Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции

Силантьева, Елена Суликовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Силантьева, Елена Суликовна Москва 2008 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции

На правах рукописи

СИЛАНТЬЕВА Елена Суликовна

ФИЗИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЕМ НЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ

14.00.01 — Акушерство и гинекология 14.00.51 — Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ÜÜ344B6BÜ

Москва - 2008

003446680

Работа выполнена в гинекологическом отделении восстановительного лечения Федерального государственного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научные консультанты: Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор МАКАЦАРИЯ Александр Давидович

ГОУ ВПО ММА им. И М. Сеченова Росздрава доктор медицинских наук, профессор ОРДИЯНЦ Ирина Михайловна

ГОУ ВПО РУДН доктор медицинских наук ПОРТНОВ Влдим Викторович

ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ

Ведущая организация: ГОУ «Санкт-Петербургская медицинская академия имени И И Мечникова»

Защита состоится « 07 » октября 2008 г в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208 125 01 при ФГУ «НЦ АГиП им В И Кулакова Росмедтехнологий» (117997, Москва, ул Академика Опарина, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НЦ АГиП им В И Кулакова Росмедтехнологий» Автореферат разослан «_»_2008г

Ученый секретарь диссертационного сое -"

СЕРОВ Владимир Николаевич Доктор медицинских наук, профессор ПОНОМАРЕНКО Геннадий Николаевич

доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Нарушения репродуктивной функции женщин являются следствием множества причин, где маточный фактор составляет 24-62% (Корнеева И Е, 2005, Ohveira F G , 2003, Ventolmi G, 2004, Sanders В , 2006) В нашей стране в структуре внут-риматочной патологии преобладает хронический эндометрит, более чем в 2 раза превышая распространенность друтх заболевании (Феоктистов А А, 2006) Его частота наиболее высока (17,2-67,7%) у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, неудачами экстракорпоратьного оплодотворения (ЭКО) (Волосенок И В , 2001, Корсак ВС, 2005, Feghali J, 2003), при невынашивании беременности (3473,1%) (Сидельникова В М, 2002, Казарян С М , 2003, Серова О Ф, 2005) Реже встречаются полипы эндометрия, частота выявления которых колеблется от 12,3 до 32% Доля женщин с внутриматочными синехиями составляет от 3 до 13%, с миомой матки при субмукозной локализации узлов от 4 до 20% (Корнеева И Е, 2005, Soares S R , 2002, Hinckley М , 2004)

В литературе, посвященной проблемам ЭКО и невынашивания беременности, описаны различные вненозологические структурно-функциональные изменения в эндометрии, которые могут быть самостоятельной причиной нарушений репродуктивной функции расстройства су бэндометриальнош кровотока (Алиева К У, 2007, Белоусов Д М, 2007, Jinno М, 2001, Wu Н М , 2003), несоответствие структуры эндометрия дню менструального цикла (Задорожная Т Д , 2006, Гайворонская О С , 2007, Серебрянникова К Г , 2007), склеротические (Кузнецова А В , 2000) и иммунологические изменения в эндометрии (Гнипова ВВ, 2003, Salamonsen LA, 2002)

тивна, о чем свидетельствует его высокая частота у женщин с нарушением репродуктивной функции, многократно применявших медикаментозное лечение Включение физических методов в алгоритмы восстановления после гинекологических операций и лечения хронического эндометрита, повышает частоту наступления и вынашивания беременности, оказывает позитивное влияние на состояние рецепторно-го аппарата эндометрия и маточную гемодинамику (Стругацкий В М , 2005, Кузь-мичев Л Н , 2006, Серов В Н, 2006, Радзинский В Е , 2007)

В настоящее время в гинекологии при выборе оптимальных методов физической терапии доминирует нозологический подход Однако в общей физиотерапии в последние годы активно обсуждается возможность сипдромально-патогенетической терапии физическими факторами Разработана и внедрена синдромалыю-патогенетическая классификация физических методов (Пономаренко Г Н, 1999, 2006), являющаяся эффективным инструментом для дифференцированного выбора лечебных физических факторов в любой медицинской специальности, опираясь на ведущие синдромы или патогенетические варианты различных заболеваний

В репродуктивной медицине за последние несколько десятилетий разработаны принципиально новые подходы к диагностике и лечению нарушений репродуктивной функции Происходит интеграция отечественной и мировой медицины В нашей стране физиотерапия является неотъемлемым компонентом алгоритмов восстановления фертильности Отсутствие опыта физиолечения гинекологических заболевании у зарубежных исследователей, создает почву для дискуссии, требующей обоснования включения физических методов в существующие лечебные комплексы Кроме того, использование лечебных физических факторов при внутриматочной патологии не имеет систематизированного и последовательного характера, не учитывает современных тенденций репродуктивной гинекологии До настоящего времени не определены патогенетические мишени физических факторов в эндометрии, на современном, клеточном и молекулярном уровне не уточнен механизм их лечебного действия Не разработаны принципы дифференцированного выбора методов физиотерапии, критерии результативности их использования и способы мониторирования эффективности в процессе лечения Для изучения поставленных вопросов было проведено настоящее исследование

Научная оценка роли физических факторов в формировании оптимальных лечебных эффектов предусмотрена рядом направлений научного развития современной физиотерапии, определенных «Концепцией развития здравоохранения и медицинской науки на 2001-2005 годы и па период до 2010 года», Постановлением Президиума Государственного Совета РФ №38 «О развитии курортно-рекреациоиного комплекса Российской Федерации» от 23 июля 2004 г Исследование механизмов лечебного действия физических методов у гинеколопмеских больных лежит в русле Национального проекта «Дети России», повышение эффективности лечения бесплодия в условиях сложной демографической ситуации в России - Национального проекта «Здоровье»

Цель исследования, патогенетическое обоснование и разработка концепции структурпо-функционалыюго ремоделирования эндометрия физическими факторами электромагнитной природы у женщин с маточным фактором нарушения репродуктивной функции

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1 Изучить динамику за последние 15 лет нозологического состава и основные цели лечения больных с нарушениями репродуктивной функции, получавших физиотерапию

2 Описать характер структурно-функциональных нарушений в эндометрии, сохраняющихся после медикаментозного или хирургического лечения больных с внутриматочнои патологией

3 Оценить влияние физических методов лечения на клиническую картину, восстановление репродуктивной функции, течение сопутствующих гинекологических заболеваний, состояние гемодинамики у женщин с маточным фактором нарушения репродуктивной функции

4 Охарактеризовать влияние лечебных физических факторов электромагнитной природы на состояние воспалительного инфильтрата и концентрацию цито-кинов, рецепцию стероидных гормонов, ангиогенез, ангиоархитектонику, процессы фиброзирования и регенерации, пролиферацию, апоптоз в эндометрии при хроническом эндометрите

5 Провести анализ преобладающего лечебного действия и эффективности применения использованных физических методов при хрогахческом эндометрите у женщин с нарушением репродуктивной функции

6 На основании полученных данных разработать способ мониторирова-ния эффективности лечения и стратегию дифференцированного использования физической терапии при маточном факторе нарушения репродуктивной функции

Научная повпзпа

Результаты настоящего исследования показали, что за последние 15 лет в 11 раз увеличилось число больных с маточным фактором нарушения репродуктивной функции среди пациенток, получающих физиотерапию

Установлено, что медикаментозное и хирургическое лечение пациепток с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции не позволяет достичь полного восстановления тканевого гомеостаза, так как сохраняются расстройства микроциркуляции в матке, выявлены изменения; баланса цитокинов, факторов ангиогенеза, рецепторов половых гормонов в эндометрии, цервикалыюй слизи и плазме крови, накопление коллагенов в эндометрии

Обнаружено, что у пациенток с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции, применение лечебных физических факторов вызывает клиническое улучшение и позитивную динамику эхографических параметров эндометрия Причем, физиотерапия способствует нормализации толщины эндометрия при исходном его истончении без активации процессов пролиферации и подавления апоптотической активности в эндометрии на стадии пролиферации

Выявлено, что лечебные физические факторы, позитивно влияют на маточную гемодинамику Причем, наиболее значимые изменения происходят па уровне мельчайших сосудов матки, в то время как гемодинамика в крупных артериальных сосудах (маточные артерии) не претерпевает существенных изменений

Доказано, что воздействие лечебных физических факторов приводит к структурно-функциональной перестройке эндометрия, что на клеточном и молекулярном уровне проявляет себя снижением количества макрофагов, эпидермального фактора роста, трансформирующего фактора роста, коллагенов III и IV типов, регуляцией соотношения рецепторов стероидных гормонов Физиотерапия снижает концепгра-

цию нровоспалшельныч цшокинов, рсчулируст соошошснис факторов роста в плазме крови и церпшсалыюн слизи

Не определено клинических и эходопплерометрических признаков прогресси-ровапия роста миомы матки и эпдометриоза, сопутствующих оспопиому заболеванию, в процессе физиотерапии, в период ее последействия и в течение 3-х лет дальнейшего наблюдения

Оценена степень участия физических факторов различной природы в формировании лечебных эффектов и предикторы эффективности физиотерапии при различных формах нарушении в эндометрии Верифицирована максимальная клиническая эффективность мапгатотерапии при преобладании воспаления, а электротерапии - при преобладании фиброза Обоснована целесообразность синдро-мально-патогенетического подхода при выборе физического метода для проведения предгравидарной подготовки при маточном факторе нарушения репродуктивной функщш, позволяющего увеличить в 1,5-2 раза частоту восстановления репродуктивной функции

Практическая значимость

Установлено изменетге состава больных, получавших физиотерапию, которое должно переориентировать внимание практических врачей на лечение и профилактику внутриматочной патологии

Выявлены существенные структурно-функциональные нарушения эндометрия, неустранимые при медикаментозном и хирургическом лечении, снижающие частоту наступления и вынашивания беременное! и у пациенток с внутриматочной патологией

На клеточном и молекулярном уровне доказано терапевтическое действие физических методов и обоснована необходимость их включения в существующие алгоритмы подготовки к беременности пациенток с нарушениями репродуктивной функции при хроническом эндометрите и после внутриматочных хирургических манипуляций

Показана безопасность использования предлагаемых методик при сопутствующих миоме матки и генитальном эндометриозе

Определены принципы подбора больных и дифференцированного выбора физических методов, дискриминанты клинической эффективности при использовании лечебных физических факторов различной природы

Предложен способ мониторирования состояния эндометрия в процессе терапии лечебными физическими факторами для определения целесообразности и количества повторных курсов физиотерапии, а также включения в комплекс лечения медикаментозных средств

Определены параметры эффективных методик терапии физическими факторами электоромагнитной природы для предгестационной подготовки эндометрия В том числе, разработаны и апробированы оригинальные впутриполостные методики электроимпульсной и динамической терапии бегущим магнитным полем

Разработана концепция использования физических методов у женщин с маточным фактором нарушения репродуктивной функции на современном этапе Раскрытие молекулярных механизмов структурно-функционального ремоделирования эндометрия лечебными физическими факторами, позволяет определить их место среди медикаментозных и хирургических методов коррекции внутриматочной патологии Обосновашшй в предлагаемой концепции синдромно-патогеиетический подход позволяет дифференцированно использовать апробированные и новые лечебные физические факторы для персонализации лечения, что значительно повышает его результативность

Положения, выпоспмме па защиту.

1 После медикаментозного или хирургического лечения больных с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции сохраняются различные структурно-функциональные изменения эндометрия, снижающие его имплантаци-онный потенциал и препятствующие успешному развитию беременности

2 Использование физических факторов электромагнитной природы у пациенток с внутриматочной патологией формирует значимый лечебный эффект, связанный с изменением характера менструальной кровопотери, уменьшением болевых ощущений, восстановлением регионарной и органной гемодинамики

3 Индуцированное применением физических методов ремоделирование молекулярных характеристик эндометрия, приводит к восстановлению его рецептивности

регрессу воспаления и фиброза, регуляции процессов ашиогенеза, регенерации и рецепции половых стероидов

4 Эффективность применения лечебных физических факторов различной природы зависит от соответствия преобладающего эффекта лечебного действия, ведущему синдрому или патогенетическому варианту заболевания Электролечебные физические факторы наиболее эффективны при фиброзе эндометрия, магниголечеб-ные - при е! о воспалении

5 Концепция структурно-функционального ремоделирования эндометрия физическими методами у женщин с ма точным фактором нарушения репродуктивной функции, основанная на синдромно-патогенетическом подходе к их назначению, повышает эффективность восстановления фертильности в современных алгоритмах лечения бесплодия и невынашивания беременности

Личное участие автора в получении результатов Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, организовал проведение клинических, инструментальных, лабораторных исследований пациенток, проведение процедур физиотерапии Диссертантом разработана формализованная история болезни для больных с нарушением репродуктивной функции Автором лично проведены анализ медицинской документации, выполнено формирование базы данных, статистическая обработка и обобщение полученных результатов, а также обоснована и сформулирована концепция структурно-функциональною ремоделирования эндометрия физическими факторами и научно обоснован алгоритм их применения у женщин с нарушением репродуктивной функции

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на V Всероссийском съезде физиотерапевтов и курортологов и Российском научном форуме «Физические факторы и здоровье человека» - Москва, 2002, международном конгрессе «Здравница-2002» - Москва, 2002, научном форуме «Репродукция человека-2003» - Москва, 2003, международном конгрессе «Здравшша-2004» - Санкт-Петербург, 2004, V Научно - практической конференции «Проблемы и перспективы санаюрно-курортного лечения и реабилитации в здравнипдх России» - Сочи, 2004, всероссийской научно-практической кон-

ференции «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии» - Волгоград, 2005, съезде акушеров-гинекологов Южного федерального округа «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин» - Ростов-на-Дону,

2005, международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация -2005» - Москва, 2005, VII Всероссийском форуме «Мать и дитя» - Москва, 2005, 10-й Поволжской научно-практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии» - Саратов, 2005, Всероссийском конгрессе «Здравница-2006» «Здоровье женщин - залог благополучия России» - Сочи,

2006, VIII Всероссийском форуме «Мать и дитя» - Москва, 2006, 22nd Annual Meeting of European society of human reproduction and embryology (ESHRE) - Прага, 2006, международном конгрессе «Здравница-2007» - Уфа, 2007, XVII Международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» - Казань, 2007, II Регионарном тучном форуме «Мать и дитя» - Сочи, 2008

Материалы диссертации обсуждены на конференции гинекологического отделения восстановительного лечения (05 07 07), заседаниях апробационной комиссии (16 07 07 ) и Ученого совета (25 12 07 ) ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» Внедрение результатов исследовании

