Фолликулогенез при различных формах эндометриоза

Шуляк, Инна Юрьевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Фолликулогенез при различных формах эндометриоза

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шуляк, Инна Юрьевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Фолликулогенез при различных формах эндометриоза

На правах рукописи

ШУЛЯК ИННА ЮРЬЕВНА

ФОЛЛИКУЛОГЕНЕЗ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ЭНДОМЕТРИОЗА

14.00.01 - «Акушерство и гинекология» 03.00.25 - «Гистология, цитология, клеточная биология» (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003469487

Москва - 2009

003469487

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Адамян Лейла Вагоевна Доктор биологических наук, профессор Курило Любовь Федоровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Торчинов Амирхан Михайлович Доктор медицинских наук, профессор Яглов Валентин Васильевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава

Защита состоится^ ¿Щ 8$да в часов на заседании Диссертационного совета Д. 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный мсдико-стоматологический университет» Росздрава (127473, Москва, ул. Делегатская 20/1/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (125206, Москва, ул. Вучетича, д. 10 а).

Автореферат разослан «¿^ » (Мш&у&Л^. 2009 года.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

Умаханова М. М.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Эндомстриоз является одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии. Несмотря на более чем столетний период с момента появления первых сообщений об эпдомстриозс, этиология и патогенез заболевания продолжают оставаться предметом научных исследований. И хотя многие вопросы решены, актуальность изучения проблемы эцдометриоза не снижается (J1.B. Адамян и соавт., 1998,2000,2006).

Взаимосвязь эндометриоза и бесплодия многие годы привлекает внимание клиницистов и исследователей. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает третье место после воспалительных заболеваний половых органов и миомы матки, поражая 17-80% женщин репродуктивного периода. Частота бесплодия в супружеских парах детородного возраста составляет от 10% до 20% и не имеет тенденции к снижению. Показатель частоты встречаемости эндометриоза у пациенток, страдающих бесплодием, колеблется от 20 до 47,8 %. В России эндометриоз как причина бесплодия занимает второе место после воспалительных заболеваний матки и придатков (JI.B. Адамян и соавт., 1998, 2006; А.Н. Стрижаков и соавт., 2000; В.И.Кулаков и соавт., 2005; А.И.Ищенко и соавт., 2002; И.Б. Манухин и соавт., 2006).

Вопрос взаимосвязи нарушений генеративной функции у женщин с наружным генитальным эндометриозом является одним из самых спорных. Широко обсуждаются анатомические, эндокринные, иммунологические нарушения, измененный состав и объем перитонеальной жидкости при эндометриозе (Л.ВДцамян, 1979, 1983, 2004, 2006, 2008; А.Н.Стрижаков, 1977, 1985,2000; P.R.Koninckx, 1990; D.Adamson, 2009; Ch. Becker, 2009; JA.Garcia-Velasco et al., 2004; Nissolle Michelle, 2002; A.Pellicer et al., 2001).

Некоторые причины бесплодия женщин, страдающих эндометриозом, несмотря на результаты многочисленных исследований, проведенных в разных странах, остаются не ясными. С появлением методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) появилась возможность изучать особенности влияния эндометриоза на такие стадии репродуктивного процесса как фолликулогенез, оплодотворение, развитие эмбриона и его имплантация. Большинство авторов отмечают более низкие результаты лечения при

использовании методов ВРТ у женщин с эндометриозом в сравнении с другими факторами бесплодия (Л.Б.Киндарова и соавт, 2001; Г.ЕятЬг й а1., 2006; ,1.А.Оагйа - Уе1азсо ег а1., 2004; Ь.Р.КшуазБал й а1., 2005; А.РеШсег сг а1., 1995; Е.Зогг^Папа, 2003, 2006, 2008). В качестве возможных причин бесплодия при эндометриозе рассматриваются нарушенный стероидогенез в гранулезных клетках фолликулов, дистрофические процессы в гранулезных и тека клетках фолликулов, изменение состава фолликулярной жидкости, повышенный апоптотический индекс клеток гранулезы, дегенерация ооцитов, воздействие различных неблагоприятных факторов (активные фракции кислорода, оксид азота) на ооциты и фолликулярные клетки (М.А.Вески\\?у е1 а1., 2002; С.Л.Наг1о\у й а1., 1996; N.Garтido й а1., 1999; 2000; .Шауагго а1., 2003; Р.Могйга е1 а1., 1999; Ы.Байо й а1., 2002). Особенностям влияния эндометриоза на процессы фолликулогенеза, оогенеза посвящены отдельные научные работы (Л.Ф.Курило и соавт., 2006). Однако состояние фолликулярной системы яичников женщин при эндометриозе пока остается недостаточно изученным.

Целью настоящего исследования является оптимизация тактики обследования и лечения больных эндометриозом, исходя из результатов комплексного анализа состояния ооцит-фолликулярной системы яичников женщин.

Задачи исследования:

1. Идентификация и количественная оценка фолликулов всех стадий развития в яичниках больных эндометриозом разных возрастных групп.

2. Оценка динамики фолликулогенеза при эндометриозе путем сопоставления результатов гистологического исследования яичников больных эндометриозом и женщин группы контроля.

3. Исследование изменений фолликулярного аппарата яичников в зависимости от стадии распространения патологического процесса.

4. Комплексная характеристика ооцит-фолликулярной системы при эндометриозе и обоснование тактики ведения больных эндометриозом с позиций фолликулогенеза.

5. Определение роли и места гистологического метода исследования яичников женщин с эндометриозом для оценки резерва примордиальных и числа растущих фолликулов.

Научная новшна исследования. На основании комплексного подхода с использованием гистологического метода исследования состояния фолликулярной системы яичников определены изменения фолликулогенсза и дана характеристика состава фолликулов у женщин разных возрастных групп с различной стадией распространения эндометриоза. Впервые проанализированы особенности состояния оодитов и фолликулярной системы яичников женщин с двусторонними эндометриоидными кистами и сочетанными формами эндометриоза. Выявлены новые данные о возрастных изменениях фолликулярной системы яичников у женщин с эндометриозом. Учитывая результаты настоящего исследования, рекомендованы мероприятия, направленные на сохранение сниженного фолликулярного резерва яичников пациенток с эндометриозом.

Практическая значимость. Выявленные изменения фолликулярной системы в яичниках женщин с эндометриозом целесообразно учитывать при оценке их репродуктивного потенциала. Особое внимание необходимо уделять пациенткам при наличии двусторонних эндометриоидных кист яичников и при сочетании эндометриоза яичников и эндометриоза другой локализации, а также пациенткам с данной патологией после 35-летнего возраста. Результат этой работы необходимо учитывать при выборе метода лечения пациенток с эндометриоидными кистами яичников и бесплодием, а также при прогнозировании наступления беременности и эффективности проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Фолликулогенез яичников женщин с эндометриозом характеризуется снижением количества и качества всех типов фолликулов.

2. Уменьшение числа фолликулов зависит от стадии распространения эндометриоза и возраста женщин. Наиболее выраженные нарушения выявлены у пациенток с двусторонними эндометриоидными кистами и сочетанными формами эндометриоза яичников с эндометриозом другой локализации, а также у пациенток после 35 лет. Это целесообразно учитывать при оценке овариального резерва и лечении бесплодия женщин с эндометриозом.

3. При двусторонних эндометриоидных кистах яичников численный состав примордиальных и растущих фолликулов одинаков в правом и левом яичниках.

4. Гистологическое исследование фрагментов тканей яичников может дополнить существующие критерии оценки состояния фолликулярной системы яичников у пациенток с эндометриозом.

Личный вклад автора. Автором было проведено обследование и лечение 69 пациенток репродуктивного возраста. Приготовление гистологических препаратов фрагментов яичников, микроскопирование полученных гистологических срезов, оценка состояния фолликулярного аппарата, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инструментальных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе гинекологических отделений ГКБ №15 имени О.М.Филатова г. Москвы, в педагогической практике кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО и кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ с участием сотрудников Медико-генетического научного центра РАМН 16 октября 2008. Основные положения диссертационной работы доложены на III международном конгрессе по репродуктивной медицине (19-22.01.09, Москва), на II международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи» (21-24.01.08, Москва), на XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (24-28.03.2008). Работа заняла II место на XXIX Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (13-16.03.2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ (2 статьи и 7 тезисов), из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа содержит 160 страниц текста, 20 таблиц и 30 рисунков, иллюстрирована 24 фотографиями. Список литературы включает в себя 214 источников, из них - 110 в отечественных изданиях и 104-в зарубежных изданиях.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 69 женщин с эндометриоидными кистами яичников, находившихся на стационарном лечении в гинекологических отделениях ГКБ № 15 имени О.М.Филатова г.Москвы, являющейся базой кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ. В исследование включены пациентки репродуктивного возраста (18-45 лет) с различными формами эндометриоза, имеющие показания к плановому хирургическому лечению, у которых не использовали гормономодулирующие препараты для лечения эндометриоза и не применяли методы стимуляции суперовуляции экзогенными гонадотропинами. В зависимости от возраста пациентки были распределены на две группы: 1-я возрастная группа (женщины 18-35 лет) и 2-я возрастная группа (женщины 3645 лет). Пациентки также были подразделены на 3 подгруппы в зависимости от стадии распространения эндометриоза (согласно классификации эндометриоидных кист яичников, Л.В.Адамян, 1996). 1 подгруппа - пациентки с эндомстриоидной кистой одного яичника, размером не более 5-6 см, наличием мелких эндометриоидных включений на брюшине малого таза, незначительным спаечным процессом в области придатков матки без вовлечения кишечника (стадия II). 2 подгруппа - пациентки с эндометриоидными кистами обоих яичников (более 5-6 см одного яичника и небольшая эндометриома другого), эндометриоидными гетеротопиями небольших размеров на серозном покрове матки, маточных труб и на брюшине малого таза, выраженным спаечным процессом в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника (стадия III). 3 подгруппа - пациентки с сочетанными формами эндометриоза яичников IV стадии (двусторонние эндометриоидные кисты яичников больших размеров - более 6 см с переходом патологического процесса на соседние органы, распространенным спаечным процессом) и эндометриоза другой локализации (ретроцервикальный эндометриоз, аденомиоз). В 1 подгруппе обследовали 47 пациенток, во 2 подгруппе - 12 пациенток и в 3 подгруппе - 10 пациенток. Критериями исключения являлись сопутствующие эндометриозу доброкачественные и

злокачественные новообразования матки и придатков, тяжелые системные заболевания, возраст пациенток до 18 и после 45 лет.

Общеклиническое обследование осуществляли по схеме, предусматривающей выяснение жалоб, сбор анамнеза, объективное гинекологическое обследование, результаты клинического анализа крови, мочи, биохимического анализа крови, УЗИ органов малого таза. Лапароскопию проводили по общепринятой методике. Гистологическое исследование фрагментов тканей яичников осуществляли в лаборатории генетики нарушений репродукции Медико-генетического научного центра РАМН. Для изучения фолликулогенеза использовали материал, полученный в ходе оперативного вмешательства на яичниках (по показаниям) до эндокоагуляции очагов эндометриоза. Для световой микроскопии материал фиксировали в смеси Буэна. После гистологической проводки в спиртах восходящих концентраций, ксилолах и заливки в парафин, срезы толщиной 7-8 мкм окрашивали гематоксилином Эрлиха с подкраской эозином, обезвоживали и заключали в канадский бальзам. Подсчет числа примордиальных и растущих фолликулов проводили по методу, предложенному для парафиновых срезов яичников (Л.Ф.Курило, 1985). Классификацию фолликулов проводили по международной гистологической номенклатуре (ред. Ю.Н.Копаев, 1980; В.В.Семченко и соавт., 1999).

Статистическую обработку результатов производили с помощью стандартных методов с использованием программного обеспечения для ПК: Microsoft Excel и Statistica 6.0. Количественные показатели представлены в виде средних (М) и стандартных квадратических отклонений (а), Ме-медианы и интерквартильного размаха (М25%, М75%). Для подтверждения статистических гипотез использовали непараметрический критерий Манна-Уитни для оценки значимости межгрупповых различий по количественным признакам, двусторонний точный критерий Фишера при сравнении групп по качественному признаку. Для оценки меры линейной связи между парами показателей применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех критериев и тестов критический уровень значимости принимали равным 5%, т.е. нулевую гипотезу отвергали при р<0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Обследованы 33 (48%) пациентки 18-35 лет (1-я группа) и 36 (52%) пациенток 36-45 лет (2-я группа). Средний возраст пациенток в 1-й группе составил 27,24±4,76 лет, а во 2-й - 42,01±2,65 года.

