Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Формирование изменений биоэлектрической активности головного мозга в остром периоде полушарного ишемического инсульта

На правах рукописи

2 О АБГ 2039

Кербиков Олег Борисович

ФОРМИРОВАНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ БИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ПОЛУШАРНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003475427

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию»

Научный руководитель:

д. м. н., профессор

Научный консультант:

член-корр. РАМН, профессор

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, профессор д.м.н., профессор

Ведущая организация:

Ю. В. Балякин

В. И. Скворцова

Г.В. Порядин О. А. Шевелев

Московский государственный медико-стоматологический университет (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)

Защита состоится <»<?■/>> **/ Л2009 года в часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.072.05 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1).

Автореферат разослан «¿Л> ¿^/£>/1Л 2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета к.м.н., доцент Т.Е. Кузнецова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы обусловлена широкой

распространенностью острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) и значительной частотой обусловленных ими инвалидизации и смертности.

Несмотря на достигнутый прогресс, поиск диагностических и прогностических факторов, способных не только объяснить, но и предсказать характер и тяжесть клинических изменений в различные периоды заболевания, по-прежнему остается одной из важнейших проблем ангионеврологии (J.C. Baron, 2005).

Для решения данной задачи применяются разнообразные методы исследований: позитронная эмиссионная томография, компьютерная томография (КТ), однофотонная эмиссионная КТ и магниторезонансная томография (MPT) (R. R. Moustafa, 2008).

Одним из наиболее значимых методов, оценивающих функциональное состояние головного мозга (ГМ), является электроэнцефалография (ЭЭГ) (Babiloni F., 2004), регистрирующая биоэлектрическую активность клеток ГМ. Чувствительность ЭЭГ к метаболическим и ионным нарушениям, высокое временное разрешение (F. Babiloni, 2004; Е. Liebenthal, 2003), дает возможность использовать ее как адекватный инструмент для диагностики ОНМК и мониторинга состояния пораженной ткани (Е. Liebenthal, 2003).

Проведенные ранее исследования позволили определить изменения биоэлектрической активности ГМ при ИИ и выделили ряд показателей, которые могут играть определенную роль в предсказании исхода заболевания (Е.И. Гусев, 2001).

Тем не менее, существует множество противоречий в оценках возможной роли ЭЭГ в диагностике острого ИИ (G. Marchai, 1999). Широкое внедрение современных патогенетических методов лечения, таких как тромболитическая терапия, по-новому ставит вопрос о способе определения функционального состояния вещества ГМ в острейшем периоде ИИ (J.L. Saver, 2006).

Детальная оценка изменений биоэлектрической активности ГМ, начиная с момента развития ИИ, взаимосвязь между биоэлектрической активностью и клинической картиной заболевания, а также данными, полученными с помощью методов нейровизуализации, по-прежнему представляют значительный

ЦУ 3

научный и практический интерес, мотивируя продолжение исследований в этом направлении.

Целью настоящего исследования явилась оценка характера, сроков и динамики развития изменений биоэлектрической активности ГМ в остром периоде ИИ в каротидной системе в зависимости от клинического течения заболевания. Для достижения означенной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить биоэлектрическую активность ГМ при ИИ в каротидной системе и оценить ее изменения в течение первого месяца с момента развития заболевания на стороне инсульта и в контралатеральном полушарии.

2. Осуществить математическую обработку ЭЭГ с вычислением вторичных показателей (DAR, TAR, INT) и исследовать их зависимость от клинического состояния больных, перенесших ИИ в каротидной системе (оценка восстановления неврологического статуса с применением шкалы инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS) и от размеров ишемического очага по данным МРТ.

3. Определить ЭЭГ-признаки, оказывающие влияние на прогноз ИИ и, с учетом клинических данных, построить модель, способную предсказать его течение.

4. Проанализировать ЭЭГ-показатели, полученные у больных, умерших в течение первого месяца после развития ИИ в каротидной системе, сопоставить их с клинической картиной заболевания и построить математическую модель, позволяющую выделить группу повышенного риска по развитию летального исхода с учетом результатов ЭЭГ.

5. Исследовать биоэлектрическую активность ГМ при проведении антиоксидантной терапии и оценить значимость результатов ЭЭГ для оценки эффекта лечения у больных с ИИ в каротидной системе.

Научная новизна. Впервые с использованием комплексного ЭЭГ-исследования с математической обработкой данных и изучением ряда вторичных показателей (DAR, TAR, INT) обследована многочисленная группа больных с ИИ в каротидной системе, начиная с первых часов после развития клинических симптомов заболевания. Проведено сравнение ЭЭГ-картины и

данных нейровизуализации. Изучены возможности и ограничения использования ЭЭГ у обследованных больных. Установлено, что в первые минуты и часы после развития инсульта преобладают неспецифические изменения, а появление характерных ЭЭГ-признаков ИИ наблюдается приблизительно спустя 12 часов, при этом снижение мощности альфа-активности в большей степени зависит от тяжести очагового неврологического дефицита, нежели увеличение мощности дельта-активности. Определены отдаленные вторичные функциональные изменения, возникающие вследствие развития ИИ и установлена их взаимосвязь со степенью выраженности неврологической симптоматики (оценка по шкале NIHSS). Определены зависимости между всеми ЭЭГ-показателями, коррелирующими с уровнем неврологического дефицита.

Теоретическая значимость исследования заключается в расширении представлений о механизмах и сроках развития функциональных нарушений в веществе ГМ, отражающихся в изменениях его биоэлектрической активности, при ИИ в каротидной системе. Показано, что в подавляющем большинстве случаев развитие фокальной полушарной церебральной ишемии сопровождается функциональными изменениями как в пораженном, так и в контралатеральном полушариях. Степень данных изменений связана с тяжестью неврологической симптоматики.

Практическая значимость. Обоснованы время проведения ЭЭГ-исследования больных с ИИ в каротидной системе и целесообразность использования вторичных ЭЭГ-показателей (DAR, TAR, INT). Разработаны модели, позволяющие с учетом клинических данных и ЭЭГ-показателей предсказать степень восстановления неврологического дефицита к 28-м суткам и идентифицировать больных с повышенным риском летального исхода.

Внедрение в практику. Методика комплексного ЭЭГ-обследования с использованием математической обработки и вычисления относительной мощности альфа- и дельта-активности, индексов INT, TAR и DAR, внедрена в клиническую практику в НИИ Инсульта ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, городских клинических больниц №20 и №31, Департамента здравоохранения г. Москвы; результаты исследования опубликованы в рецензируемых научных

журналах и используются в практике преподавания на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Положения, выносимые на защиту.

1. Развитие ИИ в каротидной системе обусловливает формирование комплекса функциональных изменений в ГМ, затрагивающих пораженное и контралатеральное полушарие и имеющих ЭЭГ-эквиваленты; степень ЭЭГ-изменений коррелирует с выраженностью неврологической симптоматики (оценка по шкале NIHSS).

2. Формирование ЭЭГ-картины поражения у больных с каротидным ИИ занимает до 12 часов. В первые минуты и часы после развития ишемии преобладают изменения общего характера и для выделения стороны поражения необходима математическая обработка ЭЭГ с расчетом таких показателей как DAR, TAR и INT.

3. Изменения альфа-активности, более тесно связаны с клинической картиной ИИ по сравнению с изменениями дельта-активности; наиболее сильные корреляции со степенью неврологического дефицита, были получены при использовании композитных индексов PAR, TAR, INT).

4. С учетом ЭЭГ-данных и неврологического статуса созданы математические модели, с достаточно высокой точностью предсказывающие степень восстановления неврологического дефицита и идентифицирующие больных с повышенным риском летального исхода в группе включенных в настоящее исследование пациентов.

5. Применение ЭЭГ у больных с ИИ в каротидной системе при проведении антиоксидантной терапии позволяет объективизировать эффект лечения и оценить влияние оксидантного стресса на формирование изменений биоэлектрической активности.

Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедры общей патологии МБФ, НИИ Инсульта и кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 25 декабря 2008 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 133 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов и

практических рекомендаций, иллюстрирована 19 рисунками и 20 таблицами. Указатель литературы включает 180 источников, из которых 15 отечественных и 165 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основу работы составили сведения, полученные при нейрофизиологическом обследовании 124 больных с впервые возникшим острым полушарным ИИ, из которых 49 мужчин в возрасте 45-79 лет и 75 женщин в возрасте 45-85 лет. В 72 (58%) случаях ишемический очаг находился в левом, а в 52 (42%) случаях - в правом полушарии.

Критериями включения больных в исследование были: ИИ в каротидном бассейне; возраст старше 45 лет; поступление больного в клинику в течение первых 12 часов с момента развития заболевания (для подгруппы пациентов, получавших антиоксидантную терапию — первых 24 часов).

Критерии исключения: повторный инсульт; геморрагический инсульт; субарахноидальное кровоизлияние; транзиторная ишемическая атака (ТИЛ); ИИ в вертебро-базилярной системе; расстройства сознания при поступлении до уровня сопора или комы; острый инфаркт миокарда; эпилептический синдром в анамнезе.

Всем 124 пациентам проведено ЭЭГ и оценка неврологического статуса по шкале ЫЩББ в динамике: в 1-е, 3-й, 7-е (или 6-е), и 28-е (или 30-е) сутки от начала заболевания. ЭЭГ записывалась в течение 15 минут без функциональных проб. Кроме того, у 78 пациентов, в те же сроки была определена степень функционального восстановления по шкале Бартел и модифицированной шкале Рэнкина.

МРТ-исследование проводилось всем больным для подтверждения характера поражения и исключения кровоизлияния. Детальное МРТ-обследование с измерением размера очага (на 1-е, 3-е, 7-е (или 6-е) и 28-е (30-е) сутки осуществлено у 78 больных. Во время всего периода наблюдения учитывалась летальность.

Основными методами математической обработки нативной ЭЭГ являлись спектральный и когерентный анализ. С помощью спектрального анализ на основе преобразования Фурье рассчитывали мощности альфа-, бета-, тета- и дельта-диапазонов (Р_а1рЬа, Р_Ье1а,

Р^еГа и P_delta). Используя полученные данные о мощности, вычислялись коэффициенты и индексы, отражающие соотношения между различными диапазонами частот как в мозге в целом, так и в каждом полушарии (пораженном, непораженном) в отдельности, а также между различными отделами одного и того же полушария. Основные использованные коэффициенты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Основные показатели, применявшиеся для математической обработки ЭЭГ._

НАЗВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЯ СПОСОБ РАСЧЕТА

ОМДА (относительная мощность дельта активности) Р_с1ека/(Р_а1рЬа+ Р_ЬеГа+ Р_1е1а+ Р_с1ека)

ОМТА (относительная мощность тета-активности) Р_1е1а/(Р_а1рЬа+ Р_Ье1а+ Р_1е1а+ Р_с1ека)

ОМАА (относительная мощность альфа-активности) Р_а1рЬа/(Р_а1рЬа+ Р_Ье1а+ Р_с1ска)

INT (отношение быстрых видов активности к медленным) (Р_а1рЬа+Р_Ье1а)/ (ТМсГа+Р_с1ска)

Коэффициент пространственного распределения альфа активности (Р_а1рЬа_теменные отделы+ Р_а1рка_затылочные отделы)/ (Р_а1рЬа_передние отделы + Р_а1рка_центральные отделы)

TAR (Индекс отношения тета-активности к альфа) Р_1е1а/Р_а1рЬа

DAR (Индекс отношения дельта-активности к альфа) Р_аека/Р_а1рка

Индекс межполушарной асимметрии (Р_а1рЬа+Р_Ье1а+Р_1е1а+Р_аека)*/(Р _а1рЬа+Р_Ье1а+Р_1е1а+Р_с1ека)**

Индекс пространственной асимметрии дельта-активности (P_deka_пepeдниe отделы + Р_с1ека_центральные отделы)/ (P_deka_тeмeнШ)Ie отделы + Р_с1ека_затылочные отделы)

Пояснения к таблице: * - в пораженном полушарии, ** - в непораженном полушарии.

Запись ЭЭГ осуществляли на 19-ти канальном безбумажном электроэнцефалографе «Нейрокартограф» фирмы МБН (Россия) с использованием электродов, установленных по международной системе «10-20» (Г. Джаспер, 1958). Сопротивление электродов контролировалось и не превышало 10 кОм. Частотная полоса записываемых биопотенциалов мозга от 0,5 (постоянная времени-0,3 с) до 35 Гц. (Л.Р. Зенков, 1996).

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ SPSS 12 (SPSS, Inc.CLIIA) и Microsoft Office 2003 (Microsoft corp., США). Предварительно все данные были преобразованы в электронные таблицы в форматах Excel и SPSS. Проверку нормальности распределения осуществляли с использованием теста Колмогорова-Смирнова. Применяли параметрические и непараметрические методы анализа. Сравнение средних проводили с помощью t-теста Стыодента для парных сравнений выборок, не подчиняющиеся нормальному распределению, сравнивали с использованием U-теста Манна-Уитни. Ранговые коэффициенты корреляции рассчитывали по Спирмену, линейные — по Пирсону. Также использовался мультивариантный регрессионный анализ, корреляционный анализ, факторный анализ и дискриминантный анализ. Для всех тестов был выбран двусторонний 5% уровень значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования связей показателей, полученных с помощью математической обработки ЭЭГ с клиническими

данными.

Для изучения характера изменений биоэлектрической активности ГМ при ИИ различной степени тяжести исследовались корреляции между величинами индексов и коэффициентов, полученных при математической обработке ЭЭГ, объемом очага поражения (по данным МРТ) и степенью выраженности неврологического дефицита (оцененного по шкале NIHSS), для чего использовали непараметрический ранговой коэффициент корреляции Спирмена. Оценка взаимосвязи между объемом очага поражения и степенью выраженности неврологического дефицита позволила зарегистрировать умеренные корреляции между этими величинами (степень корреляции между объемом очага поражения в 1-е сутки и значением индекса NIHSS на 1-е, 3-е, 7-е и 28-е сутки составила 0,5, 0,45, 0,4 и 0,38 соответственно). Наибольших! объем очага поражения по данным МРТ регистрировался на 3-й сутки и на эти сутки выявлялась наиболее тесная взаимосвязь между объемом очага поражения и степенью выраженности неврологической симптоматики в баллах по шкале NIHSS (коэффициенты корреляции составили 0,51, 0,56, 0.53 и 0,49 на 1-е, 3-е, 7-е и 28-е сутки соответственно). Анализ

взаимосвязи между показателями, полученными при математической обработке ЭЭГ и степенью неврологического дефицита проводился с помощью коэффициента корреляции Пирсона (табл. 2).

