Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с локальным введением фотосенсибилизатора

На правах рукописи

ЯРОСЛАВЦЕВА-ИСАЕВА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ С ЛОКАЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА

(ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Обнинск - 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении — Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук

Научные руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Михаил Александрович Каплан Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Александр Андреевич Чейда кандидат медицинских наук Ирина Григорьевна Закурдяева

Ведущая организация:

Государственный научный центр лазерной медицины Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится ^^ 2005 года в 11.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН (249036, г. Обнинск Калужской обл., ул. Королева, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.А. Куликов

¿Wtï

UffW-

Актуальность исследования. Злокачественные новообразования кожи, морфологически отличные от меланомы, занимают второе место в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России. Распределение больных злокачественными новообразованиями кожи по стадиям опухолевого процесса свидетельствует о преобладании (93,9%) 1-Й стадии заболевания [В.И. Чиссов, 2004]. Среди злокачественных новообразований кожи наиболее часто встречается базально-клеточный рак кожи (БКРК), который составляет 70-90%. Большая частота рецидивов, преимущественная локализация на коже головы и шеи, увеличение числа первично-множественных форм обуславливают важное практическое значение совершенствования методов лечения [Т.П. Писклакова, И.И. Ильин, 1990; M.K. Siherman, 1991; Ю.В.Сергеев, C.B. Борисова, 1999; А.И. Пачес, 2000]. С 1992 года в России для лечения опухолей кожи применяется метод фотодинамической терапии (ФДТ) [Е.Ф. Странадко, М.В. Рябов, 1999; В.В. Шенталь, Е.Г. Вакуловская, 1999, Т.Е. Сухова, 2001]. Метод основан на способности определенных химических веществ (фотосенсибилизаторов), накапливаться в опухолевой ткани и, под воздействием кванта света определенной длины волны, вызывать фотохимические реакции, приводящие к гибели раковых клеток [H.J. Pass, 1993; M. Ochsner, 1997; А.Ф. Миронов, 1996; Р.И. Якубовская, 2004]. Эффективность ФДТ рака кожи зависит от стадии опухолевого процесса, химической структуры и дозы фотосенсибилизатора (ФС), параметров лазерного облучения.

Обычно ФС вводят в организм^ внутриренно. ФС накапливается, преимущественно, в опухоли, а также в коже, слизистых, в органах с высокой метаболической активностью [G. Jon, 1995; A.B. Иванов, 1996; S. Jonson, 1999]. Накопление ФС в коже, даже в минимальных концентрациях, достаточно для запуска фотохимических реакций после

воздействия дневного света. При несоблюдении профилактических мер

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИ Ь,!1 ИОТЕК Л I С.Петербург j 200/PK { ------ ,.,

после сеанса ФДТ возможны гиперемия, отек, ожоги кожи лица и открытых участков тела с последующей пигментацией, коньюктивиты и дерматиты различной степени выраженности. Для профилактики побочных реакций, связанных с длительным периодом кожной фототоксичности, необходимо соблюдать световой режим. Длительность соблюдения светового режима зависит от вида ФС. При использовании ФС первого поколения (производные гематопорфирина, отечественный ФС «Фотогем») этот срок может продолжаться до 1 месяца. При использовании ФС второго поколения фталоцианинов (отечественный ФС «Фотосенс») - до 6 мес., хлоринов - до нескольких дней.

Введение ФС в дозах, достаточных для высокого накопления в опухолевых клетках, приводит к высокой концентрации ФС в органах с высокой метаболической активностью и может нарушать их функциональную способность. Поэтому обязательным условием, особенно у пожилых пациентов, является оценка состояния внутренних органов. Это требует дополнительного времени или даже госпитализации в стационар.

В то же время эффективность ФДТ зависит от концентрации ФС в опухоли. Увеличение дозы ФС увеличивает риск осложнений при парентеральном введении ФС в процессе проведения ФДТ.

Можно избежать вышеперечисленных недостатков и увеличить эффективность ФДТ злокачественных новообразований, если изменить способ введения ФС на локальный: внутритканевый или аппликационный.

В литературе мы встретили ряд исследований о возможности внутритканевого и аппликационного введения раствора ФС производных гематопорфирина, фталоцианинов [B.D. Wilson et al., 1992, Е.Ф. Странадко и др., 2002], аминолевулиновой кислоты в форме крема [J.C. Kennedy et al., 1990; Р. Wolf et al., 1993; A.K Gupta, J.E Ryder, 2003; Horn M., 2003]. Однако не встретили публикаций о возможности локального введения ФС производных хлорина. Нет информации о расчете дозы ФС, вводимого

внутритканевым способом в опухоль, об оптимальных (соотношение дозы ФС и плотности энергии лазерного излучения) параметрах проведения сеанса ФДТ, эффективности ФДТ с локальным введением ФС в зависимости от клинической формы БКРК.

