Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Комплексное лечение больных раком средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки

На правах рукописи

Мамедли Заман Заур оглы

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ СРЕДНЕ- И НИЖНЕАМПУЛЯРНОГО ОТДЕЛОВ ПРЯМОЙ КИШКИ

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 ЯН В 2012

Москва 2011

005009371

Работа выполнена в Российском Онкологическом Научном Центре им. Н.Н.Блохина Российской Академии Медицинских Наук.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Барсуков Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор С.И.Ткачев Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор B.C. Мазурин

Доктор медицинских наук, профессор Т.П. Чуприк-Мапиновская

Ведущая организация: ГБОУ Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «(^-»^¿(j^Cfaf 20lJ_rofla. в часов на

заседании диссертационного совета (Д.001.017.02) Учреждения Российской академии медицинских наук Российского онкологического научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Российского онкологического научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН

А

Автореферат разослан J К ¿^щфз

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Барсуков Ю.А.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Колоректальный рак составляет 15% от всех впервые диагностированных злокачественных опухолей всех локализаций. Каждый год в мире отмечается более 1000000 тысяч новых случаев колоректального рака, и 30% из этого числа составляет рак прямой кишки. Несмотря на успехи и достижения современной онкологии, в структуре смертности от злокачественных заболеваний колоректальный рак занимает 3-е место у лиц обоего пола, составляя у мужчин 10,8%, у женщин 15,6%. Динамика смертности от колоректального рака относительно стабильна 9-10% и 7-8% соответственно у мужского и женского населения.

В последние годы в хирургическом лечении рака прямой кишки произошли определенные позитивные изменения, связанные с оптимизацией показаний к органосохраняющим операциям, внедрением методики тотальной мезоректумэктомии, определения онкологически обоснованного уровня дистального края резекции, что, однако, позволило лишь снизить частоту локорегионарных рецидивов (до 10-12%) и незначительно увеличить показатели 5-летней безрецидивной выживаемости.

Разработка и внедрение комбинированного и комплексного методов лечения весьма актуальна применительно к раку дистального отдела прямой кишки (средне- и нижнеампулярный отделы), что связано с одной стороны с неудовлетворительными результатами лечения рака этой локализации, с другой использование неоадьювантной лучевой терапия, повышая абластику хирургических вмешательств, расширяет показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций.

Снизить частоту рецидивов рака и тем самым улучшить результаты лечения можно, увеличивая дозу облучения, или используя эффективные радиосенсибилизирующие средства. Увеличение суммарной дозы лучевой терапии нам представляется более оправданным при лечении местнорастространенного рака прямой кишки (Т4), для достижения максимальной регрессии опухоли. Кроме того, повышение дозы облучения

при раке прямой кишки может приводить к увеличению послеоперационных осложнений за счет подавления репарации нормальных тканей, попадающих в зону облучения.

Поэтому поиск путей улучшения результатов комбинированного метода с использованием неоадьювантной лучевой терапии должен быть направлен по нашему мнению не на наращивание поглощенной суммарной очаговой дозы излучения, а на повышение эффективности лучевого компонента за счет селективного повреждения радиорезистентных гипоксических фракций опухолевых клеток (Барсуков Ю.А, 2008г.).

Одним из перспективных способов преодоления радиорезистентности гипоксической фракции опухолевых клеток в процессе лучевой терапии является использование в клинической практике различных радиомодификаторов.

Проведенное в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН исследование по оценке эффективности комбинированного лечения с включением в схему предоперационного облучения двух радиосенсибилизаторов гипоксической фракции опухолевых клеток: локальной СВЧ-гипертермии и метронидазола, вводимого внутриректально, в составе полимерной композиции (патент РФ №2234318 от 20.08.2004 г. «Способ лечения рака прямой кишки») показало выраженный локальный контроль, уменьшая частоту рецидивов до 3,1%, однако частота отдаленных метастазов осталась на одном уровне.

Полученные данные послужили основанием для создания нового варианта комплексного метода лечения больных раком прямой кишки с включением в программу лечения системной цитотоксической терапии. Лечение включало применение 5-дневного курса лучевой терапии, трехкратной локальной СВЧ-гипертермии, двукратного внутриректального подведения метронидазола в составе полимерной композиции в дозе 10г/м2 и двухнедельного курса Капецитабина в суммарной суточной дозе 2000 мг/м2 (заявка на патент №2011139679 от 30.09.2011г.).