Таблица 2. Корреляция между показателями ЭЭГ и значениями индекса N11188 (коэффициент корреляции Пирсона)_

ШНББ в момент поступлен ия 1 МНББЗ-и сутки ЫЩББ 7-е сутки ЫШББ 28-е сутки

СуткиО_ОМДА п.п. 0,40* 0,38* 0,21 0,36*

СуткиО_ОМТА п.п. 0,27* 0,21 0,13 0,18

СуткиО_ОМАА п.п. -0,45* -0,44* -0,36* -0,41*

СуткиО_ОМДА н.п.п. 0,3* 0,26* 0,19 0,25*

СуткиО_ОМАА н.п.п. -0,38* -0,35* -0,18 -0,34*

СуткиО_ВАЯ_ п.п. 0,47* 0,42* 0,32* 0,37*

СуткиО_ОА11_ н.п.п. 0,37* 0,34* 0,24* 0,28*

Сутки0_ТА11_ п.п. 0,44* 0,41* 0,27* 0,31*

Сутки0_1ЫТ_ п.п. 0,46* 0,45* 0,23 0,57*

СуткиЗ_ОМДА п.п. 0,43* 0,50* 0,35* 0,43*

СуткиЗ_ОМТА п.п. 0,13 0,15 -0,01 0,20

СуткиЗ_ОМАА п.п. -0,51* -0,54* -0,32* -0,51*

СупшЗ_ВА11_ п.п. 0,53* 0,60* 0,39* 0,57*

СуткиЗ_ТА11_ п.п. 0,44* 0,53* 0,29* 0,5*

СуткиЗ_1пГ_ п.п. 0,47* 0,52* 0,37* 0,63*

Сутки7_ОМДА п.п. 0,43* 0,45* 0,46* 0,41*

Сутки7_ОМАА п.п. -0,54* -0,49* -0,52* -0,54*

Сутки7_ВА11_ п.п. 0,55* 0,50* 0,55* 0,52*

Сутки 7_1т_ п.п. 0,49* 0,45* 0,50* 0,62*

Сутки28_ОМДА п.п. 0,51* 0,56* 0,58* 0,61*

Сутки28_ОМАА п.п. -0,52* -0,58* -0,62* -0,67*

Пояснения к таблице: * - коэффициент корреляции достоверен (р<0,05). п.п. — пораженное полушарие, н.п.п. — непораженное полушарие, ОМДА-относительная мощность дельта активности, ОМАА - относительная мощность альфа-активности, ОМТА — относительная мощность тета-активности

Полученные данные позволили констатировать, что между степенью выраженности неврологического дефицита и относительной мощностью дельта-активности имеется прямая линейная достоверная корреляционная связь (г=0,40; р<0,001); относительной мощностью альфа активности — обратная (г=-0,45; р<0,001). При переходе к подострой стадии (3-й сутки) сила связи между параметрами ЭЭГ в пораженном полушарии и неврологическим дефицитом возрастала.

Степень корреляции между показателями ЭЭГ (в пораженном полушарии) и степенью неврологического дефицита у больных, поступивших в стационар в первые 12-24 часа после развития симптомов ИИ приближается к той, что наблюдалась на 3-е сутки (-0,51 и -0,51, -0,54 и -0,57 — значения коэффициентов корреляции между относительной мощностью альфа-активности и индексом ЫЩББ на 1-е и 3-е сутки, у больных, поступивших в стационар в 1224 часа и 3-е сутки с момента развития симптомов инсульта соответственно). Эти данные говорят о том, что для формирования электроэнцефалографической картины ИИ требуется приблизительно 12 часов.

Процесс появления регионарной медленно-волновой активности, регистрируемой на ЭЭГ развивается одновременно с постепенным увеличением размеров ядерной зоны инфаркта (за счет «рекрутирования» клеток пенумбры) и формированием очага поражения (по данным КТ).

Сила корреляционной взаимосвязи с неврологической симптоматикой была выше для относительной мощности альфа активности (ОМАА) по сравнению с дельта-активностью, причем на 7-е сутки различия были достоверными (рис 1).

Эти данные, вероятно, отражают более тесную взаимосвязь между изменениями альфа-активности и особенностями клинического течения ИИ по сравнению с изменениями дельта-активности. Изменения альфа-активности, по-видимому, более чувствительны к снижению регионарного кровотока и содержанию кислорода.

Анализ связи между степенью неврологического дефицита и ОМТА показывает значительно более слабую зависимость между этими величинами (коэффициент корреляции < 0,27). Эволюция

корреляционных взаимосвязей между ОМТА и неврологическим дефицитом (оцененным по шкале ЫШББ) во времени полностью противоположна таковой для ОМДА: к началу подострой стадии (3-й сутки) даже эта слабая корреляция полностью исчезает.

Наличие регионарной тета-активности (вместо дельта-) в перифокальной зоне инфаркта свидетельствует о меньшей степени нарушения функционирования ионных каналов и клеточного метаболизма и такие расстройства регрессируют быстрее, что видимо и приводит к отсутствию достоверных корреляций.

Результаты анализа изменений альфа-активности в контралатеральном полушарии показывают, что значение коэффициента корреляции между ОМАА в н. п. и индексом N11455 в момент поступления составило -0,38, т.е. превышало силу корреляции для тета-активности.

В дальнейшем, к 3-м суткам значение коэффициента корреляции увеличивалось и практически не изменялось к 7-м.

Рис. 1 Абсолютная величина корреляций (по Пирсону)

между относительной мощностью дельта и альфа активности на 0, 3, 7 и 28 сутки и значениями индекса МНЭв на 28-е сутки

0,75 0,65 0,55 -0,45 -0,35

0,4

РЖ'4

0,45

го ■в-

Сутки 0

0,43

Я

0,51

го

■е-

Сутки 3

0,43

Ф

пг

0,54

го

-е-

£

Сутки 7

0,61

0,67

го

■а

Сутки 28

Пояснения к рисунку: * - различия статистически достоверны (р<0,05).

Не было выявлено взаимосвязей между степенью неврологического дефицита и индексами межполушарной асимметрии и асимметрии по дельта-активности, индексами, отражающих нарушения зонального распределения альфа-активности и регионарными отношениями дельта- и тета-активности

(отношение мощности альфа-, дельта- и тета-активности в передних отделах к задним).

Наиболее сильные достоверные корреляции были получены при использовании композитных индексов - DAR (отношение мощности дельта-активности к альфа), TAR (отношение мощности тета-активности к альфа) и INT (отношение мощности медленной активности к быстрой). Для этих индексов, как и для ОМДА и ОМАА более тесные корреляции выявлены на 3-й сутки по сравнению с моментом поступления. При этом наиболее высокие значения коэффициентов корреляции были зарегистрированы для индекса DAR. DAR характеризует как очаговое ишемическое повреждение, сопряженное с регионарной медленно-волновой активностью, так и общемозговое влияние ишемии (альфа-активность, которая возможно отражает уровень регионарного или полушарного мозгового кровотока)

Результаты прогнозирования исхода ИИ с использованием показателей, полученных при математической обработке ЭЭГ.

В основу модели для прогнозирования исхода ИИ легла комбинация клинических данных и ЭЭГ-показателей. Наиболее сильные корреляции между клиническими данными и результатами ЭЭГ-исследования имели место, начиная с 3-х суток с момента развития ИИ. В связи с этим для обработки и моделирования были выбраны эти временные рамки.

Использованы методы множественной и факториальной регрессии. Методом множественной регрессии анализировались эффекты первого порядка нескольких непрерывных предикторов, в то время как с помощью факториальной регрессии - эффекты тех же предикторов более высокого порядка.

Наиболее сильные корреляции с исходом ИИ на 28-е сутки имели INT, DAR, ОМАА и ОМДА в пораженном полушарии. Результаты множественной регрессии могут быть суммированы в виде следующей формулы для предсказания исходов ИИ:

Y= -2,3 + 0,74 х А + 0,65 х В (1) где: Y - значение индекса NIHSS на 28-й сутки; А— значение индекса NIHSS на 3-й сутки; В— значение индекса DAR на 3-й сутки. Соотношение между наблюдаемыми и предсказанными значениями индекса NIHSS на 28-е сутки представлено на рисунке 2.

Рисунок 2. Соотношения между Как видно наблюдаемыми и предсказанными значениями графика

из

индекса NIHSS на 28-е сутки

Зависимая переменная: NIHSS на 28-е сутки

10 15 20

Наблюдаемые значения

формула, полученная на основе значений индекса NIHSS и индекса DAR в пораженном полушарии на 3-и сутки

способна с

достаточно высокой точности предсказать зо исход ИИ на 28-е сутки.

