Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Фотодинамическая терапия актинического кератоза

Чанглян Кристине Аслшювна

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА

14.01.10 - кожные и венерические болезни 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 ГЕН 2011

Москва-2011 г.

4855096

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Молочков Владимир Алексеевич Романко Юрий Сергеевич

Олисова Ольга Юрьевна Бирюков Александр Петрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»_2011 г. в

«_» часов на заседании диссертационного Совета Д. 208.040.10

при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991 Москва, ул. Трубецкая 8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 117498, Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан «_»_2011 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Эрдес Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Диагностика и лечение предраковых заболеваний кожи играет существенную роль в профилактике кожного рака. Актинический кератоз (АК) (син.: солнечный кератоз) является наиболее частым предраковым поражением кожи, характеризующимся локальной интраэпидермальной атипией кератиноцитов на открытых для солнечного воздействия участках кожи, преимущественно голове, шее, предплечьях и кистях (Галил-Оглы Г.А. и др., 2005; Salasche S.J., 2000; Stockfleth Е., Kerl Н., 2006). Патогенез заболевания связан с повреждающим воздействием ультрафиолетового излучения и других сопутствующих канцерогенных факторов на кератиноциты (Taguchi М. et al., 1993). Частота АК растет с возрастом и в возрасте 20-29лет оценивается в 10%, а в возрасте 80-89 лет - в 75% (Salasche S.J., 2000; Alexiades-Armenakas М., Geronemus R.G., 2003; Mclntyre W.J. et al., 2007). Частота трансформации АК в плоскоклеточный рак кожи в течение 10 лет составляет 10-20% (Glogau R.G., 2000; Salasche S.J., 2000; Alexiades-Armenakas М., Geronemus R.G., 2003) с частотой метастазирования до 0,5-3,3% (Mclntyre W.J. et al., 2007). Реже на фоне АК развивается базально-клеточный рак кожи и другие злокачественные опухоли (Молочков В.А. и др., 2005).

Что касается лечения АК, который является не только важным фактором развития рака кожи, но и серьезным косметическим недостатком, то оно до настоящего времени остается недостаточно эффективным. Методы его лечения, которые сводятся к криотерапии, кюретажу, электрохирургии, лазерной хирургии, аппликациям мази с 5-фторурацилом, не предотвращают развития рецидивов болезни, рубцов на месте очагов поражения и зачастую плохо переносятся больными (Szeimiez R.M. et al., 2002).

В связи с высокой распространенностью АК, а также частой локализацией очагов в косметически значимых зонах, таких как лицо, шея, тыл кистей, возникает необходимость в разработке не только более эффективных, но и косметически более приемлемых методов лечения.

Новым альтернативным методом лечения АК является фотодинамическая терапия (ФДТ), в основе которого лежит фотохимическая реакция в ткани, возникающая при взаимодействии фотосенсибилизатора (ФС) со светом в присутствии кислорода, что сопровождается образованием синглетного кислорода и других активных кислородных частиц, оказывающих хемомодифицирующее воздействие на мембраны опухолевых клеток и повреждающее действие на сосуды опухоли (Странадко Е.Ф., 1999; Якубовская Р.И. и др., 2004; Романко Ю.С., 2005; Таранец Т.А., 2007; Pass H.I., 1993; Nayak C.S., 2005). В результате способности ФС накапливаться в опухолевой ткани происходит избирательное повреждение лазерным излучением ткани новообразования, причем со значительно меньшей интенсивностью, чем при фототермической деструкции опухолей. Однако, как показали результаты клинических исследований, ФДТ опухолей кожи с внутривенным введением ФС имеет ряд недостатков (необходимость

соблюдения светового режима, длительный период кожной фоточувствительности, выраженный болевой синдром, системное действие ФС), что ограничивает широкое применение данной методики (Ярославцева-Исаева Е.В., 2005; Таранец Т.Д. и др., 2007; Матвеева О.В., 2009). Этих недостатков лишена ФДТ с местным применением ФС, а хорошие косметические результаты и низкая себестоимость дшот предпосылки для се широкого применения в клинической практике.

В зарубежной литературе имеются сведения о ФДТ АК с локальным применением препаратов 5-аминолевулиновой кислоты (Jeffes E.W. et al., 2001; Szeimiez R.M. et al., 2002; Alexiades-Armenakas M., Geronemus R.G., 2003; Pariser D.M. et al., 2003; Braathen L.R. et al., 2007; von Feibert V. et al., 2010). По данным зарубежных авторов, этот метод является не только более эффективным и менее травматичным, чем другие методы лечения АК, но и обеспечивающим лучшие косметические результаты (Szeimiez R.M. et al., 2002; Pariser D.M. et al., 2003; Braathen L.R. et al., 2007; von Feibert V. et al, 2010).

Однако, в доступной нам литературе мы не нашли сообщений о локальном применении отечественных ФС, в частности «Фотодитазина», при ФДТ АК, оптимальном соотношении дозы используемого ФС и плотности энергии лазерного излучения, а также терапевтической эффективности применяемой методики ФДТ при различных клинических формах и гистологических типах АК, а также при диффузном и ограниченном характере поражения.

Целью настоящей работы явилась разработка нового эффективного метода фотодинамической терапии актинического кератоза с локальным применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин».

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения актинического кератоза у больных Московской области.

2. Разработать новый метод фотодинамической терапии больных актиническим кератозом на основе локального использования отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».

3. Провести оценку эффективности фотодинамичекой терапии актинического кератоза по сравнению с криодеструкцией на основе изучения ближайших и отдаленных результатов лечения (включая анализ частоты побочных реакций, осложнений, неблагоприятных косметических последствий).

Научная новизна исследования

Проведена оценка частоты различных клинических форм и вариантов течения актинического кератоза в Московской области.

Впервые для лечения больных актиническим кератозом предложен метод фотодинамической терапии с локальным применением отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».

Проведена сравнительная оценка результатов лечения актинического кератоза методами фотодинамической терапии и криодеструкции.

Установлена высокая эффективность фотодинамической терапии с аппликационным применением фотосенсибилизатора «Фотодитазин» при различных клинических формах ограниченного и диффузного актинического кератоза.

Практическая значимость работы

На основании проведенного исследования разработан и внедрен в практику метод фотодинамической терапии актинического кератоза с локальным применением отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».

Показана высокая эффективность фотодинамической терапии различных клинических форм ограниченного и диффузного актинического кератоза с преимуществом перед криодеструкцией в лечении диффузных очагов актинического кератоза, с существенно меньшей частотой побочных реакций, снижением сроков эпителизации очагов поражения и улучшением косметических результатов.

Положения, выносимые на защиту

Фотодинамическая терапия актинического кератоза с аппликационным применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин» эффективна при данной нозологии. Метод позволяет увеличить эффективность лечения за счет уменьшения частоты рецидивов и улучшения косметических результатов, может применяться повторно и многократно, в том числе при диффузном актиническом кератозе. Рекомендовано проводить терапию как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены:

- на V научно-практической конференции памяти профессора Машкиллейсона А.Л. в 2008г.;

- на научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Герпес и инфекции передаваемые половым путем» в 2009г.;

- на научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» в 2010-2011гг.;

- на заседании Московского областного общества дерматовенерологов в 2010г.;

- на II Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты дерматовенерологии» в 20 Юг.

Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Автором лично проведено составление программы исследования, клиническое обследование и ведение всех 80 больных, проведение всех сеансов фотодинамической терапии, наблюдение пациентов после лечения. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены забор материала для цитологического и гистологического методов исследований, проведение криодеструкции очагов поражения, аналитическая и статистическая обработка, интерпретация полученных данных, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение в практику

Разработанный метод фотодинамической терапии актинического кератоза с локальным использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин» внедрен в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, полученные результаты внедрены в работу кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Публикации материалов исследования

Основные положения диссертации изложены в 6 печатных работах: статьях и тезисах докладов.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, иллюстрирована 26 таблицами, 22 рисунками. Библиографический указатель включает 47 отечественных и 112 иностранных источников.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на основании анализа результатов клинического и лабораторного обследования, а также лечения 80 больных ограниченным и диффузным АК методами ФДТ и криодеструкции. Все пациенты находились на лечении и диспансерном наблюдении в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и Московском областном кожно-венерологическом диспансере.

По распространенности процесса АК нами условно разделен на ограниченный (не более 3 очага с общей площадью поражения не превышающей 6 см2 у одного пациента) и диффузный (у одного больного более 3 очага АК с общей площадью поражения более 6 см2). В целом у 80 пациентов (с 215 очагами АК) ограниченный АК отмечался у 65 (81,2%) больных с 97 (45,1%) очагами, диффузный - у 15 (18,8%) больных с 118 (54,9%) очагами поражения.

Возраст больных АК на период начала лечения варьировал от 48 лет до 86 лет (68,8±9,7 лет). Среди пациентов было 26 мужчин (средний возраст 66,2±10,8 года) и 54 женщины (средний возраст 70,1±8,9 лет).

Очаги АК располагались на открытых участках кожи в 205 (95,3%) случаях, в том числе в области лица - в 166 (77,2%) случаях.

У 80 больных с 215 очагами поражения встречались следующие клинические формы АК: эритематозная - в 151 (70,2%) случае, кератотическая - в 46 (21,4%), пигментная - в 12 (5,6%) и атипичный пролиферативный вариант заболевания - в 6 (2,8%) случаях.

Гистологическому исследованию подверглось 35 очагов АК, в остальных случаях проводилось цитологическое исследование на наличие атипичных клеток шиповатого слоя эпидермиса. Распределение АК по гистологическим типам было следующим: 19 (54,3%) - гипертрофический, 6 (17,1%) - атрофический, 8 (22,9%) - бовеноидный, 2 (5,7%) - пигментный.

Всем больным проводилось клинико-лабораторное обследование, включавшее исследование периферической крови, плазмы крови (печеночные пробы, коагулограмма), мочи, ЭКГ. По показаниям пациенты были консультированы терапевтом, кардиологом, эндокринологом и другими специалистами. Перед лечением у всех пациентов исследовались общее состояние, температура тела, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, артериальное давление.

В каждом случае при постановке диагноза АК учитывались анамнестические данные, клиническая картина патологического процесса, результаты гистологического или цитологического исследований, выполнявшихся в клинической лаборатории и отделении патоморфологии ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

В зависимости от применяемого метода лечения больные АК были разделены на 2 группы. В I (основную) группу были включены 40 больных (11 мужчин и 29 женщин) в возрасте от 54 до 84 лет (средний возраст 72,2±6,5 лет) с 151 очагом АК (в среднем 3,8 на человека), получивших ФДТ с

аппликационным применением фотосенсибилизатора «Фотодитазин». Во II (контрольную) группу - 40 больных (15 мужчин и 25 женщин) в возрасте от 48 до 86 лег (средний возраст 65,5±11,1 лет) с 64 очагами АК (в среднем 1,6 на человека), получивших криодеструкцию жидким азотом.

Критерии отбора больных для ФДТ включали: наличие у больных мужчин и женщин ограниченных и/или диффузных очагов АК, «неудобная» локализация очагов АК (околоушная, периорбитальная области, нос и др.), рецидивные очаги АК после других методов лечения, пожилой и старческий возраст больных, пациенты обоего пола.

Критерии отбора больных для криодеструкции включали: наличие у больных мелких, поверхностных очагов АК, возраст от 18 лет и старше, в группу входили пациенты обоего пола.

Таблица 1

Клинико-морфологическая характеристика больных актиническим кератозом в I и II группах

Клиническая характеристика больных Группы больных

ФДТп=40 (151 очаг) Криодеструкция п=40 (64 очага)

Возраст, годы 54-84 (72,2±6,5 лет) 48-86 (65,5±11,1)

Пол м/ж И (27,5%)/29 (72,5%) 15 (37,5%)/25 (62,5%)

Клинические формы заболевания Эритематозная - 27 (67,5%) (107 очагов) Кератотическая - 8 (20,0%) (33 очага) Пигментная - 3 (7,5%) (5 очагов) Пролиферативный вариант - 2 (5,0%) (6 очагов) Эритематозная - 24 (60,0%) (44 очага) Кератотическая - 10 (25,0%) (13 очагов) Пигментная - 6 (15,0%) (7 очагов)

Длительность заболевания (годы) В среднем 3,7±3,2 В среднем 3,4±3,0

Тип кожи I-14(35,0%) II-17(42,5%) III-9(22,5%) I-13 (32,5%) II-20(50,0%) III - 7 (17,5%)

Площадь поражения (см2) В среднем 1,3 В среднем 0,9

Распространенность АК: - ограниченный - диффузный 28 (49 очагов) 12 (102 очага) 37 (48 очагов) 3 (16 очагов)

Количество сопутствующих болезней (в среднем на 1 человека) 5,2±2,0 4,6±2,2

Гистологические типы заболевания п=22 очага (100,0%) п=13 очагов (100,0%)

Гипертрофический 9 (40,9%) Атрофический 4 (18,2%) Бовеноидный 8 (36,4%) Пигментный 1 (4,5%) Гипертрофический 10 (76,9%) Атрофический 4 (15,4%) Пигментный 1 (7,7%)

Как видно из табл. 1, обе сравниваемые группы (с учетом критерий включения и исключения) достоверно не различались по основным клиническим показателям (клиническая форма, локализация, количество очагов и их площадь), гистологическим характеристикам АК и сопутствующим заболеваниям. В обеих группах преобладали эритематозная и кератотическая формы; чаще всего встречался гипертрофический гистологический тип АК. Среди сопутствующих заболеваний в каждом случае (100,0%) имелись болезни кожи с признаками солнечного эластоза (плоскоклеточный рак кожи (5,0%), базально-клеточный рак кожи (22,5%), актинический хейлит (6,2%), ромбовидная кожа шеи Ядассона (23,7%), гиперплазия сальных желез сенильная (7,5%), солнечная пурпура Бейтмана (40,0%), звездчатые рубцы (7,5%), актинические комедоновые бляшки (6,2%), венозные озера (3,7%), гипомеланоз каплевидный идиопатический (56,2%), лентиго старческое (100,0%)), а также отмечались болезни сердечнососудистой системы (80,0%), желудочно-кишечного тракта (52,5%), нервной системы (53,8%). В обеих исследуемых группах преобладали больные с очагами диаметром до 1 см (50,3%), а во II группу не включались больные с очагами более 3 см в диаметре (пролиферативный клинический вариант АК), так как криодеструкция не является методом выбора для лечения крупных очагов АК, соответственно во II группе было меньше больных с диффузными очагами АК (7,5%), чем в I группе (30,0%).

