Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Функциональная кишечная непроходимость, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и симптомокомплекс, возникающий при отравлении психотропными препаратами, как клиническое проявление серотониновой недостаточности

РОССИЙСКАЯ лклделшя медицинских НАУК

ИПСИИ УТ Х11ГУ1Ч НИ им. л. и. вишм г. некого

IIЯ 11|К1Пл.ч рукописи

СИЛНЖЕНКОВ Алексеи Паплопич

РУМКЦНОНАПЬНАП ННШЕМНЛП НЕПРОХОДИМОСТЬ,

ДИСОЕМНННРОВАННОЕ ВНУТРНСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ Н ШШОМОНОШЕНС, )31Ш1Ш01ДН11 ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ПСИХОТРОПНЫМИ, ПРЕПАРАТАМИ, КАК НШ1ИЧЕСН0Е ПРОЯВЛЕНИЕ СЕРОТОНИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.27 — Хирургия 14.00.37 — Анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени до«юра медицинских наук

А\оскиа — 1902

Работа иинолиена и Ипсттути хирургии им. П.П. Вишпеискиги Российской ПНИ.

Научным консультант академик Российской АМН, докпр медицинских наук, профессор В. 71. Федоров.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Н. Е. БУРОО; доктор медицинских наук, профессор В. А. КУБЫШКПН; докто|) медицинских наук, профессор В. Д. МАЛЫШЕВ. •

Ведущая организация — Институт общей реаниматологии Российской АМН.

Защита состоится « » 1992 года и

« » часов на заседании специализированного сонета Д.001.19.01 Института хирургии им. А. В. Вишневского Российской АМН (113093, Москиа, 13. Серпуховская ул., 27).

С диссертацией можно ознакомиться о библиотеке Института хирургии им. А. В. Вншпеиского Российской АМН.

Автореферат разослан « » 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Н. М. ШУЛЬГИНА

0 D n Л Я ХАРАКТЕРИСТИКА Р П Б О Т 11 —АКТУАЛЬНОСТЬ И Р О ПАЕМ И

Серотонин и серотонинореактивные структуры /СРС/ в организме человека обнаружены в энтерохронаффинннх клетках ШИТ,- гладкой мускулатуре, тромбоцитах и ЦНС, однако, несмотря на многочисленные работы исследователей различных специальностей роль серогонина в организме остается неясной /А. Лабори 1970; В.В.Неньшиков и соавт. 1972; Пидевич И.II. 1977; К.С. Раевский 1932; А.Д.Иоздрачев 1983; Сергеев П,В., Иинановский Н.Л. 1987; Баркаган З.С. 1988; В.П.Бар-хатова 1308; Маиковский Н.Д. 1988; Н. S. Oriasbee 111, J.D. Foridacaro 1985; Huclio F., 1980; 1990; и др./.

Это, на пая взгляд объясняется тем, что в клинической практике известен "карциноидный синдром", сопровождающийся гииерсеротонине-мией, но пет описания картины серотошшопой недостаточности, без которой, естественно, нельзя выяснить роль ссротонина в организме.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выяснить при каких условиях возникает серотомииовая недостаточность /СИ/ в организме, и какие аизненновашше функции при этом нарушаются, с последующим теоретическим обоснованнием комплекса мероприятий, направленных на их профилактику и лечение.

.ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Обобщить и проанализировать ранее известные данные о серото-нине и серотонинореактивных структурах, теоретически обосновать и разработать оптимальную схему поиска клинических проявлений серо-топиновой недостаточности в организме.

2. Произвести классификации патологических процессов, приводящих

к возникновению относительной и абсолютной серотониновой недоста- ' точности в организме.

3. Определить факторы, маскировавшие ссротониновул недостаточность в организме.

4. Разработать зкенериментальнуи модель возникновения относительной и абсолютной серотониновой недостаточности в организме и исследовать взаимодействие серотонина с серотонииореактивными структурами организма при применении лекарственных препаратов -ан-

тагонистов серогонина.

5. Теоретически обосновать поиск и экспериментально выявить догенные вещества, способные ускорять метаболизм серотонин< тромбоцитах и вызывать абсолютную гипосеротонинению. Определ! фармакологические свойства этих эндогенных веществ по отновенш серотонинореактивным структурам организма.

Б. На основе экспериментальных и клинических данных выясш клиническуш картину серотониновой недостаточности в организме.

7. Теоретически обосновать комплекс лечебно-профилактичес! мероприятий, направленных на коррекции серотониновой недостат ности организма.

8. Внедрить в клиническую практику разработанный способ уст[ нения серотониновой недостаточности, возникавшей после примене! лекарственных препаратов -антагонистов серотонина, включая и с равления данными препаратами.

9. На основании клинических и экспериментальных данных выясш роль серотонина и серотонинореактивных структур организма в пс держании гомеостаза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Известные ранее данные о серотонине и СРС организма, системат зированы в виде "Серотониновых циклов", что позволило прицель искать и выявлять клинические проявления серотониновой недостато ности, используя различные экспериментально-клинические методы.

Полученные результаты экспериментов, взаимодействия серотони и серотонинореактивных структур гладкой мускулатуры изолированн отрезков кишок животных, были экстраполированы для изучения ЦН т.е. доказано, что изучать Ц11С мовно и на отрезках кишечника.

Учитывая, что метаболизм серотонина в Ц11С и вне её, протекает различной скоростью, были предсказаны и выявленыи неизвестные р нее свойства ферропротеинов /свободного гемоглобина и миоглобина вызывать спазм гладкой мускулатуры, ускорять выход серотонина тромбоцитов и разрушать их.

Описан новый подтип серотонинореактивных структур /рецепторов, названных: "Серотонин ферропротеиновыми рецепторами /Б-Ре-рг.-р цепторы/".

- 3 -

Впервые экспериментально и клинически установлено, что серото-нин-адипинат, является фармакологическим антидотом психотропных препаратов.

Впервые выявлено что функциональная киыечная непроходимость, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и симптомо-комплекс, возникаищий при отравлении психотропными препаратами,являются составной частью серотониновой недостаточности организма.

Впервые выявлена взаимосвязь между жизненноважными по . отдельности веществами и структурами /свободным гемоглобином, свободным миоглобином, тромбоцитами, гладкой мускулатурой и серотонином/, которая фактически является одним из неизвестных ранее механизмов танатогенеза,

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Разработан и внедрен в практику теоретически обоснованный способ восстановления моторно-эвакуаторной функции кишечника серотонином адипинатом при возникновении ФКН в послеоперационном периоде, при отравлениях психотропными препаратами и ФОИ.

Выявлена закономерность возникновения серотониновой недостаточности в ЦНС при отравлении психотропными препаратами, разработан и внедрен в практику способ её ликвидации серотонином-адипинатом.

Впервые выявлено, что восстановление электрической активности головного мозга может происходить под действием одного препарата серотонина-адипината, что может использоваться как один из фармакологических тестов определения жизнеспособности головного мозга.

Выявленные неизвестные ранее свойства ферропротеинов /гемоглобина и миоглобина/, позволяют разработать новые лечебно-профилактические методы и лекарственные препараты, способные устранять их патологическое действие на организм человека и уменьшить летальность при различных заболеваниях.

Нетод, применявшийся для изучения роли серотонина и серотонинореактивных структур в организме, может быть использован также и для изучения других биологически активных веществ.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБ0Т11

Разработанный способ профилактики и лечения функциональной кишечной непрходимости серотонином -адипинатом применяется в 9 ле-

- 4 -

чебных учревдениях РФ и Республики Казахстан.

Разработанный способ ликвидации серотониновой недостаточности организма возникающей после отравления психотропными препаратами и способ стимуляции кишечника при отравлениях фосфороорганическими инсектицидами применяется в Республиканском Центре лечения острых отравлений НИИ "Скорой помощи" им. Н.В. Склифосовского.

Разработанный способ моделирования относительной серотониновой недостаточности в ЦНС используется в НИИ мозга Российской АНН.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на _____ страницах машинописного текста и

состоит из введения, обзора литературы, теоретического обоснования поиска проявлений серотониновой недостаточности в организме, методов исследований, применявшиеся для изучения серотониновой недостаточности в организме, четырех глав собственных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Диссертация иллшстрирована ____ таблицами, ____графиками, ____

рисунками. Литературный указатель содержит ___отечественных и ___

иностранных источников.

Диссертационная работа является экспериментально-клиническим исследованием, в котором для доказательства выдвинутой концепции были использованы показатели состояния различных систем организма /ЦНС, 8КТ, гладкая мускулатура, кровь/ животных /морские свинки, кролики, кошки/ и человека.

Для моделирования относительной серотониновой недостаточности, использовалась гладкая мускулатура 5В изолированных отрезков кишок морских свинок и кроликов. Было проведено исследований: с гентами-цином-18; папаверином-10; димедролом-19; промедолоы-Ю; новокаи-ном-10; папаверином+новокаин-16; свободным гемоглобином-89; свободным миоглобином-41; ацетилхолином- 19; серотонином- 239.

При моделировании абсолитной серотониновой недостаточности было произведено 437 определений серотонина и 437 подсчетов тромбоцитов у 29 пациентов.

Клиническое применение серотонина при возникновении синдрома серотониновой недостаточности, проведено у больных в послеоперационном периоде, а такае у больных с отравлениями психотропными препаратами, Характеристика групп больных представлена в тексте.

Общая характеристика серотонина и серотонинореактивных структур/рецепторов/ организма В 1948 году K.Rapport, A.Green, З.Раве выделили из сыворотки крови высокоактивное вещество, вызывающее сокращение гладких мышц. По источнику его получения и характеру действия на гладкие мышцы, авторы назвали это вещество серотонином /serum-tonus/. В течение последующих 3-4 лет было установлено строение серотонина и показано, что он не отличается от выделенных ранее, но не идентифицированных веществ: тромбоцитина и энтераыина. В 1951 г. Haœlin К. et al., 1951; Speeter К, et al., 1951, произвели синтез серотонина. В последующем серотонин /5-окситриптамин/, был найден практически у всех видов животных от древнейией мечехвостки до.человека. /В.В.Меньшиков и соавт., 1972; И.Н.Пидевич, 1977; и др./.