Результаты предсказания вероятности летального исхода с использованием электроэнцефалографических данных.

Для решения задачи произведена оценка различий между

группами умерших пациентов и выживших больных с ИИ (табл. 3). Таблица 3. Сравнение различных показателей в группах «выживших» и «умерших» больных с ИИ_

Показатели Среднее значение в группе выживших больных Среднее значение в группе умерших больных Р

ОМДА Зсутки п.п. 0,38* 0,53* 0,005*

ОМДА Зсутки н.п.п. 0,32* 0,39* 0,156

ОМТА Зсутки н.п.п. 0,27* 0,33* 0,014*

ОМАА Зсутки н.п.п. 0,41* 0,28* 0,016*

DAR_3 сутки мозг в целом 1,76* 4,09* 0,002*

DAR_3cyTKH п.п. 2,51* 6,97* <0,001*

DAR_3сутки н.п.п. 1,50* 2,98* 0,013*

TAR_ Зсутки мозг в целом 1,19* 2,11* 0,005*

Показатели Среднее значение в группе выживших больных Среднее значение в группе умерших больных Р

TAR_ Зсутки п.п. 1,56* 2,89* 0,006*

INT 3 сутки мозг в целом 3,21* 6,83* 0,002*

INT Зсутки п.п. 4,35* 10,81* 0,001*

INT 3 сутки н.п.п. 2,48* 4,73* 0,006*

Несмотря на статистически достоверные различия индексов NIHSS в момент поступления (9,69 в группе выживших больных и 18,41 — в группе умерших больных) не обнаружено значимых межгрупповых различий размеров очагов по данным МРТ. не зафиксировано межгрупповых различий величин относительных мощностей ЭЭГ-активности: дельта-, тета- и альфа-. Достоверные различия были обнаружены только для композитных индексов DAR и INT. К 3-м суткам фиксировались значимые различия и между показателями, полученными при математической обработке ЭЭГ.

Для создания модели позволяющей предсказать вероятность летального исхода, использовался дискриминантный анализ. В основу были положены клинические данные и показатели ЭЭГ на 3-и сутки.

После предварительных расчетов для решения задачи были

При включении переменных в модель была выполнена проверка степени взаимосвязи между переменными,

поскольку важно, чтобы значение толерантности не было ниже 0,01 (минимально допустимое значение в рамках дискриминантного анализа).

Снижение значения толерантности ниже 0,01 означает, что в модель включены две переменные с очень высокой степенью корреляции, что будет искажать конечные результаты.

В ходе построения модели учитывался вопрос о ее чувствительности и специфичности. Повышение чувствительности,

15

отобраны следующие переменные ЫГИББ на 3-й сутки ОауЗ_11е1Л1рЬа пораженное полушарие

ОауЗ_ОА11_ пораженное полушарие

ОауЗ_1Ш:_ пораженное полушарие ОауЗ_11еГОека пораженное полушарие_

т.е. увеличение значения коэффициента, отражающего заранее заданную, вероятность отнесения того или иного случая к группе «умерших», позволяет определить всех лиц, имеющих риск смерти. Однако, при этом снижается специфичность и избыточное количество пациентов будет включено в эту группу. В данной выборке пропорция умерших к выжившим составляет 1/9 или 11 %. Однако, для реальной выборки подобное соотношение неизвестно. В связи с эти и представляется оправданным эмпирически установить значение коэффициента как 0,25 (для отнесения к группе «умерших») и 0,75 (как условную вероятность отнесения к группе «выживших»). Характеристика точности прогноза приведена в таблице 4.

Таблица 4. Сводная характеристика точности прогноза.

Процент Группа Группа

Группы правильных "выживших" "умерших"

прогнозов р=0;75000 р=0,25000

Группа "выживших" 92,9 91 7

Группа "умерших" 92,3 1 12

Итого 92,8 92 19

Как видно из приведенной таблицы, разработанный алгоритм позволяет достигнуть достаточно высокой точности предсказания: 7 больных из группы выживших из общего числа в 98 было отнесено в группу умерших, и наоборот 1 умерший (из 13) был отнесен системой в группу выживших. Таким образом, точность прогнозирования с помощью разработанной модели составила 93%. При этом удалось достигнуть достаточно высокой чувствительности: лишь 1 случай смерти был отнесен к группе выживших больных.

Таким образом, в эксперименте на включенной выборке полученная модель позволяет с высокой точностью предсказывать вероятность летального исхода. Оценка ее эффективности осуществлялась с помощью метода «скользящего экзамена» последовательного исключения из рассмотрения клинических случаев (одного за другим) и многократной проверки действия модели на получающихся в результате подобного исключения выборках. Результаты последовательной проверки подтвердили ее эффективность.

Результаты использования электроэнцефалографического исследования для оценки эффекта лечения ИИ.

Одним из важных механизмов поражения клеток при развитии ИИ является усиление свободно-радикального окисления липидов и развитие оксидантного стресса.

Важно отметить, что эффективность лечения антиоксидантами в значительной степени зависит от времени начала лечения, наибольший эффект наблюдается при начале терапии в пределах «терапевтического окна». В этом случае антиоксидантная терапия напрямую воздействует на клетки, находящиеся в зоне пенумбры и, уменьшая повреждающее действие ишемии, может способствовать более длительному сохранению их жизнеспособности. Однако оксидантный стресс сохраняется на протяжении всего острого периода инсульта и, следовательно, лечение и на более поздних сроках может быть эффективным. В последнее время в ряде экспериментальных работ и клинических исследований обоснована эффективность применения при ИИ мексидола, являющегося антиоксидантом-антигапоксантом прямого действия.

Все это обосновывает возможность использования инструментальных методов диагностики, в частности - ЭЭГ для объективизации эффекта антиоксидантной терапии. Результаты сравнения показателей, полученных при математической обработке ЭЭГ, представлены в таблице 5.

Таблица 5. Сравнение ЭЭГ-показателей до и после введения

Среднее Среднее Р

значение значение

до терапии после терапии

ОМДА п.гг. 0,5222 0,4568 0,11

ОМТА п.п. 0,3311 0,3415 0,46

ОМАА п.п. 0,1705 0,2396 0,16

ОМДА н.п.п. 0,3765 0,3722 0,90

ОМТА н.п.п. 0,3190 0,3084 0,69

ОМАА н.п.п. 0,3045 0,3194 0,72

ОМДА мозг в целом 0,4991 0,4861 0,74

ОМТА мозг в целом 0,2944 0,3036 0,71

ОМАА мозг в целом 0,2065 0,2103 0,90

Среднее значение до терапии Среднее значение после терапии Р

DAR_ мозг в целом 2,8275 2,5510 0,95

DAR_ п.п* 4,2670* 3,6671* 0,049*

DAR_ н.п.п. 2,7100 2,7113 0,99

TAR_ п.п. 2,2846 2,4689 0,69

Int_ мозг в целом 4,8515 5,0862 0,82

Int_ п.п. 5,7012 4,8549 0,051

Int_ н.п.п. 4,1445 4,0907 0,96

Пояснения к таблице: * - значимая разница, п.п. — пораженное полушарие, н.п.п. — непораженное полушарие.

До введения препарата значения относительной мощности дельта-активности, композитных индексов DAR, INT и TAR в пораженном полушарии превышали таковые в интактном, в то же время обратная картина имела место для относительной мощности альфа-активности, которая была выше в непораженном полушарии. При сравнении значений показателей ЭЭГ до введения мексидола и спустя 30 минут после его завершения зарегистрирована тенденция к снижению ОМДА и повышению ОМАА в пораженном полушарии. В то же время, для непораженного полушария никаких изменений отмечено не было. Относительная мощность тета-активности также существенно не изменялась. Была отмечена тенденция к уменьшению межполушарной асимметрии дельта-активности.