Цель работы

Разработка методики и изучение возможности ФДТ с локальным (внутритканевым, аппликационным) способом введения ФС хлоринового ряда.

Задачи работы

1. Разработать методику ФДТ экспериментальной опухоли (саркомы М-1) с внутритканевым введением раствора ФС хлоринового ряда. Определить оптимальное соотношение дозы ФС и плотности энергии лазерного излучения.

2. Разработать методику ФДТ больных БКРК с внутритканевым введением раствора ФС хлоринового ряда.

3. Разработать методику ФДТ больных БКРК Т1 с использованием аппликационного способа введения крема с ФС хлоринового ряда.

4. Разработать методику ФДТ больных БКРК Т^ с использованием аппликации крема с ФС после лазерной деструкции.

5. Провести оценку эффективности данных методик и определить показания для ФДТ с локальным введением ФС больным различными клиническими формами БКРК начальных стадий.

Научная новизна исследования

Установлена высокая эффективность методики ФДТ с внутритканевым введением ФС хлоринового ряда при лечении

экспериментальной опухоли саркомы М-1 при использовании оптимального соотношения дозы ФС и плотности энергии лазерного излучения. Установлено, что фотодинамическая терапия с внутритканевым введением раствора ФС хлоринового ряда имеет высокую эффективность при БКРК опухолевидной формы, Т) 2. Показана эффективность методики ФДТ больных БКРК Т1 с аппликационным способом введения крема с ФС хлоринового ряда. Установлено, что использование методики ФДТ с аппликацией крема с ФС хлоринового ряда после лазерной деструкции БКРК приводит к полной регрессии у 100% пациентов.

Практическая значимость работы

Внедрен в практику новый метод лечения больных БКРК -фотодинамическая терапия с локальным введением ФС хлоринового ряда, позволяющий получить полную регрессию у 19% больных. Предложен дифференцированный подход к назначению различных способов введения ФС хлоринового ряда (внутритканевой, аппликационный) в зависимости от клинической формы БКРК.

Методики ФДТ с локальным введением ФС позволяют избежать побочных реакций, связанных с внутривенным введением ФС; значительно уменьшить расход ФС и, соответственно, стоимость лечения; проводить лечение в амбулаторных условиях и увеличить эффективность терапии за счет увеличения дозы ФС непосредственно в опухоли.

Апробация результатов работы

Диссертация апробирована на совместной научной клинической конференции ГУ - Медицинского радиологического научного центра (МРНЦ) РАМН 04.11.04.

Публикации материалов исследования

Основные положения диссертации изложены в 6-ти печатных работах: 2 статьях и тезисах 4 докладов.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, глав собственных исследований, обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 154 источника (из них 63 иностранных). Работа изложена на 108 страницах, содержит 13 таблиц и 16 рисунков.

Связь темы диссертации с планом научных работ ГУ - МРНЦ РАМН

Работа проведена в рамках научно-исследовательской темы «Разработка и совершенствование существующих методов фотодинамической терапии опухолевых и неопухолевых заболеваний в самостоятельном и комбинированном вариантах» (№ г.р. 01.9.90002864).

Материалы и методы

В работе использовали фотосенсибилизатор второго поколения -производное хлорина Е6 - «Фотодитазин».

Источниками светового излучения служили полупроводниковые лазерные аппараты: «Ламеда» (производитель ООО «Электромагнитные медицинские инструменты», Россия, Москва), с максимальной мощностью рабочего излучения на выходе оптического разъема аппарата 1,5 Вт, длина волны 661 ±6 нм, и лазерный аппарат «Аткус-2» (ЗАО «Полупроводниковые приборы», Санкт-Петербург), длина волны

661+1 нм. Для доставки световой энергии к опухоли использовали гибкие кварцевые моноволоконные торцевые световоды и световоды с линзой.

Для отработки методики ФДТ с внутритканевым введением раствора ФС «Фотодитазин» проводили экспериментальные исследования на 75 белых беспородных крысах (самках) с перевитой под кожу бедра опухолью саркомой М-1. Всех животных распределили на 8 групп, в зависимости от дозы ФС, введенного внутритканевым способом в опухоль, плотности энергии лазерного излучения, и времени между введением раствора ФС и облучением (экспозиция) (табл.1).