Другим важнейшим элементом в комплексной программе лечения

является обеспечение пациентов максимальной социальной и трудовой реабилитацией. В этом направлении в отделении освоена и внедрена методика электростимуляции сфинктерного аппарата прямой кишки пациентам после выполнения сфинктеросохраняющих операций. Подобный метод функциональной реабилитации пациентов раком прямой кишки после выполненных сфинктеросохраняющих операций недостаточно освещен в отечественной и зарубежной литературе, что и явилось одной из задач нашей работы. Наряду с этим созданный новый вариант комплексного лечения операбельного рака прямой кишки дистальной локализации не имеет аналогов в клинической онкопроктологии, и требуют тщательного изучения профиля токсичного и переносимости, оценке эффективности по показателям лечебного повреждения опухоли, и отдаленным результатов лечения. Решению данных задач и посвящена эта работа.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты комбинированного метода лечения больных раком прямой кишки на основе созданного нового варианта комплексного лечения с включением системной цитотоксической терапии и расширить показания к сфинктеросохраняющим оперативным вмешательствам при раке дистального отдела прямой кишки. Улучшить качество жизни больных после выполненных сфинктеросохраняющих операций на основе методики электростимуляции анального сфинктера.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить профиль токсичности, показатели лечебного патоморфоза, созданного нового варианта комплексного метода лечения больных раком дистального отдела прямой кишки.

2. Провести анализ эффективности комплексного метода лечения рака дистального отдела прямой кишки по частоте возникновения локорегионарных рецидивов, отдаленных метастазов, показателям

безрецидивной выживаемости.

3. Оценить эффективность и частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций с учетом стадии и локализации опухолевого процесса.

4. Изучить возможности метода электростимуляции анального сфинктера в функциональной реабилитации пациентов, после выполненной брюшно-анальной резекции прямой кишки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучена эффективность созданного нового варианта комплексного метода лечения больных раком дистального отдела прямой кишки (заявка на патент № 2011139679 от 30.09.2011г.) по частоте локорегионарных рецидив и метастазов, показателям безрецидивной выживаемости. Показана принципиальная возможность выполнения не только сфинктеросохраняющих операций при данной локализации опухолевого процесса в условиях комплексного метода лечения, но и расширения показаний к этому виду оперативных вмешательств без ущерба онкологического радикализма. Внедрена программа электростимуляции сфинктерного аппарата прямой кишки после выполнения сфинктеросохраняющих операций и показана ее эффективность в реабилитации пациентов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Реализация нового варианта комплексного лечения больных раком прямой кишки дистальной локализации позволяет снизить частоту локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов, улучшить показатели безрецидивной выживаемости и увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций. Внедренная методика электростимуляции позволяет повысить качество жизни у данной категории пациентов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выводы и основные положения данного исследования внедрены и использются в отделении онкопроктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Апробация диссертации состоялась 22 апреля 2011 года на совместной научной конференции с участием хирургического проктологического отделения, радиологического отделения, отделения радиохирургии, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, патологоанатомического отделения НИИ КО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН и кафедры онкологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертационная работа изложена на 181 странице машинописного текста, иллюстрирована 50 таблицами, 8 диаграммами и 40 рисунками. Состоит из введения, пяти разделов, заключения, выводов. Список использованных источников содержит 223 наименований, из них 148 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Данная работа основана на анализе результатов лечения 772 больных раком прямой кишки средне- и нижнеампулярной локализации, лечившихся в отделении онкопроктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина. У всех пациентов были операбельные формы рака прямой кишки со стадией заболевания T2.3N0M0 и T2.3N1.2M0 (по системе TNM, шестое издание, 2002). Возраст больных не превышал 70 лет.

В группу комплексного лечения (основную) было включено 89 пациентов, которым с 2005 г. проводился созданный новый вариант комплексного лечения рака прямой кишки. Программа включала в себя: предоперационную лучевую терапию РОД 5 Гр до СОД 25 Гр, локальную внутриполостную СВЧ- гипертермию, которая проводилась на 3, 4 и 5-ом сеансах лучевой терапии, двухкратное внутриректальное введение полимерной композиции, содержащей метронидазол в дозе 10г/м2 и перорального приема Капецитабина в дозе 2000 мг/м2 в течение 14 дней, начиная с первого дня лучевой терапии (заявка на патент № 2011139679 от 30.09.2011г.).