При проведении ФДТ в качестве источника светового излучения применялся полупроводниковый лазерный аппарат «ЛАМИ» с длиной волны лазерного излучения 662 нм, мощностью излучения на конце световода 1,3 Вт, per. номер 29/10020203/5212-03 (20.05.2003 г.) код ОКП 944420, класс II А. Для подведения света использовались гибкие кварцевые моноволоконные световоды с линзовым рассеивателем.

В качестве ФС применялся 0,5% гель «Фотодитазин» (регистрационное удостоверение № ФС 012а2006/4192-06 от 27 декабря 2006 г.; производство РФ), представлявший собой композицию из трех циклических тетрапирролов хлориновой природы с гидрированным кольцом D, основной из которых (80 - 90%) -хлорин Е-6, обладает мощной полосой поглощения в длинноволновой красной области спектра, с пиком поглощения 662 нм.

Перед сеансом ФДТ с поверхности очага (очагов) АК удалялись легко снимаемые роговые массы, гель «Фотодитазин» наносился после обработки поверхности очага 70% этиловым спиртом под окклюзию (из расчета 1 мл

геля на 3-5 см2). Через 2 часа нанесенный гель удалялся смоченным дистиллированной водой ватным тампоном, после чего очаг подвергался дистанционному лазерному облучению. Облучению подвергалась вся поверхность АК с захватом 0,5-1,0 см видимо непораженной кожи. Всем пациентам I группы проводился один сеанс ФДТ после 2 часовой аппликации геля «Фотодитазин» в объеме 0,2-0,3 мл на 1 см2 при следующих параметрах: плотность энергии лазерного излучения - 200 Дж/см2, при бовеноидном типе АК - 300 Дж/см2, плотность мощности - 0,14-0,48 Вт/см2. При этом соблюдения светового режима не требовалось.

Продолжительность облучения (Т, мин) определялась по формуле: Т = E/Ps, где Р5 - плотность мощности излучения (Вт/см2), Е - заданная величина плотности энергии (доза лазерного облучения).

Ps = P„/S, где Рв - мощность лазерного излучения на выходе световода (Вт), S - площадь светового пятна (см2). С целью измерения мощности лазерного излучения нами применялся дозировщик мощности ДИ-6А.

Пациентам II группы проводилась криодеструкция очагов АК жидким азотом с помощью криоаппликатора. Диаметр насадки аппликатора подбирали соответственно размерам очага АК с перекрытием его на 2-3 мм. Время экспозиции криовоздействия - 30-60 сек, количество сеансов - 1, при кератотической форме (25,0% случаев) - 2 сеанса.

Оценка ближайших результатов ФДТ и криодеструкции проводилась через 3 месяца и была выполнена по следующим критериям:

- полный регресс - отсутствие видимого и пальпируемого очага с подтверждением отсутствия атипичных клеток цитологическим или гистологическим исследованиями;

- частичный регресс - уменьшение размеров очага более чем на 50% или видимом отсутствии очага поражения, но при обнаружении атипичных клеток в цитологическом или биопсийном материале;

- отсутствие эффекта - уменьшение размеров очага поражения менее чем на 50%, состояние без изменений и увеличение размеров очага поражения.

При оценке косметического эффекта в I и II группах учитывались наличие или отсутствие рубца, атрофии, уплотнения кожи, гипер- или гипопигмектации. Косметические результаты оценивались через 24 месяца согласно R.M. Szeimies (2002), как отличные (незначительные гиперемия или изменение пигментации), хорошие (умеренная гиперемия или изменение пигментации), удовлетворительные (незначительное/умеренное рубцевание, атрофия или уплотнение), плохие (значительное рубцевание, атрофия или уплотнение). Также для оценки и сравнения в обеих группах косметических и побочных эффектов (по V. von Felbert, 2010) применялся visual analogue scale (VAS): 0 (очень плохо) - 100мм (очень хорошо) и 0 (отсутствие побочного эффекта) - 100мм (чрезвычайно выраженная побочная реакция) соответственно.

Результаты клинических исследований

ФДТ с аппликационпым применением фотосенсибилизатора «Фотодитазин» осуществлялась 40 больным с 151 очагом (15 солитарными, 136 множественными) АК в том числе в 107 (70,9%) случаях с эритематозной, в 33 (21,9%) с кератотической, в 5 (3,3%) с пигментной формой и в 6 (3,9%) с пролиферативным вариантом болезни. Ограниченный процесс наблюдался у 28 (70,0%) пациентов имевших 49 (1,8 ± 0,9) очагов, диффузный процесс отмечался у 12 (30,0%) пациентов, имевших 102 очага (8,5 ± 4,9). Реакцию на ФДТ изучали непосредственно во время сеанса, по окончании лазерного воздействия, через 1-5 часов и затем ежедневно в течение 1-2 недель после процедуры, в последующем на 30-е сутки, а также через 2-3 месяца. При проведении лечения наблюдались признаки протекающей в очаге поражения фотохимической реакции: в первые 10-20 минут от начала процедуры у всех больных в зоне облучения появлялись гиперемия и отек мягких тканей, окаймляющий очаг поражения белый ободок шириной до 1 см (за счет спазма сосудов по периферии очага), серозно-геморрагическая экссудация в зоне разрушающегося очага (у 16 (40,0%) больных - в 41 очаге), гиперемия и умеренный отек окружающих мягких тканей, распространяющиеся в течение 6-12 часов до 3 см по периферии очага в области лица, 0,5-1,5 см в области волосистой части головы, туловища и верхних конечностей (в среднем 1,4±0,5см). В дальнейшем в течение 1-3 часов за счет нарушения кровообращения кожные покровы над очагом и вокруг нее бледнели, по периферии оставался венчик гиперемии, к концу первых суток появлялись точечные геморрагии.

Субъективные признаки фотохимической реакции характеризовались ощущением жжения и/или покалывания (80,0% случаев), умеренной боли (у 8 (20,0%) больных в 15 очагах) в зоне облучения во время сеанса ФДТ и на протяжении 1-1,5 часов после его окончания, и не требовали проведения анестезии.

В первые сутки после ФДТ наблюдались признаки резорбции очагов АК (сглаживание рельефа, в 40% случаев серозно-геморрагическая экссудация). На 1-4 сутки после ФДТ формировался завершенный геморрагический некроз АК с четко очерченной границей, соответствующей размерам очага.