Таблица 1

Распределение животных в зависимости от плотности энергии лазерного излучения, дозы ФС и экспозиции его в опухоли

Номер Количество Плотность энергии Доза ФС,

группы животных излучения, Дж/см2 мг/см3

п=75

Экспозиция раствора ФС в опухоли, в течение 5-10 минут

1 9 300 1,75

2 9 300 2,50

3 10 600 0,36

4 9 600 0,90

5 9 600 2,50

6 И 900 1,44

Экспозиция раствора ФС в опухоли, в течение 1 часа

7 9 300 2,50

8 9 600 2,50

Всем животным вводили раствор ФС в объеме, соответствующем половине объема опухоли. Объем опухоли рассчитывали по формуле:

2^) ' ГЛе ДВа взаимно перпендикулярны* поперечных

сечения опухоли. Использовали различные концентрации раствора ФС и рассчитывали дозу на единицу объема опухоли (мг/см3).

Инъекцию раствора ФС проводили однократно, медленно, перпендикулярно опухоли, с продвижением иглы к ее основанию.

Для оценки скорости резорбции ФС из опухоли применяли флуоресцентный анализ. Использовали систему, которая представляет собой матричный светодиодный облучатель (длина волны 661 нм, мощность излучения 40 мВт/см2) со встроенной специальной высокочувствительной видеокамерой. Флуоресцентное изображение биоткани наблюдали на экране монитора и записывали для последующего анализа. По данным флуоресцентной диагностики раствор ФС введенный в опухоль, сохраняется в опухоли более 20 часов.

Результаты ФДТ саркомы М-1 с внутритканевым введением раствора ФС оценивали по коэффициенту абсолютного прироста опухоли (К) и проценту полной регрессии на 7, 10, 14,21 сутки.

Уо

У=1я-(1,с12с1з

б '

где (1 - три взаимно перпендикулярных сечения опухоли, 1/6я = 0,52 - постоянная величина, Уо - объем опухоли до воздействия, V, - объем опухоли на срок наблюдения.

При К> 0 - оценивали как продолженный рост опухоли, -I < К <0— торможение роста опухоли, К = -1 - полная регрессия опухоли.

Заключение о полной регрессии опухоли делали при отсутствии видимого и пальпируемого опухолевого очага.

В качестве контроля использовали интактньгх животных -опухоленосителей. Сравнение шло с параллельным контролем и средним (общим) за год.

Полученные экспериментальные данные статистически обрабатывались с использованием методов вычисления средней арифметической и стандартной ошибки (М±ш). Достоверность различий выборок оценивали по U-критерию (Манна-Уитни).

Клинические исследования провели 101 пациенту с морфологически подтвержденным диагнозом - базально-клеточный рак кожи Ti.2N0Mo Среди них было 39 (38,6%) мужчин, 62 (61,4%) женщины, в возрасте от 43 до 80 лет, средний возраст составил 61,5 год, пациентов старше 60 лет -80%. У 6 (5,9%) пациентов опухоли были рецидивные, у 11 (10,9%) пациентов отмечали более 1 очага. В целом пролечили 122 опухолевых очага. Распределение больных по локализации процесса показало, что у 88 (87,1%) пациентов БКРК локализовался в области головы и шеи. Из них у 31 (35,2-%) пациентов отмечали БКРК носа, у 14 (15,9%) кожи лба, у 12 (13,6%) - околоушной области. Пациенты имели различные клинические формы БКРК (по классификации Б.А. Беренбейна, A.M. Вавилова) и были распределены на три группы, в зависимости от способа локального введения ФС (табл. 2).

Первую группу составил 21 пациент, которым провели один сеанс ФДТ после внутритканевого введения раствора ФС «Фотодитазин» с использованием экспериментально полученных данных: плотность энергии лазерного излучения 600-900 Дж/см2, доза ФС соответствовала 1,44-2,50 мг/см3 опухоли, плотность мощности - 0,31-0,47 Вт/см2, интервал между введением ФС и лазерным облучением - 5-10 минут.

Вторая группа включала 39 пациентов, которым провели 1-2 сеанса ФДТ после аппликации 2% крема с ФС «Фотодитазин». Аппликацию

проводили после обработки очага 70% этиловым спиртом, под компрессионную бумагу. Через 3 часа проводили облучение при плотности энергии лазерного излучения 300-600 Дж/см2. Плотность мощности составила от 0,17 до 0,47 Вт/см2, количество сеансов 1-2.