Контрольные группы включали пациентов, которым ранее проводилось лечение в рамках двух протоколов проспективных рандомизированных исследований: протоколы № 1-03/78, 1978-1984 гг. и № 1-03/84, 1984 - 1990 гг. Согласно поставленным задачам из указанных протоколов отобраны пациенты с локализацией опухоли в дистальном отделе прямой кишки (нижне- и среднеампулярном отделах), но отличавшиеся между собой по методам лечения. Первая группа 275 больных включала пациентов, которым проведено хирургическое лечение, вторая группа - комбинированное: 193 пациента - лечение с предоперационной крупнофракционной лучевой терапией, разовой очаговой дозой 5 Гр, до суммарной очаговой дозы 25 Гр и 215 больных - термолучевая терапия разовой очаговой дозой 5 Гр, до суммарной очаговой дозы 25 Гр с использованием одного радиомодификатора - локальной СВЧ-гипертермией.

Ведущими прогностическими факторами, определяющими эффективность лечения, является стадия и применительно к раку прямой кишки - локализация опухолевого прооцесса. Распределение больных по виду лечения в зависимости от стадии (по системе ТОМ, 2002, шестое издание) и локализации опухолевого процесса представлены на рис. №1 и №2.

Т2ЫОМО ТЗМ0М0 Т2-ЗЖ-2М0 ТЗМОМО,Т2-Зт-2МО

□хирургия ИЛТ+опер ИЛТ+ГТ+опер Р комплексное

Рисунок 1. Распределение больных по стадии заболевания.

100 90 80 70 60 ^ 50 40 30 20 10 0

1

хирургия

I

§

I

ЛТ+опер ЛТ+ГТ+опер комплексное

□ с/а

□ н/а

Рисунок 2. Распределение больных по локализации опухоли.

При анализе данных представленных на рисунке 1, достоверных различий по стадиям заболевания не выявлено. Запущенные стадии опухолевого процесса (Т3ЫоМо и T2.3N1.2M0) при хирургическом лечении составили 72%, при предоперационной лучевой терапии составили 71%, при термолучевой терапии - 78% и при комплексном лечении - 63%.

Как видно из рисунка 2 во всех группах пациентов опухоль в основном локализовалась в нижнеампулярном отделе - в группе хирургического лечения 65%, в группе комбинированного лечения (лучевая терапия + операция) и (лучевая терапия + гипертермия + операция) 63% и 89 % соответственно, и в группе комплексного лечения - 69%.

Мы использовали в схеме комплексного лечения препарат Капецитабин (ХеЫа), который превращается в 5-фторурацил преимущественно в опухоли посредством тимидинфосфорилазы (ТФ) с минимальной его концентрацией в плазме крови.

Обоснования для применения Капецитабина в схеме комплексного лечения были следующие:

1. Лучевая терапия повышает концентрацию ТФ в тканях опухоли, тем самым повышается эффективность препарата.

2. В условиях применения ЭАС, в частности, метронидазола, усиливается противоопухолевых эффект лекарственных препаратов -эффект хемосенсибилизации (И.И. Пелевина с соавт., 1984).

3. Препарат позволяет избежать критической токсичности (гематологической, гастроинтестинальной).

4. Таблетированная форма удобна для применения.

5. Противоопухолевая активность препарата не уступает таковой как при использовании 5-фторурацила в режиме длительных внутривенных инфузий.

В созданном новом варианте комплексного лечения используется суточная доза Капецитабина 2000 мг/м2 в течение двух недель с целью получения максимального лечебного эффекта для усиления локального контроля и системного цитотоксического действия, (рис. 3).

Комплексное лечение рака прямой кишки

(заявка на патент РФ №2011139679 от 30.09.2011)

Проведена предоперационная ПТ РОД 5Гр до СОД 25Гр

1) Локальная внутриполостная СВЧ-гапертермия (3, 4 и 5 дни);

2) капецитабин (2,017м2 1-14 день);

2) ЭАС-Метронидазол (18 гр. 3 и 5 дни);

4) Операция через 21 день.

Рисунок 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность комплексного лечения больных раком прямой кишки изучена по показателям различных видов токсичности, лечебного патоморфоза опухоли, частоте возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов, показателям 5-летней безрецидивной выживаемости больных.

Токсические проявления и степень их тяжести при комбинированном и комплексном лечении оценены в соответствии с общепринятыми критериями токсичности Национального Института Рака США (ГЧС1-СТС; V 3.0, 2010), согласно которым у 28 (31,5%) из 89 больных выявлены различные токсические проявления. Наиболее часто встречающиеся токсические проявления представлены на рис. 4.

Рисунок 4. Частота токсических проявлений при комплексном лечении (шкала токсичности ЫС1-СТС; V. 3.0,2010).