Как установлено в нашем исследовании, основными жалобами обследуемых обеих возрастных групп пациенток были: боль в области малого таза (соответственно, 64% и 65%), нарушения менструального цикла по типу меноррагии (27,2% и 19,4%), менометроррагии (12,1% и 5,5%), дисфункциональных маточных кровотечений (у 5,5% пациенток 36-45 лет), межменструальных кровянистых выделений (15,5% и 8,3%), нерегулярности менструального цикла (21,2% и 22,2%), дисменореи (42% и 39%), диспареунии (у 9% пациенток 18-35 лет), бесплодие наблюдали у 18% и 17% пациенток, соответственно. Отсутствовали симптомы заболевания у 33% пациенток в каждой группе. Для 34 (49,3%) пациенток характерна реализованная репродуктивная функция. В анамнезе всех этих пациенток были роды, у 29 (85,3%) больных - аборты, у 4 (13,7%) пациенток - самопроизвольные выкидыши. Жалобы на бесплодие предъявляли 12 (17,3%) пациенток, причем первичным бесплодием страдали 9 (13%) пациенток, вторичным бесплодием 3 (4,3%) пациентки. Отсутствие наступления беременности в течение менее 1 года выявлено у 3 (4,3%) больных с эндометриозом при исключении других факторов бесплодия. При сравнительной оценке пациенток двух групп следует отметить, что реализованная репродуктивная функция выявлена у 30% женщин в возрасте до 35 лет и 66% женщин старше 35 лет, а частота бесплодия у женщин в этих двух группах примерно одинаковая (18% и 17%, соответственно). Четкой корреляционной связи между частотой, характером предъявляемых жалоб и стадией распространения эндометриоза в разных возрастных группах выявить не удалось. Результаты проведенного нами исследования основных симптомов заболевания обследованных пациенток согласуются с данными, зарегистрированными в современных источниках литературы (Л.В.Адамян и соавт., 2006; А.Н.Стрижаков и соавт., 2000; И.Б.Манухин и соавт., 2006; А.И.Ищенко и соавт., 2002).

Среди перенесенных гинекологических заболеваний наиболее часто отмечали воспалительные процессы половых органов - у 26 (38%) пациенток,

причем их с одинаковой частотой наблюдали у пациенток разных возрастных групп (17% в 1-й группе и 20% во 2-й группе) и при разной стадии распространения эндометриоза (10%, 13%, 14%, соответственно II, III, IV ст.). При изучении семейного анамнеза показано, что 29 (42%) пациенток имели отягощенную наследственность (заболевания желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы, эндокринные нарушения, опухоли экстрагенитальной локализации). Выявлена высокая частота перенесенных детских инфекционных заболеваний у 67 (97%) пациенток и частая заболеваемость ОРЗ у 61 (88%) пациентки. Следует обратить внимание на то, что из перенесенных экстрагенитальных заболеваний 26% составляли различные нарушения желудочно-кишечного тракта и гепато-биллиарной системы, патологические изменения со стороны других систем организма обнаружены в меньшем числе наблюдений. Возможно, что замедление метаболизма биологически активных веществ и белково-гормональных комплексов, происходящего в гепатоцитах, обусловленное хроническими заболеваниями ЖКТ и гепато-биллиарной системы, провоцирует их активирующее влияние на органы мишени с последующим накоплением в крови простагландинов и недоокисленных продуктов распада белковых соединений, чем можно объяснить наличие боли различной степени выраженности (Е.В.Уварова, 1993). Наличие высокой частоты перенесенных детских инфекционных заболеваний и воспалительных заболеваний у обследованных нами пациенток представляется интересным с позиций широко изучаемой в последние годы проблемы оксидативного стресса и его роли в развитии эндометриоза (Л.В.Адамян и соавт., 2008; В.ЗЛанкин и соавт., 2006). Следует отметить, что по основным клинико - анамнестичеким критериям изучаемые группы пациенток были сопоставимы.

При бимануальном обследовании у 22 женщин определяли опухолевидные образования в области придатков матки с обеих сторон, у 47 - с одной стороны. Образования располагались, как правило, кзади от матки, имели тугоэластичную консистенцию и ограниченную подвижность. Увеличение матки (соответствующее 5-6 недельной беременности) выявлено у 6 пациенток. У 4 пациенток при ректовагинальном обследовании позади шейки матки пальпировали плотные, болезненные образования размером до 2 см.

При трансвагинальном ультразвуковом сканировании органов малого таза эндометриоидныс кисты яичников были диагностированы у 69 пациенток, при этом односторонние кисты выявлены у 47 пациенток, двусторонние - у 22 пациенток. У 17 пациенток выявлено сочетание - эндометриоидной кисты одного яичника и двух эндометриоидных кист второго яичника, у 5 пациенток -сочетание эндометриоидной кисты одного яичника и трех эндометриоидных кист второго яичника. Соответствие эхографического и хирургического диагнозов отмечено у всех обследованных пациенток (диагноз подтвержден морфологическим исследованием материала, полученного во время операции).

У 30 больных проведены исследования на онкомаркеры (СА-125, СА 19-9) и содержание гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактин, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, дегвдроэпиандростерона сульфат) в периферической крови. Повышенное содержание СА-125 (63,95+17,19 ед/мл) выявлено у 26% пациенток. Существенного изменения гормонального профиля у обследованных пациенток не выявлено, что может свидетельствовать о развитии патологических изменений как в условиях дисбаланса гормонов, так и в рамках регулярного менструального цикла. Это согласуется с данными Л.В.Адамян, С.А.Гаспарян (2004), Е.В.Уваровой (1993), Е.Н.Андреевой (2006).

При выполнении настоящей работы лапароскопию проводили с целью дифференциальной диагностики эндометриоза, уточнения локализации и степени распространения процесса, определения объема предстоящей операции, проведения лечебных манипуляций (разделения спаек, коагуляции очагов эндометриоза, удаления эндометриоидных кист яичников и ретроцервикалыюго эндометриоза). Лапароскопию проводили по общепринятой методике. При удалении эндометриоидных кист капсулу кисты извлекали в специальном полиэтиленовом контейнере с целью предупреждения контакта эндометриоза с тканями передней брюшной стенки и риска развития эндометриоза в них. Объем операции при ретроцервикальном эндометриозе у обследуемых больных (1-И стадии заболевания) состоял в иссечении очагов эндометриоза в пределах здоровых тканей. При внутреннем эндометриозе двум пациенткам, не заинтересованным в сохранении репродуктивной функции, проведена гистерэктомия. Послеоперационный период у всех больных протекал без осложнений. В раннем послеоперационном периоде для профилактики

осложнений начинали физиотерапевтические воздействия импульсным электростатическим полем низкой частоты (аппарат «Инфита-А») по абдоминально-сакральной или вагинальной методикам. Процедуры проводили ежедневно, по 20 мин, от 1 до 3 раз в день, курс № 7-10. Патогенетическая направленность таких воздействий обусловлена противовоспалительным, дегидратирующим и болеутоляющим эффектами, улучшением микроциркуляции в области хирургического вмешательства (К.Н.Арсланян и соавт, 2008; Т.Ю.Гаврилова, 2007). Заживление раны происходило первичным натяжением, швы сняты на 5-7 сутки. Пациентки выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии. После проведенного хирургического этапа лечения с целью коррекции менструального цикла, профилактики рецидивов заболевания и восстановления генеративной функции 28 пациенткам назначен лейпрорелина ацетат 3,75 мг (Люкрин депо) п/к 1 раз/мес, продолжительностью до 6 мес.; 16 пациенткам назначены низкодозированные монофазные комбинированные оральные контрацептивы с гестагеном, обладающим максимальным воздействием на эндометрий - диеногестом (Жанин) в пролонгированном режиме. 12 пациенткам, у которых беременность не наступила в течение 12 мес. после проведенного двухэтапного (хирургического и медикаментозного) лечения рекомендовано проведение ЭКО. За двухлетний период наблюдения рецидивов заболевания не выявлено.

При морфологическом исследовании эндометриоидных поражений яичников было выявлено следующее. Эпителиальный компонент стенки эндометриоидной кисты был представлен цилиндрическим эпителием, дистрофически измененным эпителием, эпителием, напоминающим эндометрий стадии пролиферации и секреции. Строма - с различным содержанием и состоянием коллагеновых волокон, кровоизлияниями, лимфоидной инфильтрацией, в некоторых случаях с наличием железистых структур. Сосудистый компонент варьировал от ярко выраженного гиалиноза сосудов стромы, обширных кровоизлияний до слабой васкуляризации стенки эндометриоидной кисты. Аналогичные данные описаны в работе М.В .Бобковой (1995).

С целью определения состояния фолликулярного аппарата в яичниках женщин с эндометриозом была проведена сравнительная оценка результатов

гистологического исследования яичников 69 пациенток с эндометриозом (с прицельным исследованием числа фолликулов) и здоровых женщин группы контроля. Для изучения фолликулярной системы здоровых женщин использовали секционный материал, полученный в прозектурах города Москвы. Группу контроля составили 68 здоровых женщин, погибших в результате несчастных случаев, когда смерть не была связана с нарушением репродуктивной системы. При гистологическом изучении ткани яичников женщин установлены средние значения для числа примордиальных и растущих фолликулов в одном поле зрения микроскопа при увеличении х240. Так, количество примордиальных фолликулов у здоровых женщин 18-35 лет составило 7,5 (медиана 7, интерквартильный размах от 5 до 9), а в возрасте 3645 лет - 1,04 (медиана 1,01, интерквартильный размах от 0,3 до 1,52). Число растущих фолликулов у здоровых женщин 18-35 лет равно 11,1 (медиана 10,2 интерквартильный размах от 9,2 до 12,6), а в 36-45 лет - 8,32 (медиана 8,14, интерквартильный размах от 7,6 до 9,2). У женщин с эндометриозом в возрасте 18-35 лет количество (в одном поле зрения микроскопа при увеличении х240) примордиальных фолликулов равно 1,11 (медиана 0,47, интерквартильный размах от 0,01 до 1,82), число растущих фолликулов - 2,45 (медиана 1,14, интерквартильный размах от 0,5 до 3,25). Для пациенток 36-45 лет с эндометриозом число примордиальных фолликулов составило - 0,37 (медиана 0,06, интерквартильный размах от 0 до 0,58), растущих фолликулов - 0,71 (медиана 0,34, интерквартильный размах от 0,05 до 1,29). Сравнительный анализ числа фолликулов в яичниках пациенток с эндометриозом и здоровых женщин показал статистически значимые различия по числу примордиальных н растущих фолликулов (р<0,05 для двустороннего критерия Манна-Уитни). Таким образом, в результате нашей работы показано снижение числа примордиальных фолликулов на 85%, растущих фолликулов на 78% - у женщин с эндометриозом до 35-летнего возраста; у женщин после 35 лет отмечено снижение на 63% числа примордиальных фолликулов и на 91% числа растущих фолликулов (рис. 1). Выявленные изменения числа фолликулов у обследуемых пациенток свидетельствуют о нарушении фолликулогеяеза в яичниках при эвдометриозе.

Рис. 1. Сравнительная оценка числа примордиальных (а) и растущих фолликулов (б) в яичниках пациенток с эндометриозом и женщин группы контроля (1 группа -женщины 18-35 лет, 2 группа - женщины 36-45 лет, р<0,05).