В результате проведенного исследования апробирована и внедрена в лечебную практику концепция подготовки эндометрия к беременности, которая успешно используется в лечебной и учебной работе ФГУ «НЦ АГиП им академика В И Кулакова Росмедтехнологий», кафедры курортологии и физиотерапии (с курсом медицинской реабилитации) Военно-медицинской академии им С М Кирова Сформулированные в диссертации методические принципы легли в основу новой медицинской технологии «Метод предгестационной подготовки эндометрия с использованием магнитной, электроимпульсной и интерференционной терапии» (2006) и включены в новую медицинскую технологию «Применение аппаратно-программного комплекса электро-лазеро-магнигной терапии и цветоимпульснош воздействия КАП-ЭЛМ-01 «Андро-Гин» при лечении гинекологических заболеваний» (2006), рекомендованных Министерством здравоохранения и социального развития РФ для применения на территории РФ

Публикации но теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 4В печатных работ, п том числе 7 - в журналах рецензируемых ВАК, 2 государственных патента на изобретение, 2 новые медицинские технологии

Морфологические исследования выполнены совместно с д м н Л С Ежовой в лаб патоморфологни ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» (рук д м н , проф Н И Кондриков), иммуношстохимичеокие исследования выполнены под руководством проф, дм н Е А Коган, совместно с докторантом Центра км н А В Шуршалинои на кафедре паюлошческой анатомии ММА им И М Сеченова (зав каф акад РАН и РАМН, проф М А Пальцев) Иммунологические исследования выполнены совместно с к м н Кречетовой Л В,кмп Матвеевой Н К , к м н Соболевой Г М в лаб клин иммунологии Центра (рук акад РАМН, проф Г Т Сухих) Определение содержания ростовых факторов выполнено в лаб биохимии Центра (рук д м н , проф В А Бурлев) Эходопплерометрические исследования выполнены совместно с к м н Белоусовым Д М в лаб функциональной диагностики Центра (рук дм п, проф В Н Демидов) Результаты исследований отражены в совместных публикациях Автор приносит глубокую благодарность

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 259 стр компьютерного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 268 источников (141 отечественных, 134 иностранных публикаций) Диссертация иллюстрирована 90 таблицами и 23 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал п методы исследования

Согласно поставленным задачам, проведен анализ клинических данных 819 пациенток с маточным фактором нарушений репродуктивной функции, составивши 2 группы исследования Ретроспективное исследование включало 600 историй болезни и амбулаторных карт женщин, которые находились на амбулаторном лечении в гинекологическом отделении восстановительного лечения НЦ АГиП за период 1990-1992 гг и 2005-2007 гг

Материал проспективного исследования составили 219 женщин с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции (рис 1) I и

II группы были сформированы из пациенток с хроническим эндометритом В III группу были включены женщины после различных внутриматочных манипуляций

Критериями включения явились возраст 18-39 лет, наличие маточного фактора бесплодия или невынашивания беременности, регулярный ритм менструаций, отсутствие нарушений гормонального гомеостаза и гемостазиограммы, для I и II групп - наличие гистологической верификации хронического эндометрита, для

III группы - эходопплерометрических признаков структурно-функциональных

нарушений в эндометрии

В процессе анализа клшгако-лабораториых данных и оценки эффективности

терапии были выявлены 2 патогенетических варианта хронического эндометрита, диверсифицирующих результаты физиолечения В соответствии с выделенными вариантами пациентки I группы были разделены на две подгруппы с преобладающим синдромом воспаления в эндометрии или преобладающим фибродеструктивным синдромом

Пациентки с маточными формами нарушений репродуктивной функции (п=219)

Щ'л- !■ -¿¿щ аша> щья .в

I группа

хронический эндометрит после медикаментозного лечения + ФТ (п=139)

II группа

хронический эндометрит после медикаментозного

лечения без ФТ (п=38)

III группа

внутриматочные синехии, перегородка, полипы эндометрия, субмукозная миома матки после хирургического лечения + ФТ (п=42)

^•••-•■-.■■-■V^V_

Мапштотерапия -подгруппа М

Электроимпульсная терапия - подгруппа Э/1

Интерференцтерапия -подгруппа Э/2

"жшшжетжшшншшвш

Рис 1 Материал проспективного исследовании

Для определения показании, исключения противопоказаний к физиотерапии и 01 бора в соогвеютвии с выделенными критериями, лечению физическими методами предшествовали микробиологическое и вирусологическое исследование, расширенная кольпоскопия и цитологическое исследование мазков отпечатков шейки матки, оценка гормонального статуса - определение в крови пролактина, тестостерона, кортизола, дегидроэпиандростендиола, оценка ге-мостазиограммы, лапароскопия и/или гистероскопия, прицельная биопсия эндометрия, раздельное диагностическое выскабливание или аспирационная биопсия с помощью Pipelle de Comic, морфологическое исследование соскобов и биопта-тов эндометрия, иммуногистохимическое исследование эндометрия Далее следовало соответствующее диагнозу медикаментозное или хирургическое лечение у больных I и II группы - медикаментозная терапия, основанная на результатах микробиологического и иммунологического исследования или препаратами широкого антибактериального и противовирусного спектра действия Женщинам III группы были произведены нри наличии внутримат очных синехий и перегородки - их разрушение, при наличии полипов и субмукозной миомы матки - их удаление

Лечение физическими методами начинали не ранее чем через 2 недели после предшествующего этапа и не сочетали с какой-либо иной терапией Всем пациенткам I и III групп с 5-7 дня менструального цикла были назначены воздействия лечебными физическими факторами различной природы Во II группе физические методы на этапе предгестационной подготовки эндометрия не использовали Для сравнительной оценки влияния различных физических факторов, методом стучайной выборки пациентки 1 и III ipynn были распределены на подгруппы, где использовали электролечебные или магнитолечебные методы Причем, выбор электротерапевтических воздействий был дифференцирован в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний органов репродуктивной системы У больных с сопутствующими миомой матки или генитальным эндометриозом, не требующими на данном этапе хирургического лечения или после него, использовали интерференционные токи У пациенток без таких сопутствующих заболеваний - электроимпульсную терапию Лечение осуществляли при

помощи отечественных серийно выпускаемых аппаратов электронмп>льсную терапию - комплекса аппаратно-программного ЭЛМ-01 «Андро-Гин», пптерферепц-терапию - аппарата «АИТ-01», магпптотерапшо (терапию бегущим магнитным полем) - аппарата «АМУС-01-ИнтрамагЖ» Использовали оригинальные методики, разработанные в гинекологическом отделении восстановительного лечения Всем пациенткам рекомендовали механическую контрацепцию в течение менструального цикла, в котором проводили физиотерапию Учитывая период последействия использованных физических методов, отмена контрацепции или использование ЭКО у пациенток после магнитотерапии были возможны уже в следующем (после лечения) менструальном цикле, после электролечения -через 1,5-2 месяца

В I и II группах в идентичные дни менструального цикла до начала и после окончания физиолечения (с учетом эффекта последействия) проводили общеклиническое, специальное гинекологическое, морфологическое и иммуногистохи-мическое, иммунологическое, эхо-допплерометрическое, реографическое исследования, определение концентрации факторов ангиогенеза и оценку цитокиново-го статуса В III группе проводили только общеклиническое, специальное гинекологическое и эходопплерометрическое исследования

Контрольную биопсию эндометрия с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием эндометрия производили с помощью Pi-pelle de Cornie на 7-10 день менструального цикла

Илшуногистохимическое исследование эндометрия проводили методом двойных ашгител с иммунопероксидазной (стрептовидин-биотиновой) меткой, использовали серийные парафиновые срезы В качестве первичных антител использовали следующие моноклональные антитела CD138 — маркер плазматических клеток («Novocastra Lab Ltd»), CD68 — маркер моноцитов/макрофагов («Dako Cytomation»), EGF — эпидермальный фактор роста («Sygma»), VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста («Dako Cytomation»), TNF-a - фактор некроза опухоли-a («R&D systems»), TGF-p - трансформирующий фактор роста-Р («R&D systems»), ER - рецепторы к эстрогенам типа a («Novocastra Lab Ltd»), PR - рецепторы к прогестерону типа А и В («Novocastra Lab Ltd»), Ki-67 - маркер клеточ-

ной пролиферации («Dako CytomaUon»), Apo-protein - маркер апопгоза («Novocastra Lab Ltd»), коллагены III и IV типов («Dako Cytomation»)

Оценка иммунного статуса нацисток заключалась в определении субпопу-ляционного состава лимфоцитов периферической крови методом проточной цитоф-луолометрии на приборе «Вю Rad» (США) и определения концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G п сыворотке крови методом радиальной иммунодиффу-зии по Манчини Интерфероновый статус определяли биологическим методом в соответствии с методическими рекомендациями МЗ РФ (Ершов Ф И и соавт, 1996) Определение концентрации факторов ангиогенеза (VEGF, sVEGF-Rl, sVEGF-R2) в сыворотке крови и цервикальной слизи проводили согласно стандартному протоколу иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирмы «R&D Systems», США

Определение содержания цитокинов в сыворотке крови и цервикальной слизи проводили методом иммуноферментного анализа (ELISA) с помощью наборов фирмы «Цитокин» (С-Петербург, Россия) для цитокинов IL-1, IL-6, IL-10, "/-IF, TNF-a Содержание TGF-ßl - с помощью набора фирмы «Biosource» (США)

Трансвагинальную эхографию органов малого таза осуществляли на ультразвуковых сканерах с программным обеспечением для реализации триплексного режима сканирования (серошкальный B-режим в сочетании цветового и импульсного допплера в масштабе реального времени) «VOLUSON 730» (Австрия) и «SONOLAIN» (США, Япония) с помощью трансвагинального зонда с базовой частотой 6,5 МГц Допплерометрическое исследование включало цветовое доппле-ровское картирование и спектральную допплерометрию сосудов матки Исследования проводили дважды в динамике менсгруального цикла - сразу после завершения менструации (6-8 день) и во второй фазе менструального цикла (на 5-7 день после произошедшей овуляции, что чаще соответствует 20 - 22 дню менструального цикла)

Географические иссчедовсашя включали использование реографии сосудистого бассейна малого таза и зоны расположения матки Исследования проводили до, после первой физиопроцедуры, после завершения курса и после истечения периода

последействия физиотерапии Для обработки и анализа реограмм использовали рео-приставку двухканальную дня компьютерного анализа РПКА2-01 «МЕДАСС»

Суммарную оценку эффективности лечения проводили на основании анализа результатов клинико-лабораторных и инструментальных исследований с помощью модифицированной четырехбалльной шкалы, разработанной H Е Логиновой (1975)

Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistics for Windows» v 7 0, Stat Soft Inc (США) Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики Для каждого количественного параметра были определены среднее значение, среднеквадратическое отклонение, ошибка среднею, медиана, 95% доверительный интервал, для качественных данных - частоты (%) Для сравнения параметрических данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение) использовали метод ANOVA (для 3-х групп) и t-критерий Стьюдента для 2-х независимых выборок Для непараметрических данных применяли методы Круаскела-Уоллиса (для 3 групп), U-Манна-Уитни (для 2-х групп) для несвязанных совокупностей Для анализа данных в динамике применяли парный t-критерий Стьюдента для зависимых выборок и критерий Уилкоксона для показателей, не отвечающих закону нормального распределения Проводился также многофакторныи дисперсионный анализ, основанный на сравнении внутригрупповых и межгрупповых дисперсий при 95%-ом уровне значимости (р<0,05) Статистически значимыми считались отличия при р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости) Связь между изучаемыми показателями оценивали по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г) или Спирмена (R) и последующим установлением его значимости по критерию t

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Ретроспективный анализ 600 историй болезни и амбулаторных карт женщин, получавших физиотерапию в гинекологическом отделении восстановительного лечения НЦ АГиП за период 1990-1992 гг и 2005-2007 гг, выявил следующую дина-

мику за последние 15 лет частота нарушений репродуктивной функции среди больных, получавших физиотерапию возросла (в 1990-91 гг- 70%, в 2005-07 гг— 91%, р<0,05), частота бесалодия не изменилась (в 1990-91 гг - 91%, в 2005-07 гг - 90%, р>0,05), в нозологической структуре заболеваний, 15 лет назад и в настоящее время преобладает хронический сальпингоофорит Частота хронического воспаления придатков матки среди больных с нарушениями репродуктивной функции за последние 15 лс1 не изменилась (в 1990-91 п - 96%, в 2005-07 гг - 78%, р>0,05) Достоверно возросла частота хронического эндометрита (в 1990-91 гг - 8%, в 2005-07 гг - 77%, р<0,05), что, вероятно, является следствием более точной морфологической диагностики этого заболевания (в 1990-91 гг хронический эндометрит морфологически верифицирован только у 2,4% женщин, а в 2005-07 гг - 53,3% случаев, р<0,05) 15 лет назад наиболее частой целью использования физических методов было восстановление проходимости и функциональных возможностей маточных труб (в 1990-91 -91%, в 2005-07 - 23%, р<0,05) В половине случаев физиотерапия трубно-перитонеального бесплодия выступала в качестве альтернативы хирургическому лечению В последние годы у данной категории больных физиотерапию чаще используют как восстановительный этап после реконструктивно-пластических операций (в 1990-91 - 57%, в 2005-07 - 92%, р<0,05) В настоящее время самой распространенной целью использования физических методов у больных с бесплодием является восстановление состояния эндометрия (в 1990-91 - 12%, в 2005-07 - 82%, р<0,05), причем, все чаще для подготовки к ЭКО (в 1990-91 - 0%, в 2005-07 - 94%, р<0,05) Очевидная причина увеличения числа пациенток с маточным фактором нарушения репродуктивной функции среди больных, получающих физиотерашпо - увеличение чувствительности современных методов диагностики внутриматочной патологии и широкое внедрение вспомогательных репродуктивных технологий, результативность которых ограничена при наличии патологических изменений эндометрия

Проспективную группу составили 219 больных Возраст обследованных женщин варьировал от 22 до 39 лет, достоверно по группам не отличался и составил в среднем 32,0±0,7 лет Преобладали пациентки 30 и более лет Ведущими факторами, обусловливающими нарушения восприимчивости эндометрия к беременности, являются воспалительные заболевания нижнего отдела полового тракта, хронический