Как видно из рисунка 4 нейротоксичность наблюдалась у 16 (18.0%) из 89 больных, гастроинтестинальная - у 8 (9,0%) пациентов; гепатотоксичность -У 3(3,4%); кожная — у 1 (1,1%) больных. Гематологическая токсичность (лейкопения, нейтропения) не зарегистрирована ни у одного пациента.

Различная степень токсичности при использовании комплексного метода лечения представлены на рисунке 5.

Рисунок 5. Частота степени токсичности при комплексном лечении.

Как видно из представленных на рисунке 5 данных, тяжелая токсичность (III степень) диагностирована у 11 из 89 пациентов (12,4%), умеренная токсичность развилась у 8 (9,0%) из 89 пациентов и I легкая степень токсичности развилась у 12 (13,5%) пациентов.

Таким образом, разработанный новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки дистальной локализации обладает приемлемым профилем токсичности. Только у 12,4% пациентов наблюдалась тяжелая (III) степень токсичности, потребовавшая дополнительной сопроводительной терапии. Ни одно из указанных осложнений не явилось причиной отсрочки оперативного вмешательства.

Оценка лечебного повреждения опухоли проведена в соответствии с критериями лечебного патоморфоза злокачественных новообразований, предложенными Г.А. Лавниковой, 1976; J.Dworak, 1997.

Изучение лечебного патоморфоза после различных вариантов лечения проведено у 221 больных, из них у 89 - с использованием комплексного, у остальных 132 - комбинированного лечения.

Анализ показателей глубины лечебного патоморфоза опухоли в зависимости от методов лечения (комбинированное или комплексное) позволил установить следующее (рис. 6).

%

ОН степень Bill степень ■lV степень

комбинир. компл.

Рисунок 6. П-Ш-ГУ степень лечебного патоморфоза при различных методах лечения.

Как видно из рисунка 6 использование комплексной терапии позволяет увеличить лучевое повреждение опухоли как II степени до 31,5% (у 28 из 89 больных), по сравнению с группой комбинированного лечения - 19,7% (26 из 132), так и III степени лучевого патоморфоза до 52,8% (у 47 из 89 пациентов), по сравнению с комбинированным подходом - 33,3% (44 из 132). Причем у 4 (4,5%) больных в группе комплексного лечения выявлена IV степень лечебного патоморфоза, которая не была достигнута при комбинированном методе лечения ни в одном исследовании (рис.6).

Другим определяющим моментом, влияющим на показатели лучевого патоморфоза (помимо суммарной поглощенной дозы), является интервал времени между окончанием облучения и оперативным вмешательством - с удлинением интервала усиливаются лучевые повреждения в опухоли т.е. реализуется эффект лучевого воздействия (рис.7).

Рисунок 7. III степень лучевого патоморфоза при использовании комбинированного и комплексного методов лечения в зависимости от интервала времени между окончанием лучевой терапии и операцией.

Как видно из представленной таблицы, удлинение интервала между окончанием лучевой терапии и оперативным вмешательством с 1 недели до 23 недель позволяет увеличить частоту III степени лечебного патоморфоза при комбинированном лечении в 2,3 раза, а при комплексном лечении в 3,5 раза.

Разработанная программа комплексного лечения обладает приемлемым профилем токсичности, позволяющим провести адекватное воздействие на первичную опухоль с соблюдением основных принципов онкохирургии -онкологическая адекватность, максимальная безопасность, высокая функциональность. (Давыдов М.И., 2009).

Программа комплексного лечения, оказывая многоплановое воздействие на опухолевые клетки, блокирует реализацию основных факторов, влияющих на опухолевую прогрессию - частоту рецидивов и метастазов рака (таблицы 1,2).

Как видно из таблицы 1, разработанный вариант комплексного лечения достоверно в 15 раз уменьшает частоту локорегионарных рецидивов рака (до 1,1±1,1%) по сравнению с группой хирургического лечения (16,4±2,2%) и в 6,2 раза комбинированного лечения (6,9±1,3%).

Таблица 1

Рецидивы рака при локализации опухоли в нижне- и среднеампулярном

отделах прямой кишки в зависимости от вида лечения

\ с/а рец/кол- во больных % н/а рец/кол- во больных % н/а + с/а ре ц/кол- во больных %

Хир 19/95 20,0±4,1 26/180 14,4±2,6 45/275 16,4±2,2

Комбин. 7/95 7,4±2,7* 22/313 7,0±1,44* 29/408 7,1±1,3*

Компл. 0/28 0** 1/61 1,6±1,6** 1/89 1,1±1,1**

* - различия достоверны по сравнению с хирургической группой р<0,05. ** - различия достоверны по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения р<0,05.