Многочисленные работы показали, что серотонин вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника, сосудов и других органов имеющих её, данный эффект отмечается как на изолированных органах, так и на целостном организме животных и человека. Серотонин вызывает сокращение сосудов плаценты, лишенных нервных окончаний, т.е. вызывает сокращение гладкой мускулатуры сосудов, не имеющих иннервации. Сокращение гладкой мускулатуры под влиянием серотонина обусловлено его взаимодействием с серотонинореактивными структурами /СРС/ гладкой мускулатуры, т.е. он действует иинуя синапсы вегетативной нервной системы, что и отличает механизм "серотонино-вих" сокращений от других. В настоящее время иод термином "серото-нинореактивные структуры" или серотониновые рецепторы обозначают те молекулярные структуры клеток, с которыми серотонин реагирует первично, включая цепь энзимохимических реакций, приводящих к тем или иным функциональным изменениям. /В.В. Меньшиков и соавт. 1972; И.Н.Пидевич, 1971а; 1977; П.Г.Богач и соавт. 1972; П.И.Климов 197В; Л.А.Коваль, 1983; С.Д.Гройсман и соавт. 1986; Й.Г.Патиков, 1986; П.Д.Черпак, 198В; J.Uane, 1957; E.Bulbring et al. 1959; R.Hiatt et al. 1970; P.Uisnovsky, 1975;. K.Cochen et al. 1985; P.Lidberg, 1985; и др./.

На изолированные препараты артерий серотонин оказывает четкое суаивающее действие. Однако при введении серотонина в целостний

• - в -

организм влияние его на сосудистый тонус вариабельно. При внутривенном /в/в/ введении у человека и большинства животных обнаружены фазные изменения артериального давления: кратковременное снижение, затем повышение выше исходного, после чего вновь снижение. Степень выраженности этих изменений зависит от вида животных, доза и способа введения препарата, а также от исходного состояния гемодинамики. /Page I.H, 1952; 1957; Пидевич И.Н. 1977; Uanhoutte P.M. 1985; Сатоскар P.C. с соавт. 1986; Чекман И.С. и др. 198?; Мирзоян P.C. и др, 1983; Нетелица Т.В. 1989; Куна П. 1989; и др./.

В норме у человека в серотонин превращается 1- 32 L-триптофана, поступавшего с пищей /C.Lagliesh et al., 1957; 3.Shubert et al., 1972; K.Hodigh, 1974; и др./. Серотонин, введенный в/в не проходит через ГЗБ, поэтому рассматривается его центральное и периферическое происхождение и действие. В организме постоянно циркулирует до 10 мг серотонина. От 80% до 952 общего количества серотонина в организме синтезируется и хранится в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта и откладывается в запасающие гранулы этих клеток /H.Feldberg et al., 1953; U.Erspaaer, 1954; C.Daglish, 1957; E.Benditt, 1957; W.Prisoff, i960; S.Garrattini et al., 1965; H.Blaschko et al., 1966; Tobe et al.,1966; J.Sneddonn, 1971; К.М.Лакин и соавт., 1973; M.Д.Курский и соавт.,1974; А.В.Фролькис, 1981; В.Х.Василенко и соавт., 1983; и др./.

Из энтерохромаффинных клеток велудка и кишечника большая часть серотонина адсорбируется тромбоцитами и поступает в кровеносное русло, часть его высвобождается в просвет SKT. При инкубации тромбоцитов с экзогенным серотонином около 70-80Z его фиксируется клеточными мембранами и лишь 8-102- гранулярными фракциями. В мембранах серотонин находится в легко связанной форме. Гранулы тромбоцитов обладают меньшей способностью захватывать серотонин, но более прочно фиксируют его. Наряду с активным транспортом серотонина в тромбоциты отмечается и пассивный - по градиенту концентрации.

В физиологических условиях тромбоциты не полностью насыщены серотонином, который они способны перенести, /Ф. Швец 1983; Е.А. Громова, I960; Кузник Б.И., Скипетров В.П. 1974; Берчану 1т. 1985; Балуда В.П. 1986; Межлумян Й.Г. и соавт. 1989; K.Grette, 1963;

H.Okuda, Y.Neuerson, 1971; В.Hinter, N.Crawford, 1971, и др./.

Серотонин вызывает агрегации тромбоцитов, при тромбоцитопении способен нормализовать ретракцию кровяного сгустка. Серотонин вызывает полимеризацию молекул фибрина, с образованием очень нежных сгустков. /Х.Х. Планельес, З.А. Попенкова, 1905; и др./.

В сыворотке крови серотонин соединяется преимуцественнно с альбуминами, причем одна молекула белка может связать максимально две молекулы серотонина /Е. Luscher, 1969; и др./.

Из тромбоцитов серотонин освобождается в первые 15-20сек. после начала их агрегации. Одновременно с серотонином из тромбоцитов выделяется адреналин и др. вещества способствующие усилении агрегации и выбросу новых порций серотонина. /G.Collins, H.Sandler, 1971; и др./.

В цитоплазме тромбоцитов часто находят жирные капельки, бактерии, вирусы, иммунные комплексы, которые наруиаит адсорбцию и выделение серотонина.

Е^е в первые годы изучения действия серотонина на организм было выявлено, что у больных имеющих геморрагический синдром, количество серотонина в крови уменьгается. Введение же серотонина такин больным, вызывает уменьшение кровоточивости. /И.О. Раушенбах, Г.А. Чернов 1959; Г.А. Чернов, •/1.Д. Орлова I960; Чернов Г.А. 1960; Курский Н.Д. и соавт. 1974; Алексеев Г.И. и соавт. 1967; Маи-ковский Н.Д. 1988; Чекман И.С. и соавт. 1987; Гусейнов Ч.С. 1971; Пиотрович А.К. и соавт. 1988; P.CrostI, P.Luschelll, 1962. I.H. Page 19G8; и др./. Применение серотонина с профилактической целью на животных показало, что несмотря на облучение их дозой ЛД-100, введением триптофана и серотонина можно поддергивать нормальный уровень серотонина в крови, при этом снижаются проявления геморрагического синдрома и повышается выживаемость животных. Был сделан вывод, что роль серотонина в поддержании целостности стенки микрососудов велика, но механизм его действия неясен. В условиях целостного организма, он не оказывает существенного влияния на процесс свертывания крови и агрегацию тромбоцитов. Более вероятно участие серотонина в гемостазе посредством его сосудосуживающего действия и влияния на микроциркуляциш, /Чернов Г.А. 1960; Еереб-

ченко П.Г.1971; Дорофеев В.Н. 1971; 1972; Балуда В.П. 198G; Куна П. 1989; и др./.

В.печени разрушается основная часть серотонина, разрушение происходит такай в плазме крови и других органах. В связи с этим содержание серотонина в плазме очень невелико, /Л.П.Васильев, 1979; В.П.Гончарова, 1981; и др./.

Содеркание серотонина в крови /тромбоцитах/ человека в норме, колеблется от 0,0179 до 0,04-0,2 мкг/мл. /Erspamer U. 195Gc; Гусейнов Ч.С. 1971; Пидевич И.Н. 1977. Савчук Б.Д. 1979. Лисов В.П.- и соавт. 1979; Меньшиков В.Б. 1987; Пиотрович П.К., Сиротина З.В. 1988./, По сводным данным, содернание серотонина в крови при карциноидном синдроме возрастает до 5,2 ыкг/мл. /Меньшиков В.В. и соавт. 1972; и др./.

В головном мозге серотонин содержится в основной в зонах, осуществляющих регуляции вегетативных функций. Наибольшее его количество, до 1,98 мкг/г ткани, содернится в области зрительного бугра и подбугорной области, /П.Г.Богач и соавт., 1972; И.II.Пидевич, 1977; Н.Д.Нашковский, 1988; R.Stacey, 19GG; Е.Costa, 19G0; З.РгаИ et al., 1985; Iluho F. 1986; 1990; и др./.

В настоящее время известен целый ряд превращений свободного серотонина. Наиболее изученным является его превращение в 5-оксиин-долуксуснув кислоту /5-ОИУК/ под действием МАО /моноаминоксидазы/. Таким путём в организме у человека метаболизируется 20-52Х серотонина, у собак 252, у крыс 5,5-ЗЗХ, у кроликов 1-1,5%, у морских свинок 0.5-1Х. Гемоглобин реагирует с группой -ОН серотонина с образованием окрашенного продукта. Серотонин метаболизирует такае цитохром-С и цитохромоксидаза. Церулоплазмин такяе инактивирует серотонин через -ОН группу. Одним из промежуточных метаболитов серотонина является высокоактивное биологическое вецество-мелатонин. В процессе обмена серотонина образуются и другие пока неизвестные вещества. Считартся общепризнанным; что период полураспада серотонина в тромбоцитах составляет 33-48 часов, и желудке -17 ч., в кишечнике 11ч., в ткани мозга -от 2 до 20 минут. /Dagliesh С.Е. 1957; U. Espamer 1961; Пидевич И.Н. 1977; Курский Н.Д. и соавт. 1974; McHurray H.С. 1977; 1980; и др./.

- 3 -

Изучение действия серотонина по продуктам его распада, на наи-взгляд, не даёт полной картины, т.к. в результате его метаболизма образуются неизвестные пока вещества, а сопостовление полученных результатов у яивотных и человека не корректны, т.к. у различных видов яивых существ метаболизм его различен. Кроме того, имеются работы /R.Davis et al., 19GI; R.Leuine et al., '1903; и др./, описывающие гиперсеротонинемию без увеличения продукции 5-ОИУК.

Поэтому мы изучали роль серотонина в организме по его взаиаог действии с СРС гладкой мускулатуры, тромбоцитов и ЦНС, моделируя относительную или абсолютную серотониновую недостаточность, с ' последующим применением в клинической практике теоретически обоснованных способов её профилактики и лечения.

Различают три типа СРС /ссротсниновых рецепторов/: М-рецепторц /названные так. потому что одним из их антагонистов является морфин/ локализованы.главным образом в ЦНС; D-рецепторы /антагонист- ■ диэтилакид лизергиновой кислоты и фенокснбензамин/ содержатся в ЦНС и гладких мышцах: Т-рецепторы содержатся, главным образом, в окончаниях афферентных нервов. С последнее время выявлены серото-ниновые /5-окситриптаминовые, 5-НТ/ -5-НТ1- и 5-IIT2 рецепторы, отличающихся от Н и D-рецепторов. Морфин вовсе не действует на 5-11Т1' и 5-I1T2 рецепторы, а феноксибензанин действует слабо. 5-IIT2- рецепторы содержатся в гладкой мускулатуре стенок сосудов, бронхов и в тромбоцитах. 5-НТ1-рецепторы возможно, содержаться в гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта. В головном мозге млекопитающих, in vitro выявлено, что 5-НТ1-рецепторы связывают НЗ-серо-тонин в ткани всего головного мозга, a 5-I1T2 связывают нейролептик НЗ-спиперон в коре полушарий мозга.