(а)

—

1--и^

Контрольная группа

1 Пациентки с эндометриозом

(б)

гн

1 групп;

2 группа

Следующим этапом нашей работы было изучение фолликулярной системы

у женщин с эндометриозом в зависимости от возраста женщин и стадии

распространения патологического процесса. При гистологическом исследовании

фрагментов яичников с эндометриозом пациенток двух возрастных групп

просмотрено 14997 полей зрения (ПЗ), в среднем на один гистопрепарат - 244

ПЗ в первой возрастной группе (медиана 168, интерквартильный размах от 150

до 268) и 207 ПЗ во второй группе (медиана 156, интерквартильный размах от

115 до 207). Проведена статистическая обработка числа примордиальных (ПФ),

растущих (РФ): первичных (ПвФ) и вторичных (ВФ) фолликулов в одном поле

зрения микроскопа при увеличении х240. Проведенный статистический анализ

показал, что у пациенток 18-35 лет с эндометриозом количество первичных

фолликулов 2,08 (медиана 1,07, интерквартильный размах от 0,42 до 2,55), а

вторичных - 0,37 (медиана 0,21, интерквартильный размах от 0,06 до 0,44). А у

пациенток 36-45 лет с эндометриозом число первичных фолликулов составило

0,63 (медиана 0,29, интерквартильный размах от 0,05 до 1,26), вторичных 0,08

(медиана 0,03, интерквартильный размах от 0 до 0,11). Данные по количеству

примордиальных и общему числу растущих фолликулов представлены выше. У

пациенток с эндометриозом разных возрастных групп различия между числом

примордиальных, растущих (первичных и вторичных) фолликулов

статистически значимы (р<0,05 для двустороннего критерия Манна-Уитни).

Таким образом, выявлено уменьшение числа фолликулов в яичниках пациенток

после 35-летнего возраста с эндометриозом. Количество примордиальных

фолликулов снижено на 67%, первичных на 70%, вторичных фолликулов на 77%

у пациенток старше 35 лет с эндометриозом, по сравнению с аналогичными

показателями пациенток 18-35 лет. Указанные изменения числа фолликулов в

яичниках пациенток с эндометриозом двух возрастных групп показаны на рисунке 2. Полученные в нашей работе данные согласуются с результатами исследования Л.Ф.Курило и соавт. (2006), показавшими снижение числа фолликулов у пациенток разных возрастных групп с эндометриозом яичников.

Рис. 2. Сравнительная характеристика числа примордиалъных, первичных, вторичных фолликулов (с перерасчетом на 1 поле зрения) во фрагментах яичников пациенток двух возрастных групп с эндометриозом (р < 0,05).

При регрессионном анализе (при котором исследуют вид зависимости одного признака от другого с целью прогнозирования значения одного признака по значению другого) зависимости структуры фолликулярного аппарата от возраста больных эндометриозом получены уравнения линейной регрессии для числа изучаемых фолликулов в зависимости от возраста женщин: ПФ/ПЭ=3,1575-0,0688*возраст, РФ/ПЗ=6,3385-0,1356*возраст. Графики регрессионной прямой представлены на рисунке 3. Снижение количества фолликулов в яичниках в зависимости от возраста показано также в исследованиях К.1?.Вашей ег а!. (2006), А.Ьаэз (1997, 2001), М.Лас^у е! а1. (1995, 1996), А.Оо^еоп (1996, 2000), .Шш^оп а1. (2003). В некоторых работах представлены авторские формулы для расчета числа фолликулов в яичниках разных видов млекопитающих. Однако, учитывая использование авторами отличающихся классификаций фолликулов и схем приготовления гистопрепаратов, возникает много вопросов в интерпретации полученных данных. Использующиеся в настоящее время комбинации биохимических маркеров, показатели динамических тестов, данные ультразвукового исследования не предсказывают точное количество фолликулов в яичниках женщин. Гистологические исследования фрагментов яичников для оценки бесплодия в настоящее время широко дискутируются.

2,5

■ Примордиальные фолликулы ° Первичные фолликулы ° Вторичные фолликулы

1 группа

2 группа

Рис. З.Зависимость ПФ/ПЗ (а) и РФ/ПЗ (б) от возраста женщин в модели линейной регрессии (р<0,05).

>ч"ч»I:•л', м*.

•J- J_1___i_

— •

— i ■

Re " /i'?* 8

I — —

■—.7 ... . )

Lj-^P.o 44....

иа)8»и««юян Ьакг ^.9«% СРПММК*

Результаты статистической обработки данных гистологического исследования фрагментов яичников пациенток с разной стадией распространения эндомегтриоза (И, III, IV ст.) приведены в таблице 1. Сравнительный анализ числа фолликулов в яичниках пациенток с эндометриоидной кистой одного яичника (И ст.) и пациенток с двусторонними эндометриоидными кистами (III ст.) показал статистически значимые различия для примордиальных (р=0,0039), общего числа растущих (р=0,0027), первичных (р=0,0054) и вторичных фолликулов (р=0,0047). Полученные в ходе нашего исследования данные свидетельствуют о количественном снижении фолликулярного аппарата яичников у пациенток с двусторонними эндометриоидными кистами в сравнении с теми же показателями пациенток с односторонним поражением яичника эндометриозом (рис. 4). Выявлено снижение числа примордиальных фолликулов на 90%, первичных фолликулов на 75%, вторичных фолликулов на 87% у пациенток с двусторонними эндометриоидными кистами.

Таблица 1. Описательная статистика числа фолликулов в яичниках иациенток с разной стадией распространения эндометриоза.

Параметр 1 подгруппа (II ст.) Me [М25%; М75%]; М 2 подгруппа (III ст.) Ме[М25%;М75%];М 3 подгруппа (IV сг.) Ме[М25%;М75%];М

ПФ/ПЗ 0,53 [0; 1,64]; 1,02 0,02 [0; 0,08];0,09 0 [0; 0,06]; 0,04

РФ/ПЗ 1,45 [0,3; 2,22]; ,06 0,36 [0,07; 0,96]; 0,47 0,33 [0,03; 0,47]; 0,28

ПвФ/ПЗ 1,26 [0,27; 2,09];1,77 0,34 [0,06; 0,84]; 0,43 0,22 [0,03; 0,35]; 0,21

ВФ/ПЗ 0,15 [0,03; 0,39];0,3 0,02 [0; 0,05];0,04 0,07 [0; 0,09]; 0,07

При сравнительном анализе числа фолликулов в яичниках пациенток с эндометриоидной кистой одного яичника (II ст.) по сравнению с количеством фолликулов в яичниках пациенток с сочетанными формами эндометриоза яичников IV ст. и эндометриоза другой локализации выявлены статистически значимые различия но количеству примордиальных (р=0,0029), растущих (р=0,0065), первичных (р=0,0055), вторичных фолликулов (р=0,0063). Таким образом, показано уменьшение фолликулярного резерва примордиальных и растущих фолликулов на изученных гистопрепаратах фрагментов яичников пациенток с двусторонними эндометриоидными кистами яичников больших размеров в сочетании с аденомиозом и ретроцервикальным эндометриозом (рис. 4). Количество примордиальных фолликулов снижено на 95%, первичных - на 88%, вторичных фолликулов на 77% в 3 подгруппе (IV ст.) по сравнению с таковыми 1 подгруппы пациенток (II ст.). Следует подчеркнуть резко сниженное число фолликулов в яичниках пациенток с сочетанными формами эндометриоза.

Анализируя результаты сравнения числа фолликулов пацненток с двусторонними эндометриоидными кистами яичников (III ст.) с аналогичными показателями пациенток с сочетанными формами эндометриоза (IV ст.), мы отметили более выраженное снижение числа фолликулов у пациенток с сочетанными формами эндометриоза (рис. 4). Однако статистически значимых различий по изучаемым показателям в этих подгруппах не обнаружили. Следовательно, пациентки с эндометриозом яичников III и IV стадии распространения патологического процесса имеют сходство по количественному составу фолликулярного аппарата (резко сниженному, в отличие от пациенток с эндометриозом II стадии распространения).

Таким образом, выявлено снижение резерва примордиальных и числа растущих (первичных и вторичных) фолликулов в яичниках женщин с эндометриозом, зависящее от стадии распространения эндометриоза. Результаты нашей работы в какой-то степени перекликаются с исследованиями I.Esinler et al. (2006), E.Somigliana et oi. (2008), F.Olivennes (2003), посвященными изучению результатов применения ЭКО у пациенток с эндометриозом. В этих работах отмечена зависимость между стадией эндометриоза и исходом ЭКО у женщин с данной патологией.

Рис. 4. Сравнительная характеристика числа примордиальных, первичных, вторичных фолликулов (с перерасчетом на 1 поле зрения) во фрагментах яичников пациенток с разными стадиями распространения эндометриоза (р < 0,05; * - при сравнении с II ст.).

Однако следует отметить, что при сравнительной оценке фолликулогенеза яичников пациенток одной возрастной группы, но с разными стадиями распространения эндометриоза (II, III, IV) статистически значимые различия по всем типам фолликулов выявлены только у больных 18-35 лет. В связи с тем, что в данной группе обследованы пациентки одного возраста, указанные изменения числа фолликулов можно рассматривать как результат влияния патологического процесса, а не возрастных физиологических изменений фолликулярного аппарата. Настораживает резко сниженная численность фолликулов в яичниках женщин 18-35 лет с двусторонними эндометриоидными кистами яичников и в сочетании последних с аденомиозом и ретроцервикальным эндометриозом. Отсутствие статистически значимых различий по всем параметрам у женщин 3645 лет с разными стадиями распространения эндометриоза (II, III, IV) свидетельствует о сходном численном составе фолликулярного аппарата яичников у этих пациенток (значительно сниженном по сравнению с таковым пациенток 18-35 лет).

Результаты сравнительной оценки количества фолликулов во фрагментах яичников пациенток разных возрастных групп с одинаковыми стадиями распространения эндометриоза показали следующее. Статистически значимые различия по количеству всех типов фолликулов отмечены только между пациентками 18-35 и 36-45 лет с эндометриоидной кистой одного яичника. Возможно, только яичники пациенток 18-35 лет с эндометриоидной кистой одного яичника отличаются относительно сохранным состоянием

■ Примордиальные фолликулы □ Первичные фолликулы г Вторичные фолликулы

фолликулярного аппарата. В остальных группах отмечено значительное снижение числа фолликулов. Статистически значимых различий во фрагментах яичников пациенток разных возрастных групп с двусторонними эндометриоидными кистами и сочетанными формами эндометриоза, а также в пределах каждой возрастной группы с указанными стадиями распространения патологического процесса не выявлено. Поэтому, можно предположить, что влияние эндометриоза на численный состав фолликулов яичников в указанных группах пациенток аналогичен возрастным изменениям в яичниках. Таким образом, пациентки в возрасте до 35 лет с двусторонними эндометриоидными кистами и сочетанными формами эндометриоза имеют примерно такой же количественный состав фолликулярного аппарата, как и пациентки старшего репродуктивного периода. Данный факт важен при оценке генеративного потенциала яичников в вышеперечисленных группах женщин.

При гистологическом исследовании фрагментов яичников пациенток с эндометриозом было выявлено большое число фолликулов с различными признаками дегенерации (изменение формы и размытые границы фолликула, ооцита и его ядра, фолликулярных клеток; частично деконденсированный хроматин, локализованный по всему ядру ооцита; утолщение, расслоение, гиалиноз базальной мембраны фолликула; формирование межклеточных пространств; нечеткая граница между слоями ткани - теки внутренней и наружной; фолликулярная жидкость различной оптической плотности, неравномерно прокрашенная эозином; крупные вакуоли в ооплазме; дезорганизация клеток гранулезы; изменение ширины прозрачной оболочки (рис. 5, 6). Вышеуказанные изменения свидетельствуют о нарушении количества и «качества» ооцитов в исследованных фрагментах яичников.

Данные об измененном состоянии ооцит-фолликулярной системы пациенток с эндометриозом согласуются с результатами, получеными Л.В.Адамян (1979). Так, при исследовании состояния фолликулярной жидкости было показано снижение уровней прогестерона и эстрадиола и высокое число дегенеративных ооцитов у женщин с эндометриозом. Кроме того, было показано наличие асинхронности формирования ооцита и фолликулярного аппарата. Полученные результаты исследования показали, что адекватная стероидогенная функция яичника не всегда может свидетельствовать о

полноценном развитии ооцита, а наличие дегенеративных ооцитов в фолликулярной жидкости не влияет на показатели тестов функциональной диагностики, косвенно свидетельствующих об овуляции, и на циклические изменения уровня секреции половых гормонов. Возможно, несовпадение частоты овуляции и частоты наступления беременности в некоторых случаях связано с отклонениями в процессе формирования ооцита. Л.В.Адамян также было показано, что больные с эндометриоидными кистами яичников отличаются выраженными нарушениями репродуктивной системы на уровне как центральных звеньев, так и периферического звена - фолликулярного аппарата яичника.

Рис.5. Фрагмент яичника пациентки с эндометриозом. х400. Окраска гематоксилин-эозином.