Таблица 2

Клинические формы базально-клеточного рака кожи и способ локального введения фотосенсибилизатора

Клиническая форма базально-клеточного рака кожи Внутритканевое введение ФС (количество пациентов/ опухолевых очагов) Аппликация ФС (количество пациентов/ опухолевых очагов) Аппликация ФС после лазерной деструкции. Итого, кол-во пациентов/ опухолевых очагов

1 группа 2 группа 3 группа

Поверхностная 2 21/40 13 36/55

Язвенно-узелковая 8/10 18 11 37/39

Опухолевидная 9 - 14 23

Склеродермо-подобная 2 - 3 5

Всего 21/23 39/58 41 101/122

Третья группа включала 41 пациента, которым проводили двухэтапное лечение. Первым этапом провели деструкцию образования на СОг лазерном аппарате «Ланцет», длина волны 10,6 мкм, мощность излучения 3-5 Вт в непрерывном режиме, под местной инфильтрационной

анестезией 2% раствором «Лидокаин». На втором этапе выполнен один сеанс ФДТ после аппликации 2% крема с ФС «Фотодитазин» в течение 1 -2 часов сразу после деструкции. Облучение проводили при плотности энергии лазерного излучения 300-600 Дж/см2, плотности мощности - от 0,17 до 0,47 Вт/см2.

Всем пациентам лечение проводили в амбулаторных условиях.

Непосредственные результаты ФДТ больных БКРК оценивали через 1-2 месяца после лечения по общепринятым стандартам:

• полная регрессия (ПР) - полное исчезновение опухоли;

• частичная регрессия (ЧР) - опухоль сократилась более чем на 50%;

• без эффекта (БЭ) - уменьшение размеров опухоли меньше, чем на 50% или отсутствие изменения размеров опухоли.

Статистическую обработку результатов лечения проводили с использованием критерия

Результаты исследования и обсуждение

Результаты ФДТ экспериментальной опухоли (саркомы М-1) с

внутритканевым введением раствора фотосенсибилизатора

У животных во всех группах непосредственно после проведения сеанса ФДТ отмечали реакции со стороны опухоли, проявляющиеся в виде; гиперемии, стаза крови, изменения окраски опухоли. На третьи сутки у всех животных отмечали поверхностный геморрагический некроз с последующим формированием струпа. Это позволило сделать вывод, что желаемые фотохимические и сосудистые реакции в опухоли произошли. Начиная с седьмых суток, у крыс с продолженным ростом опухоли производили ее замеры и вычисляли коэффициент абсолютного прироста опухоли.

Результаты ФДТ представлены на рис. 1-2.

Рис. 1.

Результаты ФДТ саркомы М-1 на 21 сутки

экспозииия ФС в опухоли в течение 10 минут

экспозииия ФСв опухоли % в течение 1 часа г100

-О

600ФС (мг/см3)

2,50 Е(Дж!см)

IЪТ1 полная регрессия опухоли

продолженный рост

Рис. 2.

Коэффициент абсолютного прироста саркомы М-1 на 21 сутки

0-, экспозииия ФС г опухали экспозиция ФС г опухоли- кп

в течение 10 минут • течение 1 часа

5- -45

0- ^Н

5- ^Н ^Н -35

0- ^Н ^Н -30

°Шш I Пп 20

5- __-15

"ИШИи____

300

300 600 600 600 900 300 600 Е (Дж/см2) 1,75 2,50 0,36 0,90 2,50 1,44 2,50 2,50 ФС(мЖ*)

В результате экспериментальных исследований получены данные, свидетельствующие, что при экспозиции раствора ФС «Фотодитазин» в опухоли в течение 5-10 минут эффективность ФДТ возрастает при увеличении дозы ФС и плотности энергии лазерного излучения. Наиболее значимым параметром оказалось увеличение плотности энергии лазерного излучения. Нижний порог оптимальной плотности энергии лазерного излучения составил 600 Дж/см2. При этой энергии даже минимальная доза ФС (0,36 мг/см3) в опухолевой ткани приводила к полной регрессии саркомы М-1 в 44% случаев и уменьшению коэффициента абсолютного прироста опухоли в 2 раза по сравнению с контрольной группой. Тогда как при плотности энергии лазерного излучения 300 Дж/см2 и высокой дозе ФС (2,50 мг/см3) полной регрессии опухоли мы не получили. Увеличение дозы ФС при плотности энергии лазерного излучения 600 Дж/см2 привело к более значимому уменьшению коэффициента абсолютного прироста опухоли, и при дозе ФС 2,50 мг/см3 получен самый высокий процент полной регрессии опухоли (у 67% животных). При дальнейшем увеличении плотности энергии лазерного излучения до 900 Дж/см2, и меньшей дозе ФС в опухоли (1,44 мг/см3) получен высокий процент полной регрессии опухоли (у 60% животных) и самый низкий коэффициент абсолютного прироста опухоли.

В ходе наших исследований выявлено, что увеличение времени экспозиции ФС в опухоли с 10 минут до 1 часа улучшает результаты лечения при плотности энергии лазерного излучения 300 Дж/см2 Мы получили полную регрессию опухоли, тогда Как при экспозиции ФС в опухоли в течение 5-10 минут и той же плотности энергии полной регрессии опухоли мы не отмечали.