Фармакологическая маркировка серотонинореактивных структур носит относительный характер, т.к. применяя один антагонист, снимающий эффект одного типа рецептора на 902, он же снимает эффект другого рецептора па 10-202. Имеющиеся на сегодняшний день сведения не позволяют дать их полной классификации и сделать вывод о соотношении между фармакологическими выявленными серотонипогшни Д-, Т- и М-рецепторами и биохимически идентифицированными серото-шшовими 5-IIT1 и 5-ИТ2 -рецепторами. /Пидевич H.H. 197.1а; 1977; .

/

Сергеев П.В., Шимановский 11.Л. 1987; Машковский М.Д. 1988; /Gaddua 3.. Picarelli Z. 1957; Lessen 3.E., Laduron P.M. 1977; Peroulka S.3., Snyder s.r.; 1979; и др./.

Серотониновые рецепторы являются молекулами-мишенями не только для серотонина и его агонистов, но и для многих лекарственных препаратов- антагонистов серотонина, которые взаимодействуя с серото-нинореактивными структурами гладкой мускулатуры, тромбоцитов, ЦНС ослабляют или извращают его действие. Антагонистами серотонина являются: все анестетики, а также и др. психотропные препараты, адреналин, аминазин, ампициллин, атропин, верапамил, гамма-амино-масляная кислота, гентамицин, гидрокортизон, дикаин, димедрол, дипразин, изадрин, кетансерин, кокаин, мексамин, морфин, новокаин, октадин, перигол, совкаин, тубазид, фентоламйн и многие другие.

Несмотря на многочисленные работы исследователей различных специальностей, роль серотонина ни в ЦНС, ни вне её остается неясной /А. Лабори 1970; В.В.Меньшиков и соавт. 1972; Пидевич И.Н. 1977; И.С. Раевский 1982; А.Д.Ноздрачев 1983; Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. 1987; Баркаган З.С. 1988; В.П.Бархатова 1988; Панковский Н.Д. 1988; H. S. Qrnsbee 111, 3.D. Fondacaro 1985; Hucho F., 198G; 1990; и др./.

Такая картина, на наш взгляд объясняется тем, что в клинической практике известен "карциноидный синдром", сопровождающийся ги-персеротонинемией, но не было описания картины серотониновой недостаточности, без оценки которой,естественно^нельзя выяснить роль серотонина в организме. Поэтому для репения поставленных задач необходимо было создание новой концепции, позволяющей рассматривать роль серотонина в организме с позиции .единой регуляторной системы.

- и -

Теоретическое обоснование поиска проявлений серотониновой недостаточности в организме.

Ранее известные данные о серотонине и серотонинореактивных структурах /СРС/ организма, мы объединили в "Серотониновые циклы", что позволило нам прицельно выявлять общие закономерности и особенности каждого из них. Рис, 1.

В- основу было положено свойство избирательной непроницаемости геыатоэнцефалического барьера /ГЭБ/ по отношению к серотонину и его проницаемости по отношению к предшественникам и метаболитам серотонина. Так, являясь в норме непроницаемым для серотонина, ГЗБ является естественной границей, разделяющей серотонин и серотони-нореактивные структуры /СРС/ организма на две части: серотонин и СРС в ЦИС и серотонин и СРС вне ЦНС.

Серотонин и СРС находящиеся вне ЦНС, мы назвали "Большим серо-тониновым циклом" /БСЦ/, а серотонин, который синтезируется в ЦНС и СРС ЦНС -"Малым серотониновыы циклом" /МСЦ/, совокупность же серотонина и СРС организма мы назвали "Общим серотониновым циклом" /ОСЦ/. Объединение в циклы позволяет более прицельно искать общие закономерности взаимодействия серотонина с СРС организма с учетом особенностей каждого из них.

"Большой серотониновый цикл" включает в себя: а/ синтез, хранение и выделение серотонина энтерохронаффинными клетками ШКТ; б/ адсорбцию, хранение, транспортировку и выделение серотонина тромбоцитами; в/ взаимодействие серотонина с серотонинореактивныыи структурами гладкой мускулатуры и тромбоцитов, и возникновение биологически активных веществ /мелатонин и др./ в результате метаболических превращений серотонина,

"Малый серотониновый цикл" включает в себя: а/ синтез, хранение и выделение серотонина клетками ЦНС; б /транспортировка серотонина от места синтеза и выделения его до серотонинореактивных структур ЦНС; в/ взаимодействие серотонина с серотонинореактивными структурами ЦНС и возникновение биологически активных веществ /мелатонин и др./ в результате метаболических превращений серотонина.

В ЦНС транспортную функцию тромбоцитов могут играть те или иные

<4j

05щии сер. цикл

вещества, находящиеся в спиномозговой жидкости, кроме того^принципиальным отличием является скорость метаболизма серотонина, в ЦНС полупериод распада равен 2-20 мин, в энтерохроыаффинных клетках 11-17 часов, в тромбоцитах 33-48, т.е. в "Большом серотониновоы цикле" полупериод распада равен 11-48 часов, или в сотни и тысячи раз медленнее,чем в ЦНС.

Представленная гипотеза о серотониновых циклах в корне меняет методический подход к изучении биологической роли серотонина в организме, и позволяет рассматривать СН как нарушение взаимосвязи между серотонином и СРС организма. Исходя из этого, мы наметили этапы исследования с учетом основных точек приложения действия серотонина, как в пределах БСЦ^так и НСЦ.

Функциональная кишечная непроходимость, как проявление относительной серотониновой недостаточности вне ЦНС.

Ранее считалось, что в основе зтиопатогенеза ФКП является нарушение Функции парасимпатического или симпатического отдела вегетативной нервной системы или нарушение их функциональной взаимосвязи, /Ю.М.Дедерер 1971; В.Д.Федоров 1974; Ю.Н.Гальперин 1975; М.И.Кузин и соавт. 1977; Б.Д.Савчук 1979; 1986; В.Г.Астапенко и соавт. 1983; Г.А.Рябов и соавт. 1903; В.А.Попов 1985; М.И.Кузин 1986; R. Prier, 1972; B.Catchapole, 1969; K.Grund et al., 1977; T.Petri la, 1981. R.Jost et al., 1972; П, Couturier et al., 1985; R. Heismeer et al.,' 1978; L.Nadrouski, 1983; 3. Cazagou, 1983, и др./, но в то se время ряд авторов / М.Д.Подильчак 1968; Ю.М.Деде-рер 1971; З.А. Мухамедов, 1971; М.М.Минибаев и соавт. 1973; Б.Д.Савчук 1979; R.Harner et al., 1966; S.Hatsukura, 1966; O.Alfthan etal,, 1969; H.Abe et al. 1973; M.Jaisual et al. 1974; и др./ отмечали,, что серотонин играет какуи-то неясную роль в возникновении и поддержании ФКН.

Понятие "Серотониновые циклы" нам необходимо для анализа ряда патологических прицессов, сопровождающихся нарушением взаимодействия серотонина с СРС организма. Конечное звено 6СЦ, это.взаимодействие серотонина с СРС гладкой мускулатуры, которое в норме приводит к её сокращении. Необходимо учитывать особенность гладкой

хуинулатуры; чтобы вкзвать сокращение растянутой гладкой мышцы необходим тот или иной стимулятор /ацетилхолин, адреналин, серотонин, электрический ток/, поступление ае стимулирующего вещества должно быть периодическим, чтобы поддерживать физиологическую периодичность сокращение-раслабление- сокращение ....

Основным этиопатогенетическим звеном ФК11- синдрома является нарушение сократительной способности гладкой мускулатуры кишечника или недостаточное поступление стимулирующего агента, который в норме вызывал сокращение. Поэтому были проведена экспериментально-клиническая работа, направленная на выяснение причин нарушения сократительной способности гладкой мускулатуры кишечника.

В рамках первого этапа исследования, в качестве фармакологической модели, использовалась гладкая мускулатура изолированных отрезков кишок животных. Исследования проводились в Центре химии лекарственных веществ Российского научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. С. Орджоникидзе, /директор института академик Российской РНН Глушков Р.Г./, в лаборатории фармакологии /зав. лабораторией академик Российской АНН Н.Д.Наи-ковский./.

Как видно из представленных экспериментальных данных, при при-менениии лекарственных препаратов-антагонистов серотонина, в кишке, имеющей спонтанную сократительную активность /перистальтику/, нарушается сократительная способность гладкой мускулатуры вплоть до полного расслабления /паралича/. Добавление серотонина восста-новливает сократительную способность и автоматизм гладкой мускулатуры, данный эффект носит дозозависимый характер. /Рис.2-4./.

При добавлении лекарственных препаратов-антагонистов серотонина в нарастающих концентрациях', сокращение гладкой мускулатуры отрезка кишки морской свинки, в ответ на одну и ту же дозу серотонина уменьшается вплоть до полного отсутствия эффекта. /Рис.5-6./.

Как известно, до-, во-вренз и после операции, применяются различные лекарственные препараты- антагонисты серотонина, а их дозировка и количество возрастает в зависимости ог тяжести состояния больного. Для снятия, их отрицательного действия на гладкую мускулатуру 1КТ, мы для восстановления и нормализации ыоторно-эва-куаторной функции ШКТ, в раннем послеоперационном периоде стали

" поавИ'ошнт кншкя нропш/а (П)

. --._,--Э ; | I I I

Рис. 2

1. Подавление сократительной активности и автоматизма гладкой мускулатуры кишки /перистальтики/ гентамицином.

2. Восстановление сократительной активности и автоматизма гладкой мускулатуры однократным введением серотонина-адипината.

1ЙС11

|# I

"Ч

Хншно кропи«а (Цт)

±!

Рис. 3

1. Подавление сократительной активности и автоиатизыа гладкой иускулатури кишки /перистальтики/ смесью папаверина и новокаина.