Через 1-3 дня после ФДТ на месте очага формировалась геморрагическая корка, которая самостоятельно отторгалась через 1-5 (в среднем 3,3±1,8) недель после лечения с формированием нежного белесоватого участка рубцовой атрофии (5,4% случаев) и эритемы (94,6% случаев).

Лечение пациентами переносилось удовлетворительно, не вызывая изменений общего состояния, гемодинамических сдвигов (контроль АД, ЭКГ), нарушения общих и биохимических показателей крови и мочи, обострения сопутствующих заболеваний. Имевшие место минимальный отек

и гиперемия окружающих опухоль мягких тканей проходили в течение 1-3 суток (1,3±0,6 и 2,2±0,6 соответственно) после ФДТ.

Для профилактики вторичной инфекции после сеанса ФДТ очаги деструкции обрабатывались 5,0% раствором перманганата калия (3-5 раз в день), а окружающая здоровая кожа - 20,0% спиртовым раствором.

Результаты ФДТ АК через 3 месяца после лечения представлены в табл. 2 и 3.

Таблица 2

Ближайшие (через 3 месяца после лечения) результаты фотодинамической терапии актинического кератоза в зависимости от клинической формы

Клиническая форма Кол-во больных / кол-во очагов Регресс очага

Полный (количество больных / очагов) Частичный (количество больных / очагов)

Эритематозная 27/107 27/107 -

Кератотическая 8/33 5/14 - /12* 3/7

Пигментная 3/5 3/5 -

Пролиф еративный вариант заболевания 2/6 2/6 -

Всего: 40 (100,0%)/ 151 (100,0%) 37(92,5%)/ 132 (87,4%) -/12* (8,0%) 3 (7,5%) / 7 (4,6%)

* -12 полностью регрессировавших очагов АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.

Из табл. 2 видно, что полный регресс АК с цитологически подтвержденной элиминацией опухолевых клеток произошел у 37 (92,5%) пациентов с 132 очагами поражения, а у 3 (7,5%) пациентов с 19 очагами поражения полностью регрессировало 12 очагов, тогда как в 7 кератотических очагах АК регресс был частичным: в целом после ФДТ у них размеры очагов уменьшились на 70,0 - 80,0%.

Таблица 3

Ближайшие (через 3 месяца после лечения) результаты фотодинамической терапии в зависимости от распространенности актинического кератоза

Распространенность Кол-во больных / кол-во очагов Регресс очага

Полный (количество больных / очагов) Частичный (количество больных / очагов)

Ограниченная 28 (100,0%) / 49(100,0%) 28 (100,0%)/49 (100,0%) -

Диффузная 12(100,0%)/ 102 (100,0%) 9 (75,0%) / 83 (81,4%) -/12* (11,7%) 3 (25,0%)/7 (6,9%)

* - 12 полностью регрессировавших очага АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.

Как видно из табл. 3, полный регресс очагов отмечен у всех 28 (100,0%) больных с ограниченным АК, тогда как при диффузном АК полный регресс отмечен у 9 (75,0%) пациентов, а у 3 (25,0%) больных в 7 очагах из 19 регресс был частичным.

В дальнейшем (через 2-3 месяца после лечения) была проведена повторная ФДТ оставшихся не излеченными очагов с 2-х часовой аппликацией геля «Фотодитазин» при плотности энергии лазерного излучения 200 Дж/см2, после чего был достигнут полный регресс очагов поражения с отсутствием атипичных клеток при цитологическом исследовании. При проведении повторной ФДТ побочные эффекты также не отмечены. Показатели гемодинамики (контроль АД, ЭКГ), общих и биохимических показателей крови и мочи, после проведения сеанса ФДТ, не выявили отклонений от нормы. После лечения наблюдались явления, характерные для фотодинамической реакции в целом - гиперемия и умеренный отек мягких тканей в зоне лазерного облучения, экссудация, а в последующие сутки -спазм сосудов вокруг поля облучения. Срок эпителизации в очагах после ФДТ составил от 1 до 5 недель (3,2±1,2).

После лечения на месте очагов АК остались нежные бледно-розовые участки рубцовой атрофии у 2 (5,4%) больных в 7 очагах и эритематозные пятна - у 35 (94,6%) пациентов в 137 очагах, которые спустя 1-3 месяца (2,2±0,7 месяца) утрачивали розовую окраску, приобретая цвет окружающей кожи.

Непосредственная эффективность метода в 3-х месячный срок наблюдения составила 92,5% (100,0% - при ограниченном, 75,0% - при диффузном АК).

Из побочных эффектов непосредственно после. ФДТ эритема отмечалась в каждом из 40 (100,0%) случаев, отек через 24 часа после лечения отмечался у 8 (20,0%) пациептоз, корки после ФДТ отмечались на 14 сутки у всех 40 (100,0%) пациентов, зуд - у 2 (5,0%), шелушение - у 8 (20,0%).Через 12 месяцев после лечения (п=37) гипер- и гипопигментация наблюдались у 3 (8,1%) и 1 (2,7%) пациентов соответственно, рубцовая атрофия - у 2 (5,4%) больных. Формирования пузырей, изъязвлений, рубцевания, потери волос, присоединения вторичной инфекции (бактериальной и вирусной), общих нарушений (слабости, повышения температуры тела и др.) не отмечалось.

В сроки наблюдения, равные 2 годам, безрецидивный период у пациентов, получивших ФДТ по поводу АК, составил 94,6%. На сроках через 1,5 и 2 года после ФДТ у 2-х больных в 2 очагах при кератотической и эритематозной формах АК отмечалось развитие рецидива. Таким образом, частота рецидива в целом составила 5,4%.

Косметические результаты у 29 (82,9%) пациентов в 117 (82,4%) полностью разрешившихся очагах (а также в 12 (8,5%) полностью регрессировавших очагах у 3 пациентов с частичным регрессом) были расценены нами как отличные, у 4 (11,4%) пациентов в 6 (4,2%) очагах как хорошие и у 2 (5,7%) в 7 (4,9%) очагах как удовлетворительные через 24 месяца после лечения. Неудовлетворительных косметических результатов не было.