Первичный фолликул и ооцит с признаками дегенерации. Дезорганизация клеток гранулезы. Деформированный ооцит.

Рис.6. Фрагмент яичника пациентки с эндометриозом. х 400. Окраска гематоксилин-эозином.

Примордиальные фолликулы с признаками дегенерации. Форма и границы клеток гранулезы нечеткие. Два из четырех ооцитов имеют неправильную форму, с изломанным контуром ядер. Вокруг фолликулов формируются межклеточные полости.

Низкое качество ооцитов, сниженную способность к оплодотворяемости и имплантации у женщин с эндометриозом в рамках программ вспомогательных репродуктивных технологий выявили 1.ЕБт1ег е1 а1. (2006), Р.ОНуеппеБ (2003), Е-Бот^Напа (2003, 2006, 2008). Авторы предположили, что причиной неудач являются неполноценные яйцеклетки, развивающиеся в «субоптимальных условиях» в яичниках женщин с эндометриозом.

До сих пор четко не сформулированы критерии определения «качества

ооцитов». Перспективным исследованием в данной области может явиться

изучение кариосферогенеза. По мнению немногочисленных исследователей

этого процесса, формирование кариосферы можно рассматривать как морфо-

физиологический критерий созревания ооцита и его готовность вступить в

деление созревания (Л.Ф.Курило, 1982; В.Н.Парфенов, 1995; Г.Н.Почукалина,

1998). Исследование ооцитов некоторых видов млекопитающих позволило

выявить, что в период большого роста ооцита ядерные компоненты претерпевают сложные преобразования, обусловленные высокой синтетической активностью хромосомно-ядрышкового комплекса, сменяющейся в ооцитах многослойных вторичных полостных фолликулов инактивацией и конденсацией хромосом вокруг ядрышка в виде компактной хроматиновой массы - кариосферы (Е.В.Зыбина, 1969; Л.Ф.Курило, 1983, 1985). В нашей работе мы попытались охарактеризовать ядерные преобразования в ядрах ооцитов из разных типов фолликулов у пациенток с эндометриозом. При изучении примордиальных фолликулов мы определяли хромосомы разной степени деконденсации, распределеные по всему ядру. В ооцитах первичных двуслойных фолликулов более часто отмечали тонкие деконденсированные нити хромосом, собранные четко вокруг ядрышка и незначительное их количество, распределенное по ядру, либо встречалось хаотичное распределение хромосом по ядру. У некоторых пациенток наблюдали смещение ядра к мембране ооцита, частичное или полное отсутствие ядерной оболочки, хромосомы, не имеющие четких контуров, чаще локализованные на небольшом отдалении от ядрышка, что свидетельствовало о дегенерации ооцита. Такие ооциты имели и другие признаки дегенерации - на уровне клеток гранулезы, теки, соединительнотканной оболочки и сосудистого микроокружения фолликула. Среди визуализируемых ооцитов из полостных фолликулов пациенток с эндометриозом был отмечен беспорядочно локализованный хроматин различной степени конденсации, лишь частично собранный вокруг ядрышка. Возникает необходимость в дальнейшем изучении хромосомно-ядерных преобразований в ооцитах женщин с эндометриозом.

Следует отметить, что в ходе проведенного исследования пациенток с эндометриозом нами не выявлено различий по числу фолликулов в правом и левом яичниках каждой пациентки с двусторонними эндометриоидными кистами. Для сопоставления двух выборок использовали критерий Вилкоксона для парных сравнений (получен уровень статистической значимости р>0,05 для числа всех типов фолликулов). Поэтому, можно предположить, что независимо от количества присутствующих эндометриоидных кист в каждом яичнике, количественный состав фолликулов будет примерно одинаковым. Таким образом, высказываемая в литературе гипотеза о непосредственном

воздействии эндометриоза на фолликулярную систему яичника, скорее всего, не подтверждается данными нашего исследования. Возможно, что дефект фолликулогенеза у пациенток с эндометриозом происходит на ранних этапах развития фолликулярной системы, имея одинаковую выраженность в правом и левом яичнике. В литературе описаны лишь единичные исследования, касающиеся сравнительной оценки фолликулярного аппарата правого и левого яичников (Р.В.МШег й а1.,1999, и.МкНуосЬ, 1975, Л.Ф.Курило и соавт.,1985). Обсуждается вопрос о роли экспрессии генов, приводящих к развитию и влиянию эндометриоза на фолликулообразование на ранних стадиях формирования яичника (Л.Ф.Курило и соавт., 2006). Для более точного понимания процессов фолликулогенеза в яичниках женщин с эндометриозом необходимы дальнейшие исследования.

Анализ результатов наших исследований с позиций сравнительной оценки фолликулогенеза как у больных эндометриозом и здоровых женщин, так и в разные периоды жизни женщины, позволил нам утверждать, что фолликулогенсз яичников при эндометриозе характеризуется снижением числа фолликулов всех типов, зависящим от стадии распространения эндометриоза. Кроме того, количество фолликулов значительно снижается с увеличением возраста пациенток с эндометриозом. Также мы отметили повышенное число дегенеративных фолликулов и ооцитов в яичниках пациенток с эндометриозом. Можно предположить, что вышеуказанные нарушения фолликулярной системы могут варьировать в зависимости от совокупности многих факторов, приводящих к развитию эндометриоза. К таким факторам относят генетическую предрасположенность, состояние иммунной системы, гормонального статуса, «возраст манифестации патологического процесса», возможные аномалии развития, воздействие окружающей среды и многие другие факторы, характерные для каждой пациентки. Ответить на вопросы: «на каком этапе жизни женщин происходит повреждение фолликулогенеза при эндометриозе?» и «каков механизм развития нарушений фолликулярного аппарата яичников при эндометриозе?» - задача дальнейших исследований с применением современного технологического оборудования и большего массива наблюдений. Учитывая сниженное количество примордиальных и растущих фолликулов у пациенток с эндометриозом, зависящее от стадии распространения патологического

процесса, в первую очередь важно разработать программы ранней диагностики, своевременной коррекции выявленных нарушений, восстановительного лечения, направленные на сохранение имеющегося фолликулярного резерва яичников пациенток с данной патологией. Актуален пересмотр тактики применения ВРТ при эндометриозе, включая своевременность проведения ЭКО, использование щадящих протоколов ЭКО, криоконсервацию яйцеклеток и др. Рациональный учет фолликулярного резерва яичников в клинической практике позволит улучшить репродуктивный прогноз больных эндометриозом.

ВЫВОДЫ

1. Фолликулогенез яичников женщин с эндометриозом характеризуется снижением числа фолликулов всех стадий развития. У больных с эндометриоидными кистами яичников по сравнению со здоровыми женщинами в возрасте до 35 лет выявлено снижение числа примордиальных фолликулов на 85%, растущих фолликулов на 78%; в возрасте старше 35 лет - на 63% и 91%, соответственно.

2. Степень уменьшения числа фолликулов в яичниках женщин с эндометриозом зависит от стадии распространения патологического процесса. При двусторонних эндометриоидных кистах яичников примордиальных фолликулов на 90% и растущих фолликулов на 77% меньше, чем у больных с эндометриоидной кистой одного яичника. При сочетанных формах эндометриоза показатели фолликулогенеза еще более низкие - примордиальных фолликулов на 95% и растущих фолликулов на 86% меньше, чем в яичниках женщин с двусторонними эндометриоидными кистами.

3. Численный состав фолликулов значительно снижается с увеличением возраста больных эндометриозом. У пациенток с эндометриозом старше 35 лет по сравнению с пациентками до 35-летнего возраста выявлено снижение числа примордиальных фолликулов на 67% и растущих фолликулов на 71%.

4. При двусторонних эндометриоидных кистах количественный состав фолликулов одинаков в правом и левом яичнике, независимо от размеров и числа кистозных образований.

5. Гистологический метод исследования - как один из методов оценки состояния фолликулярной системы яичников, может дополнить существующие

возможности определения резерва примордиальных и растущих фолликулов у пациенток с эвдометриозом.

6. Снижение числа и качества фолликулов и заключенных в них ооцитов в яичниках женщин с эндометриозом, зависящее от стадии распространения патологического процесса и возраста женщин, свидетельствует о необходимости разработки программы ранней диагностики заболевания, проведения эффективного хирургического и восстановительного лечения, а при отсутствии наступления беременности после комплексного лечения - своевременного использования вспомогательных репродуктивных технологий.

Практические рекомендации

1. Количественные изменения фолликулярного аппарата яичников можно расценивать как критерии, которые необходимо учитывать при оценке овариального резерва у женщин с эвдометриозом при лечении бесплодия.

2. Постоперационное гистологическое исследование резецированных тканей яичника при эпдометриоидных кистах с прицельным изучением состояния ооцитов и фолликулярного аппарата целесообразно использовать при определении фолликулогенеза у больных эндометриозом для индивидуализации выбора схем вспомогательных репродуктивных технологий.

3. Пациентки с эндометриозом должны быть информированы о возможно сниженном количестве и качестве фолликулов в яичниках для решения вопроса о времени планирования беременности. Пациенткам с двусторонними эндометриоидными кистами и сочетанными формами эндометриоза необходимо уделить максимальное внимание для оценки их репродуктивного потенциала и своевременной его реализации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. И.Ю.Шуляк. Фолликулогенез при различных формах эндометриоза // Материалы 9-го всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2007. - С. 577.

2. И.Ю.Шуляк. Сравнительный анализ гистологических препаратов фрагментов яичников женщин, оперированных по поводу эндометриоидных кист яичников // Проблемы репродукции (специальный выпуск «Технологии XXI века в гинекологии»). - 2008. - С.102.

3. И.Ю.Шуляк Состояние фолликулярного аппарата яичников женщин с некоторыми формами эндометриоза // XXX Юбилейная итоговая конференция общества молодых ученых МГМСУ. - М., МГМСУ. - 2008. - С. 386-387.

4. И.Ю.Шуляк. Фолликулогенез при различных формах эндометриоза // XXIX Итоговая конференция общества молодых ученых МГМСУ. - М., МГМСУ.-

2007.-С. 476-478.

5. Л.В.Адамян, Л.Ф.Курило, К.Н.Арсланян, И.Ю.Шуляк. Состояние фолликулярной системы яичников женщин, страдающих эндометриозом (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2008. - Т.14, №1. - С. 73 - 77.

6. И.Ю.Шуляк Состояние фолликулярного аппарата яичников женщин с некоторыми формами эндометриоза // Проблемы репродукции (специальный выпуск). Второй международный конгресс по репродуктивной медицине. -

2008. - С.353.

7. Л.В.Адамян, Л.Ф.Курило, К.Н.Арсланян, И.Ю.Шуляк. Фолликулогенез яичников женщин с некоторыми формами эндометриоза // Проблемы репродукции. - 2009. - Т.15, №.1 - С. 78 - 85.

8. Л.В.Адамян, Л.Ф.Курило, К.Н.Арсланян, И.Ю.Шуляк. Состояние ооцит-фолликулярной системы яичников пациенток с эндометриоидными кистами яичников // Проблемы репродукции (специальный выпуск). Третий международный конгресс по репродуктивной медицине. - 2009. - С. 223.

9. Л.В.Адамян, Л.Ф.Курило, К.Н.Арсланян, И.Ю.Шуляк. Характеристика количественного состава фолликулярного аппарата правого и левого яичников пациенток с двусторонними эндометриоидными кистами яичников // Проблемы репродукции (специальный выпуск). Третий международный конгресс по репродуктивной медицине. - 2009. - С. 222.

Подписано в печать:

21.04.2009

Заказ № 1980 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Шуляк, Инна Юрьевна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о становлении и развитии фолликулярной системы яичников млекопитающих животных и человека.

1.2. Состояние фолликулярного аппарата яичников женщин при эндометриозе.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика распределения пациенток в группы.

2.2. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

2.3. Лапароскопический метод обследования и лечения, послеоперационный мониторинг.

2.4. Гистологическое исследование резецированных фрагментов яичников пациенток с эндометриоидными кистами.

2.5. Статистический метод обработки полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика больных эндометриозом.

3.2. Результаты гистологического исследования фрагментов яичников пациенток с эндометриозом

3.2.1. Общая характеристика числа фолликулов в яичниках больных эндометриозом.

3.2.2. Сравнительная оценка количественного состава фолликулярного аппарата яичников пациенток разных возрастных групп с эндометриозом.