2. Частичное восстановление сократительной активности и автоматизма гладкой мускулатуры кишки после однократного введения и полное восстановление после повторного введения серотонина-адипината.

Рис. 4

1. Усиленно сократительной активности и автоматизма гладкой мускулатуры /ГМ/ после первого введения серотонина-адипината /СА/.

2. Подавление сократительной активности и автоматизма ГМ после

I ■ • <

первого введения димедрола /Д/, частичное их восстановление'первого введения СА и полное восстановление после повторного введенш СА в нарастающей концентрации.

3. Подавление сократительной активности и автоматизма ГМ до единичных сокращений после введения Д в большей концентрации и частичное восстановление их после введения первичной дозы СА.

4. Подавление сократительной активности и автоматизма ГМ до полного расслабления /паралича/ после введения Д в нарастающей концентрации и их восстановление после введения нарастающих концентраций серотонина-адипината /СА/.

Рис. 5

Уменьшение ответа /ослабление сократительной способности/ гладкой мускулатуры кишки на серотонин-адипинат в постоянной концентрации при добавлении в питательный раствор промедола в нарастающей концентрации.

РоАШ»дошнаш нншня иоиснон сч»ннн

Рис. б

Уменьшение ответа /ослабление сократительной способности/ гладкой мускулатуры кишки на серотонин-адипинат в постоянной концентрации при добавлении в питательный раствор папаверина в нарастающих концентрациях.

- 20 -

применять серотоиин-адипинат /СА/.

СА мы применяли для лечения и профилактики послеоперационного пареза кишечника у 41 больного, на кафедре госпитальной хирургии 2М0ЛГШ! им. П.И. Пирогова.

В анализируемой группе било 29 женщин и 12 мужчин. Средний возраст в подгруппах составил 03,В и 48,2 лет соответственно, средний возраст' группы 99 лет, из них 7 человек были старше 75 лет.

Характер и выраженность хирургической патологии, послужившей причиной оперативных вмешательств, представлены ниже.

Характер патологического процесса вызнавшего ФКН.

Выраженность патологии Распространенный Местный Число Нол-;

перитонит б-х опера

Заболевание

Острый аппендицит 8 - 8 9 Ущемленная грыжа,

кишечная непроходимость 10 - 10 12

Острый холецистит 18 1 19 25

Прочие - 2 2 4 4

Всего больных 38 3 41 50

Наиболее частой причиной ФКН были: желчно-каыенная болезнь с развитием острого деструктивного холецистита и перитонита, ущемленные грыжи и неопухилевая непроходимость, и 0 больных часть кишки во время операции была признана нежизнеспособной и произведена резекция в границах принятой в хирургической практике. Больные с ущемленными грыжами и кишечной непроходимостью неопухолевой природы с развитием перитонита были отнесены нами в одну группу, т.к. характер двух синдромов- непроходимости и перитонита- практически полностью совпадали у всех больных. 38 пациентов имели распространённые фораи перитонита и они оперировались первично или повторно по экстренным показаниям. Всем им проводилась санация и дренирование брюшной полости с проведением в п/о периоде перитониального диализа и орошения. Во-время операции в брыжжейку тонкой кишки вводился 0,2!]'/. раствор новокаина в количестве 100-300 пл., а при

кишечной непроходимоти эвакуировалось кииечиоо содержимое одномоментно.

Общее же количество релапаротомий равнялось 9, из них у 5 больных, оперированных по поводу острого деструктивного холецистита. Одной больной релапаротомия произведена дважды. У 2 больных релапаротомия выполнена после операции по поводу ущемленной грыаи с резекцией кишки /во время релапаротоыии обнаружена ранняя спаечная кишечная непроходимость/ и у 1 больного с острим деструктивным аппендицитом била произведена релапаротомия по поводу ранней спаечной непроходимости. Сопутствующие заболевания /от 1 до 3/ отягощающие состояние больных наблюдались у 28 больных.

Основываясь на данных полученных при исследовании сократительной функции 12-перстной кишки у 41 неонерированпого больного, разовой дозой стимуляции кишечника в п/о периоде была выбрана доза в 10 мг, вводимого со скоростью 2-2,5 ыг/мин /10мг- 1,0 мл. 1 У. раствора СП разводили в 20 мл. физиологического раствора и вводили внутривенно в течение 4-5 минут/. Для предотвращения возникающего спазма анального сфинктера предварительно вставлялась газоотводная трубка на расстоянии 10-15 см. за анальный жом. Во время введения СП отмечалась гиперемия кожных покровов в течение всего времени введения препарата, кратковременное тахинное.

Оценка эффекта производилась по клиническим признакам: появление стула, отхоядение газов, появление перистальтических шумов. Следует особо подчеркнуть, что данная клиническая картина начинала появляться непосредственно во время введения серотонина-адипината и продолжалась после окончания введения. Данный эффект /на кончике иглы/ обусловлен тем, что серотонин-адишшат /СП/ оказывает своё стимулирующее действие непосредственно на гладкие мышцы кишечника, минуя синапсы вегетативной нервной системы.

В анализируемой группе, 41 больному было произведено 95 стимуляций кигоечника СП. Стимуляция производилась от 1 до 4 раз и сутки н зависимости от тяжести состояния больных и продолжительности достигнутого эффекта. Стимулировать кишечник мы начинали с первых часов послеоперационного периода, самая ранняя стимуляция кигаечни-никл была произведена через 2 часа после релаилрптомии по поводу ранней спаечной кишечной непроходимости. Количеств!) стимуляций.и

первые сутки после операции составило 25, во вторые-33. Сохранение перистальтической активности продолжалось не менее 4 часов.

У 3 больных не удалось достичь клинического эффекта, однако, в 2 наблвдениях после введения СА возникли перистальтические шумы, харак- терные для механической кишечной непроходимости. Через 12 и 2 часа соотвественно пациентам была произведена релапаротомия, во время которой была выявлена ранняя спаечная тонкокишечная непроходимость. В дальнейшем у этих пациентов получен хороший клинический эффект от введения серотонина-адипината.

Из анализируемой группы, умерло 4 человека /средний возраст 74 года,/. Причиной летальных исходов послужили: высокие тонкокииеч-ные свищи /смерть наступила через 29 дней после операции/, интоксикация, прогрессирующий перитонит /смерть через 17 дней/, массивная тромбэмболия легочной артерии /смерть через 49 дней/, легочно-сердечная недостаточность на фоне антракоза /смерть через 4 дня/. Таким образом, не было зарегистрировано летального исхода от прогрессирующего или сохраняющегося пареза кишечника, который повлек бы за собой смерть пациента. " ,

Стимуляция кишечника СА проводилась группе тяжелых больных, у которых развитие п/о пареза кишечника было подтверждено клинически и рентгенологически, а также больным с нарушением внутрисердечной проводимости и ритма, для которых применение антихолинэстеразных препаратов противопоказано, а также в тех случаях, когда иные методы стимуляции кишечника были неэффективны. Эффективность стимуляции составила 96£, это обусловлено тем, что введением СА ликвидируется относительная СИ вне ЦНС, с последующим восстановлением взаимодействия серотонина с СРС гладкой мускулатуры кишечника, что и приводит к восстановлению моторно-эвакуаторной функции кишечника.

Каких-либо осложнений от стимуляции серотонином-адипината /СА/ не было отмечено. Мы это объясняем тем, что доза 1е1аПз-50 для СА равна 164 «г/кг /Машковский М.Д., Каминка Н.Э., 1970/, т.е. при недленном экзогенном введении 10 мг СА, который очень быстро инак-тивируется, говорить о какой-либо опасности передозировки нет оснований. Серотонин-адипинат разрешен Фармкомитетом СССР и Минздравом РСФСР для стимуляции кишечника в послеоперационном периоде.

- 23 -

Диссенинированное внутрисосудистое свертывание крови, как проявление серотониновой недостаточности вне ЦПС.

При возникновении относительной серотониновой недостаточности происходит нарушение взаимодействия серотонина с СРС гладкой мускулатуры, результатом которого является ФИН. Серотонин и СРС локализованы не только в гладкой мускулатуре, но такяе в тромбоцитах и головном мозге /см. схему "Серотониновые циклы"/. Период полураспада серотонина для ЦНС равен 2-20 минутам, а в тромбоцитах и знтерохромафинных клетках SKT он равен 11-48 часам. Исходя из этого, мы предположили, что при ряде заболеваний могут появляться вещества, ускоряющие метаболизм серотонина в тромбоцитах в десятки и сотни раз. Или, другими словами, метаболизм серотонина в тромбоцитах под их действием будет стремиться от 11-48 часов к максимально возможному в ЦНС-2-20 минутам. В результате ускоренного метаболизма серотонина количество его вне ЦНС будет уменьшаться и стремиться к нулю, что в конечном итоге приведет к абсолютной серотониновой недостаточности. Динамика серотониновой недостаточности должна будет иметь свою, характерную только для нее клиническую картину.

При анализе литературных и собственных данных, мы пришли к выводу, что такими веществами, способными ускорять метаболизм серотонина, являются, по всей видимости, свободный гемоглобин /Свгб/ и свободный миоглобин /Свыг/. В пользу данного предположения говорит так же то, что они являются представителями ферропротеинов /1 молекула Свгб фактически состоит из 4 молекул Свмг/. Исходя из этого решено было определить действие Свгб и Свмг на серотонин и тромбоциты.

Для проведения исследований "in vitro", мы брали кровь больного в 4 пробирки /4 параллельных исследования/, определяли исходные данные /тромбоциты, серотонин/ и добавляли в три пробирки Свгб или Свмг в различных концентрациях, в 4-ую добавлялся физиологический раствор /контроль/.

Это позволило нам смоделировать различную степень выраженности патологического процесса, изменяя в крови концентрации изучаемых веществ /Сигб и Свмг/, что и клинических услоииях, естестиенпи.

сделать невозможно.