сальпингоофорит, осложненное течение беременности и родов, врачебные манипуляции (Шуршалина А В , 2007) В проведенном исследовании доля больных с заболеваниями, передаваемыми половым путем составила 37%, неспецифические вагиниты перенесли 71% женщин Хронический сальпингоофорит выявлен у 59,7% пациенток, что в 4 раза превышало показатели фертильных женщин Невынашивание беременности в анамнезе и осложненное течение послеабортного периода отмечено в 5 раз чаще, чем у женщин без нарушений репродуктивной функции (Селезнева И Ю, 1999) У 18% больных выявлена привычная потеря беременности В анамнезе всех обследованных женщин были внутриматочные вмешательства, причем у каждой второй дважды, а у каждой четвертой - три и более (до 6) раз Средний показатель количества внутриматочных вмешательств на одну женщину составил 2,5±0,4, что превышает данные большинства исследователей (Хуцишвили О С , 2001, Поно-сова М А, 2003, Феоктистов А А , 2006) и указывает на высокий риск травматического фактора нарушения восприимчивости эндометрия к беременности

При назначении физических методов лечения большое значение имеют сопутствующие гинекологические заболевания (Стругацкий В М, 1981, 2007) Поэтому, мы уделили особое внимание изучению сопутствующей патологии репродуктивной системы У 28,5% женщин, вошедших в исследование, выявлена миома матки, у 15,9% - генитальный эндометриоз, не требующие на данном этапе хирургического лечения или после него Количество больных с миомой матки и генитальным эндо-метриозом в исследуемых ipynnax достоверно не отличалось

У пациенток с бесплодием его средняя продолжительность составила 6,2±0,4 лет Преобладало вторичное бесплодие, составляя 64% Длительность хронического эндометрита у пациенток I и II групп составила 7,4±0,7 и 6,5±0,7 соответственно Ретроспективное изучение оказанной медицинской помощи показало, что желание иметь детей послужило причиной активного лечения у большинства обследованных женщин Противовоспалительная (включая антибактериальную) терапия ранее проведена у 93% больных, причем в половине случаев - неоднократно Гормональные препараты ранее назначались 66% больных Эндоскопические хирургические вмешательства на органах репродуктивной системы выполнены у 46% пациенток Более половины женщин использовали программы ЭКО, которые не принесли желаемого

эффекта Количество поныгок варьировало от 1 до 18, составляя в среднем 2,9±0,6 попытки na пациентку, при этом 82% больных имели неоднократные неудачи Лечение преформировашшши физическими факторами в прошлом получали только 15% женщин Основными показаниями для физиотерапии были восстановительное лечение после гинекологических операций и терапия хронических воспалительных заболеваний Необходимо отметить, что это были, как правило, непродолжительные курсы (до 10 процедур) электорофореза лекарственных веществ, лазеротерапии Анализ данных о предшествующем лечении позволяет констатировать, что обследованных женщин длительно и безуспешно лечили с использованием медикаментов, хирургических и вспомогательных репродуктивных технологий В то время как возможности терапии физическими факторами были использованы незначительно

Оценка клинической картины у пациенток с патологическими изменениями полости матки и эндометрия, после завершения хирургического и медикаментозного этапов лечения, выявила ряд симптомов Только у 32% женщин единственной жало-бои было нарушение репродуктивной функции Перименструальные мажущие выделения отмечены у 40,6% (I группа - 46,1%, II - 36,8%, III - 23,8%), боли в нижних отделах живота у 17% (I группа - 17,9%, II - 18,4%, III -11,9%), шпоменорея - у 10% (I группа - 8,6%, II - 10,5%, III - 11,9%) больных

Результаты лабораторно-инструментального обследования подтвердили наличие различных структурно-функциональных изменений эндометрия, которые могли быть самостоятельным фактором, препятствующим имплантации и успешному развитию беременности

Морфологическое исследование эндометрия после лечения хронического эндометрита, не включающего физические методы (только медикаментозное), проведенное у 20 больных II группы, выявило полное восстановление морфологической структуры эндометрия только у десятой части пациенток В остальных случаях плазматические клетки отсутствовали, но сохранялись воспалительные инфильтраты и/или фиброз Иммуногистохимическое исследование эндометрия у женщин этой же группы, показало, что количество макрофагов (CD 68) было повышено на 33%, уровень экспрессии EGF - на 23% по сравнению с экспрессией аналогичных маркеров у здоровых женщин Сохранялись нарушения ангиоархитектоники ткани в виде

накопления коллагенов III (повышен в 2 раза) и IV типа - (повышен на 7%) с образованием зон интерстициального и периваскулярного склероза, формированием сосудов капиллярного типа и экспрессия TGF-ß Выявлен дисбаланс содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в строме и паренхиме (гиперэкспрессия в железах) и нарушение их соотношения (преобладание PR в пролиферативную фазу) Важно подчеркнуть, что медикаментозное лечение позитивно повлияло на динамику всех вышеперечисленных маркеров, но не произошло изменения экспрессии коллагена III типа, преобладающего при хроническом эндометрите, и восстановления физиологического соотношения стероидных рецепторов

В последние годы, при исследовании патогенеза различных заболеваний женских половой сферы, значимых для реализации репродуктивной функции, большое внимание уделяют состоянию системы ангиогенеза (Muller М D , 2000, Sugmo N, 2002, Бурлев В А, 2006) Оценка концентрации факторов ангиогенеза, проведенная у 74 обследованных нами больных с хроническим эндометритом (1/Э и II групп), выявила повышение содержания VEGF-A в 2,7 раза в плазме крови и в 3,5 раза в цервикальной слизи, которому сопутствовало изменение концентрации его рецепторов Выявленный высокий проангиогенный потенциал дистантно определяемых маркеров, который сохранялся после медикаментозного этапа лечения, подтвержден данными иммуногистохимического исследования эндометрия, демонстрирующего активность неоангиогенеза в данной когорте больных, судя по плотности новообразованных сосудов и экспрессии EGF Известно, что важную роль в синтезе VEGF играют ишемия и гипоксия (Gordon J D , 2002, Бурлев В А , 2006) Возможно, при хроническом эндометрите именно ишемия ткани, обусловленная ее патологической пространственной организацией с накоплением коллагенов (Кузнецова AB , 2001) или локальной гиперкоагуляцией вследствие воздействия Th-1 цитокинов (Kelly R W, 2001) поддерживает высокий уровень ангиогенеза в эндометрии

Особый интерес представляет обнаруженное нами существенное повышение уровней VEGF-A и sVEGF-Rl в цервикальной слизи у пациенток с хроническим эндометритом и сопутствующими миомой матки и генитальным эндометриозом (у женщин без сопутствующих миомы матки и эндометриоза VEGF-A - 187,5±79,3

нг/мл, sVEGF-Rl - 50,7±13,8ш/мл, при наличии указанных заболеваний VEGF-A -211,8±86,4 пг/мл, sVEGF-Rl - 64,0±21,5, р<0,05) при отсутствии достоверных различий па системном уровне (VEGF-Д в сыворотке крови соответствешю 304±89,1 пг/мл и 292,1±54,6 пг/мл, р>0,05) По мнению ряда авторов (Бурлев В А , 2006, Сидорова И С, 2006), повышение проангиогенного потенциала играет значительную роль в патогенезе миомы матки и генитального эндометриоза, что может объяснять выявленные нами различия

Учитывая, что макрофага являются одними из основных источников провос-палительных цитокинов в эндометрии при хроническом эндометрите (Kar М, 2004), а их количество, изученное нами при иммупогистохимическом исследовагаш, остается повышенным и после медикаментозной терапии, мы более подробно изучили циггокиновый статус у 32 пациенток I группы При исследовании концентрации про-воспалительных и регуляторных цитокинов в плазме крови и цервикальной слизи всех 32 больных хроническим эндометритом после медикаментозного лечения, не было выявлено достоверных изменений по сравнению со здоровыми женщинами Однако, при разделении на подгруппы, в зависимости от доминирующего синдрома структурно-функциональных нарушений в эндометрии, определено повышение содержания IL-1 в плазме крови (172±8,24 пг/мл), IL-1 (21,3±0,5 пг/г белка), IL-6 (24,8±0,55 пг/г белка) в цервикальной слизи и снижение TGF-ß (1,4±0,05 пг/г белка) в цервикальной слизи у пациенток с преобладающими воспалительными (ин-фильтративно-экссудативными) изменениями в эндометрии по сравнению со здоровыми женщинами (соответственно 47,2±7,4 пг/мл, 1,9±0,3 пг/г белка, 17,9±1,5 пг/г белка, 3,4±0,05 пг/г белка, р<0,05) Доминирование фибродеструктивного синдрома в эндометрии сопровождалось повышением уровня TGF-ß в цервикальной слизи (7,2±0,5 пг/г белка, р<0,05)

Оптимальным неинвазивным методом оценки рецептивности эндометрия и состояния полости матки является трансвагинальная эхография (Демидов В Н, 2001, Strowitzki Т , 2006), которая позволила выявил, истончение эндометрия < 8 мм во II фазе менструального цикла у 52%, неоднородность эхоструктуры у 59%, несоответствие эхоструктуры эндометрия фазе цикла у 28%, расширение полости матки в I фазе цикла у 19%, наличие гиперэхогенных включений в эндометрии у 13%

больных Совершенствование диагностической техники стимулирует интерес к использованию допплерометрической оценки состояния восприимчивости эндометрия (Курьяк А , 2001, Zaidi J , 1995, Jinno M , 2001) Данные цветового доплеровского картирования (ЦДК) и спектральной допплерометрии сосудов матки, при исследовании во второй фазе менструального цикла показали, что 94% обследованных пациенток имели те или иные, в подавляющем большинстве, сочетанные, нарушения кровотока в сосудах матки по сравнению со здоровыми женщинами Выявлены затруднение визуализации базальных и спиральных артерий (у 84% больных), несимметричность васкуляризации миометрия (в 49% случаев), снижение конечной диастолической скорости в маточных артериях (в 1,5 раза), повышение углонезависимых индексов кривых скоростей кровотока на всех уровнях сосудистого дерева матки, наиболее часто - индекса резистентности, наиболее значимо (на 30%) на уровне базальных артерий Допплерометрические исследования, проведенные в первой фазе менструального цикла не продемонстрировали большого числа достоверных отличий показателей маточной гемодинамики у пациенток с внутриматочной патологией и здоровых женщин При анализе корреляционных взаимосвязей между величиной М-эхо и параметрами маточной гемодинимики у обследованных нами больных, установлена связь между величиной М-эхо во II фазе менструального цикла, при исходном истончении эндометрия менее 8 мм и частотой визуализации базальных артерий (г=0,82) и величиной индекса резистентности в них (г=0,79) При толщине эндометрия 8 мм и более, такой корреляционной взаимосвязи не выявлено Наличие сочетанных эхографических изменений в эндометрии (неоднородность эхоструктуры эндометрия, истончение менее 8 мм, наличие гиперэхогенных включений) коррелирует с частотой визуализации базальных и спиральных артерий (г=0,76 и 0,72, соответственно) В работах ряда авторов не выявлено взаимосвязи между толщиной эндометрия и степенью васкуляризации матки у больных с репродуктивными неудачами (Zaidi J , 1995, Белоусов Д M , 2007) Другими исследователями подтверждена такая взаимосвязь (Курьяк А , 2001, Chien L W , 2002, Basir G S , 2002) Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что расстройства маточной гемодинами-

ки сопутствуют выраженным эхофафическим изменениям в эндометрии

Анализируя полученные данные, мы выделили 4 основных синдрома структурно-функциональных нарушений состояния эндометрия, сохраняющихся после медикаментозного и хирургического лечения и значимых для успешной имплантации эмбриона и дальнейшего развития плодного яйца Это синдром воспаления (иммунологической дисфункции), дисрегенерации (фибродест-руктивныи или гипорсгенераюрныи), дне циркуля горний синдром (как правило, ги-поваскуляризация) и дистрофическии (чаще шногрофический) Выделение синдромов важно для оценки направленности лечебного действия физиотерапии, а также для использования синдромно-патогенетической классификации физических методов при их дифференцированном выборе Однако, на данном этапе, выбор физических методов носил случайный характер Все три использованных нами при лечении метода, хорошо зарекомендовали себя в терапии хронического эндометрита и маточного фактора нарушений репродуктивной функции (Стругацкий В М , 1997, Мартынов С А , 2005, Алиева К У , 2007), относились к факторам различной физической природы (электрической и магнитной), принадлежали к разным группам в синдромно-патогенетической классификации физических методов

В процессе лечения физическими методами оценена переносимость и клиническая результативность терапии Показано, что лечение физическими факторами в предложенных методических вариантах, два из которых предполагали интенсивный режим монофакторных воздействий (3 раза в день с интервалом не менее 2 часов), все пациентки переносили хорошо Неадекватных реакций выявлено не было, в том числе у метеолабильных пациенток в метеопеблагоприятные дни Хорошая переносимость интенсивного режима процедур у женщин репродуктивного возраста при детальном учете ответных реакций, отмечена рядом авторов (Арсланян К Н , 1991, Панфилова Е Л, 1998) и физиологически обоснована в работах В М Стругацкого (1998 г) В процессе лечения физическими факторами достигнута положительная динамика клинических симптомов сократилась число пациенток с перименструаль-ными мажущими выделениями в I (до начала терапии 46,7%, после лечения 7,2%) и III (до начала терапии 23,8%, после лечения 4,7 %) группах Купированы болевые

ощущения у 82% и 80% женщин I и III ipynn, предъявлявших жалобы на боли Сократилось число больных с гипоменореей в I группе с 12 до 2, в III группе с б до 1 пациентки Во II группе пациенток клиническая динамика отсутствовала Нарушение репродуктивной функции у обследованных нами женщин, как правило, было обусловлено сочетанием маточного фактора с другими причинами Поэтому, частота восстановления репродуктивной функции, оцененная в течение года после проведения лечения, явилась результатом комплексной терапии медикаментозного или хирургического этапа, предшествующего физиолечению, собственно использования физических методов и, в ряде случаев, последующих вспомогательных репродуктивных технологий Частота наступления беременности при хроническом эндометрите, с учетом сочеташшх факторов составила 46,6%, достигая при изолированном хроническом эндометрите 70,5%, после удаления полипов эндометрия 43,7%, после разрушения внутриматочных синехий (II-III ст) 36,3% Частота наступления беременности в первом цикле использования ЭКО при наличии сочетанных форм бесплодия составила 25,5% Частота донашивания беременности при синдроме привычной потери плода на ранних сроках беременности составила 82,4% Выявленная нами частота восстановления репродуктивной функции у обследованных больных корреспондирует с данными литературы, посвященной лечению пациенток с бесплодием и внутриматочной патологией (Феоктистов А А, 2006, Алиева К У, 2007, Шуршалина А В, 2007), однако во всех перечисленных исследованиях лечебные мероприятия включали использование физиотерапии Частота наступления беременности в первом цикле ЭКО в когорте женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и хроническим эндометритом при предшествующих неудачах составила 41,1%, что существенно превышает результаты (23%), достигнутые в той же группе больных без включения в лечебный комплекс физических методов (Мартынов С А , 2005) При сравнительной оценке частоты восстановления репродуктивной функции при использовании электротерапии (54,5%) и магнитолечения (52,5%) не обнаружено существенных различий

