить степень функционирования

различных систем головного мозга.

ВЫВОДЫ

1. Латентные периоды отдельных движений (в тесте «только саккады» и «только рука») у пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона по сравнению с таковыми в контроле увеличиваются, однако различия между ними остаются недостоверными; напротив, при координированных движениях различия между этими параметрами в норме и при болезни Паркинсона даже в ее начальной стадии статистически значимы (р<0,05).

2. Достоверное увеличение (р<0,05) длительности движений руки и ухудшение точности движений пациентами с ранними стадиями болезни Паркинсона по сравнению с аналогичными параметрами движений здоровых лиц может указывать на нарушение программирования движений руки и сохранность моторной памяти.

3. У больных на ранних стадиях болезни Паркинсона по сравнению с группой контроля количество саккад, требующихся для фиксации периферической мишени, (мультисаккадность) значительно возрастает и усиливается при координированном тесте, что связано с нарушением управления работой саккадического генератора.

4. На ранних стадиях болезни Паркинсона активно функционируют компенсаторно-восстановительные процессы в нигро-колликуло-ретикулярных и паллидо-ретикулярных звеньях; именно этим фактором можно объяснить отсутствие достоверного увеличения параметров в тестах на отдельные движения глаз или руки (имелась лишь тенденции к их увеличению по сравнению с нормой).

5. Нейрофизиологические механизмы управления глазодвигательной и мануальной системами различны, что доказывают результаты корреляционного анализа латентных периодов саккад и движений руки, а

также сравнение разности этих параметров у больных с начальными стадиями болезни Паркинсона и у здоровых лиц в группе контроля.

6. Статистически значимое возрастание разности ЛП саккад и движений руки у пациентов по сравнению с таким же параметром у здоровых лиц свидетельствует о более выраженных нарушениях в управлении мануальной системой по сравнению с глазодвигательной; этот показатель может служить признаком наличия заболевания, в том числе на его самых начальных стадиях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Базиян Б.Х., Казакова Е.Л. (Тесленко Е.Л.), Чигалейчик Л.А. О координации движений глаз и руки в норме и при болезни Паркинсона // В кн.: Материалы междисциплинарной конференции с международным участием «Новые биокибернетические и телемедицинские технологии XXI века для диагностики и лечения заболеваний человека». Петрозаводск, 2002. С.29.

2. Базиян Б.Х., Казакова Е.Л. (Тесленко Е.Л.) Исследование координации движений глаз и руки в норме и при болезни Паркинсона // В кн.: Фундаментальные и клинические аспекты интегративноЙ деятельности мозга. Материалы Международных чтений, посвященных 100-летию со дня рождения члена-корр. АН СССР, акад. АН АрмССР Э.А. Асратяна, Москва. 2003. С. 50-52.

3. Казакова Е.Л. (Тесленко Е.Л.), Чигалейчик Л.А., Базиян Б.Х. Взаимосвязь глазодвигательного и моторного контроля в норме и при экстрапирамидной патологии у человека// В кн.: Материалы конференции «Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга». Москва, 2003. С. 41.

4. Казакова Е.Л (Тесленко Е.Л.), Базиян Б.Х. Сравнительное изучение координации движений глаз и руки в норме и при болезни Паркинсона // В кн.: «Системный подход в физиологии». Труды научного совета по экспериментальной и прикладной физиологии. Под общ. ред. К.В. Судакова. Москва, 2004. Т. 12. С.392-393.

5. Базиян Б.Х., Тесленко Е.Л Управление координированными зрительно-моторными двигательными актами в норме и при экстрапирамидных нарушениях // Сб. статей Всероссийской научной конференции «Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга». Москва, 2005. С.34-37.

6. Базиян Б.Х., Тесленко Е.Л. Координация совместных движений глаз и руки в норме и ее нарушение при БП // II Международная конференция «Современные аспекты реабилитации в медицине». Ереван, 2005. С.51.

7. Базиян Б.Х., Тесленко Е.Л. Функциональное состояние зрительно-моторной координации у пациентов с начальными стадиями болезни Паркиясона // Материалы I Всероссийской научно-практической конференции «Функциональное состояние и здоровье человека». Ростов- на-Дону, 2006. С. 40-41.

8. Тесленко ЕЛ. Функциональная оценка нарушений движения руки на ранних стадиях болезни Паркинсона // Материалы X конференции молодых ученых. Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН. Москва, 2006. С. 36.

9. Базиян Б.Х., Чигалейчик Л.А., Тесленко Е.Л., Лачинова Д. Р. Некоторые предпосылки для ранней доклинической функциональной диагностики болезни Паркинсона с помощью анализа траекторий движений // Сборник статей Всероссийской научной конференции «Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга». Москва, 2006, С.34-37.

10. Базиян Б.Х., Чигалейчик Л.А., Тесленко ЕЛ., Лачинова Д. Р. Использование анализа траекторий движений глаз, головы и руки для ранней функциональной диагностики болезни Паркинсона // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2007. Т.143, № 5. С.484-486.

11. Тесленко Е.Л., Иллариошкин С.Н., Базиян Б.Х. Координация движений глаз и руки в норме и на ранних стадиях болезни Паркинсона // Материалы Всероссийского научного конгресса с международным участием «В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность», посвященного 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева. Казань, 2007.

Используемые сокращения:

БП - болезнь Паркинсона

БГ - базальные ганглии

ВБЧ - верхние бугры четверохолмия

ЛП - латентный период

СДГ - саккадические движения глаз

ПМРФ - парамедианная ретикулярная формация моста

ЭОГ - электроокулограмма

N - испытуемые группы контроля

М - (mild) пациенты с ранними стадиями болезни Паркинсона (I-II стадии по шкале Хен-Яра).

Подписано в печать 06.04.2007 г. Исполнено 06.04.2007 г. Печать трафаретная.

Заказ № 255 Тираж: 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 www.autoreferat.ru