Забор крови производили у пациентов, не имеющих гематологических заболеваний. 24 мл крови стабилизировали при bssithh 2,DG ал 3,8Х раствора цитрата натрия. Стабилизированную кровь делили на 4 части, которое одновременно центрифугировали 10 мин, в режиме 3 тыс.об/мин. Плазму удаляли, а с нею и вещества, которые способны ыетабилизировать или связывать серотонин. Таким образом, создавались стандартные условия для проведения эксперимента и сопостав-ленния полученных результатов с учетом индивидуальных колебаний количества тромбоцитов и серотонина у каждого пациента,

В 3 порции /четвертая порция контрольная, в которую добавляли только один физ. раствор/ добавляли свежеприготовленный раствор кристаллического /свободного/ гемоглобина или кристаллического /свободного/ ниоглобина, ЮОыг Свгб или Свмг растворяли в 3,5 мл, холодного физ. раствора, во флаконе из темного стекла, В первую пробирку добавляли 0,5 мл раствора Свгб или Свмг, в последующие дне пробирки по 1мл и 2мл раствора. Объём всех порций, включая и контрольную, без добавления Свгб или Свмг, доводили физ, раствором до 10 мл. Сразу же определяли в контрольной пробирке исходное количество серотонина и тромбоцитов, затем через 40; 80; 120 и 180 минут определяли также соотвественно и одновременно серотонин и тромбоциты. По данной методике были проведены иследования у 29 пациентов /со свободным гемоглобином -14, со свободным миоглоби-нон-7, с аутогемолизатом 8/.

Па Рис. 7-10 видно, как под действием Свгб и Свмг в зависимости от их концентрации происходит выход серотонина из тромбоцитов и последующее ускоренное разрушение тромбоцитов. Линии с цифрой 0 /контроль/- в которых использовался физиологический раствор. Линии .с цифрами 2, 4, 8 показывают выход серотонина из тромбоцитов и динамику разрушения тромбоцитов при добавлении в пробирку соотвественно возрастающих концентрации /0,5; 1.0; 2.0./ Свгб и Свмг.

При добавлении Свгб или Свмг происходит ускоренный выход серотонина из тромбоцитов и ускоренное разрушение тромбоцитов, по сравнению с контролем.

Выход серотонина из тромбоцитов и их разрушение сопряжении по времени или, другими словами, выход серотонина предшествует разру-

Рис. 7. Действие различных концентраций гемоглобина на выход серотогшна из тромбоцитов и на разрушение этих же тромбоцитов.

160

— Ь/мин/

Рис. 8. Действие различных концентраций гемо-8нь глобина на выход серотонина из тромбо-

N цитов и на разрушение этих же тромбоцитов.

4нь

чо

0/конгроль/

80

12 О

1&0

-Ь/мш/

/контроль/

120

180

ь/тн/

Рис. 9. Действие различных концентраций миоглобина на выход серотонина из тромбоцитов и на разрушение этих же тромбоцитов.

шеииш тромбоцитов.

Скорость разрушения /потребления/ тромбоцитов зависит от концентрации Свгб и Свмг, т.е. носит дозозависимнй характер. Совпадение результатов объясняется тем, что фактически Свгб состоит из 4 цепей Свнг, т.е. их одинаковые весовые количества оказывают одинаковый биохимический эффект.

Время максимума /закономерность выхода/ выхода серотонииа из тромбоцитов не зависит от количества тромбоцитов и.содержания се-ротонина в них.

В последующем, когда тромбоциты уже не определяются, из фрагментов разрушенных тромбоцитов происходит выход серотонина /из электронно-плотных гранул/, чем и объясняется.нахождение серотонина в крови, когда тромбоциты разрушены.

В контрольной пробирке пик /максимум/ выделения серотонина из тромбоцитов определяется на 120 минуте, а при добавлении возраставших концентраций Свгб. или Свмг,, пик выделения сдвигается влево, т.е. стремится к масимально возможному периоду полураспада 2-20 мин, характерному для ЦНС.

Вслед за выходом серотонина /через 80-120 минут/ происходит разрушение тромбоцитов. Время выхода серотонина, а следовательно и начала разрушения /потребления/ тромбоцитов зависит от концентрации Свгб и Свыг,

Столь быстрое возрастание скорости метаболизма серотонина в тромбоцитах с 33-48 часов до 2-20 минут, т.е в сотни и тысячи раз, приводит к возникновению патофизиологических процессов, несовместимых с жизнью.

При проведении экспериментов с аутогемолизатом, который добавляли вместо Свгб или Свмг, было выявлено, что скорость разрушения тромбоцитов под действием аутогемолизата носит дозозависимнй характер, т.е. чем больше была доза аутогемолизата, тем быстрее разрушались тромбоциты. Закономерности выхода серотонина из тромбоцитов при добавлении аутогемолизата мы не выявили. Это обусловлено, на наш взгляд, тем, что в аутогеыолизате находились фрагменты тромбоцитов, содержащих серотонин, а также вещества, изменяющие метаболизм серотонина, которые искажали закономерность выхода серотонина под действием Свгб и Свмг.

Таким образом, мы можем утверждать, что ускоренное разрушение тромбоцитов /"Феномен потребления тромбоцитов"/ происходит под действием Сы б или Свмг и зависит от их концентрации. Данный эффект носит опосредованный характер, т.к. ему предшествует ускоренный выброс серотонина из тромбоцитов.

Учитывая, что СРС находятся также и в гладкой мускулатуре, мы предположили, что Свгб и Свнг, должны будут взаимодействовать с СРС гладкой мускулатуры и будут вызывать её сокращение.

Эксперименты проводили на гладкой мускулатуре изолированных отрезков кишок животных. Как видно па Рис.11-12., сокращение /спазм/ гладкий мускулатуры происходит под действием Свгб. Данный эффект является дозозависимым и специфичным. При дозозависимости амплитуда /выраженность/ сокращений гладкой мускулатуры зависит от концентрации добавляемого Свгб. Специфичесность взаимодействия Свгб с СРС гладкой мускулатуры обусловлена тем, что при добавлении Свгб в нарастающих концентрациях, происходит уменьшение ответа на серото-нин ь постоянной концентрации, по сравнению с первоначальным. Увеличение ке дозы серотонина вызывает возрастание амплитуды сокращений гладкой мускулатуры. Специфичность объясняется также и тем, что добавление нарастающих концентраций Свгб не влияют на сокращения гладкой мускулатуры, вызываемой ацетилхолинон. Аналогичная картина отмечается также и при добавлении Свмг.

Таким образом, мы предсказали и выявили неизвестные ранее свойства ферропротеинов /Свгб и Свмг/ специфически взаимодействовать с частью СРС гладкой мускулатуры и тромбоцитов, .или, другими словами^ был Фармакологически и биохимически идентифицирован новый подтип серотониновых рецепторов, для которого агонистом является эндогенное вещество-ферропротеин /Свгб, Свмг/. Исходя из этого, данный подтип СРС мы назвали Серотонин-ферропротеиновыми рецепторами Л-Ре-рг- рецепторы/.

Выявленные неизвестные ранее свойства Свгб и Свмг, вносят существенные коррективы в понимание ряда физиологических и патофизиологических процессов, в том числе и в ДВС-синдром.

ДР.С-синдром или диссеминированное внутрисосудистое свертнпание крови проявляется шоковым состоянием. Диагноз ставится ситуационно, когда ДПС является единственно возможным нарушением гемостаза

Рис. II

Спазм /сокращение/ гладкой мускулатуры кишки при добавлении в питателышй раствор свободного гемоглобина /Нв/.

1. Усиление амплитуды сокращений гладкой мускулатуры кишки при добавлении в питательный раствор нарастающих концентраций Нв и уменьшение амплитуды сокращений, по сравнению с первоначальной, на серотонин-адипинаг.

2. Усиление амплитуды сокращений гладкой мускулатуры кишки при добавлении серотонина-адипината в нарастающей концентрации, после добавления Нв в нарастающей концентрации.

¿¿ъь.ф Зоз^мсм-мэя ишло дгарскоу сЬим«/ £2оеоо ьло« исШы с

I I I И г I

Рис. 12

1. Возрастание амплитуды сокращений /спазма/ гладкой мускулатуры кишки при добавлении в питательный раствор нарастающих концентраций свободного гемоглобина /Нв/ до сокращений вызванных серотонином-адипинатоы.

2. Добавление нарастающих концентраций свободного гемоглобина /Нв/ не влияют на сокращение гладкой мускулатуры кишки вызываемой ацетилхолином.

у больных с тромбогеыоррагическими явлениями. /¡ВС сопровоядается общепризнанной клинико-лабораторной триадой: нарушением микроциркуляции /нарушением сократительной активности гладкой мускулатуры' микрисосудон/, ускоренным разруиением тромбоцитов и появлением в крови .¡фагнентоп эритроцитов /свободного гемоглобина/. Степень ви-|]tïiiL-ii)iuCTH ДВС коррелирует со степенью выраженности гемолиза, т.е. появлением 1! крови большого количества свободного гемоглобина и других биологически активных веществ. './Мачабели U.C. 1970; Люсов 15.П. и соант. 1970; Зильбер П.П. 1378, Гаврилов 0. К. 1981 ;• Гаирн-лон 0.1!. и солит. 1381; Сутиу В, и соавт. 1901; Пирчану Ит, 1925; Çtljuïjioiw З.Д., и соавт. 1985; Салуда П.П. 198Q, Рябин Г.а. 1373; 1983; 1988; Паркаган З.С. 1988; 1989; Зербино Д.Д. с солвт. 1909; Покареа ll.il. и соаит. 1989; Лужников Е.(1,, Костомарова Л.Г. 19П9; 1.ц:;г!н;с F.F. 19GÏ); Ilaucl; G. 1971; Riocker G, 19П-1; Denhau Я.З.. Clianariri I. 1985; 1909; и др.

Как видно из данных, представленных на Рис.7-10, несмотря на различную концентрацию серотонина в тромбоцитах, выход его из них под действием феррипротеидов /Пвгб и Свмг/ имеет общую закономерность и иредчествует разрушению тромбоцитов.

Результаты наших исследований коррелируют с ранее известными фактами, что гиперссротонннеаия приводит к троыбоцитозу /Меньшиков C.B. и соаит, 1972; Ileuglin R., Lan-genann II. 1955; и др./, Эти. данные свидетельствуют о том, что серотоиин и СРС тромбоцитов игра йт ведущу» роль в сохранении целостности тромбоцитов. Или,другими слонами, тот факт, что гиперсеротонинемия приводит к тромбоци-тозу, косвенно подтверждает выявленную нами закономерность выхода сиритонина из тромбоцитов и их последующее разрушение под действием Свгб и Сннг,

При определении серотонина и тромбоцитов у 29 пациентов не имеющих гена пикн ических забилевашгй било выявлено; концентрация се-ротонина колебалась от 27,2 до 33 ыкг/л, средняя концентрация его и данной группе составила 44,5 мьт/л; количество тромбоцитов колебалось от 190 тыс. до 320 тыс. /среднее количество их 274 ■¡цс/мкл./, концентрация серотонина не зависит от количества тромбоцитов, т.е. насыщение тромбоцитов серотолином различно.