Результаты морфологического исследования эндометрия у 51 пациентки 1Э группы после проведенного лечения, включающего электротерапию, выявили восстановление морфологической структуры эндометрия у 82,4% женщин,

включая исчезновение воспалительных инфильтратов, сокращение площади склеротических изменений, снижение признаков активности ангиогепеза Данные иммуногистохимического исследования у женщин этой же группы (Э/1 подгруппа) подтвердили выявленную динамику При сравнении результатов иммуногистохимического исследования эндометрия пациенток I и II групп, выявлены достоверные различия, раскрывающие вклад физического стимула в общий эффект проведенною лечения Электротерапия привела к регрессу воспалительных изменений в эндометрии, что видно по сокращению количества макрофагов (СЭ68) (во II группе 9,33±0,33%, в I - 7,1±0,4%, р<0,05) до уровня, соответствующего эндометрию здоровых женщин Под влиянием физиолечения развилась позитивная динамика маркеров ангиогепеза, судя по экспрессии ЕОР в эпителии (БОГ- во II группе 3,32±0,2 баллов, в I - 2,86±0,33 баллов, р<0,05) и строме (ЕОР во II группе 2,67±0,67 баллов, в I - 0 баллов, р<0,05) эндометрия, а также плотности сосудов капиллярного типа Терапия физическими факторами способствовала восстановлению структуры экстрацел полярного матрикса эндометрия, о чем свидетельствовал регресс экспрессии коллагена III типа (во II группе 5,1 ±0,65 баллов, в I - 2,00±0,24 балла, р<0,05), коллагена IV типа (во II группе 8,33±1,20, в I группе - 6,3±0,38, р<0,05), ТОИ-р (во II группе 1,33:Ю,33 балла, в I группе не экспрессировался) Сокращение уровня экспрессии стероидных рецепторов с восстановлением их физиологических соотношений, происходило только в группе больных, где лечение включало воздействие физического стимула

Анализ результатов исследования маркеров пролиферации и апоптоза до- и после электролечения не выявил достоверных отличий Экспрессия К1-67 (во II группе 7,0±1,29%, в I группе - 7,43±1,9%, р>0,05) и Аро-рпЛет (во II группе 1,33±0,44%, в I группе - 5±2,31%, р>0,05) в эпителии и строме (Кт-67 во II группе - 11,0±1,21%, в I группе - 12,2±1,51%, Аро-ркЛет во II группе - 9,5±1,40%, в I группе - 3,29±1,54%, р>0,05) эндометрия не изменились Полученные данные свидетельствует о том, что увеличение толщины эндометрия под влиянием физического стимула, выявляемое при ультразвуковом исследовании, не обусловлено активацией интенсивности про-лиферативных процессов или торможением апопготической активности эндометрия в фазе пролиферации

Выявленная при имму но гистохимическом исследовании динамика экспрессии маркеров ангиогенеза, сопутствующая электролечению, нашла отражение и при анализе динамики проангиогенной активности плазмы крови и цервикаль-ной слизи, проведенном у 54 больных I и 20 женщин II группы У пациенток I группы выявлено снижение концентрации УЕОР-А на локальном уровне (концентрация \TEGF-A до лечения 187,5±79,3 пг/мл, через 1 месяц после лечения 157±82,0 пг/мл, р>0,05) и изменение соотношений УЕОР и его рецепторов на системном уровне (восстановление исходно сниженных соотношений яУЕОР-Ш/УЕОР и бУЕОР-К2/УЕОР с 0,18±0,1 пг/мл и 4,13±1,0 пг/мл, до 0,2б±0,1 пг/мл и 5,19±1,4 пг/мл, соответственно р>0,05) Достоверных изменений концентрации факторов ангиогенеза у пациенток II группы не выявлено При сравнении динамики содержания факторов ангиогенеза в I Э/1 и I Э/2 подгруппах отмечено, что снижение концентрации УЕОР-А и повышение соотношения вУЕОР-К2/УЕОР в подгруппе I Э/2 происходило медленнее и величина каждого из показателей к моменту истечения периода последействия физиотерапии, оставалась достоверно более высокой Отличия содержания факторов ангиогенеза, обусловленные сочетанной гинекологической патологией, выявлены нами только на локальном уровне, поэтому менее яркую динамику восстановления проангиогенной активности плазмы крови у больных I Э/2 подгруппы мы объяснили особенностями использованного физического фактора (интерференционные токи) Отличия динамики содержания маркеров ангиогенеза между пациентками I Э/1 и I Э/2 подгрупп в цервикальной слизи могут быть связаны и с использованным физическим методом лечения и с наличием сопутствующей гинекологической патологии Однако, отсутствие повышения ангиогенного потенциала в процессе электротерапии у больных с сопутствующими эндомет-риозом и миомой матки, и, напротив, его сокращение свидетельствует о том, что интерференционные токи не создают условий для прогрессирования указанных заболеваний

У 32 пациенток I М и 11 больных II группы исследование содержания ци-токинов в сыворотке крови и цервикальной слизи показало, что после терапии бегущим магнитным полем нормализовался уровень провоспалительпых цито-

кинов при их исходном повышении, го есть у больных с преобладанием синдрома воспаления в эндометрии в плазме крови - 1Ь-1 до лечения 172±8,24 пг/мл, после 68±7,25 пг/мл, в цервикальной слизи - 1Ь-1 до лечения 21,3±0,5 пг/г белка, после 6,8±2,5 пг/г белка, ЮТ-а до лечения 0,81±0,1 пг/г белка, после 0,41±0,05 пг/г белка, р<0,05 Важно подчеркнуть, что исходно сниженный уровень ТОР-р> (в цервикальной слизи до лечения - 1,4±0,5 пг/г белка, после 2,8±0,5пг/г белка, р<0,05) у пациенток с преобладающими воспалительными изменениями в эндометрии, достиг значений контроля Учитывая дозозависи-мый характер влияния ТОГ-р, его повышение при исходно низких значениях отражает эффект стимуляции репаративной регенерации ткани эндометрия под влиянием физического стимула (Ыази К , 2005) Изменения исходно повышенного уровня (в цервикальной слизи до физиотерапии 7,2±0,5пг/г белка, после 10,1±0,5пг/г белка, р>0,05 ) у больных с преобладающим фибродеструктивным синдромом в эндометрии под влиянием магнитотерапии не произошло

Направленность динамики молекулярных характеристик эндометрия, сопутствующая применению физических методов снижение количества макрофагов и провоспалительных цитокинов, экспрессии коллагенов, восстановление физиологического соотношения стероидных рецепторов свидетельствует о восстановлении его восприимчивости к беременности (Кузнецова А В , 2000, Корсак В С , 2002, Сидельникова В М , 2007, Шуршалина А В , 2007)

Помимо влияния на концентрацию цитокинов, терапия бегущим магнитным полем сопровождалась достоверными изменениями содержания субпопуляций лимфоцитов в периферической крови При исследовании иммунограммы 32 пациенток I М группы в динамике терапии отмечено увеличение иммуноре-гуляторного индекса (СП47СП8т)и снижение относительного содержания естественных киллеров (С01б+) соответственно, до лечения 1,74±0,08, после лечения 2,04±0,04, и до лечения 17,4±0,7%, после лечения 15,2±0,6% (р<0,05) Во II группе достоверных сдвигов не выявлено Исходные значения изучаемых параметров так же, как и выявленные их изменения оставались в рамках физиологической нормы Однако, учитывая иммунологические нарушения часто сопутствующие репродуктивным неудачам (Гнипова В В , 2001, Сухих Г Т , 2003, Шуршалина А В , 2007),

направленность динамики показателей указывает на иммунокорригарующий эффект магаитотерапевтических воздействий

Физиотерапии сопутствовали позитивные изменения эхографической картины эндометрия у пациенток I и III групп, во II группе динамика отсутствовала Увеличение толщины эндометрия (до лечения в I группе 6,4±0,8мм, в III группе б,1±1,бмм, после 8,9±0,6мм и 8,5±0,4мм, соответственно, р<0,05) при исходном его истончении менее 8 мм наблюдалось под влиянием всех изучаемых физических факторов, но наиболее выраженным было после электроимпульсной терапии Несоответствие структуры эндометрия фазе менструального цикла после лечения встречалось достоверно реже, одинаково для всех изучаемых факторов Расширение полости матки удалось потностыо устранить после магнитотерапии и значительно сократить частоту этого признака после электровоздействий Эхоструктура эндометрия после лечения чаще была однородной, но частота визуализации гиперэхогенных включений в эндометрии под влиянием магнитотерапии не изменилась

Динамика данных цветового доплеровского картирования (во II фазе менструального цикла) у больных I и III групп продемонстрировала восстановление симметричного кровотока в миометрии у 87% женщин с исходным нарушением перфузии матки После проведенной терапии возросла частота выявления цветовых сигналов в субэндометриальной зоне визуализация базальных артерий стала возможна в 100%, а спиральных артерий - в 67% случаев (до лечения в 80,8% и 37,4%, соответственно) Спектральная допплерометрия свидетельсхвовала о снижении уг-лонезависимых индексов кривых скоростей кровотока, наиболее часто - индекса резистентности в маточных артериях до 0,75±0,02 в I и 0,73±0,01 в III группе, в аркуатных артериях до 0,66±0.02 в III группе, в радиальных до 0,56±0,01 в I и 0,47±0,01 в III группе, в базальных до 0,47±0,01 в I и 0,45±0,01 в III группе, в спиральных до 0,46±0,01 в I и 0,48±0,02 в III группе больных (р<0,05) Возросла до уровня здоровых женщин конечная диастолическая скорость в маточных артериях (до лечения была достоверно снижена в I группе в правой маточной артерии до 0,04±0,01 м/сек, в левой - до 0,02±0,01 м/сек, в III группе в левой маточной артерии до 0,05±0,02 м/сек, р<0,05) Сравнительная оценка вазопротективного действия использованных физических методов выявила достоверную динамику величины ин-

декса резистентности при элекюлечении - на всех уровнях сосудистого дерева матки, при магнитотерапии - только на уровне концевых артерий При сравнении Э\1 и Э\2 подгрупп, более яркая позитивная динамика индекса резистентности (на всех уровнях и в большей степени) определена при электроимпульсной терапии

Динамика допплерометрических показателей, изученных в первой фазе менструального цикла, отражала незначительное увеличение после лечения только двух параметров частоты визуализации базальных артерий и симметричности перфузии матки, которые возросли в рамках нормативных значений Данные допплерометрических исследований во вторую фазу цикла в процессе физиотерапии, продемонстрировали яркую однонаправленную достоверную динамику более чем половины изучаемых параметров Это позволило применять цветовое доплеровское картирование и допплерометрию сосудов матки во II фазе цикла для мониторирования вазотропного эффекта лечения

Оценка данных реографии до- и после физиолечения выявила однонаправленные позитивные изменения гемодинамических параметров, наиболее выраженные при электроимпульспой терапии, что коррелировало с результатами допплеромет-рии Многократные реографические исследования в динамике лечения позволили определить особенности вазотропного эффекта каждого из изучаемых физических факторов Гемодинамические трансформации, которые привели к достоверным изменениям показателей реографии, позволяют заключить, что магнитотерапия способствует улучшению микроциркуляции, минуя фазу сосудистого спазма и быстро достигая окончательного результата Интерференционные токи оказывают вазо-тропный эффект проходя через фазу повышения тонуса мельчайших сосудов исследуемой области, однако не вызывают гиперемезирующего эффекта Элекгроим-пульсная терапия обладает наиболее выраженным вазопротективным действием, однако на время повышает кровенаполнение в исследуемой области Кратковременное (в рамках периода последействия) повышение амплитуды реографической волны может объяснять, выявленное ранее, повышение продукции эстрогенов с кратковременным последействием в I фазе менструального цикла и увеличение концентрации прогестерона во II фазе, свойственные электроимпульсной терапии в данном методическом варианте её использования (Мартынов С А , 2005)

Результаты проведенных исследований продемонстрировали отсутствие негативного влияния использованных методик терапии бегущим магнитным полем и интерференционными токами на параметры, характеризующие течение миомы матки и генитального эндометриоза, которые сопутствовали основным заболеваниям Об этом свидетельствовали клинические данные (отсутствие усиления боли, негативной динамики результатов двуручного гинекологического исследования), параметры эхографии (нет увеличения количества, размеров миоматозных узлов и распространенности аденомиоза) и допплерометрии (нет изменений степени васкуляриза-ции миоматозных узлов и параметров внутриузлового кровотока, нет увеличения количества цветовых локусов в зонах аденомиоза) Не произошло резкого увеличения локальной фракции сердечного выброса в зоне воздействия (при допплерометрии не выявлено достоверных изменений максимальной систолической скорости кровотока в маточных артериях в процессе магнито- и интерференцгерапии, при реографии не определено повышения амплитуды реографической волны на фоне терапии интерференционными токами), что снижает риск неадекватных сосудистых реакций на лечение и не создает условий для возникновения и прогрессирования сопутствующих гинекологических заболеваний

Отсутствие достоверной динамики клинических проявлений и показателей допплерометрии, реографии, данных молекулярно-биологических исследований в группе больных, где терапия физическими факторами не была проведена (II группа), свидетельствует о том, что выявленные изменения обусловлены непосредственно физическим стимулом

Таким образом, динамика клинических и лабораторных данных в процессе лечения физическими методами продемонстрировала противовоспалительный, анальгетический, вазопротективный и трофотропный эффекты магнито- и электротерапии, дефиброзизующее действие электролечения, то есть возможность коррекции основных, выделенных нами, синдромов структурно-функциональных нарушений в эндометрии

С целью формирования единого подхода к назначению физических методов при подготовке к беременности женщин с маточным фактором нарушения репродуктивной функции, мы оценили приемлемость синдромально-