Установлено, также достоверное уменьшение частоты отдаленных метастазов до (1,1%) по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения (6,9 и 5,5 % соответственно) (табл. 2).

Таблица 2

Метастазы рака при локализации опухоли в нижне- и среднеампулярном отделах прямой кишки в зависимости от вида лечения

с/а мтс/кол-во больных % н/а мтс/кол-во больных % н/а + с/а мтс/кол-во больных %

Хир 7/95 7,4±2,7 8/180 4,4±1,5 15/275 5,5±1,4

Комбин. 9/95 9,5±3,0 19/313 6,0±1,4 28/408 6,9±1,3

Компл. 0/28 0* 1/61 1,6±1,6* 1/89 1,1±1Д*

* - различия достоверны по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения р<0,05.

Достоверное и существенное снижение частоты рецидивов и метастазов рака в условиях комплексного метода лечения повышает пятилетнюю безрецидивную выживаемость до - 94,5% по сравнению с таковой группой хирургического лечения - 56,1% и с результатами в группе комбинированного лечения - 65,6% (рис. 8).

Cumulative Proportion SurvMng (Kaplan-Meier) о complete + censored

Рисунок 8. Безрецидивная выживаемость больных раком прямой кишки дистальных локализаций (с/а+н/а) в зависимости от вида лечения.

Стадия опухолевого процесса является определяющим фактором, влияющим на эффективность лечения. С учетом стадии опухолевого процесса проведен анализ частоты возникновения локорегионарных рецидивов и метастазов в зависимоти от вида лечения (табл. 3).

Таблица За.

Частота возникновения локорегионарных рецидивов у больных раком

дистального отдела прямой кишки в зависимости от стадии и вида лечения.

Стадия опухолевого процесса Вид лечения

Хирургическое Абс. ч./п (%) Комбинированное Абс. ч./п (%) Комплексное Абс. ч./п (%)

Т2Н>Мо 10/78 (12,8±3,8%) 3/106 (2,8±2,8%)* 0/35 (0%)*

ТзЫоМо 13/112 (11,6±3,0%) 13/163 (8,0±2,1%) 0/24 (0%)

T2.3N1.2M0 22/85 (25,9±4,8%) 13/139 (9,4±2,5%)* 1/30 (3,3±3,3%)*

Всего 45/275 (16,4±2,2%) 29/408 (7,1±1,3%)* 1/89 (1,1±1,1%)**

Запущенные стадии (Т3Ы0Мо+ T2.3N1.2M0) 35/197 (17,8±2,7%) * 26/302 (8,6±1,6%) * 1/54 (1,9±1,8%) **

* - различие статистически достоверно (р<0,05) по сравнению с группой

хирургического лечения. ** - различие статистически достоверно (р<0,05) с группой хирургического лечения и группой комбинированного лечения.

Таблица 36.

Частота возникновения метастазов у больных раком дистального отдела

прямой кишки в зависимости от стадии и вида лечения.

Стадия опухолевого процесса Вид лечения

Хирургическое Абс. ч./п (%) Комбинированное Абс. ч./п (%) Комплексное Абс. ч./п (%)

Тг^Мо 2/78 <2,6±1,8%) 2/106 П,9±и%) 0/35 (0%)

TзNoMo 3/112 (2,7±1,5%) 10/163 (6,1±1,9%) 0/24 (0%)

T2.3N1.2M0 10/85 (11,8±3,5%) 16/139 (11,5±2,7%) 1/30 (3,3±3,3%)*

Всего 15/275 (5,5±1,4%) 28/408 (6,9±1,3%) 1/89 (1,1±1,1%)**

Запущенные стадии (ТзН>М0 + Tj.3N1.2M0) 13/197 (6,6±1,8%) 26/302 (8,6±1,6%) 1/54 (1,9±1,8%) *

различия статистически достоверны (р<0,05) по сравнению с группой

комбинированного лечения.

** - различия статистически достоверны (р<0,05) по сравнению с группой хирургического и группой комбинированного лечения.

Как видно из таблицы 3 при стадии опухолевого процесса Т2Н0Мо и ТзЫоМо в группе комплексного лечения рецидивов и метастазов зарегистрировано не было в течение 5 лет наблюдения. В аналогичных по стадиям группах больных при хирургическом лечении частота рецидивов составила (11,6±3,0%) и (12,8±3,8%), а частота метастазов (2,6±1,8%) и (2,7±1,5%) соответственно.