Пиц-пм;!. Г1)|»»|)М о пню- или гииерсерптпнштыии у кчнщи'тногг,

пациента, мы должны полученные результаты определения серотонина сопоставлять только с его же данными, полученными до возникновения болезни. Рис. 7-10,

Наши данные говорят о том, что появление Свгб и Свмг при патологическом процессе приводит к спазму гладкой ыускулатуры микро-циркуляторпого русла /нарушению микроциркуляции/ и ускоренному разрушению тромбоцитов, эти данные не противоречат общепринятой клинико-лабораторной триаде, характерной для ДВС.

Другими словами, возникновение клинико-лабораторной триады при ДВС /нарушение микроциркуляции, тромбоцитопении, появление свободного гемоглобина из разрушенных тромбоцитов/, ыы рассматриваем в другой последовательности, учитывая неизвестные ранее патофизиологические свойства Свгб и Свмг.

Свгб и Свмг, появляющиеся в крови и нарушающие нормальное взаимодействие серотонина с СРС тромбоцитов, усиливают выход серотонина из тромбоцитов и ускоряют их разрушение /"Феномен потребления тромбоцитов"/. Возникающий спазм гладкой ыускулатуры под действием Свгб и Свмг, а также серотонина, появляющегося из разрушенных тромбоцитов, приводит к нарушении микроциркуляции. При нарушении ыикроциркуляции происходит сладжирование и разрушение эритроцитов, возникает тканевая гипоксия, миолиз, а это в свою очередь, приводит к появлению дополнительного количества Свгб и Свмг, которые усиливают разрушение оставшихся тромбоцитов, приводя к тромбоцитопении различной степени выраженности.

При этом, тромбоциты, которые адсорбируют, хранят, транспортируют и выделяют серотонин, т.е. поддерживают нормальное содержание серотонина в крови и его взаимодействие с СРС, находящимися в гладкой мускулатуре, не способны выполнять свою физиологическую роль.

Происходит усиление и расширение патологических процессов, ведущих к нарушении взаимодействия серотонина с СРС гладкой мускулатуры, Это обусловлено как нехваткой самого серотонина, за счет уменьшения количества тромбоцитов необходимых для его транспортировки, так и тем, что Свгб и Свмг блокируют часть СРС гладкой мускулатуры. Нарушение взаимодействия серотонина с СРС гладкой ыускулатуры происходит двумя путями: абсолютным уменьшением коли-

чества серотонина в крови /гипосеротонинемия в результате тромбо-цитопении/ и при блокировании /взаимодействии/ менее специфичных агонистов /Свгб и Свмг/ с СРС гладкой нускулатуры, Тронйоцитопения в конечном итоге приводит к абсолютной серотониновой недостаточности /СН/ вне ЦНС и летальному исходу, т.к. без нормального функционирования гладкой мускулатуры невозможно поддержание гомеоста-за. Рис. 14.

Т.е., объяснение клинико-лабораторной триады выглядит следующим образом: вначале появляется малое количество Свгб, затем происходит нарушение микроциркуляции, ускоренное разрушение тромбоцитов и появление в крови фрагментов эритроцитов/больших количеств Свгб/. Свгб определяющийся при ДВС, состоит как бы из двух частей: возникший в начале заболевания и при последующих патофизиологических процессах.

Таким образом, клиническая картина абсолютной серотониновой недостаточности вне ЦНС, характеризуется появлением в крови свободно гемоглобина и свободного миоглобина, нарушением микроциркуля-;ии и тромбоцитопенией, т.е. клинико-лабораторной триадой характерной для ДВС.

Вышеизложенное описание этиологии и патогенеза ДВС- синдрома )рганично дополняет ранее известные данные о ДВС с учетом выявлен-шх свойств свободного гемоглобина и свободного миоглобина, а так-:е из впервые установленной взаимосвязи между жизненноважными по пдельности веществами и структурами: серотонином, Свгб, Свмг, •ромбоцитами и гладкой мускулатурой.

Комплекс мероприятий направленных на предотвращение появления в фови Свгб и Свмг или их своевременное удаление, . будет также пре-[отвращать появление серотониновой недостаточности /ДВС-синдрома/ I прерывать танатогенез.

- 30 - • .. •

Серотониновая недостаточность, возникавшая при применении психотропных препаратов.

Как уже говорилось выше, применение лекарственных препара тов-антагонистов серотонина, приводит к относительной СН вне ЦНС Применение же психотропных препаратов - антагонистов серотонина хорошо проникающих через ГЭБ, должно, по нашему мнению, нарушат! взаимодействие серотонина с СРС организма как в "большом серотони-новом цикле", так и в "малом серотониновом цикле", нарушая пр| этом функцию ЦНС и гладкой мускулатуры. Рис.1.

Наиболее рельефно это будет проявляться при приёме психотропны; препаратов, превышающих терапевтическую дозировку, как при их ошибочном применении, так и с суицидальной целью. Клиническим проявлением возникающей серотониновой недостаточности /СН/ будет нарушение сознания, ФКН, ДВС-синдром, выраженность того или иноп синдрома будет зависеть от степени блокирования СРС ЦНС, гладко! мускулатуры и тромбоцитов психотропными препаратами.

Первоначально СН, возникшая как относительная, будет проявляться в виде нарушения сознания и ФКН, в последующем с присоединением абсолютной СН в "большом серотониновом цикле", т.е. с развитием ДВС, и будет наблюдатся клиническая картина СН. Сочетание тех или иных вышеперечисленных синдромов дают мозаичную клиническую картину СП при отравлении психотропными препаратами.

Исходя из данной концепции, мы провели совместную экспериментально-клиническую работу в НИИ Нозга Российской АНН /директо[ института академик Российской АНН Адрианов О.С./ и в Республиканском Центре лечения острых отравлений /руководитель центрг проф. Лужников Е.А./ при НИИ СП им. Н.В.Склифосовского.

Как уже говорилось выые, учитывая, что серотонин и СРС локализованы также в ЦНС, были проведены эксперименты по моделировани! относительной СН в ЦНС.

Под нембуталовым наркозом, производилась трепанация черепа I кошек /8/, отверстие закрывалось пластмассовой крышкой через которую проводились электроды, позволяющие записывать ЗЗГ с левого ^ правого полушария головного мозга, через крышку проводились также

ыикроирригаторы в левый боковой желудочек мозга. Через один микроирригатор вводился серотонин-адипинат /СП/, а второй использовался в качества дренажа для предотвращения ликворной гипертензий. Постоянно производилась запись ЗЗГ и ЭКГ.

При постановке эксперимента исходили из предположения, чтр при возникновении относительной СН в ЦНС при применении антагониста серотонина- /в данном случае нембутала/ будет подавлена электрическая активность головного нозга и на ЭЭГ будет фиксироваться прямая линия, один из специфических признаков смерти мозга. Введение же в полость левого бокового желудочка мозга С/!, исходя из на-' ших предположений, должно было восстановить электрическую активность головного мозга.

Принципиально важно то, что подавление электрической активности мозга должно быть доведено до максимально возможного уровня /до появления прямой линии на ЗЗГ/, и только в этом случае СРС, как более "древние" будут подавлены, и тогда,в последуюцем>восстановление электрической активности мозга, под действием Сй будет происходить с них же, как с более "древних".

На Рис. 13. представлена динамика моделирования относительной СН в ЦНС и её устранение после интракраниального введения серото-нина-адипината.

а/ запись исходной ЗЗГ правого и левого полушария кошки с одновременной записью ЭКГ, ундуляция ЭКГ комплексов соотвествует дыхательным движениям грудной клетки. Запись производилась после внутрибришинного введения 40мг/кг нембутала /антагониста серотони-' на/, т.е. когда кошка находилась в состоянии неыбуталовой анестезии. б/ запись ЗЗГ после добавления половинной дозы нембутала-ан-тагониста серотонина для подавления электрической активности головного мозга, создания относительной СН в ЦНС, было также введено Юмкл ix раствора Сй в левый боковой желудочек мозга. Как видно на рисунке, вначале произошло угнетение электрической активности головного мозга, вплоть до появления прямой линии на ЭЭГ обоих полушарий. В дальнейшем на ЗЗГ, регистрирующей электрическую активность левого полушария появились единичные сокращения, которые в дальнейшем возникли также и на ЗЗГ правого полушария, динамика

Рис. 13 /описание см. в тексте/.

AiCATCH'Cr (40 иг/кг) 13

а

ЛИЛЛ i-CT (20 мг/кг) 13 10 . CifCTCIMI 1С мкл I» в шлсм>.лигами: хэгл

s

-f—-(f^irf—r-r0

/

Ib «

eitfllllIBlilttlilII

z

+)#)))###$#$$''((((++++))#)#$)$$$$$'''''((((%)&

++($$'''''(+))))#$*'''(((+))###$$$&(((%#+++%)

восстановления электрической активности головного мозга представлена на фрагментах рисунка- в, г.

Таким образом, после ликвидации относительной СИ введением соли серотонина в левый боковой желудочек мозга, происходит восстановление электрической активности мозга, основного признака говорящего о том, что мозг вив.

При обосновании применения серотонина в клинической практике мы исходили из того, что при отравлении психотропными препаратами возникает СН как в ЦНС, так и вне её. И^что принципиально важно, при в/в ведении СА, должно происходить восстановление функции ЦНС, т.к. в связи с повышением проницаемости ГЭБ, он будет проникать также и в ЦНС, восстанавливая его нормальное взаимодействие с СРС ЦНС, тем самым ликвидируя относительную СН в организме. Применение СА в данном случае необходимо, как в качестве заместительной терапии, так и в качестве фармакологического антидота, т.е. действие СА отличается от действия других препаратов> применяющихся для восстановления функции ЦНС.

Клинически это будет проявляться в виде улучшения функции головного мозга вплоть до восстановления сознания, восстановления перистальтики кишечника, а, следовательно, и удаления из кииечника остатков психотропных препаратов. Кроме того "серотониновый импульс" будет способствовать нормализации взаимодействия серотонина с СРС гладкой мускулатуры сосудов головного мозга, восстанавливая их нормальный тонус, а это,в свою очередь, уменьшит поступление психотропных препаратов в ЦНС из кровеносного русла.