патогенетического подхода с опорой на одноименную классификацию При оценке суммарной клинической эффективности лечения хронического эндометрита, «значительное улучшение» или восстановление репродуктивной функции (максимальное балльное значение шкалы, равное 3) после проведения электролечения отмечено в 54% случаев, после проведения магнитотерапии -52% (р>0,05) Корреляционный анализ в общей совокупности больных хроническим эндометритом, получавших физиотерапию (I Э и I М хрушш) между величиной динамики каждого из изучаемых показателей и цифровым значением эффективности лечения выявит переменные, значимые для клинического результата Полученные переменные были объединены в группы, исходя из объясняющего их механизма лечебного действия на основные синдромы противовоспалительный, дефиброзирую-щий, вазопротективный, трофикостимулирующий, анальгетический Последующий многофакторный анализ, с использованием метода главных компонент, позволил определить существенные для изучаемых физических методов лечебные эффекты и рассчитать из кумулятивного % дисперсии, удельный вес каждого лечебною эффекта Лечебные эффекты этектротерапии, составляющие 83 4% всех действующих компонент, определивших резутьтат дефиброзирующий (38,2%) и вазопротективный (34,1%), трофикостимулирующий (17,9%), анальгетический (5,4%) и противовоспалительный (4,3%) Лечебные эффекты магнитотерапии, составляющие 75,7% всех действующих компонент противовоспалительный (40,0%), вазопротективный (35,6%), трофикостимулирующий (15,5%), анальгетический (10,9%), дефиброзирующий (0%) Таким образом, доминирующим лечебным эффектом электротерапии явился дефиброзирующий, а магнитотерапии - противовоспалительный При оценке суммарной клшшческой эффективности электротерапии, «значительное улучшение» в группе больных с преобладающими фиброзно-дистрофическими изменениями в эндометрии составило 56% (при магнитотерапии - только 25%) В то время как при суммарной оценке эффективности магнитотерапии «значительное улучшение» в группе больных с преобладающими инфильтративно-экссудативными изменениями в эндометрии составило 70% (при электротерапии - 54%) Представленные данные подтверждают целесообразность синдромально-патогенетического подхода при дифференцированном выборе физического фактора результативность использова-

ния физиотерапии при соответствии преобладающего эффекта лечебного действия физического фактора, ведущему синдрому или патогенетическому варианту заболевания - возрастает

Для определения предикторов клинической эффективности и факторов, ограничивающих терапевтический эффект, нами проведен многофакторный дискрими-нантный анализ, который включал математическое моделирование вероятной дискриминации доминирующих лечебных эффектов изучаемых физических факторов (противовоспалительного для магнитотерапии и дефиброзирующего для электротерапии) С помощью метода Фишера для зависимой переменной «эффективность лечения», принимающей значения от 0 до 3, были получены уравнения множественной регрессии, позволяющие прогнозировать эффективность использования каждого из изучаемых физических факторов у конкретных пациенток с учетом ряда исходных клинико-лабораторных признаков

На основании полученных данных, нами предложен алгоритм структурно-функционального ремоделирования эндометрия физическими факторами при нарушениях репродуктивной функции В алгоритме определено место физиотерапии среди медикаментозных и хирургических методов лечения нарушений репродуктивной функции, предложен принцип дифференцированного выбора физических факторов, основанный на новой, синдромно-патогенетической классификации физических методов, детализированы аспекты взаимной интеграции специалистов в процессе лечения, предложены способы монитор ирования эффективности лечения в его динамике (рис 2) Концепция структурно-функционального ремоделирования эндометрия лечебными физическими факторами у женщин с нарушениями репродуктивной функции, основанная на синдромалыю-патогенетическом подходе, позволяет повысить в 1,5-2 раза эффективность физиолечения бесплодия и невынашивания беременности

Таким образом, использование физиотерапии с целью ремоделирования эндометрия при его структурно-функциональных нарушениях, патогенетически обоснованно и клинически эффективно Это обосновывает целесообразность включения физических методов лечения в современные алгоритмы и стандарты восстановления репродуктивной функции

Предварительное обследование пациенток с нарушениями репродуктивной функции

Взаимная интеграция специалистов

Микробиологическое, иммунологическое, эхографичесое, допплеромвтрия, цитология и расширенная кольпоскопия, эндокринологическое

Морфологическое

По показаниям - оценка молекулярно-биологических маркеров различных физиологических и патологических процессов в ткани эндометрия или цервикальной слизи

Состояния, требующие хирургического лечения

Состояния, требующие медикаментозного лечения

Хирургическое лечение

Медикаментозная терапия

Эхография и доппперометрия мио- и эндометрия

Синдром воспаления (иммунологической дисфункции)

Фибродвструкти в ный синдром (фиброз)

Дистрофический синдром (гипотрофия и незрелость)

Дисциркуляторныи синдром (гиповаску-ляризация)

Противовоспалительные

Д«фибро$и-рующие

Трофикости-мулирующие

Вазопротек-тмвные

Физические факторы, в зависимости от преобладающего эффекта лечебного действия

Эхография и допплеромвтрия состояния мио- и эндометрия

Специалист по функциональной диагностике

Синдром воспаления (иммунологической дисфункции)

Противовоспалит.

средства, препараты прогестерона.. ЛИТ

Фибродеструк-тив-ный синдром (фиброз)

I ;

Системная энзимотерапия

г Дистрофический синдром (гипотрофия и незрелость) Дисциркуляторныи синдром (гиповаску-ляриэация)

ЦП", препараты прогестерона 8азоактаеные препараты. гирудотерапия

Эхография и долплерометрия состояния мио- и эндометрия

Нет положительной динамики

Дообследование, уточнение диагноза

Специалист по функциональной диагностике

Эходопплерометрически эндометрий не изменен

Есть положительная динамика, эффект недостаточен

Решение вопроса об отмене контрацепции или использовании ВРТ; морфологический и др. контроль состояния эндометрия

Повторные курсы ФТ

По показаниям! Медикаментозная терапия в периоде последействия ФТ или после него, в зависимости от преобладающих в эн-пометоии изменений

Рис 2 Алг оритм струкгурно-функционального ремоделирования эндометрия физическими факторами

выводы

1 По данным обращаемости в специализированное гинекологическое отделение восстановительного лечения, в соответствии с изменением стратегии терапии бесплодия за последние 15 лет, в том числе, широким использованием ЭКО, отмечено увеличение (в 11 раз) числа пациенток с маточным фактором нарушения репродуктивной функции Это связано с совершенствованием методов диагностики внутри-маточной патологии и ограничением использования физических методов лечения при трубно-перитонеальном бесплодии, в качестве способа восстановления проходимости маточных труб

2 Медикаментозное или хирургическое лечение пациенток с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции не позволяет достичь полного восстановления эхоструктуры эндометрия истончение < 8 мм сохраняется у 52%, неоднородность у 59,9%, несоответствие дню менструального цикла у 27,8% больных Выявлены нарушения микроциркуляции в матке снижена частота визуализации базальных и спиральных артерий (у 84% больных), несимметричность вас-куляризации миометрия (в 49% случаев), снижение конечной диастолической скорости в маточных артериях (в 1,5 раза), повышение углонезависимых индексов кривых скоростей кровотока на всех уровнях сосудистого дерева матки, наиболее часто - индекса резистентности, наиболее значимо (на 30%) на уровне базальных артерий

3 У пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции после проведения только медикаментозного лечения выявлен значительный дисбаланс содержания ряда молекулярно-биологических маркеров, характеризующих процессы воспаления (повышение количества макрофагов, интерлейкина-1 и 6), ангиогенеза (изменение концентрации эпидермального фактора роста, сосуди-сто-эндотелиального фактора роста и его рецепторов), регенерации (изменение содержания трансформирующего фактора роста ß), фиброзирования (увеличение экспрессии коллагенов III и IV типов), рецепции половых стероидов (нарушение соотношения рецепторов эстрогенов и прогестерона) на локальном и системном уровне

4 Использование физических методов лечения у пациенток с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции приводит к клиническому

улучшению (сокращение в 6 раз числа больных с псримснструальными выделениями, ликвидация болевых ощущений у 84% женщин, предъявлявших жалобы на боли) и позитивной динамике эхографических параметров эндометрия

5 Физиотерапия в изучаемой когорте больных способствует восстановлению симметричной перфузии на всех уровнях сосудистого дерева матки за счет повышения конечной диастолической скорости в крупных (маточных) артериях, увеличения числа функционирующих артериальных сосудов субэндометриальной зоны, снижения периферического сосудистого сопротивления, активации капиллярного кровотока Оценка состояния гсмоциркуляции матки и се динамики в процессе физиотерапии наиболее информативна при использовании допплерометрии во второй фазе менструального цикла

6 Под влиянием электроимпульсной терапии в эндометрии происходит снижение количества макрофагов, эпидермального и трансформирующего факторов роста, коллагенов III и IV типов, регуляция соотношения рецепторов стероидных гормонов Электроимпульсная и интерференционная терапия индуцируют сложную перестройку в системе активаторов и ингибиторов ангиогенеза на системном и локальном уровнях, приводящую к снижению исходно повышенной проангиогенной активности плазмы крови и цервикальной слизи, в том числе и у пациенток с сопутствующими миомой магки и генитальным эндометриозом

7 Терапия бегущим магнитным полем приводит к снижению концентрации про-воспалительных цитокинов в плазме крови и цервикальной слизи, регулирует содержание трансформирующего фактора роста р в цервикальной слизи Влияет на показатели иммунограммы происходит увеличение иммунорегуляторного индекса на 15% и снижение относительного содержания естественных киллеров на 13%

8 Электроимпульсная терапия способствует увеличению толщины эндометрия при исходном его истончении < менее 8 мм (от 6,3±1,1 до 8,7±0,5, р<0,05) без активации процессов пролиферации или подавления ак!ивнос1и апоптоза в эндометрии на стадии пролиферации Использованные методики магнитотерашш и интерфе-ренцгерашш не приводят к увеличению локальной фракции сердечного выброса в зоне воздействия и повышению аншогеннок активности плазмы крови и цервикальной слизи (в том числе у пациенток с сопутствующими миомой матки и гениталь-

ным эндометриозом), что снижав! риск неадекватных сосудистых реакций на лечение и не вносит свой вклад в прогрессирование пролиферативных заболеваний матки

9 Доминирующим эффектом лечебного действия магнитотерапии является противовоспалительный, электротерапии - дефиброзирующий Результативность использования магнитотерапии в 1,5 раза выше у пациенток с преобладанием воспалительных изменений в эндометрии, электротерапии - в 2 выше у больных с преобладанием склеротических изменений в эндометрии, что подтверждает целесообразность синдромально-патогенетического подхода при выборе физического метода

10 Использование физических методов лечения в комплексной терапии нарушений репродуктивпой функции способствует ее восстановлению у 55,3% больных с хроническим эндометритом, после удаления полипов эндометрия в 43,7%, после разрушения внутриматочных синехий в 36,3% случаев Частота наступления беременности в первом цикле использования ЭКО у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и хроническим эндометритом при предшествующих неудачах составляет 41,1% Частота донашивания беременности при синдроме привычной потери плода на ранних сроках беременности - 82,4%

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для пациенток с нарушениями репродуктивной функции и внутриматочной патологией - при хроническом эндометрите или после внутриматочных хирургических манипуляций (разрушения внутриматочных синехий и перегородки, удаления полипов эндометрия и субмукозных миоматозных узлов) использование лечебных физических факторов является необходимым компонентом подготовки к беременности

2 Дифференцированный выбор лечебных физических факторов следует проводить в соответствии с преобладающим синдромом структурно-функциональных нарушений в эндометрии (синдром воспаления, дисрегенераторный или фибродест-руктивный, дистрофический, дисциркуляторный), опираясь на синдромно-патогенетическую классификацию физических методов

3 Преобладание синдрома воспаления в эндометрии предполагает использование терапии бегущим магнитным полем Преобладание фибродеструктивного син-

дрома в эндометрии делае! целесообразным применение электротерапии при отсутствии миомы матки и генитальпого эндометриоза - электроимпульсной терапии, при их наличии - интерференцтерапии При дистрофическом и дисциркуляторном синдромах возможно назначение всех перечисленных физических методов

4 Эходопшерометрическнй мониторинг состояния эндометрия в процессе терапии лечебными физическими факторами с целью определения результативности лечения, целесообразности и количества повторных курсов физиотерапии, а также включения в комплекс лечения медикаментозных средств должен включать эхографию органов малого таза на 6-8 и 20-22 дни менструального цикла, а также, цветовое доплеровское картирование в режиме энергетического допплера и допплеро-метршо сосудов матки в период предполагаемого «окна имплантации» (что чаще соответствует 5-7 дню после овуляции или 20-22 дню 28-дневного менструального цикла)

5 После завершения курса физиотерапии и истечения периода её последействия, в зависимости от результата лечения показано при отсутствии положительной динамики - дообследование и уточнение диагноза, при наличии позитивного, но неполного эффекта - повторные курсы физиотерапии Морфологический контроль, отмена контрацепции или использование ВРТ целесообразны только при отсутствии эходопплерометрических изменений эндометрия или завершения 3-х последовательных курсов физиолечения и рационального использования медикаментозных средств

6 В рамках подготовки пациентки с патологией эндометрия к беременности необходимо взаимодействие специалистов акушера-гинеколога и физиотерапевта Врач акушер-гинеколог формулирует полный диагноз (который раскрывает цель лечебных воздействий и учитывает сопутствующие гинеколопгческие и экстрагени-тальные заболевания) и осуществляет мониторирование эффективности лечения (клинически, эходопплерометрически и др) Врач физиотерапевт выбирает конкретный лечебный физическии фактор с учетом противопоказаний и преобладающего механизма его лечебного действия, учитывает возможности конкретного кабинета физиотерапии, информирует акушера-гинеколога о продолжительности периода последействия используемого физического фактора

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Силантьева, Е.С. Лечение хронических воспалительных заболеваний органов таза с помощью аппаратно-программного комплекса «Андро-Гин» курортные перспективы /ЕС Силантьева, В М Стругацкий // Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии материалы Международного конгресса «Здравница-2002» -М,2002 -С 190

2 Иммунологические аспекты электротерапии острого воспаления придатков матки / В М Стругацкий, И Б Манухин, В Н Верясов, Ф В Лернер, Е.С. Силантьева // Труды Всемирного конгресса но клинической и иммунной патологии - Сингапур, 2002 -С 323-324

3 Стругацкий, В М Лечение хронических воспалительных заболеваний органов малого таза опыт применения аппаратно-программного комплекса «Андро-Гин» / В М Стругацкий, Е.С. Силантьева // Акушерство и гинекология. - 2002. - №6. -С. 51-53.