Анализ динамики величин композитных индексов DAR и INT выявил тенденцию к уменьшению INT после введения мексидола, различия в значении DAR для пораженного полушария оказались статистически значимыми.

Снижение индекса DAR в пораженном полушарии, по всей видимости, свидетельствует об уменьшении выраженности медленно-волновой дельта-активности и одновременно об увеличении мощности альфа-активности, что может расцениваться как косвенный признак относительной (частичной) нормализации биоэлектрической активности.

В целом, полученные данные демонстрируют, что ЭЭГ с проведением математической обработки является чувствительным методом, который может быть использован для объективизации результатов терапевтического вмешательства. Среди всех индексов, 18

наиболее информативным является DAR. Вероятно, обосновано предположение, что оксидантный стресс вносит свой вклад не только в повреждение нейронов под действием ишемии, но и косвенным образом влияет на формирование первичных и вторичных изменений биоэлектрической активности. Антиоксидантная терапия позволяет частично нормализировать биоэлектрическую активность ГМ прежде всего - за счет пораженного полушария, в то время как изменений в интактном полушарии выявлено не было. Это косвенный признак того, что антиоксидантная терапия действует в первую очередь на местном уровне.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование подтвердило связь между показателями, полученными в результате математической обработки ЭЭГ, и клиническим состоянием (оцененным с помощью шкалы NIHSS) у больных с ИИ в каротидной системе, а также между показателями ЭЭГ и исходами ИИ (по степени неврологического дефицита, определенного по шкале NIHSS на 28-е сутки). Основные результаты исследования могут быть сведены к следующим положениям.

Анализ электроэнцефалограмм больных в острейшей стадии каротидного ИИ позволил констатировать, что формирование очаговой медленно-волновой активности происходит не мгновенно, являясь процессом, занимающим определенное время (до 12 часов). Появление очаговой дельта-активности при этом сопряжено с изменениями, происходящими в перифокальной зоне ишемического очага. Ядерная зона очага характеризуется биоэлектрическим молчанием. В первые часы после развития ИИ снижение регионального мозгового кровотока в зоне ишемии и прекращение доставки кислорода приводит к расстройствам метаболизма нейронов с последующей дезорганизацией работы энергозависимых ионных насосов, следствием чего является затруднение синаптической передачи из-за нарушений процессов деполяризации и реполяризации, лежащих в основе проведения электрических импульсов. В поврежденных клетках происходят процессы медленной деполяризации. Нейроны начинают генерировать медленно-волновые колебания, широко распространяющиеся по

основным путям передачи импульсов. В первые часы после ИИ эта медленно-волновая активность носит в большей степени генерализованный характер и может проявляться в обоих полушариях. Формирование ЭЭГ-картины поражения происходит постепенно, этот процесс занимает до 12 часов и завершается уже после окончательного формирования зоны инфаркта.

Зарегистрирована умеренная зависимость между относительной мощностью дельта- и альфа-активностей на 1-е, 3-е и 7-е сутки, клиническим состоянием больных в те же сутки и исходом заболевания на 28-е сутки (по выраженности неврологического дефицита). Важнейшими ЭЭГ-признаками ИИ у обследованных нами больных являлись медленно-волновая активность (дельта- или тета-диапазона) и снижение индекса альфа-активности.

Выявлена умеренная корреляция между относительной мощностью альфа- и дельта-активности в непораженном полушарии и степенью тяжести клинического состояния (по выраженности неврологического дефицита) больных. У обследованных нами пациентов с ИИ в каротидной системе не выявлено статистически значимых корреляционных связей между выраженностью неврологического дефицита, оцененного по шкале NIHSS и степенью асимметрии дельта-активности между пораженным и непораженным полушариями.

Корреляционные связи между клиническим состоянием обследованных больных и исходом ИИ на 28-е сутки по выраженности неврологической симптоматики с относительной мощностью тета-ритма оказались слабыми и регистрировались только в первые сутки, отсутствовали в 3-й и в последующем.

Взаимосвязи относительной мощности дельта- и альфа-активности и выраженности неврологического дефицита, а также исходами ИИ на 3-й сутки оказались выше по сравнению с моментом поступления. Степень корреляции между выраженностью неврологического дефицита и относительной мощностью альфа-активности была выше, чем таковая для дельта-активности.

Наиболее убедительные доказательства связей (сильные достоверные корреляционные зависимости) между неврологическим статусом больных и ЭЭГ-показателями получены для композитных индексов - DAR, INT и TAR. Эти индексы одновременно отражают

соотношение нескольких параметров. Наиболее тесные связи зарегистрированы для индекса DAR, отражающего как появление очаговой медленной активности, так и редукцию альфа-активности. Все означенные индексы продемонстрировали наиболее высокую чувствительность в определении стороны ишемического повреждения, в том числе и при сравнении с результатами, полученными при использовании KT и МРТ.

Одним из ранних ЭЭГ-признаков ишемического поражения вещества ГМ является нарушение зонального распределения альфа-активности, прежде всего, в пораженном, а также и в контралатеральном полушарии. В то же время, полученные нами результаты свидетельствуют об отсутствии значимых корреляций между тяжестью ИИ (по выраженности очаговых симптомов) и степенью нарушения зонального распределения альфа-активности. Данное положение можно трактовать следующим образом: ИИ в каротидной системе средней тяжести приводит к нарушениям зонального распределения альфа-активности независимо от степени выраженности неврологического дефицита.

Математическая обработка ЭЭГ с оценкой относительной мощности альфа- и дельта-активности, DAR и INT с учетом выраженности неврологического дефицита, определенной по шкале NIHSS, позволила расширить возможности прогнозирования исхода ИИ по сравнению с использованием только клинических данных.

Сравнение данных, полученных при ЭЭГ в группах умерших (в сроки до 28 суток от начала заболевания) и выживших больных, перенесших ИИ в каротидной системе и включенных в наше исследование, демонстрирует следующее: несмотря на наличие значимой разницы степени неврологического дефицита уже в первые сутки (с большей выраженностью у умерших) различий как по размеру очага поражения по данным МРТ, так и по большинству показателей, полученных в результате математической обработки ЭЭГ, зафиксировано не было. Исключение составляли композитные индексы - DAR и INT. Значимая разница между группами при сравнении всех основных ЭЭГ-показателей регистрировалась лишь на 3-й сутки, в то время как размеры очагов поражения по данным МРТ достоверно не отличались. На основании клинических данных и показателей, математической обработки ЭЭГ, с помощью

дискриминантного анализа удалось создать математическую модель, позволяющую выделить больных с ИИ в каротидной системе, имеющих высокий риск смертельного исхода.

Комплексное ЭЭГ-обследование группы больных, получавших антиоксидантную терапию антиоксидантом-антигипоксантом мексидолом, с использованием математической обработки ЭЭГ дает возможность говорить о том, что ЭЭГ является чувствительным методом, позволяющим оценивать эффект лечения больных с ИИ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что оксидантный стресс, являясь фактором повреждения нейронов, вносит свой вклад в формирование изменений биоэлектрической активности. Можно сделать предположение, что антиоксидантная терапия воздействует, в первую очередь, на пораженное полушарие, и полученные данные также косвенно свидетельствуют о том, что оксидантный стресс продолжает оказывать действие в течение всего острого периода ИИ.

ВЫВОДЫ

1. При проведении электроэнцефалографического исследования в первые часы после развития клинической симптоматики у обследованных больных с ИИ в каротидной системе зафиксировано увеличение индекса дельта-активности и снижение индекса альфа-активности; очаговые изменения на ЭЭГ регистрировались спустя определенное время (до 12 часов). Одновременно имели место изменения и в контралатеральном полушарии, также выражавшиеся в снижении мощности альфа- и в увеличении мощности дельта-активности.