При плотности энергии лазерного излучения 600 Дж/см2 увеличение времени экспозиции раствора ФС в опухоли с 10 минут до 1 часа улучшения результатов не дало.

Таким образом, оптимальная доза ФС «Фотодитазин» составила 1,44-2,50 мг/см3 опухоли, при его экспозиции в опухоли в течение 5-10 минут и плотности энергии лазерного излучения 600-900 Дж/см2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ФДТ БОЛЬНЫХ БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ КОЖИ

Результаты ФДТ базально-клеточного рака кожи с внутритканевым введением раствора «Фотодитазин»

Во время введения раствора ФС и в процессе ФДТ у пациентов отмечали болевой синдром, который купировали наркотическими и ненаркотическими анальгетиками. Непосредственно после сеанса ФДТ у всех пациентов отмечали реакции со стороны опухоли: изменение окраски опухоли, стаз крови, гиперемию окружающих тканей. Область лечения после ФДТ обрабатывали кремом, в состав которого входят левомицетин, анестезин, метилурацил, кеналог. После сеанса ФДТ в опухоли развивались явления геморрагического некроза, сопровождающиеся нарушением целостности кожи и с последующим формированием струпа. Как правило, струп формировался через неделю после сеанса ФДТ. Во всех случаях струп имел плотную структуру, был спаян с подлежащими тканями и самостоятельно отторгался через 1-2 месяца после лечения, с формированием нежного рубца. Непосредственные результаты лечения представлены в табл. 3.

Таблица 3

Результаты ФДТ базально-клеточного рака кожи с внутритканевым введением раствора «Фотодитазин»

Клиническая форма Кол-во пациентов Полная регрессия Частичная регрессия Без эффекта

Поверхностная 2 2 - -

Язвенно-узелковая 8 5 3 -

Опухолевая 9 9 - -

Склеродермоподобная 2 - 2 -

Всего 21 (100%) 16 (76,2%) 5 (23,8%) 0 (0%)

Из данных таблицы 3 видно, что у 16 (76,2%) пациентов отмечена полная регрессия образования, а частичная регрессия отмечена у 5 (23,8%) пациентов. Отсутствие же эффекта не наблюдали ни в одном случае. При этом у пациентов с опухолевидной и поверхностной формами БКРК отмечена полная регрессия образования во всех случаях, а у пациентов с язвенно-узелковой формой БКРК полная регрессия отмечена только у 5 из 8 пациентов. Достигнута частичная регрессия у пациентов со склеродермоподобной формой БКРК.

Результаты ФДТ с аппликационным введением ФС

Во время проведения ФДТ пациенты испытывали жжение в зоне лечения (незначительное или умеренное), в некоторых случаях применяли ненаркотические анальгетики. После ФДТ в зоне лечения отмечали стаз крови, экссудацию, гиперемию окружающих тканей. Область лечения после ФДТ обрабатывали 5% КМп04. Через неделю формировалась тонкая

корочка, которая самостоятельно отторгалась на 20-30 сутки и на ее месте наблюдали гладкую, ровную, белесоватую поверхность, с углублением в центре или незначительную гиперпигментацию. Результаты лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты ФДТ с аппликационным введением ФС

Клиническая форма Кол-во пациентов/ опухолевых очагов Полная регрессия Частичная регрессия Без эффекта

Поверхностная 21/40 21/40 0 0

Язвенно-узелковая 18 2 10 6

Всего 39 (100%) 23 (59,0%) 10 (25,6%) 6 (15,4%)

Полная регрессия 42 образований отмечена у 23 (59%) пациентов. В зоне лечения у 7 пациентов отмечали гладкую ровную, белесоватую поверхность, с углублением в центре, у 14 - незначительную гиперпигментацию. Из 18 пациентов с язвенно-узелковой формой БКРК до 1,5 см в диаметре только у двух пациентов отмечена полная регрессия с формированием нежного белесоватого рубца. У 10 (25,6%) пациентов отмечена частичная регрессия. У 6 (15,4%) пациентов размеры опухоли не изменились.

Результаты ФДТ больных БКРК с аппликационным введением ФС после деструкции образования на С02 лазерном аппарате «Ланцет» Во время проведения ФДТ пациенты испытывали незначительное или умеренное жжение в зоне лечения, в некоторых случаях применяли ненаркотические анальгетики. После ФДТ в зоне лечения отмечали стаз крови и гиперемию окружающих тканей. После ФДТ зону лечения

обрабатывали 5% КМ11О4 в течение одной недели. У всех пациентов с различными клиническими формами БКРК через один месяц после лечения отмечена полная регрессия образования, с хорошим косметическим результатом. Обобщенные результаты лечения БКРК с применением различных методик представлены на рис.3

Рис. 3.