Во II (контрольной) группе криодеструкция жидким азотом проводилась 40 больным с 64 (27 солитарными, 37 множественными) очагами АК 44 (68,8%) эритематозной, 13 (20,3%) кератотической и 7 (10,9%) пигментной формы. Ограниченный процесс наблюдался у 37 (92,5%) пациентов имевших 48 очагов, диффузный процесс отмечался у 3 (7,5%) пациентов, имевших 16 очагов. Реакция на криовоздействие оценивалась непосредственно во время процедуры, по окончании криовоздействия, через 1-5 часа, на 1 и 3 сутки, через 1-2 недели после лечения, в последующем через 1-3 месяца. Во время процедуры в зоне воздействия криоаппликатора за счет резкого замораживания и ишемии кожные покровы приобретали белый цвет. Время экспозиции составило от 30 до 60 секунд с однократным, а при гиперкератотических очагах (20,3%) - двукратным циклом замораживания и оттаивания. Собственно очаг поражения через несколько минут после оттаивания приобретала первоначальные контуры. В дальнейшем через 30-60 минут после медленного оттаивания в зоне очага поражения и окружающих мягких тканях у всех больных отмечались признаки воспалительной реакции в виде отека и гиперемии (расширение сосудов), которые усиливались в течение последующих 24 часов. Отек в области лица достигал максимального эксцентричного распространения при диффузном АК до 5-6 см, а в области волосистой части головы, туловища и верхних конечностей - до 2-3 см. У 37 больных (92,5%) в 46 очагах отмечалась серозно-геморрагическая экссудация. Через 6-24 часа на месте криовоздействия во всех случаях образовывался

болезненный пузырь с плотной покрышкой, наполненный серозно-геморрагнчеекой жидкостью, который через 3-4 дня ссыхался в виде корки. На месте пузыря формировалась некротическая корка, самостоятельно отторгавшаяся через 2-8 недель (в среднем через 6,0±1,9 недель) после лечения, с образованием эритемы у 19 (55,9%) пациентов в 24 очагах, розового участка рубцовой атрофии - у 11 (32,3%) в 16 очагах и нормотрофических рубцов - у 4 (11,8%) в 7 очагах.

Субъективные ощущения после криодеструкции в каждом случае характеризовались ощущением жжения и «холода» в зоне криовоздействия, и не требовали проведения анестезии. Болевые ощущения отмечались у 33 больных в 49 очагах после процедуры и сохранялись в зоне деструкции до 13 суток (1,8±0,7).

Лечение переносилось удовлетворительно, не было изменений общего состояния, гемодинамических показателей (контроль АД, ЭКГ), общих и биохимических показателей крови и мочи, обострения сопутствующих заболеваний. Отек и гиперемия окружающих мягких тканей самостоятельно разрешались в течение 3-5 (4,0±0,8 суток) и 3-8 суток (4,1±1,2 суток) после лечения соответственно.

Для профилактики вторичной инфекции очаги криодеструкции обрабатывались 5,0% раствором перманганата калия (3-5 раз в день), а окружающая здоровая кожа - 20,0% спиртовым раствором. Антибиотики (доксициклин по 100мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) были назначены 3 пациентам с диффузным АК, так как после процедуры отмечались обильная серозно-геморрагическая экссудация, обширный отек и гиперемия (с захватом до 6 см) окружающих мягких тканей.

Результаты криодеструкции АК через 3 месяца после лечения представлены в табл. 4 и 5.

Таблица 4

Ближайшие результаты криодеструкции актинического кератоза в зависимости от клинической формы

Клиническая форма Кол-во больных/кол-во очагов Регресс очага

Полный Частичный

Эритематозная 24/44 21/28 -/3| 3/13

Кератотическая 10/13 7/9 3/4

Пигментная 6/7 6/7 -

Всего: 40 (100,0%)/ 64 (100,0%) 34 (85,0%) / 47 (73,4%) 6(15,0%)/ 17 (26,6%)

| - 3 полностью регрессировавших очага АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.

Из табл. 4 видно, что полный регресс АК (подтвержденный отсутствием атипичных клеток) произошел у 34 (85,0%) пациентов с 47 очагами поражения, тогда как в 6 (15,0%) случаях эритематозного и кератотического АК он был частичным: после криодеструкции размеры очагов уменьшились на 80,0%, что потребовало проведения повторной криодеструкции с двукратным циклом замораживания.

Таблица 5

Ближайшие результаты криодеструкции в зависимости от распространенности актинического кератоза (через 3 месяца после лечения)

Распространенность Кол-во больных / кол-во очагов Регресс очага

Полный (количество больных / очагов) Частичный (количество больных / очагов)

Ограниченная 37(100,0%) / 48 (100,0%) 34 (91,9%) / 44(91,7%) 3 (8,1%)/ 4 (8,3%)

Диффузная 3 (100,0%) / 16 (100,0%) - / 31" (18,8%) 3 (100,0%) / 13 (81,2%)

- 3 полностью регрессировавших очага АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.

Как видно из табл. 5, полный регресс очагов поражения при ограниченном АК отмечен у 34 (91,9%) больных в 44 очагах (91,7%), тогда как у 3 (8,1%) больных в 4 очагах (8,3%) регресс был частичным. При диффузном АК у всех 3 больных отмечался только частичный регресс - в 13 (81,2%) очагах из 16 регресс был частичным, всего 3 (18,8%) очага у этих больных регрессировали полностью.

В результате лечения на месте бывших очагов АК отмечались эритема (55,9%), формирование розовых участков рубцовой атрофии (32,3%) и нежных нормотрофических рубцов (в 11,8% случаев), которые спустя 2-4 месяца утрачивали розовую окраску, приобретая белесоватый цвет.

Непосредственная эффективность криодеструкции в 3-х месячный срок наблюдения составили 85,0% (91,9% только при ограниченном АК).

Из побочных эффектов непосредственно после криодеструкции эритема отмечалась в каждом из 40 случаев (100,0%), через 1 неделю - в 2 (5,0%) случаях. Отек и пузыри (через 24 часа после криодеструкции), а также формирование корок на 3-4 день отмечались у всех 40 (100,0%) пациентов, зуд - у 8 (20,0%), шелушение - у 15 (37,5%) из 40 пациентов, гипопигментация через 12 месяцев - у 14 (41,2%), нормотрофические рубцы -у 4 (11,8%), атрофические рубцы - у 11 (32,3%) из 34 пациентов, потеря волос

- 4 (11,8%). Случаи изъязвления, присоединения вторичной инфекции, общих нарушений (слабости, повышения температуры тела и др.), не отмечалось.

Отсутствие рецидивов в течение 2-х лет было отмечено нами в 30 (88,2%) случаях. Рецидив был отмечен у 4-х пациентов в 4-х очагах АК: через 1 и 1,5 года после лечения - 2-х очагов кератотичсской формы у 2-х больных, через 2 года - 2-х очагов эритематозной и кератотической формы у 2-х пациентов. Таким образом, частота рецидивов составила 11,8%.

Косметические результаты в 5 (16,7%) случаев (5 (11,6%) очагов) были нами расценены как отличные, в 12 (40,0%) случаев (17 (39,5%) очагов) как хорошие ив 13 (43,3%) случаев (21 очаг (48,9%)) как удовлетворительные через 24 месяца после лечения (п=34/47).

Сравнительная эффективность ФДТ и криодеструкции при различных клинических формах АК и в зависимости от распространенности процесса представлены в табл. 6 и 7.

Таблица 6

Сравнительная эффективность фотодинамической терапии и криодеструкции при различных клинических формах актинического кератоза

Клиническая форма I группа (ФДТ) (количество больных / очагов) п=40 (100,0%) / 151(100,0%) II группа (криодеструкция) (количество больных / очагов) п=40( 100,0%) / 64(100,0%)

Полный регресс Частичный регресс Полный регресс Частичный регресс

Эритематозная 27/107 - 21/28 -/31 3/13

Кератотическая 5/14 -/12* 3/7 7/9 3/4

Пигментная 3/5 - 6/7 -

Пролиферативный вариант 2/6 - - -

Всего: 37 (92,5%) / 132 (87,4%) -/ 12*(8,0%) 3 (7,5%) / 7 (4,6%) 34 (85,0%) / 44(68,7%) -/31(4,7%) 6 (15,0%) / 17 (26,6%)

*- 12 полностью регрессировавших очагов АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.