4 Стругацкий, В М Аппаратно-программный комплекс «Андро-Гин» положительный опыт применения в гинекологии / В М Стругацкий, Е С. Силантьева // Физические факторы и здоровье человека сб тр V Всерос съезда физиотерапевтов и курортологов и Рос науч форума -М,2002 -С 327-328

5 Обоснование и эффективность восстановительного лечения после хирургической коррекции трубно-перитонеального бесплодия гемодинамический аспект / ВМ Стругацкий, Е.С. Силантьева, И Е Корнеева, Д П Камшюва, Н И Волков // Акушерство и гинекология - 2003. - №1. - С. 33-34

6 Роль современных физических факторов в восстановлении репродуктивной функции женщины / В М Стругацкий, Е.С. Силантьева, А Г Кочетов, С Д Шилова, С Н Борисов // Репродукция человека-2003 матер науч форума - М , 2003 - С 10

7 Способ улучшения состояния эндометрия / Стругацкий В М , Силантьева Е.С., Леонов Б В , Кузьмичев Л Н , Смольникова В Ю , Калинина Е А, Киндарова Л Б // Заявка №2002115697 от 13 06 2002 - Патент на изобретение №2223798 от 13 06 2002 -Опубликовано 20 02 2004 -Бюллетень№5

8 Алюритм восстановления репродуктивной функции у женщин с патологией полости матки / И Е Корнеева, Л А Феоктистов, Л В Дубницкая, Е.С. Силантьева II Мать и дитя матер VI Рос науч форума - М , 2004 -С 382

9 Основные подходы к проведению современной восстановительной физиотерапии в акушерстве и гинекологии / В М Стругацкий, МБ Ипатова, Т Б Маланова, Е.С. Силантьева, С А Мартынов II Мать и дитя матер VI Рос науч форума - М, 2004 -С 639-640

10 Электротерапия при хроническом эндометрите / Е.С. Силантьева, А В Шурша-лина, О Л Шшнканова, А А Феоктистов // Мать и дитя матер VI Рос науч форума - М, 2004 - С 483-484

11 Силантьева, Е.С. КАП ЭЛМ-01 «Апдро-Гин», как средство восстановительной терапии у пациенток с нарушением репродуктивной функции / ЕС Силантьева, О Л Шшпканова, Д П Камилова // Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии матер междунар конгресса «Здравница -2004» - Санкт-Петербург, 2004 - С 226

12 Шуршалина, А В Патогенетические подходы к терапии хронического эндометрита / А В Шуршалина, Л С Ежова, Е.С. Силантьева // Акушерство и гинекологии - 2004. - №6. - С. 54-56.

13 Электротерапия хронического эндометрита у пациенток с сопутствующей миомой матки и аденомиозом / А В Шуршалина, Е.С. Силантьева, В Ю Смольникова, И Е Корнеева, С А Мартынов, О Л Шишканова II Генитальные инфекции и патология шейки матки матер Рос конгресса -М,2004 -С 97

14 Уточнение состояния шейки матки у женщин репродуктивного возраста перед проведешгем восстановительной физиотерапии в интенсивном режиме / Т Б Мала-нова, О А Могиревская, М В Ипатова, С А Мартынов, Е.С. Силантьева // Генитальные инфекции и патология шейки матки матер Рос конгресса - М, 2004 - С 95

15 Электротерапия и новеишис технологии восстановления репродуктивной функции женщин / Е.С. Силан!ьева, О Л Шишканова, А В Шуршалина, И Е Корнеева // Проблемы и перспективы санаторно-курортного лечения и реабилитации в здравницах России матер V научно-практ конференции - Сочи, 2004 - С 55-56

16 Шуршалина, А В Эффективность паюгенетиески обоснованной терапии хронического эндометрита у женщин с нарушением репродуктивной функции / А В Шуршалина, И Е Корнеева, Е.С. Сплаптьева // Человек и лекарство матер XII Рос нациоп конгресса - М, 2005 - С 604

17 Отдаленные результаты терапии интерференционными токами гинекологических больных с сопутствующими миомой матки и генитальным эндометриозом / Е.С. Силантьева, О JI Шишканова, А В Шуршалина, Т Н Белоусова, Д11 Камилова // Восстановительная медицина и реабилитация-2005 матер международ конгресса -М , 2005 -С 161

18 Силантьева, Е С. Первый опыт использования монополярной реографии в гинекологии /ЕС Силантьева, Д В Николаев, О JI Шишканова // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин сб научно-практ материалов съезда акушеров-гинекологов Южного федерального округа -Ростов-на-Дону,2005 -С 148-150

19 Силантьева, Е.С. Предгравидарная подготовка эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции, возможности КАП ЭЛМ «Андро-Гин» /ЕС Силантьева, Е В Жаров, О Л Шишканова // Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии матер 10-й Поволжской научно-практ конференции - Саратов, 2005 - С 56

20 Персонализованная физиотерапия пациенток с нарушением репродуктивной функции / ВН Серов, Е.С. Силантьева, О Л Шишканова, ИЕ Корнеева, А В Шуршалина // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин сб научно-практ материалов съезда акушеров-гинекологов Южного федерального округа - Ростов-на-Дону, 2005 - С 150-152

21 Электроимпульсная терапия с помощью КАП ЭЛМ-01 «АНДРО-ГИН» гемодинамические аспекты / О Л Шишканова, Е.С. Силантьева, ДМ Белоусов, А В Шуршалина // Мать и дитя матер Рос науч форума - М, 2005 - С 547

22 Силантьева, Е.С. Немедикаментозная коррекция эндокринных нарушений у женщин /ЕС Силантьева // Некоторые аспекты междисциплинарных проблем уро-андрологии, эндокринологии, гинекологии матер семинара для врачей Дальневосточного региона - Владивосток, 2005 - С 26-29

23 Силантьева, Е.С. Электротерапия хроническою воспаления иммуношетохими-ческие исследования /ЕС Силантьева // Здоровые дети - здоровое будущее России матер междунар конгресса «Здравшща-2006» - Сочи, 2006 - С 54-55

24 Современная медицинская техника - возможность комплексного подхода в физиотерапии женского бесплодия / Е.С. Силантьева, А А Кожин, М В Царегород-цева, ЕИ Волошина, ДМ Белоусов // Здравоохранение и медицинская техника -2006 -№3 - С 22-24

25 Силантьева, Е С. Место электротерапии среди медикаментозных средств пред-гравидарной подготовки эндометрия / Е.С. Силантьева // Практическая гинекология от новых возможностей к повой стратегии матер междунар конгресса - М, 2006 - С 167-168

26 Шишканова, О JI Гемодинамические аспекты низкочастотной электротерапии хронического эндометрита / О Л Шишканова, Е.С. Силантьева, Д М Белоусов // Практическая гинекология от новых возможностей к новой стратегии матер междунар конгресса - М, 2006 - С 220

27 Силантьева, Е.С. Иммупогистохимическое обоснование дефиброзирующего действия электротерапии /ЕС Силантьева // Аллергология и иммунология - 2006

- Том 7, №1 -С 66

28 Физиореабшпггация при хроническом эндометрите влияние на клеточную пролиферацию / Е А Коган, Е.С. Силантьева, А В Шуршалина, Л С Ежова, Е В Жаров, О Л Шишканова // Аллергология и иммунология -2006 -Том 7, №1 -С 72

29 Комплексное лечение хронического эндометрита клинико-морфологическое обоснование использовагаш физиотерапии / В Н Серов, Е А Коган, Е.С. Силантьева, А В Шуршалина, Л С Ежова, А И Дебольская // Акушерство и гинекология.

- 2006. - № 3. - С. 46-50

30 Ультразвуковой и допплерометрический мониторинг эффективности предгеста-ционной подготовки эндометрия /ДМ Белоусов, Е.С. Силантьева, С А Мартынов, П А Кирющенков, Е В Жаров, О Л Шишканова, Э А Шагербиева // АГ-инфо.

- 2006. - №2. - С. 30.

31 Гемодинамические аспекты импульсной электротерапии у больных с хроническим эндометритом / В Н Серов, О Л Шишканова, Е С. Силантьева, В А Бурлев,

Е В Жаров // Журнал российского общества акушеров-гинекологов - 2006 - №3 -С 29-30

32 Хронобиологические особенности показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у женщин с дисфункцией яичников / М В Царегородце-ва, Ю А Калмыкова, Е И Волошина, Е.С. Силантьева // Журнал российского общества акушеров-гинекологов -2006 -№3 -С 41-42

33 Silantieva, E.S. Preparing of women with chronic endometritis to 1VF /ES Silantie-va, A V Shurshahna // Book of 22 Annual Meeting of ESHRE, Human Reproduction -

2006 - Vol 21 (Suppl 1) -P 193

34 Силантьева, Е.С. Эходопплерометрия сосудов матки, как средство мониторинга эффективности физиотерапии /ЕС Силантьева // Мать и дитя матер VIII Рос науч форума - М , 2006 - С 518-519

35 Силантьева, Е.С. Влияние электротерапии на процессы апоптоза /ЕС Силантьева//Мать и дитя матер VIIIРос науч форума -М,2006 -С 519

36 Шагербиева, Э А Вазотропное действие «бегущего» магнитного поля при хроническом эндометрите / Э А Шагербиева, Е.С. Силантьева, Д М Белоусов // Мать и дитя матер VIII Рос науч форума - М, 2006 - С 564

37 Методы физиотерапии в предгестационной подготовке эндометрия / В Н Серов, Е.С. Силантьева, Г Н Пономаренко, Е А Коган, О Л Шишканова, Э А Шагербиева, Н К Матвеева // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. - 2007.- №2. - С. 21-26.

38 Определение овариального резерва в прогнозе эффективности восстановительной терапии у женщин с нарушением менструального цикла воспалительной этиологии / В Н Серов, Е И Волошина, Е.С. Силантьева, А А Кожин, Е В Жаров // АГ-ппфо. - 2007 - №1. - С. 25-27 (принята в печать до 31 декабря 2006 г)

39 Силантьева, Е.С. Опыт использования динамической магнитотерапии в цикле зачатия или переноса эмбрионов /ЕС Силантьева, В Ю Смольникова, Л Б Кинда-рова//Здравница - 2007 матер междунар конгресса - Уфа, 2007 -С 190-191

40 Силантьева, Е.С. К вопросу о безопасности электротерапии у гинекологических больных /ЕС Силантьева // Здравница - 2007 матер междунар конгресса - Уфа,

2007 - С 191

41 Восстановительное лечение в сохранении репродуктивного здоровья женщины / В Н Серов, Е В Жаров, Е.С Силантьева, М В Ипатова // Курортные ведомости -2007 -№4(43) -С 13-14

42 Безопасность физиотерапии у гинекологических больных / В Н Серов, Е.С. Силантьева, М В Ипатова, Е В Жаров // Акушерство и гинекология. - 2007. - №3. -С. 74-77.

43 Силантьева, Е.С. Cipa тени использования лечебных физических факторов в репродуктивной гинекологии /ЕС Силантьева // Курортные ведомости - 2007 -№4(43) -С 15-16

44 Иммунологические и гемодинамические аспекты терапии «бегущим» магнитным полем / Г Т Сухих, В Н Серов, Э А Шагербиева, Е.С. Силантьева, JI В Кречетова // Здравоохранение и медицинская техника - 2007 - №3 - С 4-6

45 Состояние эндометрия при низкочастотной импульсной электротерапии у больных хроническим эндометритом / Е.С. Силантьева, Г Н Пономаренко, Е А Коган, Л С Ежова // Физиотерапии, бальнеологии ц реабилитации. - 2007. - №2. - С. 3841.

46 Неоднородность показателей сывороточной активности матриксных металлопро-теиназ при хроническом эндометрите / Г Т Сухих, ГМ Соболева, Е.С. Силантьева, Э А Шагербиева, Серов В II // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Том 143, №.4- С. 455-457.

47 Силантьева, Е.С. Использование физиотерапии - новая возможность подготовки эндометрия к беременности /ЕС Силантьева // Репродуктивные технологии сегодня и завтра матер XVII междунар конференции Рос ассоц репродукции человека -Казань, 2007 -С 51-52

48 Физический метод улучшения состояния эндометрия / В Н Серов, Е С. Силантьева, Э А Шагербиева // Заявка №2006102892 от 02 02 2006 - Патент на изобретение №2302885 от 02 02 2006 -Опубликовано 20 07 2007 - Бюллетень №20

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ФТ физиотерапия

хэ хронический эндометрит

ццк цветовое доплеровское картирование

эко экстракорпоральное оплодотворение

Аро-рго1гап апо-белок

ЕОР этшдермалъный фактор роста

ЕЯ рецепторы эстрогенов

1Ь интерлейкин

К1-67 маркер пролиферации

РЯ рецепторы прогестерона

Т№-а фактор некроза опухоли

ТСБ-р трансформирующий фактор роста

у-Ш гамма интерферон

УЕОБ сосудисто-эндотелиальный фактор роста

бУЕОР-К растворимый рецептор сосудисто-эндотелиального фактора

роста

Подп к печати 03 июня 2008 г Объем 2 п л Заказ № 368 Тираж 100 экз

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г Москва, пр-т Вернадского, д 93 корп 1 Тел 433-12-13

Оглавление диссертации Силантьева, Елена Суликовна :: 2008 :: Москва

Список сокращений

Введение

Глава 1. Маточный фактор нарушения репродуктивной 16 функции и методы его восстановительного лечения

1.1. Характеристика маточного фактора нарушений 16 репродуктивной функции

1.2. Современные возможности оценки состояния эндометрия 22 при внутриматочной патологии

1.3. Методы восстановления структурно-функционального 37 состояния эндометрия

1.4. Принципы и подходы к дифференцированной 41 физиотерапии в гинекологии

1.5. Краткая характеристика использованных физических 46 методов. Молекулярно-биологические аспекты действия физических факторов электромагнитной природы

1.6. Современные тенденции и подходы в репродуктивной 52 гинекологии

Глава 2. Материал и методы лечения

2.1. Материал исследования

2.2. Предварительное обследование и лечение

2.3. Методы исследования в динамике лечения 61 2.3.1.Общеклинические методы исследования

2.3.2. Оценка иммунного статуса

2.3.3. Оценка интерферонового статуса 65 2.3.4.Определение концентрации цитокинов 66 2.3.5.Определение активности матриксных 67 металлопротеиназ

2.3.6. Морфологическое исследование эндометрия

2.3.7. Иммуногистохимическое исследование 68 эндометрия

2.3.8. Определение содержания факторов ангиогенеза

2.3.9. Трансвагинальная эхография органов малого 72 таза

2.3.10. Допплерометрические исследования

2.3.11. Географические исследования

2.4. Оценка суммарной эффективности физиотерапии

2.5. Статистическая обработка данных

2.6. Использованные методики

Глава 3. Клиническая характеристика больных

3.1. Динамика нозологического состава больных с 86 нарушениями репродуктивной функции за последние 15 лет (ретроспективное исследование)

3.2. Клиническая характеристика больных с маточным 96 фактором нарушения репродуктивной функции (проспективное исследование)

Глава 4. Предгестационная подготовка женщин с маточным 109 фактором нарушений репродуктивной функции физическими методами

4.1. Динамика клинических симптомов в процессе 109 физиотерапии

4.2. Данные морфологического и 115 иммуногистохимического исследования эндометрия

4.3. Оценка концентрации факторов ангиогенеза в плазме 127 крови и цервикальной слизи

4.4. Оценка интерферонового статуса, состояния 133 клеточного и гуморального иммунитета

4.5. Оценка активности матриксных металлопротеиназ в 136 сыворотке крови

4.6. Оценка состояния системы цитокинов

4.7. Данные трансвагинальной эхографии органов малого 142 таза

4.8. Данные цветового допплеровского картирования 148 (ЦДК) и спектральной допплерометрии

4.9. Данные динамической реографии сосудистого 158 бассейна малого таза и зоны расположения матки

Глава 5. Оценка суммарная эффективности использования физических методов

Глава 6. Обсуждения полученных результатов

Выводы

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Силантьева, Елена Суликовна, автореферат

Актуальность проблемы

Нарушения репродуктивной функции женщин являются следствием множества причин, где маточный фактор составляет 24-62%. (Корнеева И.Е., 2005; Oliveira F.G., 2003; Ventolini G., 2004; Sanders В., 2006). В нашей стране структуре внутриматочной патологии преобладает хронический эндометрит, более чем в 2 раза превышая распространенность других заболеваний (Феоктистов А. А., 2006). Его частота наиболее высока (17,2-67,7%) у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, неудачами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (Волосенок И.В., 2001; Корсак B.C., 2005; Feghali J., 2003), при невынашивании беременности (34-73,1%) (Сидельникова В.М., 2002; Казарян С.М., 2003; Серова О. Ф., 2005). Реже встречаются полипы эндометрия, частота выявления которых колеблется от 12,3 до 32%. Доля женщин с внутриматочными синехиями составляет от 3 до 13%, с миомой матки при субмукозной локализации узлов от 4 до 20% (Корнеева И.Е., 2005; Soares S.R., 2002; Hinckley М., 2004).