При наиболее неблагоприятной стадии заболевания T2.3N1.2M0 при комплексной терапии выявлен 1 (3,3=1=3,3%) рецидив, что достоверно (в 7,8 раз) меньше, чем в группе хирургического лечения (25,9±4,8%), и ниже (в 2,8 раз), чем в группе комбинированного лечения (9,4±2,5%). Отдаленное метастазирование выявлено у 1 пациента при комплексном лечении (3,3±3,3%), что значительно (в 3,6 раз) ниже, чем в группе хирургического лечения (11,8±3,5%), и в 3,5 раза ниже, чем в группе комбинированного лечения (11,5±2,7%). При анализе группы больных с запушенной стадией заболевания (Т3^М0 + T2.3N1.2M0), как видно из таб. 3 применение комплексного метода лечения достоверно и значительно снижает частоту локорегионарных рецидивов и метастазов до 1,9% и 1,9% соответственно, по сравнению с хирургическим лечением - 17,8% и 6,6%, и комбинированным методом - 8,6% и 8,6%.

Важнейшим подтверждением эффективности комплексной программы лечения является улучшение показателей безрецидивной выживаемости больных раком прямой кишки дистальной локализации (с/а+н/а) при запущенных стадиях опухолевого процесса (Т3Ы0Мо + T2.3N1.2M0) (Рис.9)

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete ■*■ Censored

Time

Рисунок 9. Безрецидивная выживаемость больных раком прямой кишки при запущенных стадиях (Т31ЧоМо + T2.3N1.2M0) дистальной локализации (с/а+н/а) в зависимости от метода лечения.

Таким образом, разработанная программа комплексного лечения больных раком прямой кишки с использованием нескольких радиомодулирующих агентов и системной цитотоксической терапии обладает мощным канцероцидным воздействием на опухоль, предотвращая особенно при запущенном опухолевом процессе, развитие рецидивов рака и уменьшая лимфогематогенную диссеминацию опухолевых клеток. При этом, существенно повышая абластику оперативных вмешательств, создаются реальные условия для расширения показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций, особенно при запущенных формах опухолевого процесса.

Из 89 пациентов, включенных в программу комплексного метода лечения у 74 (83.0%) были выполнены различные виды сфинктеросохраняющих операций, в то время как при хирургическом методе - 50,0%, при комбинированном - 55,0%. Причем, что особенно важно, увеличение количества сфинктеросохраняющих операций отмечается при запущенных стадиях опухолевого процесса (таблица 4).

Таблица 4

Частота выполнения сфинктеросохраняющих операций у больных раком дистального отдела прямой кишки запущенной стадии (Т}Р<оМо и T2.3N1.2M0) в зависимости от вида лечения

Стадия опухолевого процесса Вид лечения

Хирургия Абс.ч./п (%) Комбин Абс.ч./п (%) Компл Абс.ч./п (%)

Т3^М0 62/112 (55,4%) 107/163 (65,6%) 19/24 (79,2%)

T2.3N1.2M0 48/85 (56,5%) 91/139 (65,5%) 22/30 (73,3%)

Тз^М0 + T2.3N1.2M0 110/197 (55,8%) 198/302 (65,6%) 41/54 (76%)

Увеличение частоты сфинктеросохраняющих операций отмечено, как при среднеампулярной локализации опухоли - до 89,3% по сравнению с больными в группе комбинированного лечения - 76,8% и хирургического лечения 64,2%, так и при нижнеампулярной локализации - 80,3% по сравнению с больными в группе комбинированного лечения - 48,2% и хирургического - 42,2%.

Такое увеличение частоты сфинктеросохраняющих операций выполнялось без ущерба онкологическому радикализму (рисунок 86). Как видно из представленного рисунка при выполнении сфинктеросохраняющих операций, не выявлено ни одного локорегионарного рецидива рака прямой кишки и отмечено достоверное снижение частоты отдаленных метастазов (в 4,9 и 4,0 раз) по отношению к хирургической и группе комбинированного лечения. Это предопределило достоверное улучшение в группе комплексного лечения улучшение показателей безрецидивной выживаемости больных (рис. 8а).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о complete censored

а: безрецидивная выживаемость;

2D

16 12 S 4 О

18.3

ь:ь 54

2,т 1,36

О хирургш И комбинир.

I КОМПП.

метастазы

редедовы

б: частота рецидивов и метастазов;

Рисунок 8. Отдаленные результаты лечения рака прямой кишки при выполнении сфинктеросохраняющих операций в зависимости от метода лечения.ёёёёё

Таким образом, новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки позволяет повысить абластику оперативных вмешательств и, наряду с высокими показателями безрецидивной выживаемости, расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций.