Эффективность лечения больных базально-кЛеточным раком кожи с локальным применением ФС «Фотодитазин»

Аппликация ФС после лазерной деструкции

Аппликация ФС

Внутритканевое введение

1 1 1 1

к - t "" ■

■

iiii

'•" 1............T.............1 " -i-

□ Полная регрессия

□ Частичная регрессия Ш Без эффекта

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Данный графический материал свидетельствует о том, что использование представленных методик БКРК начальных стадий является эффективным, так как полную регрессию очагов наблюдали в 79,3%, частичную регрессию в 14,8%, а отсутствие эффекта регистрировали только у 5,9% случаев. Однако результативность методик оказалась неодинаковой. Были проанализированы непосредственные результаты ФДТ БКРК с внутритканевым и аппликационным введением ФС, так как именно в этих группах не у всех пациентов достигнута полная регрессия образований.

Эффективность фотодинамической терапии с локальным введением ФС

Методика введения ФС Полная регрессия Частичная регрессия Без эффекта Количество пациентов

Внутритканевая 16 (76,2%) 5 (23,8%) 0 21

Аппликационная 23 (59,0%) 10 (25,6%) 6 (15,4%) 39

Всего 39 (65%) 15 (25%) 6 (10%) 60

Из выше представленных сведений следует, что клиническая эффективность ФДТ с внутритканевым введением раствора ФС составила 100%, а клиническая эффективность ФДТ с аппликационным введением крема с ФС составила 84,6%, не получен эффект в 15,4% случаев. Таким образом, методика ФДТ после аппликацией крема с ФС сопровождается меньшей эффективностью по сравнению с методикой ФДТ с внутритканевым введением раствора ФС (х2=3,59, р<0,05).

Сравнительный анализ результатов лечения больных различными клиническими формами БКРК

У пациентов с поверхностной формой (табл. 6) БКРК получена полная регрессия всех опухолевых очагов после ФДТ как с внутритканевым, так и с аппликационным введением ФС. Таким образом, ФДТ БКРК

поверхностной формы Т^0М0 с аппликационным введением 2% крема с «Фотодитазином» также эффективна, как и с внутритканевым введением раствора «Фотодитазин».

Таблица 6

Эффективность ФДТ поверхностной формы БКР Т^оМокожи с локальным введением ФС

Методика введения ФС Полная регрессия Частичная регрессия Количество пациентов

Внутритканевая 2 (100%) 0 2

Аппликационная 21 (100%) 0 21

Всего 23 0 23

При сравнении результатов ФДТ больных язвенно-узелковой формой БКРК с применением различных способов локального введения ФС (табл.7) выявлено значимое различие по количеству случаев полной регрессии опухоли (х2=7,43, р<0,01), что позволяет говорить о меньшей эффективности ФДТ язвенно-узелковой формы БКРК Т^МоМо с применением аппликационного способа введения 2% крема с «Фотодитазином» по сравнению с методикой ФДТ с внутритканевым введением раствора ФС «Фотодитазин».

Эффективность ФДТ язвенно-узелковой формы БКРК Т^ГЧоМо кожи с локальным введением ФС

Методика введения ФС Полная регрессия Частичная регрессия Без эффекта Количество пациентов

Внутритканевая 5 (62,5%) 3 (37,5%) 0 8

Аппликационная 2(11,1%) 10 (50,6%) 6 (33,3%) 18

Всего 7 13 6 26

Методика ФДТ опухолевидной формы БКРК Т^ИоМо с внутритканевым введением раствора ФС «Фотодитазин» (табл. 8) так же эффективна, как и методика ФДТ с аппликацией 2% крема с «Фотодитазином» после деструкции на углекислотном лазерном аппарате «Ланцет», т.е. различий по анализу случаев полной регрессии не выявлено.

Эффективность лечения опухолевидной формы БКРК Т|.21ЧоМоКОЖИ с применением различных методик

Методика лечения Количество пациентов Полная регрессия Частичная регрессия

ФДТ с внутритканевым введением ФС 9 9 (100%) 0 (0%)

ФДТ с аппликационным введением ФС после лазерной деструкции 14 14 (100%) 0 (0%)

Всего 23 23 (100%) 0(0%)

Методика ФДТ базально-клеточного рака кожи Тьг склеродермоподобной формы (табл. 9) с внутритканевым введением раствора ФС «Фотодитазин» менее эффективна, чем методика ФДТ с аппликацией 2% крема с «Фотодитазином» после лазерной деструкции на углекислотном аппарате «Ланцет».