2. Показатели, полученные при математической обработке данных ЭЭГ (относительная мощность дельта- и альфа-активности, индексы DAR, TAR, INT), связаны со степенью выраженности неврологического дефицита, максимальная сила корреляционных взаимосвязей была выявлена для индексов DAR и INT, умеренная — для относительной мощности альфа- и дельта-активности, слабая — для относительной мощности тета-активности (только в первые сутки, в дальнейшем корреляция отсутствует). Степень корреляции между степенью неврологического дефицита и композитными

индексами DAR и INT оказалась выше в сравнении с таковой для объема ишемического очага, определенного по данным МРТ.

3. Взаимосвязь между значением индекса NIHSS и относительной мощностью альфа-активности была выше, чем с относительной мощностью дельта-активности. Не выявлено корреляций между выраженностью неврологического дефицита (оцененного по шкале NIHSS) и индексами межполушарной асимметрии по дельта-активности, индексом зонального распределения альфа-ритма.

4. Рассчитанные значения электроэнцефалографических показателей в 1-е и 3-й сутки (относительная мощность альфа-активности, индексы DAR и INT) коррелируют с исходом ИИ на 28-е сутки (по выраженности остаточной неврологической симптоматики, оценка по шкале NIHSS); наибольшая сила связей имела место на 3-й сутки от начала заболевания.

5. Использование комбинации ЭЭГ показателей и величины индекса NIHSS на 3-й сутки позволило создать математическую модель, с высокой точностью (расхождение не более 2,5 баллов в 95% случаев) предсказывающую у включенных в обследование больных степень регрессии неврологического дефицита к 28-м суткам с момента развития ИИ в системе сонных артерий.

6. Большинство ЭЭГ-показателей у выживших и умерших больных включенных в настоящее исследование достоверно различались, начиная с 3-х суток с момента развития клинической симптоматики; в первые сутки статистически значимые отличия определены только для индексов DAR и INT. Показатели, полученные при математической обработке ЭЭГ, с учетом значения индекса NIHSS на третьи сутки от начала заболевания позволяют построить модель, способную выделить лиц с повышенным риском летального исхода; точность прогноза для больных, включенных в настоящее исследование, составила 92%.

7. Использование индексов DAR и модифицированного индекса INT позволяет определить сторону поражения уже через 30 минут после развития инсульта и раньше, чем первые признаки ИИ регистрируются по данным МРТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ЭЭГ целесообразно применять при обследовании больных с ИИ в каротидной системе. Наиболее обоснованным временем его проведения являются 3-й сутки после развития первых симптомов заболевания. При анализе ЭЭГ-данных помимо описания визуальной картины необходимо осуществлять их математическую обработку с расчетом ряда показателей: относительной мощности альфа-, дельта-активности, композитных индексов DAR, INT. Вычисление означенных показателей следует проводить как в пораженном, так и в контралатеральном полушарии.

2. Для прогнозирования исхода заболевания и степени восстановления неврологического дефицита на 28-е сутки может быть использована математическая модель, основанная на сочетании клинических и энцефалографических показателей:

Y = 0,74 х А + 0,65 х В - 2,3 где: Y - значение индекса NIHSS на 28-й сутки; А — значение индекса NIHSS на 3-й сутки; В — значение индекса DAR на 3-й сутки.

Применение приведенной модели является оправданным для решения вопросов ранней реабилитации больных с ИИ в каротидной системе. Для выявления больных с повышенным риском летального исхода может быть использован разработанный алгоритм на основе дискриминантного анализа

3. Наиболее информативными из всех методов математической обработки ЭЭГ являются индексы DAR и INT, которые могут быть рекомендованы для объективного подтверждения латерализации поражения в более ранние сроки, чем методы нейровизуализации, а также для верификации эффекта терапевтического воздействия.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Результаты многоцентрового исследования безопасности и эффективности церебролизина у больных с острым ишемическим инсультом // Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Выпуск 16. 2006. С. 41-45. (В.И. Скворцова, A.B. Стаховская, Н.А.Шамалов, О.Б. Кербиков).

2. Влияние мексидола на биоэлектрическую активность головного мозга у пациентов в остром периоде ишемического инсульта // Тезисы к IX всероссийскому съезду неврологов. Ярославль, 29 мая-2 июня 2006. С 420. (И.В. Кичук, М.К. Бодыхов, О.Б. Кербиков, В.И. Скворцова).

3. Рандомизироанное двойное слепое плацебо-контролируемое исслеование эффективности и безопасности мексидола в комплексной терапии ишемического инсульта в остром периоде / / Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Выпуск 18. 2006. С. 47-54. (В.И. Скворцова, A.B. Стаховская, Я.Р. Нарциссов, М.К. Бодыхов, И.В. Кичук, Ю.В. Гудкова, Т.А. Солдатенкова, Т.Т. Кондрашова, Е.В. Калинина, М.А. Новичкова, О.Б. Кербиков).

4. Результаты многоцентрового исследования безопасности и эффективности церебролизина у больных с острым ишемическим инсультом / / Тезисы, к IX всероссийскому съезду неврологов. Ярославль, 29 мая-2 июня 2006. С. 500. (В.И. Скворцова, A.B. Стаховская, H.A. Шамалов, О.Б. Кербиков).

5. Кортексин: новые возможности в лечении ишемического инсульта // Сборник научных статей «Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения» / Под редакцией A.A. Скоромца, М.М. Дьяконова. - СПб.: Наука, 2007. С. 7-16. (A.A. Скоромец, A.B. Стаховская, A.A. Белкин, К.В. Шеховцова, К.С. Мешкова, О.Б. Кербиков, Д.В. Буренчев, О.В. Гаврилова, В.И. Скворцова).

6. Оксидантный стресс и кислородный статус при ишемическом инсульте // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Том 107. №1. 2007. (В.И. Скворцова, A.B.

Стаховская, Я.Р. Нарциссов, М.К. Бодыхов, И.В. Кичук, Ю.В. Гудкова, Т.А. Солдатенкова, Т.Т. Кондрашова, Е.В. Калинина, М.А. Новичкова, О.Б. Кербиков).

7. Исследование эффективности и безопасности мексидола в остром периоде ишемического инсульта / / Ремедиум Приволжье. Ноябрь 2007. С.24. (В.И. Скворцова, A.B. Стаховская, Я.Р. Нарциссов, М.К. Бодыхов, И.В. Кичук, Ю.В. Гудкова, Т.А. Солдатенкова, Т.Т. Кондрашова, Е.В. Калинина, М.А. Новичкова, О.Б. Кербиков).

8. Новые возможности нехфопроекции в лечении ишемического инсульта // Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Выпуск 22. 2008. С. 32-38. (A.A. Скоромец, A.B. Стаховская, A.A. Белкин, К.В. Шеховцова, К.С. Мешкова, О.Б. Кербиков, Д.В. Буренчев, О.В. Гаврилова, В.И. Скворцова).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

в.в. внутривенно

ГМ головной мозг

ИИ ишемический инсульт

КТ компьютерная томография

МВФ медико-биологический факультет

МРТ магнитно-резонансная томография

н.п.п. непораженное полушарие

ОМАА относительная мощность альфа-активности

ОМДА относительная мощность дельта-активности

ОМТА относительная мощность тета-активности

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

п.п. пораженное полушарие

ТИА транзиторная ишемическая атака

ЭЭГ электроэнцефалографияз

DAR индекс отношения дельта активности к альфа

активности (delta-alpha ratio)

INT интегральный коэффициент (integral coefficient)

отношение быстрых видов активности к медленным

NIHSS Шкала инсульта Национального института здоровья

(National Institutes of Health Stroke Scale)

TAR индекс отношения тета-активности к альфа-

активности (teta-alpha ratio)

Заказ №100/07/09 Подписано в печать 21.07.09 Тираж 100 экз. Усл. п. л. 1,5 ООО «Цифровик», тел. (495) 797-75-76 e-mail: tsifrovik@rambler.ru

Широкая распространенность острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), высокая частота обусловленных ими инвалидизации и смертности, в том числе -среди трудоспособного населения, определяют высокую медицинскую и социальную значимость исследований, направленных на изучение патогенетических механизмов и поиск новых методов диагностики и лечения инсультов.