3.2.3. Сравнительная оценка фолликулярного аппарата яичников пациенток с разными стадиями распространения эндометриоза (II, III, IV ст.).

3.2.4. Сравнительная оценка фолликулогенеза яичников пациенток 18-35 лет с II, III, IV стадиями распространения эндометриоза.

3.2.5. Сравнительная оценка фолликулогенеза яичников пациенток 36-45 лет с II, III, IV стадиями распространения эндометриоза.

3.2.6. Сравнительная оценка количества фолликулов во фрагментах яичников пациенток разных возрастных групп с одинаковыми стадиями распространения эндометриоза.

3.3. Состояние ооцит-фолликулярной системы яичников пациенток с эндометриозом.

3.4. Корреляционный анализ структуры фолликулярного аппарата яичников больных эндометриозом.

3.5. Регрессионный анализ зависимости структуры фолликулярного аппарата яичников от возраста больных эндометриозом.

3.6. Характеристика количественного состава фолликулярного аппарата правого и левого яичников пациенток с двусторонними эндометриоидными кистами яичников.

3.7. Сравнительная оценка фолликулогенеза яичников больных эндометриозом и здоровых женщин.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Шуляк, Инна Юрьевна, автореферат

Актуальность проблемы

Эндометриоз является одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии. Несмотря на более чем столетний период с момента появления первых сообщений об эндометриозе, некоторые аспекты этиологии, патогенеза, клинических, морфофункциональных, иммунологических, биохимических, генетических вариантов этого заболевания продолжают в оставаться предметом научных исследований. И хотя многие вопросы решены, актуальность изучения проблемы эндометриоза не снижается. Не существует «идеальной» операции, которая бы обеспечивала отсутствие рецидива или полную ликвидацию болевого синдрома. Нет «идеального» лекарства для полного излечения эндометриоза. У части больных, несмотря на применение новых репродуктивных технологий, не удается устранить бесплодие [1-18].

Вопрос взаимосвязи нарушения репродуктивной функции у женщин с наружным генитальным эндометриозом является одним из самых спорных. Наиболее вероятной причиной снижения способности к зачатию являются анатомические изменения органов малого таза, такие, как окклюзия фаллопиевых труб, спаечная деформация фимбрий, полная изоляция яичников периовариальными спайками, прямое повреждение ткани яичников» эндометриоидными кистами [1, 2, 3, 4, 11, 56]. Бесплодие при эндометриозе также связывают с нарушением функции системы гипоталамус - гипофиз — яичники - органы мишени. Показан недостаточный выброс JTT в преовуляторный период, не свойственные нормальному менструальному циклу выбросы ЛГ, его пониженная концентрация в фолликулярной жидкости, повышение уровня ФСГ в течение всего менструального цикла, гиперэстрогения, недостаточность функциональной активности желтого тела [1, 2\ 11, 13- 18]. Возможно, эндометриоз оказывает определенное влияние на состояние эндометрия. Обнаружено, что при эндометриозе имеет место нарушение синтеза различных регуляторных белков, иммуноглобулинов, интерлейкинов. Определенная роль отводится иммунологическим' нарушениям при этой форме патологии (обнаружено наличие антител к сперматозоидам, эндометрию, фосфолипидам). При исследовании перитонеальной жидкости выявлено: значительное повышение концентрации макрофагов, обладающих высокой антиспермальной активностью, простагландинов, ухудшающих перистальтику и транспортную, функцию труб, изменения цитокинов, факторов роста, интерлейкинов [1 - 18, 39 - 42, 56, 57, 69, 92, 115, 119, 120, 123, 142-146, 158, 179, 180, 184, 186, 187, 197, 198, 208, 212].

Некоторые причины, бесплодия женщин, страдающих эндометриозом, несмотря на результаты многочисленных исследований, проведенных в разных странах, остаются не ясными. G появлением методов, вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) появилась возможность изучать особенности влияния эндометриоза на такие стадии репродуктивного процесса как фолликулогенез, оплодотворение, развитие эмбриона и его имплантация. Данные по результатам использования ВРТ у женщин с эндометриозом противоречивы. Большинство авторов отмечают более низкие результаты лечения при использовании методов ВРТ у женщин с эндометриозом в сравнении с другими факторами бесплодия (трубно-перитонеальный, мужской и др.). При этом указывают на «худшее качество ооцитов», заключающееся в снижении показателей их оплодотворяемости и последующего дробления развившихся в результате оплодотворения эмбрионов, обладающих сниженной способностью к имплантации даже при «малых» формах наружного генитального эндометриоза [51, 98, 114, 121, 124 - 126, 133, 143-146, 155, 158, 159, 164, 170, 179, 183, 184, 187, 190, 192-196, 201, 202, 211, 214]. Нарушенный стероидогенез в гранулезных клетках фолликулов, дистрофические процессы в тека и гранулезных клетках фолликулов, изменение состава фолликулярной жидкости, повышенный апоптотический индекс клеток гранулезы, дегенерация ооцитов, воздействие различных неблагоприятных факторов (активные фракции кислорода, оксид азота) на ооциты и фолликулярные клетки -рассматриваются как возможные причины бесплодия при эндометриозе [119, 120, 123, 142 - 146, 155, 158, 174, 179, 186, 187, 197, 198, 208]. Особенностям влияния эндометриоза на процессы фолликулогенеза, оогенеза посвящены отдельные научные работы [59, 60]. Однако состояние фолликулярной системы яичников женщин при эндометриозе пока остается недостаточно изученным.

Для решения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

3. 'Исследование изменений фолликулярного аппарата яичников в зависимости от стадии распространения патологического процесса.

Критерии включения пациенток в исследование

В исследование включены пациентки репродуктивного возраста (18-45 лет) с различными формами эндометриоза, имеющие показания к плановому хирургическому лечению, у которых не использовали гормономодулирующие препараты для лечения эндометриоза и не применяли методы стимуляции суперовуляции экзогенными гонадотропинами.

Критерии исключения пациенток из исследования

Пациенток с сопутствующими эндометриозу доброкачественными и злокачественными новообразования матки и придатков, с тяжелыми системными заболеваниями, а также в возрасте до 18 и после 45 лет в исследование не включали.

Научная новизна исследования

На основании комплексного подхода с использованием гистологического метода исследования состояния фолликулярной системы яичников определены изменения фолликулогенеза и дана характеристика состава фолликулов у женщин разных возрастных групп с различной стадией распространения эндометриоза. Впервые проанализированы особенности состояния ооцитов и фолликулярной системы яичников женщин с двусторонними эндометриоидными кистами и сочетанными формами эндометриоза. Выявлены новые данные о возрастных изменениях фолликулярной системы яичников у женщин с эндометриозом. Учитывая результаты настоящего исследования, рекомендованы мероприятия, направленные на сохранение сниженного фолликулярного резерва яичников пациенток с эндометриозом.

Практическая значимость

Выявленные изменения фолликулярной системы в яичниках женщин с эндометриозом целесообразно учитывать при оценке их репродуктивного потенциала. Особое внимание необходимо уделять пациенткам при наличии двусторонних эндометриоидных кист яичников и при сочетании эндометриоза яичников и эндометриоза другой локализации, а также пациенткам с данной патологией после 35-летнего возраста. Результат этой работы необходимо учитывать при выборе метода лечения пациенток с эндометриоидными кистами яичников и бесплодием, а также при прогнозировании наступления беременности и эффективности проводимой терапии.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО и кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ с участием сотрудников Медико-генетического научного центра РАМН 16 октября 2008. Основные положения диссертационной работы доложены на III международном конгрессе по репродуктивной медицине (19-22.01.09, Москва), на II международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи» (2124.01.08, Москва), на XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых (24-28.03.2008). Работа заняла II место на XXIX Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (13-16.03.2007).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе гинекологических отделений ГКБ №15 имени О.М.Филатова г.Москвы, в педагогической практике кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа содержит 160 страниц текста, 20 таблиц и 30 рисунков, иллюстрирована 24 фотографиями. Список литературы включает в себя 214 источников, из них - 110 в отечественных изданиях и 104 - в зарубежных изданиях.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фолликулогенез при различных формах эндометриоза"

129 ВЫВОДЫ

3. Численный состав фолликулов значительно снижается с увеличением возраста больных эндометриозом. У пациенток с эндометриозом старше 35лет по сравнению с пациентками до 35-летнего возраста выявлено снижение числа примордиальных фолликулов на 67% и растущих фолликулов на 71%.

5. Гистологический метод исследования - как один из методов оценки состояния фолликулярной системы яичников, может дополнить существующие возможности определения резерва примордиальных и растущих фолликулов у пациенток с эндометриозом.

6. Снижение числа и качества фолликулов и заключенных в них ооцитов в яичниках женщин с эндометриозом, зависящее от стадии распространения патологического процесса и возраста женщин, свидетельствует о необходимости разработки программы ранней диагностики заболевания, проведения эффективного хирургического и восстановительного лечения, а при отсутствии наступления беременности после комплексного лечения -своевременного использования вспомогательных репродуктивных технологий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Количественные изменения фолликулярного аппарата яичников можно расценивать как критерии, которые необходимо учитывать при оценке овариального резерва у женщин с эндометриозом при лечении бесплодия.

2. Постоперационное гистологическое исследование резецированных тканей яичника при эндометриоидных кистах с прицельным изучением фолликулярного аппарата целесообразно использовать при определении фолликулогенеза у больных эндометриозом для индивидуализации выбора схем вспомогательных репродуктивных технологий.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Шуляк, Инна Юрьевна

1. Адамян JI.B., Кулаков В.И., Андреева E.H. Эндометриозы: Руководство для врачей, изд. 2-е. М.: Медицина, 2006.- 416 с.

2. Адамян JI.B., Гаспарян С.А. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему. Ставрополь: СГМА, 2004.- 228 с.

3. Адамян JI.B., Яроцкая E.JL, Чупрынин В.Д. Современный взгляд на проблему эндометриоза. М.: Медицина, 2004.- С. 21-27.

4. Адамян JI.B., Андреева E.H. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение: Методическое пособие для врачей. -Москва, 2001. 35 с.

5. Адамян JI.B., Г.Т.Сухих. Технологии XXI века в гинекологии // Проблемы репродукции (специальный выпуск).- 2008. С. 5-12.

6. Адамян JI.B. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологий. — Москва, 2007. 634 с.

7. Адамян JI.B., Спицин В.А., Андреева E.H. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. М.: Медицина, 1998. - 216 с.

8. Адамян JI.B., Яроцкая E.JI. Генитальный эндометриоз: Дискуссионные вопросы и альтернативные подходы к диагностике и лечению // Журнал акушерства и женских болезней. 2002. - № 3. - С. 103-112.

9. Адамян JI.B., Андреева E.H. Современные принципы диагностики и лечения эндометриоза // Гинеколог. 2005. - № 2. - С. 95-102.

10. Адамян JI.B. Современные принципы диагностики и лечения эндометриоза // Гинеколог. 2005. - № 8. - С. 21-27.

11. Адамян JI.B., Кулаков В.И. Эндометриозы: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1998. 380с.

12. Адамян JI.B. Актуальные вопросы репродуктивной медицины // Проблемы репродукции (специальный выпуск «Первый международный конгресс по репродуктивной медицине»), 2006. - С. 5-10.

13. Адамян Л.В, Торганова И.Г., Лукин В.А. Состояние фолликулярного аппарата яичников при доброкачественных опухолях матки и придатков // Акушерство и гинекология. -1986. № 2. - С. 8-10.

14. Адамян Л.В, Торганова И.Г., Лукин В.А. и др. Об относительной автономности стероидо и оогенеза в фолликуле яичника женщины // Акушерство и гинекология. - 1983. - № 2. - С. 15-18.

15. Адамян Л.В. Бесплодие у больных с тяжелыми формами эндометриоза причины и тактика восстановительного лечении // Диагностика и лечение бесплодного брака: Сборник научных трудов, под радакцией проф. Пшеничниковой Т.Я. - М., 1988. - С.105-112.

16. Адамян Л.В. О причинах нарушения генеративной функции больных с доброкачественными опухолями и кистами яичников // Современные аспекты репродуктивной эндокринологии: сборник научных тезисов. — М., 1983.-С. 95-100.