Таблица 9

Эффективность лечения склеродермоподобной формы БКРК ТыР^оМо кожи с применением различных методик

Методика лечения Количество пациентов Полная регрессия Частичная регрессия

ФДТ с внутритканевым введением раствора ФС 2 0 2

ФДТ с аппликацией ФС после лазерной деструкции 3 3 0

Всего 5 3 2

Динамическое наблюдение за больными после лечения

После лечения пациентов наблюдали первые два дня ежедневно, затем через одну неделю, 1-2-3 месяца, затем через каждые 6 месяцев. Срок наблюдения за пациентами составил от 6 месяцев до 3 лет. В наших исследованиях ни в одном случае не выявлено побочных реакций или осложнений и пациенты не нуждались в соблюдении светового режима.

За период наблюдения за пациентами с полной регрессией образований только у 2 пациентов отмечен рецидив. Пациенты с рецидивом изначально имели опухолевидную форму БКРК Т2, рецидив после электрокоагуляции, которым провели ФДТ с аппликацией крема с ФС после лазерной деструкции.

Всем пациентам с частичной регрессией проведена лазерная деструкция остаточного образования на С02 лазерном аппарате «Ланцет» и достигнута полная регрессия.

Выводы

1. Разработана методика ФДТ экспериментальной опухоли (саркомы М-1) с внутритканевым введением раствора ФС «Фотодитазин» в качестве фотосенсибилизатора. Оптимальная доза препарата соответствует 1,44-2,50 мг/см3 опухоли, при его экспозиции в опухоли в течение 5-10 минут и плотности энергии лазерного излучения 600-900 Дж/см2.

2. Разработана методика ФДТ больных базально-клеточным раком кожи Т|_2 с внутритканевым введением раствора ФС «Фотодитазин» на основании экспериментально полученных данных. Эффективность данной методики составляет 100%, при этом полная регрессия достигнута у 16 (76,2%) пациентов, частичная регрессия у 5 (23,8%). У всех пациентов с опухолевидной формой достигнута полная регрессия образований.

3. Разработана методика ФДТ больных базально-клеточным раком кожи Т] с аппликацией 2% крема с «Фотодитазином». Эффективность данной методики составляет 84,6%, при этом полная регрессия достигнута у 23 (59,0%) пациентов, частичная у 10 (25,6%). У всех пациентов с поверхностной формой достигнута полная регрессия образований.

4. Разработана методика ФДТ больных базально-клеточным раком кожи Т1.2 с аппликацией 2% крема с «Фотодитазином» после лазерной деструкции. У 41 (100%) пациента с различными клиническими формами достигнута полная регрессия образований.

5. ФДТ больных базально-клеточным раком кожи Т) 2 с локальным введением ФС «Фотодитазин» не имеет побочных реакций и осложнений, не требует соблюдения светового режима, поэтому может применяться у пожилых пациентов и соматически отягощенных больных.

6. Методики ФДТ с локальным введением ФС являются органосохраняющими, не вызывают функциональных и косметических нарушений, имеют низкую стоимость, что позволяет считать их рациональным методом лечения больных базально-клеточным раком кожи начальных стадий.

Практические рекомендации

1. ФДТ базально-клеточного рака кожи начальных стадий с локальным введением ФС следует использовать как недорогой, но эффективный метод, обеспечивающий хороший косметический результат и отсутствие побочных реакций.

2. ФДТ базально-клеточного рака кожи начальных стадий с локальным введением ФС является методом выбора у пожилых пациентов, у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом, тяжелой соматической патологией, отказавшихся от традиционных методов и стационарного лечения.

3. Пациентам с опухолевидной формой базально-клеточного рака кожи T.jNoMo следует применять ФДТ с внутритканевым введением раствора «Фотодитазин».

4. Пациентам с поверхностной формой базально-клеточного рака кожи TiNoMo следует применять ФДТ после аппликации 2% крема с фотосенсибилизатором «Фотодитазин».

5. Пациентам с язвенно-узелковой и склеродермоподобной формами базально-клеточного рака кожи Ti 2N0M0 следует применять ФДТ с аппликационным введением 2% крема с «Фотодитазином» после лазерной деструкции образования.

6. При частичной регрессии после ФДТ с локальным введением ФС возможно проведение повторных курсов, которые могут проводиться многократно с целью поэтапного разрушения опухоли.