Количество вводимого СА должно быть значительно больше, чем при стимуляции кишечника у больных в послеоперационном периоде, это касается как одномоментно вводимой дозы, так и курсовой.

Экспериментальные и клинические данные позволили нам применить СА в качестве фармакологического антидота, для устранения относительной СН, возникающей при отравлении психотропными препаратами.

29 больным с ярко выраженной клинической картиной отравления психотропными препаратами, для ликвидации возникающей относительной СН в организме, внутривенно вводился серотонин-адипинат /СА/.

Из анализируемой группы у 24 больных введение СА способствовало

- 40 - .

нормализации сократительной способности гладкой мускулатуры кишечника. Клинически это выражалось восстановлением перистальтики кишечника. отхокдением газа и жидких каловых масс. Положительная неврологическая симптоматика отмечалась у 14 человек из 29.

Для получения положительного эффекта при стимуляции кишечника в и/о периоде однократное введение Cft не привывало 10мг, больным же с отравлениями психотропными препаратами приходилось в среднем однократно вводить 50 ыг., а максимально введенное количество СА для ликвидации относительной серотониновой недостаточности /СН/ было 150 /!/ мг. Это обусловлено тем, что прием большого количества психотропных препаратов вызывал большую относительную СН, что естественно требовало большего введения серотонина-адипината /СА/.

Введение СА в качестве фармакологического антидота, для стиму-ляци кишечника и улучшения неврологической симптоматики производилось по жизненным показаниям. Каких-либо осложнений от введения СА не отмечалось.

Из этого следует, что неизвестная ранее клиническая картина серотониновой недостаточности проявляется в форме относительной или абсолютной, и состоит она из клинической картины функциональной кишечной непроходимости, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и симптомокомплекса, возникающего при отравлении психотронными препаратами.

Ол.чик \'.з результаты;, полученных при изучении клинической картины серотониновой недостаточности, является то, что впервые выявлена взаимосвязь между Еизненноважными по отдельности веществами и структурами /свободным гемоглобином, свободным миоглобином, тромбоцитами, гладкой мускулатурой и серотонином/. Выявленная взаимосвязь фактически является одним из неизвестных ранее механизмов танатогенеза. Рис.14.

Серотониновая недостаточность /СН/ организма возникает и клинически проявляется в двух формах, в виде относительной и абсолютной серотониновой недостаточности. Наиболее ярко клиническая картина относительной СН проявляется при применении лекарственных препаратов -антагонистов серотоиина. ФКН возникающая в послеоперационном периоде, является относительной серотониновой недостаточностью вне

-4У-

. роль и взаимосвязь серотонина,

ТРОМБОЦИТОВ, ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ, СВОБОДНОГО ГЕМОГЛОБИНА И МИЛГНАЗИШ ■ В ГИННГОГГНЕЗЕ

ПЯГ. ПРОЦЕСС — [70ТОЛОГМЕСКНН ПРОЦЕСС

~п- м. — Гляакря МУСНУПРТУРЯ

'а. гем.и ми от. - свободных гемоглобин и шоглобли *Р- - громбоаиты

Рис. 14

ЦНС. Симптомокомплекс, возникающий при отравлении психотропными препаратами, является клинической картиной относительной СН всего организма. Для ликвидации /устранения/ относительной серотониновой недостаточности необходимо дополнительное экзогенное введение се-ротонина, что хорошо подтвеждается как экспериментальными /рис, 2,3,4,13./, так и клиническими результатами применения серотони-на-адипината /СА/.

Относительная СН, развившаяся в результате применения лекарственных препаратов -антагонистов серотонина, приводит к нарушению ыикроцируляции и появлению в крови свободного /несвязанного с гаптоглобином/ свободного гемоглобина /Свгб/ и свободного миог-лобина /Свмг/. Относительная СН может возникать также при блокировании серотонинореактивных структур /СРС/ и другими эндогенными и экзогенными веществами. Характерной картиной относительной СН будет нарушение взаимодействия серотонина с СРС /рецеторани/ и отсутствие тромбоцитопении.

Свгб и Свмг вызывают выход серотонина из тромбоцитов и их разрушение. Вначале определяется гиперсеротонинемия, а затем гипосе-ротонинемия. Рис. 7-10. При тромбоцитопении уменьшается адсорбция серотонина из ЕКТ, возникает гипосеротонинемия /абсолютная СН вне ЦНС/, ведущая к нарушению взаимодействия серотонина с СРС гладкой мускулатуры. Это, в конечном итоге, приводит к нарушении сократительной способности гладкой мускулатуры, без нормального функционирования которой невозможно поддержание гомеостаза.

В то же время следует отметить, что клиническая картина серотониновой недостаточности /СН/ в большинстве случаев сочетает в себе оба этих вида. Так относительная СН, если она не будет устранена, переходит в абсолютную СН. Возникновение относительной СН и её переход в абсолютную СН представлен в верхней части рис. 14. При возникновении гемолиза или миолиза любой этиологии, т.е. при появлении. Свгб или Свмг в крови, серотониновая недостаточность начинает проявляться в виде абсолютной, т.е. клинической картиной ДВС-синдрома. Рис. 14.

Для нормального поддержания гомеостаза необходимо постоянное поддержание взаимодействия серотонина с серотонинореактивными

- 43 -

структурами /СРС/ ucero организма. Рис. I.

Целостность данного цикла может нарушаться на различных этапах /звеньях/ этого жизненноважного процесса, начиная от синтеза серо-тонина и кончая наруиением взаимодействия серотонина с СРС. , Нор-. мальное взаимодействие серотонина моает быть также невозможным, когда СРС функционально или морфологически неполноценны.

Патологические процессы, приводящие к возникновению СИ могут, быть различными, диагностировать их в настоящее время не всегда представляется возможным. Так, например, чтобы получить клиническую картину СП, необходимо исключить поступление в организм триптофана, но в то же время известно, что на синтез серотонина расходуется только 1-32 его. Т.е. полученные результаты, в данном случае, будут некорректны. Приведенный ниже перечень патологических процессов, приводящих к появлению СИ, требует при моделировании СН разработку новых методов исследования.

Как показано на схеме "Серотониновые циклы" /Рис.1/, серотони-новая недостаточность /СН/ организма может возникать при нарушении различных звеньев "большого серотонинового цикла" или "малого се--ротонинового цикла", под воздействием различных по характеру патологических процессов, что и предопределяет сложность её моделирования "in vivo". Перечень патологических процессов, ведущих к СН, представлен ниже.

Нарушения звеньев "малого серотонинового цикла", приводящие к появлению относительной или абсолютной серотониновой недостаточности в ЦНС.

1. Патологические процессы в ЦНС приводящие к нарушению синтеза, хранения и выделения серотонина.

2. Патологические процессы различного генеза, нарушающие транспортировку серотонина и приводящие к серотониновой недостаточности.

3. Патологические процессы, сопровождающиеся появлением в лик-воре экзогенных или эндогенных веществ, ускоряющих или занедляюцих метаболизм серотонина.

4. Применение лекарственных препаратов и др. химических ве- :

ществ- антагонистов серотонина, блокирующих взаимодействие серото-нина с серотонинореактивными структурами ЦНС, включая отравления препаратами данной группы.

5. Сочетание двух и более патологических факторов, приводящих к появлении относительной или абсолютной серотониновЬй недостаточности в ЦНС.

Нарушения звеньев "большого серотонинового цикла", приводящие к возникновению относительной или абсолютной серотониновой недостаточности вне ЦНС.

1. Патологические процессы в желудочно-кишечном тракте приводящие к нарушению синтеза, хранения и выделения серотонина энтерох-ромафинными клетками.

2. Тромбоцитопении и тромбоцитопатии различного генеза, приводящие к гипосеротонинемии, вследствие снижения адсорбции, хранения, транспортировки и выделения серотонина.

3. Нарушение нормальной транспортировки, хранения и выделения серотонина нормальными тромбоцитами при адсорбции на них вирусов, бактерий, токсинов, антител и др. веществ.

4. Патологические процессы, приводящие к появлению в крови свободного гемоглобина и миоглобина /гемолиз и ыиолиз различного генеза/ и др. веществ, ускоряющих метаболизм серотонина и нарушающих его взаимодействие с серотонинореактивными структурами тромбоцитов и гладкой мускулатуры.

5. Диспротеинемии с уменьшением содержания гаптоглобина, трансферринов и др. белков, связывающих ферропротеины /свободный гемоглобин и миоглобин/ и др. вещества, ускоряющие метаболизм серотонина и нарушающие его взаимодействие с серотонинореактивными структурами организма.

6. Блокирование серотониновых структур тромбоцитов и гладкой мускулатуры, а также ускорение метаболизма серотонина свободными радикалами при радиационном поражении организма.

'-:?. Применение лекарственных препаратов и др. химических веществ- антагонистов серотонина, нарушающих взаимодействие серотонина с серотонинореактивными.' структурами организма, включая отравления препаратами данной группы.

8. Никротромбоваскулиты различного генеза с преимущественным поражением рецепторов гладкой мускулатуры артериол и капилляров, приводящих к нарушении взаимодействия гладкой мускулатуры с серо-тонином, а также абсолютное или относительное увеличение массы гладкой мускулатуры.

9. Сочетание двух и более патологических факторов, приводящих к появлению относительной и абсолютной гипосеротонинемии в организме.

Данный перечень патологических процессов позволяет прицельно моделировать серотониновуш недостаточность, нарушая одно или несколько звеньев "малого серотонинового цикла" или "большого се-ротонинового цикла". Такое моделирование будет способствовать более эффективному изучению роли серотонина и других биогенных аминов в ЦНС и вне её, что имеет большое теоретическое и практическое значение.

Кроме того, следует особо отметить, что когда СРС взаимодействуют со Свгб или Свмг, то это не препятствует ацетилхолину в вызывании сокращений гладкой мускулатуры. Рис.12.

При возникновении функциональных нарувении парасимпатической иннервации /отравлении ФОН/ Сй должен был, по-наиему мнению, вызывать сокращение гладкой мускулатуры киаечника. Поэтому мы реиили\ использовать серотонин-адипинат /Сй/ для стимуляции киаечника больным с отравлениями фосфороорганическиыи инсектицидами /ФОН/.