В литературе, посвященной проблемам ЭКО и невынашивания беременности, описаны различные вненозологические структурно-функциональные изменения в эндометрии, которые могут быть самостоятельной причиной нарушений репродуктивной функции: расстройства субэндометриального кровотока (Алиева К.У., 2007; Белоусов Д.М., 2007; Jinno М., 2001; Wu Н.М., 2003), несоответствие структуры эндометрия дню менструального цикла (Задорожная Т.Д., 2006; Гайворонская О.С., 2007; Серебрянникова К. Г., 2007), склеротические (Кузнецова А.В., 2000) и иммунологические изменения в эндометрии (Гнипова В.В., 2003; Salamonsen L.A., 2002).

Лечение при внутриматочной патологии, как правило, медикаментозное при хроническом эндометрите или хирургическое при наличии полипов эндометрия, внутриматочных синехий, перегородки, субмукозной миомы матки. Хирургическое вмешательство позволяет восстановить анатомическую целостность полости матки в 93-96% случаев, в то время как беременность наступает лишь у 15-50% женщин (Cravello L., 1998; Fernandez Н., 2001; Kdous М., 2003; Pabufcu R., 2004; Romero R., 2004). Лекарственная терапия хронического эндометрита, недостаточно результативна, о чем свидетельствует его высокая частота у женщин с нарушением репродуктивной функции, многократно применявших медикаментозное лечение. Включение физических методов в алгоритмы восстановления после гинекологических операций и лечения хронического эндометрита повышает частоту наступления и вынашивания беременности, оказывает позитивное влияние на состояние рецепторного аппарата эндометрия и маточную гемодинамику (Стругацкий В.М., 2005; Кузьмичев JI. Н., 2006; Серов В.Н., 2006; Радзинский В.Е., 2007).

В настоящее время в гинекологии при выборе оптимальных методов физической терапии доминирует нозологический подход. Однако в общей физиотерапии в последние годы активно обсуждается возможность синдромально-патогенетический терапии физическими факторами. Разработана и внедрена синдромально-патогенетическая классификация физических методов (Пономаренко Г. Н., 1999, 2006), являющаяся эффективным инструментом для дифференцированного выбора лечебных физических факторов в любой медицинской специальности, опираясь на ведущие синдромы или патогенетические варианты различных заболеваний.

В репродуктивной медицине за последние несколько десятилетий разработаны принципиально новые подходы к диагностике и лечению нарушений репродуктивной функции. Происходит интеграция отечественной и мировой медицины. В нашей стране физиотерапия является неотъемлемым компонентом алгоритмов восстановления фертильности. Отсутствие опыта физиолечения гинеколоических заболеваний у зарубежных исследователей создает почву для дискуссии, требующей обоснования включения физических методов в существующие лечебные комплексы. Кроме того, использование лечебных физических факторов при внутриматочной патологии не имеет систематизированного и последовательного характера, не учитывает современных тенденций репродуктивной гинекологии. До настоящего времени не определены патогенетические мишени физических факторов в эндометрии; на современном, клеточном и молекулярном уровне не уточнен механизм их лечебного действия. Не разработаны принципы дифференцированного выбора методов физиотерапии, критерии результативности их использования и способы мониторирования эффективности в процессе лечения. Для изучения поставленных вопросов было проведено настоящее исследование.

Научная оценка роли физических факторов в формировании оптимальных лечебных эффектов предусмотрена рядом направлений научного развития современной физиотерапии, определенных «Концепцией развития здравоохранения и медицинской науки на 2001-2005 годы и на период до 2010 года», Постановлением Президиума Государственного Совета РФ №38 «О развитии курортно-рекреационного комплекса Российской Федерации» от 23 июля 2004 г. Исследование механизмов лечебного действия физических методов у гинекологических больных лежит в русле Национального проекта «Дети России», повышение эффективности лечения бесплодия в условиях сложной демографической ситуации в России — Национального проекта «Здоровье».

Цель исследования: патогенетическое обоснование и разработка концепции структурно-функционального ремоделирования эндометрия физическими факторами электромагнитной природы у женщин с маточным фактором нарушения репродуктивной функции.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить динамику за последние 15 лет нозологического состава и основные цели лечения больных с нарушениями репродуктивной функции, получавших физиотерапию.

2. Описать характер структурно-функциональных нарушений в эндометрии, сохраняющихся после медикаментозного или хирургического лечения больных с внутриматочной патологией.

3. Оценить влияние физических методов лечения на клиническую картину, восстановление репродуктивной функции, течение сопутствующих гинекологических заболеваний, состояние гемодинамики у женщин с маточным фактором нарушения репродуктивной функции.

4. Охарактеризовать влияние лечебных физических факторов электромагнитной природы на состояние воспалительного инфильтрата и концентрацию цитокинов, рецепцию стероидных гормонов, ангиогенез, ангиоархитектонику, процессы фиброзирования и регенерации, пролиферацию, апоптоз в эндометрии при хроническом эндометрите.

5. Провести анализ преобладающего лечебного действия и эффективности применения использованных физических методов при хроническом эндометрите у женщин с нарушением репродуктивной функции.

6. На основании полученных данных разработать способ мониторирования эффективности лечения и стратегию дифференцированного использования физической терапии при маточном факторе нарушения репродуктивной функции.

Научная новизна

Нами установлено, что медикаментозное и хирургическое лечение пациенток с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции не позволяет достичь полного восстановления тканевого гомеостаза, так как сохраняются расстройства микроциркуляции в матке, выявлены изменения баланса цитокинов, факторов ангиогенеза, рецепторов половых гормонов в эндометрии, цервикальной слизи и плазме крови, накопление коллагенов в эндометрии.

Обнаружено, что у пациенток с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции, применение лечебных физических факторов вызывает клиническое улучшение и позитивную динамику эхографических параметров эндометрия. Причем, физиотерапия способствует нормализации толщины эндометрия при исходном его истончении без активации процессов пролиферации и подавления апоптотической активности в эндометрии на стадии пролиферации.

Выявлено, что лечебные физические факторы позитивно влияют на маточную гемодинамику. Причем, наиболее значимые изменения происходят на уровне мельчайших сосудов матки, в то время как гемодинамика в крупных артериальных сосудах (маточные артерии) не претерпевает существенных изменений.

Доказано, что воздействие лечебных физических факторов приводит к структурно-функциональной перестройке эндометрия, что на клеточном и молекулярном уровне проявляет себя снижением количества макрофагов, эпидермального фактора роста, трансформирующего фактора роста, коллагенов III и IV типов, регуляцией соотношения рецепторов стероидных гормонов. Физиотерапия снижает концентрацию провоспалительных цитокинов, регулирует соотношение факторов роста в плазме крови и цервикальной слизи.

Не определено клинических и эходопплерометрических признаков прогрессирования роста миомы матки и эндометриоза, сопутствующих основному заболеванию, в процессе физиотерапии, в период её последействия и в течение 3-х лет дальнейшего наблюдения.

Оценена степень участия физических факторов различной природы в формировании лечебных эффектов и предикторы эффективности физиотерапии при различных формах нарушений в эндометрии. Верифицирована максимальная клиническая эффективность магнитотерапии при преобладании воспаления, а электротерапии - при преобладании фиброза. Обоснована целесообразность синдромально-патогенетического подхода при выборе физического метода для проведения прегравидарной подготовки при маточном факторе нарушения репродуктивной функции, позволяющего увеличить в 1,5-2 раза частоту восстановления репродуктивной функции.

Практическая значимость

Установлено изменение состава больных, получавших физиотерапию, которое должно переориентировать внимание практических врачей на лечение и профилактику внутриматочной патологии.

Выявлены существенные структурно-функциональные нарушения эндометрия, неустранимые при медикаментозном и хирургическом лечении, снижающие частоту наступления и вынашивания беременности у пациенток с внутриматочной патологией.

Показана безопасность использования предлагаемых методик при сопутствующих миоме матки и генитальном эндометриозе.

Определены параметры эффективных методик терапии физическими факторами электоромагнитной природы для предгестационной подготовки эндометрия. В том числе, разработаны и апробированы оригинальные внутриполостные методики электроимпульсной и динамической терапии бегущим магнитным полем. и

Разработана концепция использования физических методов у женщин с маточным фактором нарушения репродуктивной функции на современном этапе. Раскрытие молекулярных механизмов структурно-функционального ремоделирования эндометрия лечебными физическими факторами позволяет определить их место среди медикаментозных и хирургических методов коррекции внутриматочной патологии. Обоснованный в предлагаемой концепции синдромально-патогенетический подход позволяет дифференцированно использовать апробированные и новые лечебные физические факторы для персонализации лечения, что значительно повышает его результативность.

Положения, выносимые на защиту:

1. После медикаментозного или хирургического лечения больных с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции сохраняются различные структурно-функциональные изменения эндометрия, снижающие его имплантационный потенциал и препятствующие успешному развитию беременности.

2. Использование физических факторов электромагнитной природы у пациенток с внутриматочной патологией формирует значимый лечебный эффект, связанный с изменением характера менструальной кровопотери, уменьшением болевых ощущений, восстановлением регионарной и органной гемодинамики.

3. Индуцированное применением физических методов ремоделирование молекулярных характеристик эндометрия, приводит к восстановлению его рецептивности: регрессу воспаления и фиброза, регуляции процессов ангиогенеза, регенерации и рецепции половых стероидов.

4. Эффективность применения лечебных физических факторов различной природы зависит от соответствия преобладающего эффекта лечебного действия, ведущему синдрому или патогенетическому варианту заболевания. Электролечебные физические факторы наиболее эффективны при фиброзе эндометрия, магнитолечебные - при его воспалении.

5. Концепция структурно-функционального ремоделирования эндометрия физическими методами у женщин с маточным фактором нарушения репродуктивной функции, основанная на синдромально-патогенетическом подходе к их назначению, повышает эффективность восстановления фертильности в современных алгоритмах лечения бесплодия и невынашивания беременности.

Личное участие автора в получении результатов Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, организовал проведение клинических, инструментальных, лабораторных исследований пациенток, проведение процедур физиотерапии. Диссертантом разработана формализованная история болезни для больных с нарушением репродуктивной функции. Автором лично проведены анализ медицинской документации, выполнено формирование базы данных, статистическая обработка и обобщение полученных результатов, а также обоснована и сформулирована концепция структурно-функционального ремоделирования эндометрия физическими факторами и научно обоснован алгоритм их применения у женщин с нарушением репродуктивной функции.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на: V Всероссийском съезде физиотерапевтов и курортологов и Российском научном форуме «Физические факторы и здоровье человека» - Москва, 2002; международном конгрессе «Здравница-2002» - Москва, 2002; научном форуме «Репродукция человека-2003» -Москва, 2003; международном конгрессе «Здравница-2004» - Санкт-Петербург, 2004; V Научно - практической конференции «Проблемы и перспективы санаторно-курортного лечения и реабилитации в здравницах России» - Сочи, 2004; всероссийской научно-практической конференции «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии» - Волгоград, 2005; съезде акушеров-гинекологов Южного федерального округа «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин» - Ростов-на-Дону, 2005; международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация -2005» - Москва, 2005;

VII Всероссийском форуме «Мать и дитя» - Москва, 2005; 10-й Поволжской научно-практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии» - Саратов, 2005; Всероссийском конгрессе «Здравница-2006» «Здоровье женщин - залог благополучия России» - Сочи, 2006; VIII Всероссийском форуме «Мать и дитя» - Москва, 2006; 22nd Annual Meeting of European society of human reproduction and embryology (ESHRE) - Прага, 2006; международном конгрессе «Здравница-2007» - Уфа, 2007; XVII Международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» - Казань, 2007; II Регионарном научном форуме «Мать и дитя» - Сочи, 2008.

Материалы диссертации обсуждены на конференции гинекологического отделения восстановительного лечения (05.07.07), заседаниях апробационной комиссии (16.07.07.) и Ученого совета (25.12.07.) ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий».

Внедрение результатов исследований

В результате проведённого исследования апробирована и внедрена в лечебную практику концепция подготовки эндометрия к беременности, которая успешно используется в лечебной и учебной работе ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий»; кафедры курортологии и физиотерапии (с курсом медицинской реабилитации) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Сформулированные в диссертации методические принципы легли в основу новой медицинской технологии «Метод предгестационной подготовки эндометрия с использованием магнитной, электроимпульсной и интерференционной терапии» (2006) и включены в новую медицинскую технологию «Применение аппаратно-программного комплекса электро-лазеро-магнитной терапии и цветоимпульсного воздействия КАП-ЭЛМ-01 «Андро-Гин» при лечении гинекологических заболеваний» (2006), рекомендованных Министерством здравоохранения и социального развития для применения на территории РФ.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликованы 48 печатных работ, в том числе 7 — в журналах, рецензируемых ВАК, 2 государственных патента на изобретение, 2 новые медицинские технологии.