17. Адамян Л.В., Бургова E.H., Сонова М.М. и др. Окислительный стресс и генитальный эндометриоз (обзор литературы) // Проблемы репродукции. -2008. № 4. - С. 6-9.

18. Алмазов Н.В., Сутулов Л.С. Атлас по гистологии и эмбриологии. М: Медицина, 1978. - 544 с.

19. Александрова Н.В., Марченко Л.А. Современные подходы к оценке овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностьюяичников (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2007. - № 2. - С. 22-29.

20. Андреева E.H. Значение анализа онкомаркеров CA-125, СЕА и Ca 19-9 в диагностике опухолей гениталий: автореф. . .дис. канд. мед. наук М., 1992.- 24 с.

21. Андреева E.H. Распространенные формы генитального эндометриоза: медико генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных: автореф. .дисс. докт. мед.наук. - М., 1997. - 48 с.

22. Афанасьев Ю.И., Юрина H.A. Гистология, цитология, эмбриология. -М.: Медицина, 1999. 744 с.

23. Айзикович Б.И., Хонина H.A., Черных Е.Р. и др. Иммунологические аспекты регуляции ранних этапов репродуктивного процесса (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2005. - № 6. - С.7-14.

24. Бобкова М.В. Клинико-морфологические особенности наружного генитального эндометриоза: автореф. дис. .канд. мед. наук. М, 1995,-24 с.

25. Боровая Т.Г. Фолликулогенез и факторы его модуляции: дисс. .докт. мед. наук.- Москва, 1993. — 270 с.

26. Боярский К.Ю. Овариальная стимуляция и фолликулогенез в конце 90-х годов: на пороге будущего (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 1997. - № 4. - С. 61-69.

27. Боярский К.Ю. Фолликулогенез и современная овариальная стимуляции. Проблемы репродукции. 2002. - № 4. - С. 12 - 18.

28. Боярский К.Ю. Молекулярные основы формирования фетального яичника и получение гамет из стволовых клеток (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2004. - № 5. - С. 15-21.

29. Боярский К.Ю. Молекулярные основы фолликулогенеза. Часть 1. От первичных половых клеток до антральных фолликулов (обзор литературы) // Проблемы репродукции 2006. - № 4. - С. 26-37.

30. Боярский К.Ю. Цитогенетический анализ ооцитов, полученных у женщин старшей возрастной группы в программе ЭКО // Проблемы репродукции. 1998. - № 2. - С.34-36.

31. Боярский К.Ю. Функциональные тесты, определяющие овариальный резерв и вспомогательные репродуктивные технологии // Проблемы репродукции. 1998. - № 3. - С. 26-31.

32. Бурлев В.А., Ильясова H.A., Волков Н.И. Плотность микрососудов и ангиогенная активность в эутопическом эндометрии у больных с перитонеальной формой эндометриоза // Проблемы репродукции. 2004. -№6.-С. 51-56.

33. Бурлев В.А. Пролиферативная и ангиогенная активность эутопического и эктопического эндометрия у больных с перитонеальной формой эндометриоза // Проблемы репродукции. 2006. - № 1. - С. 78-87.

34. Бурлев В.А., Ильясова H.A., Гаврилова Т.Ю. и др. Диагностическое значение маркеров ангиогенеза в биологических жидкостях у больных с аденомиозом // Проблемы репродукции. 2009. - № 1. - С. 86-88.

35. Волкова О.В., Боровая Т.Г. Методы количественного анализа в оценке морфофункционального состояния яичника / Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. Ленинград, 1990. - Т.99. - № 11. - С. 81-84.

36. Волкова О.В., Боровая Т.Г. Морфологическая характеристика гистионов развивающихся и атретических фолликулов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицин // Морфология и патоморфология. 1995. - № 8. - С. 188-191.

37. Волков Н.И. Бесплодие при наружном генитальном эндометриозе: дисс. докт. мед. наук. Москва, 1996. — 260 с.

38. Гаврилова Т.Ю., Адамян Л.В., Гусаева Х.З. и др. Особенности морфофункционального состояния лимфоцитов периферической крови больных аденомиозом // Проблемы репродукции. — 2007. № 2. - С. 39-44.

39. Гаврилова Т.Ю. Аденомиоз: патогенез, диагностика, лечение, методы реабилитации: дис. . .докт. мед.наук. М, 2007.

40. Герасимов A.M. Причины бесплодия при наружном эндометриозе (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2007. - № 3. - С. 66- 71.

41. Гришанина О.И., Маржевская A.M., Сиваченко Е.Б. и др. Иммунокомпетентные клетки периферической крови и аспирата эндометрия у больных эндометриозом и миомой матки // Проблемы репродукции. 2008. - № 2. - С. 69- 72.

42. Гуркин Ю.А. Функциональная морфология яичников в антенатальном периоде онтогенеза с учетом особенностей течения беременности : автореф. дис. .канд. биол. наук.- Д.,1968.

43. Демидов В.Н., Гус А.И., Адамян JI.B. Эхография органов малого таза. Вып. 2. Кисты придатков матки и доброкачественные опухоли яичников. Практическое пособие. М.: РАМН, 2006. - 100 с

44. Зыбина Е.В. Поведение хромосомно ядрышкового аппарата в период большого роста ооцитов кролика // Цитология. - 1969. — Т. 11. - № 1, - С. 25-31.

45. Зуфаров К.А., Дворжак М., Хидоятов Б.А. др. Морфофункциональная морфология эндокринных желез. Университет им. Пуркине: Мед.фак., БРНО, 1982.-С. 207-229.

46. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР - МЕД, 2002. - 104 с.

47. Ищенко А.И. Патогенез, клиника, диагностика и оперативное лечение распространенных форм генитального эндометриоза: автореф. дис. .докт. мед. наук. — М., 1993. 44 с.

48. Китаев Э.М., Никитин А.И. Закономерности фолликулогенеза в яичниках млекопитающих животных и человека // Проблемы репродукции. -1995. № 3. - С. 10-16.

49. Киндарова Л.Б. Оптимизация программы ЭКО у женщин с НГЭ 1-2 степени распространения: дисс. . .канд. мед. наук. Москва, 2001.

50. Кирпичникова Е.С., Левинсон Л.Б. Практикум по частной гистологии. -Москва: Государственное издательство «Высшая школа», 1963. 172 с.

51. Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А. Плод и внешняя среда. Л.: Медицина, 1973, -214 с.

52. Копаев Ю.Н. Международная гистологическая номенклатура. М.: Медицина, 1973. - 86-89 с.

53. Кузьмина С.А. Новый способ эхографической оценки фолликулярного аппарата яичников // Эхография, 2004. Т.5. — № 4. — С. 374-376.

54. Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия: Руководство для врачей. М.: Медицинское инфрмационное агенство, 2004. - 782 с.

55. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мынбаев O.A. Оперативная гинекология — хирургические энергии: Руководство. М: Медицина: Антидор, 2000;- 860 с.

56. Кулаков В.И., Маргиани Ф.А., НазаренкоТ.А. Структура женского бесплодия и прогноз восстановления репродуктивной функции при использовании современных эндоскопических методов // Акушерство и гинекология. 2001. - № 3. - С. 33-39.

57. Курило Л.Ф., Михалева Л.М., Адамян Л.В. и др. Количественный анализ состава фолликулов яичника при эндометриозе // Проблемы репродукции . 2006. - № 3. - С. 53-59.

58. Курило Л.Ф., Михалева Л.М., Адамян Л.В. и др. Количественный анализ состава фолликулов яичника при эндометриозе // Проблемы репродукции (специальный выпуск «Первый международный конгресс по репродуктивной медицине»). — 2006. — С. 82-84.

59. Курило Л.Ф. Морфофункциональные характеристики оогенеза человека и млекопитающих: дисс. . докт. биол. наук. Москва, 1985. -С. 470.

60. Курило Л.Ф. Развитие яичников человека в пренатальный период / Арх. анат. 1980. - Б. 79.- № 7. - С.73-79.

61. Курило Л.Ф. Развитие эмбриона человека и некоторые морально-этические проблемы методов вспомогательной репродукции (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 1998. - № 3. - С. 39-49.

62. Курило Л.Ф. Оогенез млекопитающих и культивирование ооцитов in vitro // Животная клетка. Ред. Дьяконов Л.П., Ситьков В.И. М: Компания Спутник, 2000. - 400 с.

63. Курило Л.Ф., Леонов Б.В., Схиртладзе З.Ш. Динамика ядерных преобразований в процессе роста и созревания ооцитов // XIV Всесоюзный съезд акуш. и гинекол.: тез. доклад. Кишенев, 1983. - С. 659-660.

64. Курило Л.Ф. Динамика преобразований хромосом в профазе мейоза в оогенезе человека // Цитология. 1980. - Т. 22. - № 2. - С. 154.

65. Курило Л.Ф. Динамика роста и созревания ооцитов и фолликулов в яичниках коровы // Биологические науки. 1986. -№ 10.-С.45-52.

66. Ляшенко A.A., Жоган Г.Р., Адамян Л.В и др. Молекулярная патология эндометриоза (обзор литературы) // Проблемы репродукции. — 2006. № 6. -С. 16-22.

67. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г, Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 320 с.

68. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Ановуляция и инсулинорезистентность. ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 416 с.

69. Манухин И.Б. Избранные лекции по гинекологии. Учебное пособие. — М.: Издательский дом «Династия», 2003. -108 с.

70. Марченко Л.А., Александрова Н.В. Роль представителей семейства трансформирующего фактора роста beta в оценке овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников // Гинекология. — 2006.-Т. 8.-№1.-6 с.

71. Марченко Л.А., Залетаев Д.В., Габибуллаева З.Г. и др. Генетическая гетерогенность преждевременного истощения яичников и наследственныефакторы ранней менопаузы (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2007. -№ 1.-С. 6-13.

72. Мельникова JI.M. Сосудисто тканевой регион фолликулов яичника в процессе роста и атрезии: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Москва, 1979.-26 с.

73. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Слово, 2006. - 224 с.

74. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. Новосибирск: APTA, 2008 . - 284 с.

75. Милованов А.П., Савельева C.B. Внутриутробное развитие человека. Руководство для врачей. -М.: МДВ, 2006. 384 с.

76. Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников. — М.: МЕДпресс-информ, 2008. 272 с.

77. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Фанченко Н.Д. Роль антимюллерова гормона в оценке овариального резерва // Проблемы репродукции.- 2005. -№ 6. С. 26-31.

78. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Фанченко Н.Д. и др. Ингибин В как маркер овариального резерва у женщин с различными формами бесплодия // Проблемы репродукции. 2005. - № 3. - С. 15-20.

79. Назаренко Т.А., Волков Н.И., МишиеваН.Г. и др. Оценка овариального резерва у женщин репродуктивного возраста и его значение в прогнозировании успеха лечения бесплодия // Журнал российского общества акушеров-гинекологов. 2005. - № 1. — С. 36-39.

80. Назаренко Т.А., Смирнова A.A. Индукция моно и суперовуляции, оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг // Проблемы репродукции. - 2004. - № 1. - С. 36-42.

81. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Фанченко Н.Д. и др. Значение оценки овариального резерва в лечении бесплодия у женщин старшегорепродуктивного возраста // Проблемы репродукции. 2005. - № 2. - С. 56-60.

82. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Абубакиров А.Н., Жорданидзе Д.О. Овариальный резерв в прогнозе лечения бесплодия // Проблемы репродукции (специальный выпуск «Второй международный конгресс по репродуктивной медицине»). 2008. - С. 342-343.

83. Парфенов В.Н. Преобразования ядерных структур в оогенезе некоторых позвоночных (к вопросу о морфогенезе капсулы кариосферы): автореф. дисс. . докт. биол. наук. С.-П., 1995. -48 с.

84. Подзолкова Н.М, Глазкова O.JI. Дифференциальная диагностика в гинекологии М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 448 с.

85. Почукалина Г.Н., Девис Д.С., Костючек Д.Ф. и др. Факторы сплайсинга в ядрах ооцитов из антральных фолликулов человека // Цитология. 1998. - С. 299.

86. Почукалина Г.Н. Ядерные структуры в ооцитах человека: морфофункциональный и иммуноцитохимический анализ: автореф. дис. .канд. биол. наук., С-П., 1998. - 30 с.

87. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: Медиа Сфера, 2006. - 312 с.

88. Ромейс Б. Микроскопическая техника. — Москва: Издательство иностранной литературы, 1954. 718 с.