12 больным, с ярко выраженной клинической картиной отравления ФОН, мы вводили Сй для стимуляции кимечника. Во время и после введения Сй у больных отмечалось отхождение газов и стула, что способствовало удалению остатков отравляющих веществ из аелудоч-ю-кииечного тракта и их выздоровлению. ,

В данном случае, для стимуляции гладкой мускулатуры желудоч-, ю-киыечного тракта, были использованы наиболее "древние" СРС,; согда функционирование более "молодых" структур гладкой ыускулату-ш было нарушено. Это необходимо, на наи взгляд, учитывать при( дальнейшем изучении, не только гладкой мускулатуры, но и других, :нстеы, включая Ц!1С.

- 40 -Выводы.

1. Объединение ранее известных данных о ееротонине и серотонино-реактивных структурах в "Серотониновые циклы" позволяет составить представление о том, при каких условиях мояет возникать серотони-новая недостаточность в организме.

2. Возникновение относительной серотониновой недостаточности вне ЦНС приводит к нарушению сократительной способности гладкой мускулатуры кишечника и микроциркуляторного русла.

3. Возникновение относительной серотониновой недостаточности в ЦНС, приводит к нарушению её функции.

4. Свободный миоглобин и гемоглобин /ферропротеиды/ вызывают сокращение гладкой мускулатуры, взаимодействуя с частью серотониноре-активных структур /рецепторов/. Сила сокращений прямо зависит от количества свободного миоглобина и гемоглобина.

5. Свободный миоглобин и гемоглобин, нарушая взаимодействие серотонина с серотонинореактивными структурами /СРС/ тромбоцитов, способствует выходу серотонина из тромбоцитов и ускоряет их разрушение. Данное свойство свободного миоглобина и гемоглобина носит дозозависимый характер.

6. Нарушения, которые возникают после взаимодействия свободного миоглобина и гемоглобина с СРС тромбоцитов, приводят к тромбоцито-пении и абсолютной серотониновой недостаточности вне ЦНС.

7. Свободный миоглобин и гемоглобин /ферропротеиды/ специфически взаимодействуют с частью СРС гладкой мускулатуры и тромбоцитов.

..-, В. Часть СРС гладкой мускулатуры и тромбоцитов, с которыми специфически взаимодействуют ферропротеиды, идентифицированы как новый подтип серотониновых рецепторов /СРС/ и названы серотонин-ферро-протеиновыми рецепторами /5-Ре-рг-рецепторы/.

9. Относительная серотониновая недостаточность возникает при отравлении психотропными препаратами /передозировке антагонистами серотонина/, когда происходит нарушение взаимодействия серотонина с серотонинореактивными структурами /рецепторами/ всего арганизма.

10. Клиническая картина абсолютной серотониновой недостаточности возникает при появлении в крови свободного гемоглобина и свободного миоглобина, как при наличии относительной серотониновой не-

- 47 -

достаточности, так и без неё.

11. Клиническая картина серотониновой недостаточности состоит из ФКН, ДВС и симптоыокомплекса, возникающего при отравлении психотропными препаратами.

12. Результаты, полученные при изучении взаимодействия серотонина с СРС гладкой мускулатуры изолированных отрезков кишки, позволяют также изучать и взаимодействие серотонина с СРС ЦНС.

13. Нарушение норнального взаимодействия серотонина с СРС, возникающее при серотониновой недостаточности, приводит к нарушению го-меостаза с последующим переходом в танатогенез.

14. При создании "серотонинового импульса" путём внутривенного введения серотонина-адипината нормализуется взаимодействие серотонина с СРС, что клинически проявляется в восстановлении мотор-но-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта при ФКН и восстановлении функции ЦНС при её нарушении психотропными препаратами. При устранении серотониновой недостаточности экзогенным введением соли серотонина происходит восстановление нормального /физиологического/ взаимодействия серотонина с СРС как в ЦНС, так и вне её.

15. Устранение серотониновой недостаточности восстанавливает гомеостаз и прерывает танатогенез.

10. Моделируя возникновение серотониновой недостаточности в организме, нарушая прицельно одно или несколько звеньев серотониновых циклов, можно более глубоко изучать патологические процессы, а следовательно, и разрабатывать способы их лечения.

Практические рекомендации.

1. При внутривенном введении серотонина-адипината создаваемый "серотониновый импульс" ликвидирует относительную серотониновуш недостаточность в организме и нормализует моторно-эвакуаторную функцию ЕКТ при ФКН различной этиологии.

2. Необходимо препятствовать появлению несвязанного миоглобина и гемоглобина в крови любой этиологии.

3. При проведении инфузионной терапии и форсированного диуреза

с применением большого количества растворов различной осмоляр-ности, показано периодическое определение среднего диаметра эритроцитов для предотвращения осмотического гемолиза и появления свободного гемоглобина в крови.

4. При появлении в крови несвязанного миоглобина и гемоглобина любой этиологии показано дополнительное введение железосвязываящих белков, находящихся в плазме, и проведение форсированного диуреза для предотвращения нарушения микроциркуляции и "феномена потребления тромбоцитов", как лечебно-профилактического мероприятия направленного против возникновения и распростанения ДВС-синдрома,

5. При невозмоаности или малоэффективное™ лечебно-профилактических мероприятий, направленных на связывание и выведение свободного миоглобина и гемоглобина естественным путем, больным показаны экстракорпоральные методы их удаления.

6. Необходима разработка и применение новых препаратов, способных связывать появляющийся в крови свободный ыиоглобин и гемоглобин, для увеличения относительно малой ёмкости естественных железосвязываящих белков постоянно циркулирушщих в крови, с последующим их выведением из организма.

7. Проведение лечебно-профилактических мероприятий, связанных с инактивацией и выведением свободного миоглобина и гемоглобина из кровеносного русла, должно проводиться сразу же при возникновении патологического процесса протекающего с миолизом или гемолизом.

8. Назначение лекарственных препаратов у тяжелых больных должно производится с учетом их побочного действия на предмет возникновения относительной гипосеротонинемии и гемолиза.

9. При отравлении или передозировке психотропными препаратами, ведущих к относительной серотониновой недостаточности в организме, показано создание "серотонинового импульса" внутривенным введением серотонина-адипината для ликвидации относительной серотониновой недостаточности и востановления нормальной функции 1КТ и ЦНС,

10. Высокая эффективность серотонина-адипината, а также то, что механизм его действия отличен от механизмов действия других препаратов, используемых для стимуляции кишечника, позволяет применять его при отсутствии эффекта от антихолинэстеразных и других препа-

ратов или при их передозировке и наличии противопоказаний к ним у больных с ФКН.

11. Действие ¿еротонина-адипината на нормализацию функции ЦНС при отравлении психотропными препаратами является специфичным и не имеет аналогов в настоящее время,

12. Серотонин-адипинат- отечественный препарат, имеющий больыую широту терапевтического действия, может многократно применяться для восстановления моторно-эвакуаторной функции кишечника при ФКН и для нормализации функции ЦНС при отравлении психотропными препаратами.

Список научных работ по теме диссертации.

1. "Пролонгированный максимальный гистаминовый тест для интрао-перационной рН-метрии". Хирургия. 1982. N8. с.105-107.

2. "Интраоперационное определение полноты ваготомии". Методические рекомендации. М. 1983г.

3. "Имплантированные электроды для профилактики и лечения послеоперационного парезов кишечника у больных с хронической дуоденальной непроходимостью". Сб. трудов 2 МОЛГЙИ. "Заболевания две-надцатипестной кишки", М.1934. с.85-87,

4. "Роль восстановления моторной функции кишечника после ваготомии". Сб. тезисов 6-ой объединенной конференции молодых ученых и специалистов. Тбилиси. 1985. с.30-31.

5. "Имплантируемые электроды для профилактики и лечения послео-1ерационного пареза кишечника". Хирургия. 1987. N3, с.100-102.

6.-"Электрофизиологические методы исследований в хирургической фактике". Методические рекомендации. М. 1987г.

7. "Профилактика и лечение послеоперационного пареза кишечника еротонином-адипинатом". Хирургия. 1988. N3.

8. Авторское свидетельство N1319856. "Способ лечения послеопе-ационного пареза кишечника". "Открытия, изобретения" 1987г. N24. риоритет от 27.02.1985г.

9. "Профилактика и лечение послеоперационного пареза кишечника еротонином-адипинатом". Методические рекомендации. М. 1990г.

-solo. "Профилактика и лечение послеоперационного пареза кишечника серотонином-адипинатом". Доклад на 2276 заседании хирургического общества Москвы и Московской области. 15 декабря 1988г. Хирургия. 1989г.НЮ. с.152-153.

И. "Первые результаты лечения послеоперационного пареза кишечника серотонином-адипинатом". Материалы 22 пленума правления Всесоюзного общества хирургов и 5 съезда хирургов Казахстана. Алма-Ата. 1990. с.183-184.

12. "Измерение среднего диаметра эритроцитов, как показателя эффективности инфузионной терапии у больных с ожогами при массовых поражениях." Международная конференция. "Интенсивное лечение тяже-лообоженных.". tí.1992. с.34-35.

13. Положительное решение на авторское свидетельство N4915447/14, от 22.02.91r, "Способ восстановления моторной функции желудка после ваготомии.".

14. "Энтеросорбция при острых пероральных отравлениях психотропными препаратами и фосфороорганическими инсектицидами." В кн: "Острые отравления лекарственными веществами.". Н. 1992.

15. "Клинические проявления серотониновой недостаточности".

Материалы совместной конференции хирургов Узбекистана и институте

хирургии им. А.В.Вишневского Российской АНН. 12-13 мая 1992г.

Практическое внедрение.

Фрагменты диссертации доложены на на 227В заседании хирургического общества Москвы и Московской области. 15 декабря 1988г., а также на 22 пленуме правления Всесоюзного общества хирургов и на 5 съезде хирургов Казахстана в Алма-Ате в 1990г.

Издано методических рекомендаций -3.

_ '_Отпеттано с оригигала автора-_

Подписано * печати id.05.9Z. Формат бумаги 60x90 I/I6 Объем: 5,25'печ.л.; -/,£2бум.л.\ ¿fiiавт.л.; ¿-/Зуч.-изц.л. Изд. * з&к! *&>7Sl932r.

Типография ВДФ