Апробирован метод электростимуляции анального сфинктера для лечения анальной инконтиненции с целью функциональной реабилитации больных после выполненной брюшно-анальной резекции прямой кишки.

Нами использовался аппарат для электростимуляции ЫеигоТгас ЕТБ 0120 (производства Великобритании).

Электростимуляция выполнялась в период от 1-го до 3-х месяцев после операции. Больным проводилось 10 сеансов электростимуляции в течение 20 минут каждый ежедневно.

Для оценки объективного улучшения функции держания нами использовалась шкала Векснера (\Vexner) (таблица 5). В шкале АУехпег наилучший результат - это 0 баллов (больной не имеет эпизодов недержания ни одного из компонентов кишечного содержимого, не нуждается в ношении прокладок и изменении привычного стиля жизни), а наихудший результат оценивается в 20 баллов (больной не удерживает все компоненты кишечного содержимого 1 и более раз в день, нуждается в постоянном ношении прокладок и изменении привычного стиля жизни).

Таблица 5

Сравнительная оценка эффективности электростимуляции по шкале Векснера (\Vexner)

Средний балл Ш.Векснера^^\^ До После Улучшение на баллов/[%] Р (достоверность по Стьюденту)

Недержание твердого стула 2,96 1,14 1,82/[61,5%] 0,0035

Недержание жидкого стула 3,59 1,92 1,67/[46,5%] 0,0036

Недержание газов 3,44 1,55 1,89/[55%] 0,002

Использование прокладок 3,66 2,14 1,52/[41,5%] 0,0058

Качество жизни 2,92 1,55 1,37/[47%] 0,0249

Сумма баллов 16,59 8,33 8,26/[50%] 0,0063

Как видно из представленной таблицы 5 отмечено улучшение показателей анальной континенции у пациентов, перенесших брюшно-анальную резекцию прямой кишки в два раза (по шкале Векснера), причем это улучшение достигнуто за счет улучшения каждого из пяти составляющих показателей шкалы.

Таким образом, созданный и реализованный в клинической практике новый вариант комплексного метода лечения больных раком дистального отдела прямой кишки позволяет добиться выраженного локального и системного противоопухолевого контроля, что подтверждается анализом отдаленных результатов лечения, а разработанная программа электростимуляции пациентов после органосохраняющих операций обеспечивает высокий уровень социальной и трудовой реабилитации пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Новый вариант комплексного лечения обладает приемлемым профилем токсичности. Третья степень токсичности по шкале Национального Института Рака США (NCI-CTC; v 3.0, 2010) отмечена лишь у 12,4% больных.

2. Эффективность созданного метода комплексного лечения подтверждена показателями лечебного патоморфоза. Лечебный патоморфоз III степени при комплексном лечении достигнут у 52,8% пациентов, а IV степени у 4,5%. При комбинированном методе (лучевом и термомолучевом лечении) III степень лечебного патоморфоза была достигнута в 41,9% и ни водном наблюдении не зарегистрирована IV степень.

3. Созданный вариант комплексного лечения рака дистального отдела прямой кишки достоверно снижает частоту локорегионарных рецидивов рака до 1,1% по сравнению с 7,1% при комбинированном и отдаленных метастазов (1,1% и 6.9% соответственно) и улучшает показатели 5-летней безрецидивной выживаемости до 94,5% по сравнению с комбинированным

методом (лучевая терапия и термолучевая терапия) - 65,6%, и хирургическим - 56%.

4. Новый вариант комплексного лечения рака дистального отдела прямой кишки повышает абластичность хирургических вмешательств, что позволяет достоверно увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций при наиболее неблагоприятных стадиях (T3NoMo и T2.3N1.2M0) до 76%, по сравнению с хирургической и комбинированной группами - 66% и 56% соответственно.

5. Увеличение частоты сфинктеросохраняющих операций отмечено как при среднеампулярной локализации опухоли до 89,3% по сравнению с больными в группе комбинированного лечения - 76,8% и хирургического лечения 64,2%, так и при нижнеампулярной локализации - 80,3% по сравнению с больными в группе комбинированного лечения - 48,2% и хирургического - 42,2%.

6. Изучена эффективность метода электростимуляции анального сфинктера после выполненной брюшно-анальной резекции прямой кишки. Полученные результаты показали высокую эффективность метода -суммарный показатель качества жизни по шкале Векснера улучшился более чем в 2 раза.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации.

1. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием полирадиомодификации // Ю.А Барсуков., С.И Ткачев., В.И. Кныш, A.A. Вайнсон, 3.3. Мамедли и др. // Научно-практичес-кий журнал «Вопросы онкологии» №3,2008г., CJ50-353.

2. Multimodality treatment of rectal cancer with application of polyradiomodification // Y.A.Barsukov, A.G.Malikhov, S.I.Tkachev, Z.Z. Mamedli // Annals of oncology, volume 19, 2008 / Supplement 1: European

Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress 24-26 February, 2008, Berlin, Germany-P.51.

3. Combined modality treatment of rectal cancer using polyradiomodifiers // Y.A.Barsukov, A.V.Nikolaev, S.I.Tkachev, Z.Z. Mamedli // ESSO 2008. 14-th Congress of the European Society of Surgical Oncology, The Hague, The Netherlands, 10-12 September 2008 - P.991.

4. Multimodal approach to treatment of rectal cancer using polyradiomodifiers // Y.A.Barsukov, A.V.Nikolaev, D.V.Kuzmichev, Z.Z. Mamedli // International congress on anti-cancer treatment 3-6 feb. Paris. France 2009 - P.259-260.

5. Результаты комбинированного лечения рака прямой кишки в условиях полирадиомодификации // Ю.А.Барсуков, В.И. Кшыш, С.И.Ткачев, 3.3. Мамедпи и др. // Вестник Московского Онкологического Общества №2, 2009 - С.2-7.

6. Treatment of rectal cancer using polyradiomodifiers // Y.A.Barsukov, S.I.Tkachev, Z.Z.Mamedli // 6-th International EFR Congress, 30/04-02/052009. Vienna, Austria - P.20.

7. Local SHF hipertermia in multimodal approach to treatment of rectal cancer together with noadjuvant radiation therapy and in poliradiomodification program // Y.A.Barsukov, S.I.Tkachev, A.V.Nikolaev, Z.Z. Mamedli // 25-th Annual Meeting of the European society for hyperthermic oncology. June 4-6, 2009. Verona, Italy - P.7-8.

8. Sphincter-saving treatment of middle and low rectal cancer in the presence of a polyradiomodification programme // Y.A.Barsukov, S.I.Tkachev, Z.Z. Mamedli // European society of coloproctology 23-26 September 2009. Prague, Czech Republic-P. 20.

9. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки: обоснование и результаты лечения // Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, 3.3. Мамедли и др. // Научно-практический журнал «Вопросы онкологии» №1,2010г., С.66-69.

10. Intersphincteric resection for ultralow rectal cancer in presence of polyradiomodification program // Y.A. Barsukov, S.l. Tkachev, Z.Z Mamedli // Annals of oncology, volume 21, 2010 / Supplement 1: European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress 28-30 March, 2010, Nice, France -P.41.

11. Modern high-technological program of combined treatment of rectal cancer // Y .A. Barsukov, A.V. Nikolaev, Z.Z. Mamedli // ESSO 2010. 15-th Congress of the European Society of Surgical Oncology. Bordeaux, France, 15-17 September 2010-P.872-873.

12. Брюшно-анальная резекция прямой кишки в комплексном лечении рака нижне- и среднеампулярной локализации // Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев, 3.3. Мамедли и др. // Материалы VI съезда и радиологов стран СНГ. Душанбе 1-4 октября 2010-С.171.

13. Intersphincteric resection for low rectal adenocarcinoma in precense of combined treatment program // Y.A. Barsukov, S.I. Tkachev, Z.Z. Mamedli // 7th International EFR Congress, 28-30 April, 2011, Vienna, Austria - P.9.

14. Electric stimulation of anal sphincter as a treatment option for fecal incontinence after ultra-low coloanal anastomosis with or without intersphincteric resection // Y.A. Barsukov, Z.Z. Mamedli // ECCO 16, The 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, 23-27 September, Stockholm - P.240.

15. Электромиостимуляция анального сфинктера как вариант лечения инконти-ненции после брюшно-анальной резекции прямой кишки // Ю.А. Барсуков, 3.3. Мамедли и др. // Материалы IV съезда онкологов Республики Беларусь, г.Минск, 3-5 ноября 2011г. - С.126-127.

16. Фторпиримидины в комплексном лечении операбельного рака прямой кишки // Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, 3.3. Мамедли и др. // Научно-практический журнал «Онкологическая колопроктология» №3 - 2011, С.45-50.

Подписано в печать 09.12.2011 Тираж 100 экз. Отпечатано: ООО «ВП24» г. Москва, ул. Трубная, д. 21