3 полностью регрессировавших очага АК у 3 больных с частичным

регрессом заболевания.

Как видно из табл.6, через 3 месяца после ФДТ полный регресс АК был достигнут у 37 (92,5%) пациентов в 132 (87,4%) очагах, при криодеструкции - у 34 (85,0%) пациентов в 44 (68,7%) очагах поражения. Частичный регресс

АК после ФДТ отмечен у 3 (7,5%) пациентов в 7 (4,6%) очагах (в каждом случае это была кератотическая форма АК), при криодеструкции - у 6 (15,0%) пациентов в 17 (26,6%) очагах (в том числе в 4 очагах кератотической и 13 эритематозной форм АК).

Следует особенно отметить, что у 9 неизлеченных больных частичный регресс очагов после ФДТ (7 очагов (36,8%) из 19) достоверно ниже, чем после криодеструкции (17 (85,0%) очагов из 20) (р<0,05).

Таким образом, эффективность ФДТ в отношении ближайших результатов была несколько выше, чем криодеструкции, но достоверно не отличалась (р>0,05).

При этом ограниченный АК в I группе (п=28) полностью регрессировал у всех 28 больных во всех 49 очагах, во II группе ограниченный АК полностью регрессировал у 34 (91,9%) пациентов в 44 (91,7%) очагах поражения (р>0,05) (табл. 7).

Диффузный АК полностью регрессировал в I группе в 9 (75,0%) случаях в 83 (81,4%) очагах, во II группе -в 3 (18,8%) очагах, но во всех 3 случаях с частичным регрессом 13 (81,2%) очагов, (р<0,05) (табл. 7).

Таблица 7

Сравнительные результаты фотодинамической терапии и криодеструкции актинического кератоза в зависимости от распространенности процесса

Распростра ненность процесса Ограниченный АК Р Диффузный АК Р

Группы больных ФДТ п=28 (100,0%) / 49 (100,0%) Криодеструкц ия п=37(100,0%) /48(100,0%) ФДТ п= 12(100,0%) / 102(100,0%) Криодеструк ция п=3(100,0%) / 16(100,0%)

Полный регресс: количество больных / количество очагов 28(100,0%) / 49(100,0%) 34(91,9%) / 44(91,7%) >0, 05 9(75,0%) / 83(81,4%) - /12*(11,7%) -/3|(18,8%) <0, 05

Частичный регресс: количество больных / количество очагов 3(8,1%)/ 4(8,3%) <0, 05 3(25,0%)/ 7(6,9%) 3(100,0%)/ 13(81,2%) >0, 05

*- 12 полностью регрессировавших очагов АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.

•(•- 3 полностью регрессировавших очага АК у 3 больных с частичным регрессом заболевания.

Приведенные данные свидетельствуют о значительно более выраженной эффективности в отношении ближайших результатов лечения диффузного АК ФДТ с фотосенсибилизатором «Фотодитазин», по сравнению с криодеструкцией (рис. 1).

93,1%

Полный регресс Частичный регресс

Рис. 1. Ближайшие результаты фотодинамической терапии и криодеструкции диффузных очагов актинического кератоза, р<0,0001.

Что касается побочных реакций, то при проведении ФДТ их частота была значительно ниже, чем при криодеструкции (рис. 2), что было связано с избирательным фототоксическим повреждением атипичных клеток и сохранением интактными их окружающих здоровых кератиноцитов.

В частности, при ФДТ отмечались умеренная серозно-геморрагическая экссудация в 40,0% случаев (рис. 2 а), разрешение отека и гиперемии окружающих мягких тканей в течение 1-3 суток после лечения (в среднем отек разрешился через 1,3±0,6, гиперемия - через 2,2±0,7 суток) (рис. 2 б). При криодеструкции в 100,0% случаев отмечалось образование пузыря с серозно-геморрагическим содержимым, в 92,5% случаев серозно-геморрагическая экссудация, разрешение отека и гиперемии окружающих мягких тканей в течение 3-5 суток (в среднем на 4,0±0,8день) и 3-8 (4,Ш,1) суток после лечения соответственно (рис. 2 а, б). Субъективные ощущения в I и II группах (рис. 2 в) отмечались в виде покалывания и/или жжения (80% и 100% случаев в соответствующих группах) и умеренной боли (20% и 82,5% случаев соответственно) и не требовали проведения анестезии. Причем в I группе боль и сильное жжение (более 40мм по оценке VAS) отмечались непосредственно во время сеанса ФДТ и сохранялись на протяжении 1-1,5 часов после лечения. Во II группе непосредственно во время криодеструкции отмечались умеренное жжение (не более 40мм по оценке VAS), болевые ощущения и сильное жжение отмечались через 1,5-2 часа после лечения и сохранялись в зоне деструкции до 1-3 суток (1,8±0,7).

Box Plot I2V100CI

1 группа n=16 2 группа n=37

- 25%-75% ' Non-Outlier Range Outliers

Р=0,00001

Рис. 2 а) Оценка экссудации в очагах АК у пациентов I и II групп в первые сутки после лечения.

1 |

Î |

- О

гЛ' "4.....— —

; 1 i !

п=40 п=40

Отек

и Median ! 25%-75% ■ Non-Outiier Range Outliers Extremes

Гиперемия

Рис. 2 б) Оценка отека и гиперемии окружающих очаги мягких тканей у пациентов I и II групп.

Sox Plot j2\'MQ0c)

1 группа n=40 2 группа n=40

n Median

25%-75% " Non-Outsier Range Outliers

Рис. 2 в) Оценка субъективных ощущений (покалывание и /или жжение <40мм (р=0,003), боль >40мм(р=0,08)) во время и после сеансов лечения у пациентов 1 и II групп.

Рис. 2. Оценка побочных эффектов в I и II группах с помощью visual analogue scale (VAS): 0 (отсутствие побочного эффекта) - 100мм (чрезвычайно выраженная побочная реакция).

Что касается сроков эпителизации очагов, то при ФДТ (3,3±1,8 недель) они были почти в два раза короче, чем при криодеструкции (6,0±1,9 недель).

При оценке отдаленных результатов лечения АК методами ФДТ и криодеструкции двухлетний безрецидивный период после их применения составлял 94,6% и 88,2 % соответственно (рис. 3).

■ ФДТ

ЩКриодеструк ция

Рис. 3. Результаты 2-х летнего безрецидивного периода после ФДТ и криодеструкции актинического кератоза, р>0,05.

100.0% 97.1%

100,0%100.0'

18 мес

С минимальным фотодинамическим повреждением связаны также достоверно высокие, по сравнению с криодеструкцией, косметические результаты (р<0,0001) по оценке visual analogue scale (VAS) (рис. 4).