89. Роскин Г.И. Микроскопическая техника. Москва: Государственное издательство «Советская наука», 1951. — 447 с.

90. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Белоцерковцева Л.Д. Избранные лекции по акушерству и гинекологии. Ростов на / Д.: изд-во «Феникс», 2000.-512с.

91. Стрижаков А.Н. Патогенез, клиника и терапия генитального эндометриоза: автореф. дис. .докт. мед. наук. -М., 1977. 46 с.

92. Стругацкий В.М., Маланова Т.Б., Арсланян К.Н. Физиотерапия в практике акушера- гинеколога (клинические аспекты и рецептура). М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.

93. Семенова-Тян-Шанская А.Г. Первичные половые клетки зародыша человека в период миграции к зачаткам гонад // архивы анатомии. 1969. -Т. 56. -№6.-С. 3-8.

94. Семченко В.В., Самусев Р.П., Моисеева М.В., Колосова 3.JI. Международная гистологическая номенклатура. — Омск, 1999. — 156 с.

95. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.Триада - X. -2002. -304 с.

96. Смольникова В.Ю. Экстракорпоральное оплодотворение в лечении бесплодия, обусловленного генитальным эндометриозом // Гинекология. -2004 . Т. 6. - № 2. - С. 84-87.

97. Сухих Г.Т., Адамян JI.B. Репродуктивное здоровье семьи // Проблемы репродукции (специальный выпуск «Второй международный конгресс по репродуктивной медицине»). 2008. — С. 1-10.

98. Схиртладзе З.Ш. Морфофункциональное исследование ооцит-фолликулярной системы яичников женщин: дис. .канд. мед. наук. -Тбилиси, 1985.- 146 с.

99. Теплякова Н.П. Морфологическая характеристика и хронология оогенеза и фолликулогенеза в яичниках крупного рогатого скота: дисс. . канд. биол. наук. Москва, 1987. - 216 с.

100. Ткаченко Э.Р. Комбинированное лечение распространенных форм наружного генитального эндометриоза и его влияние на иммунную систему: автореф. .дис. канд. мед. наук. М., 1995.-23 с.

101. Уварова E.B. Сочетанная доброкачественная патология эндо и миометрия у больных репродуктивного возраста: автореф дис. .докт. мед. наук. - М, 1993. - 46с.

102. Фалин Л.И. Эмбриология человека. Атлас. Москва: «Медицина», 1976.-544 с.

103. Черных В.Б., Курило Л.Ф. Синдром персистенции мюллеровых протоков // Проблемы репродукции. 2001. -Т. 7. - № 4. — С. 20-24.

104. Черных В.Б., Курило Л.Ф. Синдром персистенции мюллеровых протоков: совремннное состояние проблемы // Медицинская Генетика. — 2003. Т. 2. - № 3. - С. 98-105.

105. Эрнст Л.К., Теплякова Н.П., Курило Л.Ф. Право-левосторонняя асинхронность фолликулогенеза в яичниках плодов крупного рогатого скота// Сельскохозяйственная биология. 1985. - №6. - С. 98-100.

106. Яманова М.В., Салмина А.Б. и др. Апоптоз клеток гранулезы и показатели фертилизации у женщин с эндокринным бесплодием и эндометриозом в программе ЭКО // Проблемы репродукции. 2004. - № 5.-С. 31-36.

107. Яроцкая Е.Л. Клиническая эффективность антигормонов в комбинированном лечении распространенных форм наружного генитального эндометриоза: дис. . канд. мед. наук. М., 1995. — 172с.

108. Adashi E.Y. Endocrinology of the ovary. Hum. Reprod. 1994; Vol. 9: № 5: P. 815-827.

109. Adamson D. Endometriosis, infertility and ART / Modern aspects of treatment and assited reproductive technologies. Report — Third Intenatinal Congress on Reproductive Medicine, Moscow. — 2009.

110. Al-Azemi M., Bernal A.L., Steele J., Barlow D. Ovarian response to repeated controlled stimulation in in-vitro fertilization cycles in patients with ovarian endometriosis // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15. - № 1. - P. 72-75.

111. Arici A., Oral E., Bukulmez O. et ol. The effect of endometriosis on implantation: results from the Yale University in vitro fertilization and embryo transfer program // Fértil. Steril. 1996. - Vol. 66. - № 5. - P. 858-859.

112. Admir Agic, Hong Xu, Finas Dominique et al. Is endometriosis associated with systemic subclinical inflammation? // Gynecol. Obstet. Investig. 2006. -Vol. 62. - P. 139-147.

113. Baker T.G. A quantitative and cytologal study of germ cell in human ovaries//Proc. R. Soc. Lond. 1963.-Vol. 158. -P. 417-433.

114. Becker C. Implantation failures in endometriosis / Modern aspects of treatment and assited reproductive technologies. Report — Third Intenatinal Congress on Reproductive Medicine, Moscow. — 2009.

115. Barnett K.R., Schilling C., Greenfeld C.R. et al. Ovarian follicle development and transgenic mouse models // Hum. Reprod. Update. 2006. -Vol. 12.- № 5. - P. 537-555.

116. Bedaiwy M.A., Falcone T. et ol. Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. - № 2. - P. 426-431.

117. Cahill D.G., Harlow C.R. Preovulatory granulosa cells of infertile women with endometriosis are less sensitive to luteinizing hormone // J. Reprod. Immunol. 2003. - Vol. 49. - № 2. - P. 66-69.

118. Canis M., Pouly J.L., Tamburro S., Mage G. et al. Ovarian response during IVF-embryo transfer cycles after laparoscopic ovarian cystectomy for endometriotic cysts of >3 cm in diameter // Hum. Reprod. 2001. — Vol. 16. — №12. -P. 2583-2586.

119. Depalo R., Nappil L., Loverro J. et al. Evidence of apoptosis in human primordial and primary follicles // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18. - № 12. -P. 2678-2682.

120. D'Hooghe T.M., Debrock S., Hill J.A. et al. Endometriosis and subfertility: is the relationship resolved? // Semin. Reprod. Med. 2003. - Vol. 21. - № 2. -P. 243-254.

121. Demirol A., Guven S., Baykal C., Gurgan T. Effect of endometrioma cystectomy on IVF outcome: a prospective randomized study // Reprod. Biomed. Online. 2006. - Vol. 12. - № 5. - P. 639-643.

122. Donnez J., Wyns C., Nisolle M et al. Does ovarian surgery for endometriomas impair the ovarian response to gonadotropin? // Fertil. Steril. -2002. Vol. 78. - № 1. - P. 206-207.

123. Donnez J., Squifflet J., Pirard C.et al. The efficacy of medical and surgical treatment of endometriosis-associated infertility and pelvic pain // Gynecol. Obstet. Investig. 2002. - Vol. 54. - № 1. - P. 2-10.

124. Debra A. Gook, D.H.Edgar, J. Borg and M. Martic. Detection of zona pellucida proteins during human folliculogenesis // Hum. Reprod. 2008. - Vol. 23.-№2.-P. 394-402.

125. Ericson G.F., Shunichi Shimasaki. THe physiology of folliculogenesis; the role of novel growth factors // Fertility and Sterility. 2001. - Vol. 76. - № 5. -P. 943 - 950.

126. Erickson G.F., Shimasaki S. The role of the oocyte in folliculogenesis // Trends Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 11. - № 5. - P. 193-198.

127. Erickson G.F. The role of growth factors in ovary organogenesis // J. Soc. Gynecol. Investig. 2001. - Vol. 8. - № 1. - P. 13-16.

128. Elizabeth A. McGee, Aaron J. W. Hsueh. Initial and Cyclic Recruitment of Ovarian Follicles // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21. - № 2. - P. 200214.

129. Esinler I., Bozdag G., Aybar F., Bayar U. Outcome of in vitro fertilization / intracytoplasmic sperm injection after laparoscopic cystectomy for endometriomas // Fertil. Steril. 2006. - Vol. 85. - № 6. - P. 1730-1735.

130. Exacoustos C., Zupi E., Amadio A. et al. Laparoscopic removal of endometriomas: sonographic evaluation of residual functioning ovarian tissue // Obstetr. Gynecol. 2004. - Vol. 191. - №1. - P. 68-72.

131. Fortune J.E., Rivera G.M., Yang M.Y. Follicular development: the role of the follicular microenvironment in selection of the dominant follicle // Anim. Reprod. Sci.- 2004. -Vol. 82-83.- P. 109-126.

132. Fortune J.E. The early stages of follicular development: activation of primordial follicles and growth of preantral follicles // Animal. Reprod. Sciece. -2003.-Vol. 78. — P. 135-163.

133. Faddy M.J., Gosden R.G. Ovary and ovulation: A model conforming the decline in follicle numbers to the age of menopause in women // Hum. Reprod.- 1996.-Vol. 11.-№7.- P. 1484-1486. '

134. Faddy M.J., Gosden R.G. A matematical model of follicle dynamics in the human ovary // Hum. Reprod. 1995. - Vol. 10. - № 4. - P. 770-775.

135. Faddy M.J., Gosden R.G. Numbers of ovarian follicles and testing germ line renewal in the postnatal ovary: facts and fallacies // Cell Cycle. 2007. - Vol. 1.- № 6. P. 1951-1952.

136. Fauser Bart C.J.M, Heusden Arne M. Manipulation of human ovarion function. Phusiological concepts and clinical consequences // Endoc. Reviews.- 1997. Vol. 18. - №1. - P. 71-106.

137. Fauser J.M, Diedrich K., Devroey P. Predictors of ovarian response: progress towards individualized treatment in ovulation induction and ovarian stimulation. Hum. Reprod. Update. 2008. - Vol. 14. - № 1. - P. 1-14.

138. Florio P., Luisi S. et al. Healthy women and patients with endometriosis show high concentrations of inhibin A, B and activin A in peritoneal fluid throughout the menstrual cycle // Hum.Reprod. 1998. - Vol. 13. - № 9. - P. 2606-2611.

139. Garrido N., Navarro J., Pellicer A. et al. The endometrium versus embrionic quality in endometriosis-related infertility // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 8. -№1. - P. 95-103.

140. Garrido N., Navarro J. et al. Follicular hormonal environment and embryo quality in women with endometriosis // Hum. Reprod. — 2000. Vol. 6. - 1. - P. 67-74.

141. Garrido N. Leukocyte subpopulations in ovulatory follicles in patients with endometriosis // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - P. 227.

142. Garcia-Velasco J.A., Mahutte N.G., Corona J. Removal of endometriomas before in vitro fertilization does not improve fertility outcomes: a matched, case-control study// Fertil. Steril. 2004. - Vol. 82.-№ 4. - P. 987-988.

143. Geber S., Ferreira D.P. Effects of previous ovarian surgery for endometriosis on the outcome of assisted reproduction treatmen // Reprod. Biomed. — 2002. -Vol. 5.-№ 2.-P. 162-166.

144. Gosden R.G. Germline stem cells in the postnatal ovary: is the ovary more like a testis? // Hum.Reprod. 2004. - Vol. 10 - № 3. - P. 193-195.

145. Gosden R.G., Faddy M.J. Biological bases of premature ovarian failure // Reprod. Fertility and Development. 1998. - Vol. 10. - № 1. - P. 73 - 78.

146. Gougeon A., Busso D. Morphologic and functional determinants of primordial and primary follicles in the monkey ovary // Mol. Cell. Endocrinol. -2000. Vol 25. - 163. - 1-2. - P. 33-42.

147. Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates; facts and hypotheses // Endocrine Reviews. 1996. - Vol. 17. - № 2. - P. 121-150.

148. Gougeon A., Busso D. Morphologic and functional determinants of primordial and primary follicles in the monkey ovary // Mol. Cell. Endocrinol. — 2000. Vol. 25. - 163. - 1-2. - P. 33-42.

149. Guigon C.J., Solange Magre. Contribution of Germ Cells to the Differentiation and Maturation of the Ovary: Insights from Models of Germ Cell Depletion // Biology of reproduction. 2009. - Vol. 74. - P. 450-^58.

150. Guigon C. J., Mazaud S., Maguelone G.et al. Unaltered development of the initial follicular waves and normal pubertal onset in female rats after neonatal deletion of the follicular reserve // Endocrinology. 2003. - Vol. 144. - № 8. -P. 3651-3662

151. Gupta S., Agarwal A., Agarwal R. Impact of ovarian endometrioma on assisted reproduction outcomes // Reprod Biomed Online. — 2006. Vol. 13. — №3. - 349-360.