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) в значительной степени влияют на структуру причин смерти и инвалидности в современной популяции и имеют серьезные последствия для общества в целом [56]. Более 4,6 млн. смертей в мире в год обусловлено этой патологией, две трети из этого количества приходится на развивающиеся страны. Наиболее часто ЦВЗ развиваются у людей старше 65 лет. Основными факторами риска развития ЦВЗ являются повышенное артериальное давление, курение, потребление алкоголя, повышенный уровень холестерина, ожирение. Около трети всех больных с инсультом умирает в течение полугода после развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), большинство смертей приходится на первый месяц. Выжившие пациенты как правило имеют различную степень ограничения трудоспособности (WHO World Health Report, 2003).

Всемирная организация здравоохранения определяет инсульт как быстро развивающееся фокальное или (глобальное) нарушение деятельности мозга сосудистого генеза с симптоматикой сохраняющейся более 24 часов. Инсульт подразделяется на ишемический, внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние и тромбоз мозговых синусов [38]. Ишемический инсульт является наиболее распространенным среди всех видов инсульта, составляя примерно 80% от всех случаев данного заболевания, из которых примерно 60% приходится на обширные ишемии, связанные с поражением одной или нескольких крупных артерии [56].

В России ежегодно инсульт переносят более 450 тысяч человек, т.е. в среднем каждые 1,5 минуты регистрируется один случай заболевания, при этом до 200 тысяч случаев заканчиваются летальным исходом, а из выживших пациентов до 80% остаются инвалидами различной степени тяжести [2]. Доля острых нарушений мозгового кровообращения в структуре общей смертности в нашей стране составляет 21,4%, уступая лишь смертности от ишемической болезни сердца, а инвалидизация после перенесенного инсульта достигает 3,2 на 10 тысяч населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации. Лишь около 20% выживших больных могут вернуться к труду.

Понимание природы инсульта, его патофизиологии резко изменилось в течение 1 последних трех десятилетий. За этот период был пройден огромный путь, начиная от ранних экспериментальных исследований на животных до использования самых современных диагностических методов [145]. Прогресс, достигнутый в последние годы, в изучении патогенеза сосудистых заболеваний мозга, позволил на основании достижений молекулярной биологии, нейрохимии, нейроэндокринологии, расшифровать сложный каскад биохимических реакций, возникающих при церебральной ишемии и гипоксии. Была изучена фармакология мозгового кровообращения, создано большое количество лекарственных средств, способных воздействовать на кровоток и метаболизм мозга. Внедрение новых технологий значительно усовершенствовало диагностику ишемического инсульта, сделало возможным определение не только зоны структурного повреждения, но и особенностей кровоснабжения и функционального состояния вещества мозга [15]. Все это привело к радикальным изменениям терапии ишемического инсульта [145].

Тем не менее, по-прежнему актуальными остаются вопросы диагностики различных типов ОНМК, поиск диагностических и прогностических факторов, способных не только объяснить но и предсказать характер и тяжесть клинических изменений в различные периоды заболевания. Задача поиска подобного рода факторов является одной из важнейших пока еще неполностью решенных проблем ангионеврологии.

Весомую роль в решении означенной проблемы играют разнообразные методы исследований: позитронная эмиссионная томография, использование который- внесло огромный вклад в изучение патофизиологических изменений, лежащих в основе ишемического инсульта (ИИ) и которая постепенно становится «золотым стандартом» визуализации при инсульте [27], компьютерная томография (КТ), однофотонная эмиссионная КТ и магниторезонансная томография (МРТ), также имеющие немалое значение как в изучении этиологии и патофизиологии ИИ, так и в оценке эффективности терапии и определении прогноза заболевания [111].

Одним из наиболее значимых методов, позволяющих оценить функциональное состояние головного мозга, является электроэнцефалография (ЭЭГ) [24]. Это неинвазивный метод исследования, изучающий биоэлектрическую активность клеток головного мозга. Чувствительность ЭЭГ к метаболическим и ионным нарушениям, высокое временное разрешение, превосходящее другие диагностические методы (такие как функциональное МРТ) [24, 100], дает возможность использовать ее как удобный и адекватный инструмент для диагностики острого нарушения мозгового кровообращения и мониторинга состояния пораженной ткани [100].

Проведенные за прошедшие годы исследования позволили определить последовательность изменений биоэлектрической активности головного мозга во время ишемического инсульта, начиная с первых суток заболевания [15]. Были описаны основные электроэнцефалографические паттерны, наблюдаемые при этом, и их связь с клинической картиной заболевания. Выделен ряд показателей, которые могут играть определенную роль в предсказании исхода заболевания [15].

Однако целый ряд вопросов остается открытым. Существует множество противоречий и различные точки зрения на возможную роль ЭЭГ в диагностике острого ИИ [105-106]. Кроме того, часть исследований была выполнена на относительно немногочисленных (малых) группах больных (до 10-15 человек), что обусловливает осторожность подходов к интерпретации полученных при этом результатов. Широкое внедрение современных патогенетических методов лечения, таких как тромболитическая терапия, по-новому ставит вопрос об оценке состояния мозга в острейшем периоде ИИ и возможностях ЭЭГ в его диагностике и в процессе проведения лечения.

Детальная оценка изменений биоэлектрической активности головного мозга, начиная с самых ранних сроков от момента развития ишемического инсульта, взаимосвязь характера регистрируемой биоэлектрической активности с клинической картиной заболевания и данными, полученными с использованием методов нейровизуализации, по-прежнему представляют значительный научный, и практический интерес, мотивируя продолжение исследований в этом направлении.

Целью настоящего исследования явилась оценка характера, сроков и временной динамики развития изменений биоэлектрической активности головного мозга в остром периоде ишемического - инсульта в каротидной системе в зависимости от клинического течения заболевания.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить с использованием электроэнцефалографии биоэлектрическую активность головного мозга при ишемическом инсульте в каротидной системе и оценить временную последовательность ее изменений в течение первого месяца с момента развития заболевания на стороне инсульта и в контралатеральном полушарии.

2. Осуществить математическую обработку ЭЭГ с вычислением вторичных показателей (DAR, TAR, INT) и исследовать их зависимость от клинического состояния больных, перенесших ишемический инсульт в каротидной системе (оценка восстановления неврологического статуса с применением шкалы инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS) и от размеров ишемического очага по данным МРТ.

3. Определить электроэнцефалографические признаки, оказывающие влияние на прогноз ишемического инсульта, и, с учетом клинических данных, построить модель, способную предсказать его течение.

4. Проанализировать электроэнцефалографические показатели, полученные у больных, умерших в течение первого месяца после развития ишемического инсульта в каротидной системе, определить их отличительные особенности, сопоставить с клинической картиной заболевания и построить математическую модель, позволяющую выделить группу повышенного риска по развитию летального исхода с учетом результатов ЭЭГ.

5. Исследовать биоэлектрическую активность головного мозга при проведении антиоксидантной терапии и оценить значимость результатов электроэнцефалографического исследования для оценки эффекта лечения у у больных с ишемическим инсультом в каротидной системе.