\ г 1 1

3

1

J X : _.....

1 группа n=35 2 группа n=30

PHJ.OOOl

Median 25%-75% Non-Outlier Range Outliers Extremes

Рис. 4. Оценка косметических результатов через 24 месяца после лечения в I и II группах с применением visual analogue scale (VAS): 0 (очень плохо) - 100мм (очень хорошо).

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность ФДТ с аппликационным применением ФС «Фотодитазин» в лечении различных клинических форм АК, как в отношении ближайших, так и отдаленных результатов. Показана тенденция к повышению эффективности лечения АК при ФДТ (92,5%) по сравнению с криодеструкцией (85,0%), а также достоверно высокая эффективность ФДТ диффузных очагов (р<0,05) у больных АК (р<0,05) по сравнению с криодеструкцией. Побочных реакций - меньше, и косметические результаты также были достоверно лучше при ФДТ, р<0,05 (с двумя степенями %2).

23

Выводы

1. При проведении клинического обследования 80 больных актиническим кератозом Московской области установлено: очаги актинического кератоза в 95,3% случаев располагались на открытых участках кожи и были представлены эритематозной (70,2%), кератотической (21,4%), пигментной (5,6%) формами и в 2,8% случаев пролифсративным вариантом заболевания; в 81,2% случаев патологический процесс носил ограниченный, в 18,8% диффузный характер.

2. Разработан новый высокоэффективный метод ФДТ больных актиническим кератозом с аппликационным применением отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».

3. При сравнительном анализе ближайших результатов ФДТ и криодеструкции (полный регресс очагов поражения в сроки наблюдения 3 месяца) отмечена тенденция к повышению эффективности ФДТ (92,5%), по сравнению с криодеструкцией (85,0%) (р>0,05), и достоверно более высокая эффективность ФДТ диффузных очагов АК (93,1%), по сравнению с криодеструкцией (18,8%) (р<0,05).

4. Отмечена тенденция к улучшению отдаленных результатов лечения АК после ФДТ, по сравнению с криодеструкцией (2-летний безрецидивный период в 94,6% и 88,2% случаев соответственно).

5. ФДТ сопровождалась достоверно меньшей частотой побочных реакций с существенным снижением сроков эпителизации очагов поражения АК, и обеспечивала достоверно лучшие косметические результаты, по сравнению с криодеструкцией (р<0,01).

Практические рекомендации

1. Метод ФДТ с местным фотосенсибилизатором «Фотодитазин» может использоваться при ограниченном и диффузном актиническом кератозе эритематозной, кератотической, пигментной клинических форм и пролиферативного клинического варианта, а также при рецидивах актинического кератоза.

2. Метод ФДТ с местным фотосенсибилизатором «Фотодитазин» обеспечивает лучший косметический эффект как в отношении ограниченных, так и диффузных очагов актинического кератоза, по сравнению с криодеструкцией.

3. Метод ФДТ с местным фотосенсибилизатором «Фотодитазин» может применяться как при стационарном, так и при амбулаторном лечении больных актиническим кератозом.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. В.А. Молочков, Ю.С. Романко, Т.Е. Сухова, К.А. Чанглян.

К эффективности фотодинамической терапии актинического кератоза // Материалы V научно - практической конференции памяти профессора

A.JL Машкиллейсона - Москва, 2008. - С. 54-55.

2. Т.Е. Сухова, Ю.С. Романко, К.А. Чанглян, Ж.С. Кунцевич.

К эффективности различных методов лечения актинического кератоза // Материалы научно - практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Герпес и инфекции передаваемые половым путем» - Москва, 2009. - С. 154-157.

3. В.А. Молочков, Ю.С. Романко, Т.Е. Сухова, К.А. Чанглян, Е.И. Третьякова, C.B. Коренев. Фотодинамическая терапия актинического кератоза // Сборник статей научно - практической конференции дерматовенерологов ЦФО РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» - Москва, 2010. - С. 168-170.

4. В. А. Молочков, Ю. С. Романко, Т. Е. Сухова, К. А. Чанглян, Е. И. Третьякова. Фотодинамическая терапия актинического кератоза с аппликационным применением фотодитазина // Росс. журн. кож. и венер. болезней - Москва, 2010. - №5. - С. 4-8.

5. В.А. Молочков, Ю.С. Романко, Т.Е. Сухова, К.А. Чанглян, H.A. Брегин,

B.В.Кузнецов, С.Н.Кацалап. Фотодинамическая терапия актинического кератоза // Тезисы докладов II Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты дерматовенерологии» - Москва, 2010.-С. 24-25.

6. Е. С. Снарская, Т. И. Борисова, К. А. Чанглян. Развитие множественных опухолей различного генеза в процессе фотостарения кожи // Росс. журн. кож. и венер. болезней - Москва, 2011. - №4. - С. 13-17.

Подписано в печать:

15.09.2011

Заказ № 5906 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность темы исследования. Диагностика и лечение предраковых заболеваний кожи играет существенную роль в профилактике развития кожного рака. Актинический кератоз (АК) (син.: солнечный кератоз) является наиболее частым предраковым поражением кожи, характеризующимся локальной интраэпидермальной атипией кератиноцитов на открытых для солнечного воздействия участках кожи, преимущественно голове, шее, предплечьях и кистях [12; 137; 142]. Патогенез заболевания« связан с повреждающим воздействием ультрафиолетового излучения и других сопутствующих канцерогенных факторов на кератиноциты [147]. Частота АК растет с возрастом, варьируя от менее 10% в возрасте 20-29лет, до 75% в возрасте 80-89 лет [48; 94; 120; 137]. Частота трансформации, в плоскоклеточный рак кожи в течение 10 лет составляет 10-20% [48; 87; 137]. Частота метастазирования плоскоклеточного рака, развившегося на фоне АК, оценивается в 0,5-3,3%. [116; 120]. Реже на фоне АК развивается базально-клеточный рак кожи и другие злокачественные опухоли[29].

Что касается лечения АК, который является не только важным фактором развития рака кожи, но и косметическим недостатком, то оно до настоящего времени остается недостаточно эффективным. Методы его лечения сводятся к криотерапии, юоретажу, электрохирургии, лазерной хирургии, аппликациям мази с 5-фторурацилом, которые не предотвращают развития рецидивов болезни, а также рубцов на месте очагов поражения и зачастую плохо переносятся больными [146].

В связи с высокой распространенностью и частой локализацией АК в косметически значимых зонах, таких как лицо, шея, тыл кистей, возникает необходимость разработки более эффективных и лучше переносимых пациентами методов его лечения, позволяющих, кроме того, добиться оптимальных косметических результатов. В связи с этим наше внимание привлек новый альтернативный метод лечения АК - фотодинамическая терапия (ФДТ) с локальным применением фотосенсибилизатора (ФС). Этот метод является не только белее эффективным и менее травматичным, по сравнению с другими методами его лечения, но и обеспечивающим лучшие косметические результаты [146].