152. Griffin J., Emery B. R., Huang I et al. Gomprative analysis of follicle morphology and oocyte diameter in foure mammalian species // J. of Experimental Clinical Assisted Reproduction. 2006. - Vol. 3. - № 2. - P. 1743-1750.

153. Hachisuga T., Kawarabayashi T. Histopathological analisis of laparoscopically treated ovarian endometriotic cysts with special referens to loss of follicles // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. - № 2. - P. 432-435.

154. Harlow C.R. Reduced preovulatory granulosa cells steroidogenesis in women with endometriosis // J. Endocrinol. Metab. — 1996. Vol. 81. - № 1. — P. 426-429.

155. Hemmings R., Bissonnette F., Bouzayen R. Results of laparoscopic treatments of ovarian endometriomas: laparoscopic ovarian fenestration and coagulation // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 70. - № 3. - P. 527-529.

156. Hansen K.R., Knowlton N.S., Thyer A.C. et al. A new model of reproductive aging: the decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause // Hum. Reprod. 2008. - Vol. 23. - № 3. - P. 699-708.

157. Joshua Johnson. Germline stem cells and follicular renewal in the postnatal mammalian ovary // Nature. 2003. - Vol. 428. - P. 145-150.

158. Kurilo L.F. Oogenesis in Antenatal Development in Man // Hum. Genet. -1981. Vol. 57. - № 1. - P. 86-92.

159. Kurilo L.F. Nature and status of the embrio; Scientific aspects / Report-Concil of Europes Third Symposium on Bioethics. Strasburg, 1996.

160. Kuivasaari P., Hippeldinen M, Anttila M. Effect of endometriosis on IVF/ICSI outcome: stage III/IV endometriosis worsens cumulative pregnancy and live-born rates // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20. - № 11. - P. 3130-3135.

161. Kirsten J. McTavish, Mark Jimenez, Kirsty A. Walters. Rising Follicle Stimulating Hormone Levels with Age Accelerate Female Reproductive Failure // Endocrinology. 2007. - Vol. 148. - № 9. - P. 4432-4439.

162. Kerr J.B., Duchett R., M. Myers. Quantification of healthy follicles in the neonatal and adult mouse ovary: evidence for maintenance of primordial follicle supply // Reproduction. 2006. - Vol. 132. - № l - P. 95-109.

163. Koninckx P. R. Deeply infiltrating endometriosis // Fértil. Steril. 1990. -Vol. 53. — P.978-983.

164. Lass A., Stilye R.et.al. Follicular density in ovarian biopsy of infertile women, a novel method to assess ovarian reserve // Hum.Reprod. 1997. -Vol. 12.-№5:-P. 1028-1031.

165. Lass A. Assess of ovarian reserve — is there a role for ovarian biopsy? // Hum.Reprod.-2001.-Vol. 16. № 6. - P. 1055-1057.

166. Loo T.C., Lin M.Y., Chen S.H. et al. Endometrioma undergoing laparoscopic ovarian cystectomy: its influence on the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) // J. Assist Reprod Genet. 2005. — Vol. 22.-9:10.-P. 329-333.

167. Loh F.H., Tan A.T., Kumar J. Ovarian response after laparoscopic ovarian cystectomy for endometriotic cysts in 132 monitored cycles // Fértil Steril. -1999. Vol. 72. - № 2. - P. 316-321.

168. Mahmood T.A., Templeton A. Folliculogenesis and ovulation in infertile women with mild endometriosis // Hum.Reprod. 1991. - Vol. 6. - № 2. - P. 227-231.

169. Mittwoch U. Differential growth of human foetal gonads with respect to sex and body side // Ann. Hum. Gen., L.- 1976-Vol. 40.-P. 133-138.

170. Moreira P., Saito H., Kaneko T. et al. Are there any relationships between the fecundity of bilateral ovaries in an individual patient and the incidence ofapoptotic granulosa cell? // Hum. Reprod. 1999. - Vol.14. - № 1. - P. 156161.

171. Myers M., Britt K. L., Wreford N.G. M et ol. Methods for quantifying follicular numbers within the mouse ovary // Reproduction. 2004. — Vol. 127. -P. 569-580.

172. Miller P.B., Charlestonb J.S, Battagliac D.E. et ol. Morphometric Analysis of Primordial Follicle Number in Pigtailed Monkey Ovaries: Symmetry and Relationship with Age // Biology of Reproduction. 1999. - Vol. 61. - P. 553556.

173. Marconi G, Vilela M, Quintana R. Laparoscopic ovarian cystectomy of endometriomas does not affect the ovarian response to gonadotropin stimulation // Fértil Steril. 2002. - Vol. 78. - № 4. - P. 876-878.

174. Massin N., Gougeon A., Meduri G.et ol. Significance of ovarian histology in the management of patients presenting a premature ovarian failure // Human Reproduction. 2004. - Vol. 19. - № 11. - P. 2555-2560.

175. Navarro J., Garrido J., Remohi J., Pellicer A. How does endometriosis affect infertility ? // Obstet. Gynecol. Clin. 2003. - Vol. 30. - P. 181-192.

176. Nisolle Michelle. Ovarian endometriosis and peritoneal endometriosis: ara they different entities from a fertility perspective? // Obstet. Gynecol. — 2002. -Vol 14. № 3. — P. 283-288.

177. Omland A.K., Fedorsak P. et al. Natural cycle IVF in unexplained, endometriosis-associated and tubal factor infertility // Hum.Reprod. — 2001. -Vol. 16. № 12. - P. 2587-2592.

178. Ozkana S., Murk W., Arici A. Pathogenesis and Interventions in Endometriosis. Endometriosis and Infertility / Ann. N.Y. Acad. Scin. 2008. -Vol. 1127.-P. 92-100.

179. Olivennes F. Results of IVF in women with endometriosis // J Gynecol. Obstet. Biol. Reprod., Paris. 2003. - Vol. 32. - № 8. - P. 45-47.

180. Osuga Y., Koga K., Tsutsumi O. Role of laparoscopy in the treatment of endometriosis-associated infertility // Gynecol. Obstet. Invest. 2002. - Vol. 53.-№ 1.-P. 33-39.

181. Peters H. Folliculogenesis in mammals. The Finsen Laboratoriy, Finsen Institute. Copengagen. Denmark. DK 2100. - 1978. - P. 121-143.

182. Pellicer A. et al. Endometrial quality in infertile women with endometriosis / Annals of the New York Academy of Sciences. 2001. - № 943. - P. 122130.

183. Pellicer A., Oliveira N., Ruiz A. et al. Exploring the mechanism(s) of endometriosis-related infertility: an analysis of embryo development and implantation in assisted reproduction // Hum. Reprod. 1995. - Vol. 10. - P. 91-97.

184. Pouly J.L., Canis M., Velemir L. et al. . Endometriosis related infertility // J.Gynecol. Obstet. Biol. Reprod., Paris. 2007. - Vol. 36. -№2.-P. 151-161.

185. Richards J.S. Perspective: The Ovarian Follicle A Perspective in 2001 // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142. - № 6. - P. 2184-2193.

186. Ragni G., Somigliana E., Benedetti F. et ol. Damage to ovarian reserve associated with laparoscopic excision of endometriomas: a quantitative rather than a qualitative injury // J. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 193. - № 6. - P. 1908-1914.

187. Rice S., Ojha K., Mason H. Human ovarian biopsies as a viable source of pre-antral follicles // Hum. Reprod. 2008. - Vol. 23. - № 3. - P. 600-605.

188. Somigliana E., Ragni G. et al. Does laparoscopic excision of endometriotic ovarian cysts significantly affect ovarian reserve? Insights from IVF cycles // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18. - № 11. - P. 2450-2453.

189. Somigliana E., Arnoldi M., Benaglia L. et al. IVF-ICSI outcome in women operated on for bilateral endometriomas // Oxford J. Medicine Hum. Reprod. -2008.-Vol. 23.-№7.-P. 1526-1530.

190. Somigliana E., Infantino M., Benedetti F. et al. The presence of ovarian endometriomas is associated with a reduced responsiveness to gonadotropins. Fértil. Steril. 2006. - Vol. 86. -№ l.-P. 192-196.

191. Somigliana E., Vercellini P., Vigano P. et al. Should endometriomas be treated before IVF-ICSI cycles? // Hum. Reprod. Update. 2006. - Vol. 12. -№ l.-P. 57-64.

192. Suzuki T, Izumi S, Matsubayashi et al. Impact of ovarian endometrioma on oocytes and pregnancy outcome in vitro fertilization // Fértil Steril. — 2005. -Vol. 83.- №4. -P. 908-9130.

193. Saito H., Seino T. et al. Endometriosis and Oocyte Quality // Gynecologic and Obstetric Investigation. 2002. - Vol. 53. - P. 46-51.

194. Smith M.P., Harlow C.R .et al. Total Cortisol levels are redused in the pereovulatory follicle of women with minimal-mild endometriosis // J.Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 47. - № 1. - P.52-56.

195. Skinner M.K. Regulation of primordial follicle assembly and development // Hum. Reprod. Update. 2005. - Vol. 11. - № 5. - P. 461-471.

196. Santoro N., Isaac B., Neal-Perry G. Impaired Folliculogenesis and Ovulation in Older Reproductive Aged Women // J. of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2003. Vol.88. - № 11. - P. 5502-5509.

197. Suwajanakorn S, Pruksananonda K, Sereepapong W et al. Effects of contaminated endometriotic contents on quality of oocytes // J Med Assoc Thai. -2001.-Vol. 84.-№ l.-P. 371-376.

198. Suganuma N., Wakahara Y., Ishida D. Pretreatment for ovarian endometrial cyst before In vitro fertilization // Gynecol. Obstet. Invest. 2002. - Vol.54. — №1. - P. 36-40.

199. Saleh A., Ayoub H., Fageera F. The number of basal antral follicles may predict ovarian responsiveness and pregnancy rates in IVF — ICSI treatment cycles // Fértil. Steril. 2006. - Vol. 86. - № 2. - P. 473-476.

200. Scheb D. Effects and role of estrogens in avian gonadal differentiation // Differentiation, Suppl. 1983. - Vol. 23. - P. 87-92.

201. Tatone C., Amicarelli F., Carbone M.C. et al. Cellular and molecular aspects of ovarian follicle ageing // Human Reproduction Update. 2008. - Vol. 14. -№2. -P. 131-142.

202. Tsepelidis S., Devreker F., Demeestere I. Stable serum levels of anti-Myllerian hormone during the menstrual cycle: a prospective study in normo-ovulatory women // Human Reproduction. 2007. - Vol. 22. - № 7. - P. 18371840.

203. Tinkanen H., Kujansuu E. In vitro fertilization in patients with ovarian endometriomas // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000. - Vol. 79. - № 2. - P. 119-122.

204. Takuma N., Sengoku K., Pan B. Laparoscopic treatment of endometrioma -associated infertility and pregnancy outcome // Gynecol. Obstet. Invest. 2002. -Vol. 54. -№ 1. — P.30-35.

205. Wallace W.H., Kelsey T.W. Ovarian reserve and reproductive age may be determined from measurement of ovarian volume by transvaginal sonography // Hum. Reprod. -2004. Vol. 19. -№ 7. -P. 1612-1617.

206. Wyns C., Donnez J. Laser vaporization of ovarian endometriomas: the impact on the response to gonadotropin stimulation // Gynecol. Obstet. Fertil. 2003. - Vol. 31. - № 4. - P. 337-342.

207. Vicino M., Resta L., Scioscia M. et al. Correlation between serum levels of CA 125 and follicular loss after laparoscopic cystectomy in women with ovarian endometrioma // J.Minim. Invasive. Gynecol. — 2007. Vol. 14. - №2. -P. 223-227.

208. Yoshida S, Harada T, Iwabe T, Terakawa N. Laparoscopic surgery for the management of ovarian endometrioma // Gynecol. Obstet. Invest. 2002. - Vol. 54. -№ l.-P. 24-27.

209. Yazbeck C., Madelenat P., Sifer C. et al. Ovarian endometriomas: Effect of laparoscopic cystectomy on ovarian response in IVF-ET cycles // Gynecol. Obstet. Fertil. 2006. - Vol. 34. - № 9. - P. 808-812.