Научная новизна. Впервые с использованием комплексного электроэнцефалографического исследования с математической обработкой' данных и изучением ряда вторичных показателей (DAR, TAR, INT, когерентность) обследована многочисленная группа больных с ишемическим инсультом в каротидной системе, начиная с первых минут после развития клинических симптомов заболевания, в том числе в процессе проведения тромболитической терапии. Проведено сравнение энцефалографической! картины и данных методов нейровизуализации. Изучены возможности и ограничения использования электроэнцефалографии у обследованных больных. Установлено, что в первые минуты и часы после развития инсульта преобладают неспецифические изменения, а появление характерных энцефалографических признаков ишемического инсульта наблюдается спустя приблизительно 12 часов после развития инсульта, при этом снижение мощности альфа-активности в большей степени зависит от тяжести очагового неврологического дефицита, нежели увеличение мощности дельта-активности. Определены отдаленные вторичные функциональные изменения, возникающие вследствие развития ишемического инсульта и установлена их взаимосвязь со степенью выраженности неврологической симптоматики (оценка по шкале NffiSS). Определены тесные зависимости между всеми энцефалографическими показателями, коррелирующими с уровнем неврологического дефицита.

Теоретическая значимость исследования заключается в расширении представлений о механизмах и сроках развития функциональных нарушений'в веществе головного мозга, отражающихся в изменениях его биоэлектрической активности, при ишемическом инсульте в каротидной системе. Показано, что в подавляющем большинстве случаев развитие фокальной полушарной церебральной ишемии сопровождается функциональными изменениями как в пораженном, так и в контралатеральном полушариях. Степень данных изменений связана с тяжестью неврологической симптоматики.

Практическая значимость. Обоснованы время проведения электроэнцефалографического исследования больных с ишемическим инсультом в каротидной системе и целесообразность использования вторичных электроэнцефалографических показателей (DAR, TAR, INT). Разработаны модели, позволяющие с учетом клинических данных и энцефалографических показателей предсказать степень восстановления неврологического дефицита к 28-м суткам и идентифицировать больных с повышенным риском летального исхода.

Внедрение в практику. Методика комплексного электроэнцефалографического обследования с использованием математической обработки и вычисления относительной мощности альфа- и дельта-активности, индексов INT, TAR и DAR, внедрена в клиническую практику в Городских клинических больницах №20 и №31 Комитета здравоохранения г. Москвы; результаты исследования опубликованы в рецензируемых научных журналах и используются в практике преподавания на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ МЗ CP РФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Развитие ишемического инсульта в каротидной системе обусловливает формирование комплекса функциональных изменений в головном мозге, затрагивающих не только пораженное, но и контралатеральное полушарие и имеющих электроэнцефалографические эквиваленты; степень электроэнцефалографических изменений коррелирует с выраженностью неврологической симптоматики (оценка по шкале NJHSS).

2. Процесс формирования электроэнцефалографической картины при ишемическом очаговом поражении головного мозга больных с каротидным ишемическим инсультом занимает до 12 часов. В первые минуты и часы после развития ишемии преобладают ЭЭГ изменения общего характера, для выделения стороны поражения визуального анализа ЭЭГ оказывается недостаточно, необходимо проведение ее математической обработки с расчетом таких показателей как DAR, TAR и ШТ. Указанные показатели являются наиболее чувствительными для решения данной задачи.

3. Изменения альфа-активности более тесно связаны с клинической картиной ишемического инсульта по сравнению изменениями дельта-активности; наиболее сильные корреляции со степенью неврологического дефицита, отражающие эти связи, были получены при использовании композитных индексов (DAR, TAR, INT).

4. С учетом электроэнцефалографических данных и неврологического статуса созданы математические модели, с достаточно высокой точностью предсказывающие степень восстановления неврологического дефицита и идентифицирующие больных с повышенным риском летального исхода в группе включенных в настоящее исследование пациентов.

5. Применение электроэнцефалографического исследования у больных с ишемическим инсультом в каротидной системе при проведении антиоксидантной терапии позволяет объективизировать эффект лечения и оценить влияние оксидантного стресса на формирование изменений биоэлектрической активности.

Выводы:

1. При проведении электроэнцефалографического исследования в первые часы после развития клинической симптоматики у обследованных больных с ИИ в каротидной системе зафиксировано увеличение индекса дельта-активности и снижение индекса альфа-активности; очаговые изменения на ЭЭГ регистрировались спустя определенное время (до 12 часов). Одновременно имели место изменения и в контралатеральном полушарии, также выражавшиеся в снижении мощности альфа- и в увеличении мощности дельта-активности.

2. Показатели, полученные при математической обработке данных ЭЭГ (относительная мощность дельта- и альфа-активности, индексы DAR, TAR, INT), связаны со степенью выраженности неврологического дефицита, максимальная сила корреляционных взаимосвязей была выявлена для индексов DAR и INT, умеренная - для относительной мощности альфа- и дельта-активности, слабая — для относительной мощности тета-активности (только в первые сутки, в дальнейшем корреляция отсутствует). Степень корреляции между степенью неврологического дефицита и композитными индексами DAR и INT оказалась выше в сравнении с таковой для объема ишемического очага, определенного по данным МРТ.

3. Взаимосвязь между значением индекса NIHSS и относительной мощностью альфа-активности была выше, чем с относительной мощностью дельта-активности. Не выявлено корреляций между выраженностью неврологического дефицита (оцененного по шкале NIHSS) и индексами межполушарной асимметрии по дельта-активности, индексом зонального распределения альфа-ритма.

4. Рассчитанные значения электроэнцефалографических показателей в 1-е и 3-й сутки (относительная мощность альфа-активности, индексы DAR и INT) коррелируют с исходом ИИ на 28-е сутки (по выраженности остаточной неврологической симптоматики, оценка по шкале NIHSS); наибольшая сила связей имела место на 3-й сутки от начала заболевания.

5. Использование комбинации ЭЭГ показателей и величины индекса NIHSS на 3-й сутки позволило создать математическую модель, с высокой точностью (расхождение не более 2,5 баллов в 95% случаев) предсказывающую у включенных в обследование больных степень регрессии неврологического дефицита к 28-м суткам с момента развития ИИ в системе сонных артерий.

6. Большинство ЭЭГ-показателей у выживших и умерших больных включенных в настоящее исследование достоверно различались, начиная с 3-х суток с момента развития клинической симптоматики; в первые сутки статистически значимые отличия определены только для индексов DAR и INT. Показатели, полученные при математической обработке ЭЭГ, с учетом значения индекса N1HSS на третьи сутки от начала заболевания позволяют построить модель, способную выделить лиц с повышенным риском летального исхода; точность прогноза для больных, включенных в настоящее исследование, составила 92%.

7. Использование индексов DAR и модифицированного индекса INT позволяет определить сторону поражения уже через 30 минут после развития инсульта и раньше, чем первые признаки ИИ регистрируются по данным МРТ.

Практические рекомендации

1. ЭЭГ целесообразно применять при обследовании больных с ИИ в каротидной системе. Наиболее обоснованным временем его проведения являются 3-й сутки после развития первых симптомов заболевания. При анализе ЭЭГ-данных помимо описания визуальной картины необходимо осуществлять их математическую обработку с расчетом ряда показателей: относительной мощности альфа-, дельта-активности, композитных индексов DAR, INT. Вычисление означенных показателей следует проводить как в пораженном, так и в контралатеральном полушарии.

2. Для прогнозирования исхода заболевания и степени восстановления неврологического дефицита па 28-е сутки может быть использована математическая модель, основанная на сочетании клинических и энцефалографических показателей:

Y = 0,74 х А + 0,65 х В - 2,3 где: Y - значение индекса NIHSS на 28-й сутки; А - значение индекса NIHSS на 3-й сутки; В - значение индекса DAR на 3-й сутки.

Применение приведенной модели является оправданным для решения вопросов ранней реабилитации больных с ИИ в каротидной системе. Для выявления больных с повышенным риском летального исхода может быть использован разработанный алгоритм на основе дискриминантного анализа

3. Наиболее информативными из всех методов математической обработки ЭЭГ являются индексы DAR и INT, которые могут быть рекомендованы для объективного подтверждения латерализации поражения в более ранние сроки, чем методы нейровизуализации, а также для верификации эффекта терапевтического воздействия.