В основе ФДТ лежит фотохимическая реакция в ткани, возникающая при взаимодействии ФС со светом в присутствии кислорода, что сопровождается образованием- синглетного кислорода и других активных кислородных частиц, оказывающих хемомодифицирующее воздействие на мембраны опухолевых клеток и повреждающее действие на сосуды опухоли [27; 33; 39; 46; 77; 127; 133]. В результате способности ФС накапливаться-в опухолевой- ткани происходит избирательное повреждение лазерным излучением ткани новообразования, причем со значительно меньшей интенсивностью, чем при фототермической деструкции опухолей. Как показали' результаты клинических исследований, ФДТ опухолей кожи с внутривенным введением фотосенсибилизатора имеет ряд недостатков (необходимость соблюдения светового режима, длительный период кожной фоточувствительности, выраженный болевой синдром, системное действие ФС), что ограничивает широкое применение данной методики [21; 40; 47]. Эффективность ФДТ во многом определяется используемыми ФС: производными гематопорфирина, фталоцианинами, хлоринами и др. В литературе имеются сведения о проведении ФДТ для лечения ряда злокачественных новообразований кожи с чрезкожным введением производных 5-аминолевулиновой кислоты, индуцирующих выработку эндогенных порфиринов [55; 62; 157], а также препаратов хлоринового ряда [21; 39; 47]. Этот метод имеет ряд преимуществ: отсутствие системных эффектов, низкий уровень агрессивности метода, дает хорошие косметические результаты, и отличается низкой себестоимостью, что создает предпосылки для широкого распространения ФДТ в клинической практике.

В зарубежной литературе имеются сведения о ФДТ АК с локальным применением метил 5-аминолевулината и 5-аминолевулиновой кислоты [48; 62; 65; 100; 103; 132; 146].

Однако, в доступной нам литературе мы не встретили сообщений о локальном применении ФС «Фотодитазин» при ФДТ АК, оптимальном соотношении дозы используемого ФС и плотности энергии лазерного излучения, а также терапевтической эффективности применяемой методики ФДТ при различных клинических формах и гистологических типах ограниченного и диффузного АК.

Целью настоящей работы явилась разработка нового эффективного метода фотодинамической терапии актинического кератоза с локальным применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин».

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения актинического кератоза у больных Московской области.

2. Разработать новый метод фотодинамической терапии больных актиническим кератозом на основе локального использования отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».

3. Провести оценку эффективности фотодинамичекой терапии актинического кератоза по сравнению с криодеструкцией на основе изучения ближайших и отдаленных результатов лечения (включая анализ частоты побочных реакций, осложнений, неблагоприятных косметических последствий).

Научная новизна исследования.

Проведена оценка частоты различных клинических форм и вариантов течения актинического кератоза в Московской области.

Впервые для лечения больных актиническим кератозом предложен метод фотодинамической терапии с локальным применением отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».

Проведена сравнительная оценка результатов лечения актинического кератоза методами фотодинамической терапии и криодеструкции.

Установлена высокая эффективность фотодинамической терапии с аппликационным применением фотосенсибилизатора «Фотодитазин» при различных клинических формах ограниченного и диффузного актинического кератоза.

Практическая значимость работы.

На основании проведенного исследования разработан и внедрен в практику метод фотодинамической терапии актинического кератоза с локальным применением отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».

Показана высокая эффективность фотодинамической терапии различных клинических форм ограниченного и диффузного актинического кератоза с преимуществом перед криодеструкцией в лечении диффузных очагов актинического кератоза, с существенно меньшей частотой побочных реакций, снижением сроков эпителизации очагов поражения и улучшением косметических результатов.

Положения, выносимые на защиту.

Фотодинамическая терапия актинического кератоза с аппликационным применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин» эффективна при данной нозологии. Метод позволяет увеличить эффективность лечения за счет уменьшения частоты рецидивов и улучшения косметических результатов, может применяться повторно и многократно, в том числе при множественном и распространенном актиническом кератозе. Рекомендовано проводить терапию как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Апробация работы.

Материалы и основные положения диссертации доложены: на V научно-практической конференции памяти профессора Машкиллейсона А.Л. в 2008г.;

- на научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Герпес и инфекции передаваемые половым путем» в 2009г.;

- на научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» в 2010г.;

- на заседании Московского областного общества дерматовенерологов в 2010г.;

- на II Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты дерматовенерологии» в 2010г.

Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Автором лично проведено составление программы исследования, клиническое обследование и ведение всех 80 больных, проведение всех сеансов фотодинамической терапии, наблюдение пациентов после лечения. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены забор материала для цитологического и гистологического методов исследований, криодеструкция очагов поражения, аналитическая и статистическая обработка, интерпретация полученных данных, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение в практику.

Разработанный метод фотодинамической терапии актинического1 кератоза с локальным использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин» внедрен в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, полученные результаты внедрены в работу кафедры- дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Публикации материалов исследования.

Основные положения диссертации изложены в 6 печатных работах: статьях и тезисах докладов.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, иллюстрирована 26 таблицами, 22 рисунками. Библиографический указатель включает 47 отечественных и 112 иностранных источников.

выводы

1. При проведении клинического обследования 80 больных актиническим кератозом - жителей Московской области, установлено, что: очаги актинического кератоза в 95,3% случаев располагались на открытых участках кожи и были представлены эритематозной (70,2%), кератотической (21,4%), пигментной (5,6%) формами и в 2,8% случаев пролиферативным вариантом этого заболевания; в 81,2% случаев патологический процесс носил ограниченный, в 18,8% диффузный характер.

2. Разработан новый высокоэффективный метод ФДТ больных актиническим кератозом с аппликационным применением отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин».

3. При сравнительном анализе ближайших результатов ФДТ и криодеструкции (полный регресс очагов поражения в сроки наблюдения, равные трем месяцам) отмечена тенденция к повышению эффективности ФДТ (92,5%); по сравнению с криодеструкцией (85,0%) (р>0,05), и достоверно более высокая эффективность ФДТ диффузных очагов АК (93,1%), по сравнению с криодеструкцией (18,8%) (р<0,05).

4. Отмечена тенденция к улучшению отдаленных результатов лечения АК после ФДТ, по сравнению с криодеструкцией (2-летний безрецидивный период в 94,6% и 88,2% случаев соответственно).

5. ФДТ сопровождалась достоверно меньшей частотой побочных реакций с существенным снижением сроков эпителизации очагов поражения АК и обеспечивала достоверно лучшие косметические результаты, по сравнению с криодеструкцией (р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод ФДТ с местным фотосенсибилизатором «Фотодитазин» может использоваться при ограниченном и диффузном актиническом кератозе эритематозной, кератотической, пигментной клинических форм и пролиферативного клинического варианта, а также при рецидивах актинического кератоза.

2. Метод ФДТ с местным фотосенсибилизатором «Фотодитазин» обеспечивает лучший косметический эффект как в отношении ограниченных, так и диффузных очагов актинического кератоза, по сравнению с криодеструкцией.

3. Метод ФДТ с местным фотосенсибилизатором «Фотодитазин» может применяться как при стационарном, так и при амбулаторном лечении больных актиническим кератозом.