Публикации:

1. Ярославцева Е.В., Каплан М.А., Мардынская В.П., Малыгина А.И., Решетников A.B., Спиченкова И.С. Разработка методики фотодинамической терапии экспериментальной опухоли (саркомы М-1) при локальном введении фотосенсибилизатора // Актуальные аспекты

лазерной медицины: Материалы научно-практической конференции - 2002 - Москва-Калуга - С.380-382

2. Ярославцева Е.В., Каплан М.А., Капинус В.Н., Хнычев С.С. Фотодинамическая терапия с локальным введением фотосенсибилизатора // Актуальные аспекты лазерной медицины: Материалы научно-практической конференции. - 2002 - Москва-Калуга - С.382-385

3. Ярославцева-Исаева Е.В., Каплан М.А., Романко Ю.С., Сокол Н.И. Разработка методики фотодинамическая терапии саркомы М-1 с локальным введением фотосенсибилизатора // Российский биотерапевтический журнал - №4 - 2/2003 - С. 19-22

4. Каплан М.А., Капинус В.Н., Романко Ю.С., Ярославцева-Исаева Е.В., Фотодитазин - эффективный фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, Москва -2/2004-С.51

5. Каплан М.А., Романко Ю.С., Мардынская В.П., Малыгина А.И., Ярославцева-Исаева Е.В., Спиченкова И.С. Разработка метода фотодинамической терапии с фотодитазином у экспериментальных животных с саркомой М-1 // Российский биотерапевтический журнал: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, Москва -2/2004 - С.52

6. Ярославцева-Исаева Е.В., Каплан М.А. Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с локальным введением фотосенсибилизатора // Лазерная медицина.-2004 - №8(1-2) - С.8-14

Подписано к печати 16 02.2005. Формагг 60x84/16. Печать офсетная. Пея л. 1,4 Тираж 80 экх Заказ № 8 Отпечатаю в AHO ВНИИГМИ-МВД, г Обнинск, ул. Королева, 6.

РНБ Русский фонд

2005-4 41877

t Г Si 9

|I¡«2116

2 1«?хз V

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 14.00.19-лучевая диагностика, лучевая терапия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Каплан М.А.

Обнинск - 2005

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ. 4

ВЫВОДЫ

1. Разработана методика ФДТ экспериментальной опухоли (саркомы М-1) с внутритканевым введением раствора «Фотодитазин» в качестве фотосенсибилизатора. Оптимальная доза препарата соответствует 1,44-2,50 мг/см опухоли, при его экспозиции в опухоли в течение 5-10 минут и плотности энергии лазерного излучения 600-900 Дж/см2.

2. Разработана методика ФДТ больных базально-клеточным раком кожи Т] с внутритканевым введением раствора «Фотодитазин» на основании экспериментально полученных данных. Эффективность данной методики составляет 100%, при этом полная регрессия достигнута у 76,2% пациентов, частичная регрессия у 23,8%. У 100% пациентов с опухолевидной формой достигнута полная регрессия образований.

3. Разработана методика ФДТ больных базально-клеточным раком кожи Т1 с аппликацией 2% крема с «Фотодитазином». Эффективность данной методики составляет 84,6%, при этом полная регрессия достигнута у 59% пациентов, частичная у 26,6%. У 100% пациентов с поверхностной формой достигнута полная регрессия образований.

4. Разработана методика ФДТ больных базально-клеточным раком кожи Т1.2 с аппликацией 2% крема с «Фотодитазином» после лазерной деструкции. У 100% пациентов с различными клиническими формами достигнута полная регрессия образований.

5. ФДТ больных базально-клеточным раком кожи Т1.2 с локальным введением ФС «Фотодитазин» не имеет побочных реакций и осложнений, не требует соблюдения светового режима, поэтому может > применяться у пожилых пациентов и соматически отягощенных больных.

6. Методики ФДТ с локальным введением ФС являются органосохраняющими, не вызывают функциональных и косметических нарушений, имеют низкую стоимость, что позволяет считать их рациональным методом лечения больных базально-клеточным раком кожи начальных стадий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ФДТ базально-клеточного рака кожи начальных стадий с локальным введением ФС следует использовать как недорогой, но эффективный метод, обеспечивающий хороший косметический результат и отсутствие побочных реакций.

2. ФДТ базально-клеточного рака кожи начальных стадий с локальным введением ФС является методом выбора у пожилых пациентов, у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом, тяжелой соматической патологией, отказавшихся от традиционных методов и стационарного лечения.

3. Пациентам с опухолевидной формой базально-клеточного рака кожи Т^МоМо следует применять ФДТ с внутритканевым введением раствора «Фотодитазин».

4. Пациентам с поверхностной формой базально-клеточного рака кожи Т^оМо следует применять ФДТ после аппликации 2% крема с фотосенсибилизатором «Фотодитазин».

5. Пациентам с язвенно-узелковой и склеродермоподобной формами базально-клеточного рака Т^ИоМо следует применять ФДТ с аппликационным введением 2% крема с «Фотодитазином» после лазерной деструкции образования.

6. При частичной регрессии после ФДТ с локальным введением ФС возможно проведение повторных курсов, которые могут проводиться многократно с целью поэтапного разрушения опухоли.