Морфологические исследования выполнены совместно с д.м.н. JI. С. Ежовой в лаб. патоморфологии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» (рук.: д.м.н., проф. Н. И. Кондриков); иммуногистохимические исследования выполнены под руководством проф., д.м.н. Е. А. Коган, совместно с докторантом Центра к.м.н. А. В. Шуршалиной на кафедре патологической анатомии ММА им. И. М. Сеченова (зав. каф.: акад. РАН и РАМН, проф. М. А. Пальцев), иммунологические исследования выполнены совместно с к.м.н. Кречетовой JI. В., к.м.н. Матвеевой Н. К., к.м.н. Соболевой Г. М. в лаб. клин, иммунологии Центра (рук.: акад. РАМН, проф. Г. Т. Сухих). Определение содержания ростовых факторов выполнено в лаб. биохимии Центра (рук.: д.м.н., проф. В. А. Бурлев). Эходопплерометрические исследования выполнены совместно с к.м.н. Д. М. Белоусовым в лаб. функциональной диагностики Центра (рук.: д.м.н., проф. В. Н. Демидов). Результаты исследований отражены в совместных публикациях. Автор приносит глубокую благодарность.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 259 стр. компьютерного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 275 источников (141 отечественных, 134 иностранных публикаций). Диссертация иллюстрирована 90 таблицами и 23 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции"

выводы

1. По данным обращаемости в специализированное гинекологическое отделение восстановительного лечения, изменению стратегии лечения бесплодия за последние 15 лет, в том числе, широкому использованию ВРТ, сопутствует увеличение в 11 раз числа пациенток с «маточным» фактором нарушения репродуктивной функции, что связано с ограничением использования физических факторов при трубно-перитонеальном бесплодии, как основного способа восстановления их проходимости и совершенствованием методов диагностики внутриматочной патологии.

2. Медикаментозное и хирургическое лечение пациенток с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции не позволяет достичь полного восстановления эхоструктуры эндометрия: сохраняется истончение менее 8 мм у 52%, неоднородность у 59,9%, несоответствие дню цикла у 27,8% больных. Выявлены нарушения микроциркуляции в матке: снижена частота визуализации базальных и спиральных артерий (у 84% больных); несимметричность васкуляризации миометрия (в 49% случаев); снижение конечной диастолической скорости в маточных артериях (в 1,5 раза); повышение углонезависимых индексов кривых скоростей кровотока на всех уровнях сосудистого дерева матки, наиболее часто - индекса резистентности, наиболее значимо (на 30%) на уровне базальных артерий.

3. У пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции после проведения только медикаментозного лечения выявлены изменения содержания ряда молекулярно-биологических маркеров, характеризующих процессы воспаления (повышение количества макрофагов, интерлейкина-1 и 6), ангиогенеза (повышение содержания эпидермального фактора роста, сосудисто-эндотелиального фактора роста и его рецепторов), регенерации (изменение концентрации трансформирующего фактора роста Р), фиброзирования (увеличение экспрессии коллагенов III и IV типов), рецепции половых стероидов (изменение соотношения рецепторов эстрогенов и прогестерона) на локальном и системном уровне.

4. Использование лечебных физических факторов у пациенток с внутриматочной патологией и нарушением репродуктивной функции приводит к клиническому улучшению (сокращение в 6 раз числа больных с перименструальными выделениями; ликвидация болевых ощущений у 84% женщин, предъявлявших жалобы на боли) и позитивной динамике эхографических параметров эндометрия.

5. Применение лечебных физических факторов в изучаемой когорте больных приводит к восстановлению симметричной перфузии на всех уровнях сосудистого дерева матки за счет повышения конечной диастолической скорости в крупных (маточных) артериях, увеличения числа функционирующих артериальных сосудов субэндометриальной зоны, снижения периферического сосудистого сопротивления, активации капиллярного кровотока. Состояние гемоциркуляции матки и её динамику в процессе физиотерапии следует оценивать во второй фазе менструального цикла с использованием эходопплерометрии.

6. Под влиянием электроимпульсной терапии в эндометрии происходит снижение количества макрофагов, эпидермального и трансформирующего факторов роста, коллагенов III и IV типов, регуляция соотношения рецепторов стероидных гормонов. Электроимпульсная и интерференционная терапия индуцируют сложную перестройку в системе активаторов и ингибиторов ангиогенеза на системном и локальном уровнях, приводящую к снижению исходно повышенной проангиогенной активности плазмы крови и цервикальной слизи, в том числе и у пациенток с сопутствующими миомой матки и генитальным эндометриозом.

7. Терапия бегущим магнитным полем приводит к снижению содержания провоспалительных цитокинов в плазме крови и цервикальной слизи; влияет на уровень трансформирующего фактора роста (3 в цервикальной слизи, регулирует показатели иммунограммы (происходит увеличение иммунорегуляторного индекса на 15% и снижение относительного содержания естественных киллеров на 13%).

8. Электроимпульсная терапия способствует увеличению толщины эндометрия при исходном его истончении менее 8 мм (в среднем на 2,4±0,2 мм; р<0,05) без активации процессов пролиферации или подавления процессов апоптоза в эндометрии на стадии пролиферации. Использованные методики магнитотерапии и интерференцтерапии не приводят к увеличению локальной фракции сердечного выброса в зоне воздействия и повышению ангиогенной активности плазмы крови и цервикальной слизи (в том числе у пациенток с сопутствующими миомой матки и генитальным эндометриозом), что снижает риск неадекватных сосудистых реакций на лечение и не создает условий для возникновения и прогрессирования пролиферативных заболеваний матки.

9. Доминирующим эффектом лечебного действия магнитотерапии является противовоспалительный, электротерапии - дефиброзирующий. Результативность использования магнитотерапии в 1,5 раза более высока у пациенток с преобладанием воспалительных (экссудативно-инфильтративных) изменений в эндометрии, электротерапии - в 2 более высока у больных с преобладанием склеротических (фиброзно-дистрофических) изменений в эндометрии, что подтверждает целесообразность синдромно-патогенетического подхода при выборе физического фактора.

10. Использование лечебных физических факторов в комплексном лечении нарушений репродуктивной функции приводит к её восстановлению у больных с хроническим эндометритом до 70,5%, после удаления полипов эндометрия в 43,7%, после разрушения внутриматочных синехий (II-III ст.) в 36,3% случаев. Частота наступления беременности в первом цикле использования ЭКО у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и хроническим эндометритом при предшествующих неудачах составляет 41,1%. Частота донашивания беременности при синдроме привычной потери плода на ранних сроках беременности - 82,4%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для пациенток с нарушениями репродуктивной функции и внутриматочной патологией - при хроническом эндометрите или после внутриматочных хирургических манипуляций (разрушения внутриматочных синехий и перегородки, удаления полипов эндометрия и субмукозных миоматозных узлов) использование лечебных физических факторов является необходимым компонентом подготовки к беременности.

2. Дифференцированный выбор лечебных физических факторов следует проводить в соответствии с преобладающим синдромом (синдром воспаления, дисрегенераторный или фибродеструктивный, дистрофический, дисциркуляторный), опираясь на синдромно-патогенетическую классификацию физических факторов.

3. При преобладании синдрома воспаления в эндометрии следует использовать терапию бегущим магнитным полем. При преобладании фибродеструктивного синдрома в эндометрии целесообразна электротерапия: при отсутствии миомы матки и генитального эндометриоза — электроимпульсная терапия, при наличии - интерференцтерапия. При дистрофическом и дисциркуляторном синдромах возможно применение всех трёх перечисленных физических факторов.

4. Расчет предполагаемой эффективности электротерапии может быть проведен по уравнению: эффективность = 2,29 - 0,72 х возраст - 0,58 х наличие расширения полости матки + 0,36 х большое число внутриматочных вмешательств - 0,29 х гиперэхогенные включения в эндометрии - 0,25 х продолжительность заболевания.

5. Расчет предполагаемой эффективности магнитотерапии может быть проведен по уравнению: эффективность = 1,59 + 0,78 х расширение полости матки - 0,67 х вид нарушения репродуктивной функции + 0,52 х исходная толщина эндометрия + 0,38 х характер течения заболевания - 0,35 х морфологические признаки фиброза в эндометрии.

6. Эходопплерометрический мониторинг состояния эндометрия в процессе терапии лечебными физическими факторами с целью определения результативности лечения, целесообразности и количества повторных курсов физиотерапии, а также включения в комплекс лечения медикаментозных средств должен включать: эхографию органов малого таза на 6-8 и 20-22 день менструального цикла, а также, цветовое доплеровское картирование в режиме энергетического допплера и допплерометрию сосудов матки в период «окна имплантации» (что чаще соответствует 5-7 дню после овуляции или 20-22 дню цикла).

7. После завершения курса физиотерапии и истечения периода её последействия, в зависимости от результата лечения показано: при отсутствии положительной динамики - дообследование и уточнение диагноза; при наличии позитивного, но неполного эффекта - повторные курсы физиотерапии. Морфологический контроль, отмена контрацепции или использование ВРТ целесообразны только при отсутствии эходопплерометрических изменений эндометрия или завершения 3-х последовательных курсов физиолечения и рационального использования медикаментозных средств.

8. В рамках подготовки эндометрия к беременности необходимо взаимодействие специалистов акушера-гинеколога и физиотерапевта. Врач акушер-гинеколог формулирует полный диагноз (который раскрывает цель лечебных воздействий и учитывает сопутствующие гинекологические и экстрагенитальные заболевания) и осуществляет мониторирование эффективности лечения (клинически, эходопплерометрически и др.). Врач физиотерапевт выбирает конкретный лечебный физический фактор с учетом противопоказаний и преобладающего механизма его лечебного действия; учитывает возможности конкретного кабинета физиотерапии; информирует акушера-гинеколога о продолжительности периода последействия используемого физического фактора.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Силантьева, Елена Суликовна

1. Абрикосов, А.И. Основы частной патологической анатомии Текст. / А.И. Абрикосов. М.: Медгиз, 1950. - 245 с.

2. Ашамазян, Э.К Инфракрасная лазеротерапия в комплексном лечении больных с хроническим сальпингоофоритом Текст. / Э.К. Айламазян, Г.Н. Пономаренко, Е.Ф. Кондрина // Вопросы физиотерапии, курортологии и лечебной физкультуры. 2005. - № 6. - С. 20 - 23.

3. Алиева, К.У. Особенности маточного кровотока у пациентов программы ЭКО и ПЭ Текст. / К.У. Алиева, JI.H. Кузьмичев, Ю.В. Комиссарова // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии: тезисы международного конгресса. М., 2006. - С. 10.

4. Арсланян, К.Н. Значение реографических исследований у больных с хроническим воспалением придатков матки Текст. / К.Н. Арсланян, В.М. Стругацкий // Вест. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. - № 1. - С. 72 -75.

5. Атилла, С. Допплерометрия маточного кровотока в диагностике послеродового эндометрита Текст. / С. Атилла, Е.А. Степанькова, Л.Г. Сичинава // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002. -Т. 1, №2.-С. 32 - 35.

6. Белоусов, Д.М. Прегравидарная подготовка женщин с привычным невынашиванием беременности ранних сроков Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Белоусов Дмитрий Михайлович; [Рос. ун-т дружбы народов].-М., 2007.

7. Белоцерковцева, Л.Д. Информативность цветового допплеровского картирования в ранней диагностике эндометрита после кесарева сечения Текст. / Л.Д. Белоцерковцева // Вестник новых медицинских технологий. -2004. -№ 4. С. 43 -45.

8. Боголюбов, В.М. Общая физиотерапия Текст.: учебник / В.М. Боголюбов, Г.Н. Пономаренко. 3-е изд., пер. и доп. - М.: Медицина, 1999. -432 с.

9. Бодяжина, В.И. Хронические неспецифические воспалительные заболевания женских половых органов Текст. / В.И. Бодяжина. М.: Медицина, 1978.-364 с.

10. Бурлев, В.А. Аутопаракринные нарушения регуляции ангиогенеза при пролиферативных формах заболеваний женской репродуктивной системы Текст. / В.А. Бурлев // Акуш и гин. 2006. - № 3.- С. 34 - 40.

11. Бурлев, В.А. Пролиферативная и ангиогенная активность эутопического и эктопического эндометрия у больных с перитонеальной формой эндометриоза Текст. / В.А. Бурлев // Проблемы репродукции. 2006. -№ 1. - С. 78 - 87.

12. Бурлев, В.А. Циклический ангиогенез эутопического эндометрия Текст. / В.А. Бурлев, Н.А. Ильясова, О.Л. Шишканова // Проблемы репродукции. 2006. - № 6. - С. 22 - 30.

13. Быков, В.Л. Функциональная морфология больших гранулярных лимфоцитов эндометрия человека Текст. / В.Л. Быков // Морфология. 2001. -Т. 119, №2.-С. 70-76.

14. Ведение женщин с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом Текст. / Е.М. Демидова [и др.] // Акушерство и гинекология. 1996. - № 4. - С. 45 - 47.

15. Влияние низкоинтенсивной лазеротерапии и озона на состояние рецепторного аппарата эндометрия женщин с нарушением репродуктивной функции Текст. / С.Ю. Ншанян [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 1. - С. 57 -63.

16. Волосенок, И.В. Хирургическая подготовка пациенток с трубно-перитонеаьным бесплодием и гидросальпинксами к программе ЭКО Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Волосенок Инна Валерьевна; [НЦ АГиП РАМН] М., 2002. - 24 с.

17. Гус, А.И. Значение эхографии в выявлении патологии эндометрия Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Гус Александр Иосифович; [НЦ АГиП РАМН]. М., 1989. - 27 с. - Библиогр.: с. 26.

18. Демидов, В.Н. Эхографические критерии хронического эндометрита Текст. / В.Н. Демидов, Б.С. Демидов, JI.A. Марченко // Ультразвуковая диагностика в акушестве, гинекологии и перинатологии. 1993. - № 4. -С. 21 -27.

19. Демидов, В.Н. Эхография органов малого таза у женщин. Патология полости матки и эндометрия. ВМК Текст.: практич. пособие / В.Н. Демидов, А.И. Гус. М., 2001. - Вып. III. - С. 16 - 36.

20. Дифференцированная физиотерапия в раннем послеоперационном периоде в гинекологии Текст. / В.Н. Серов [и др.] // Журнал российского общества акушеров-гинекологов. 2005. - №2. - С. 21 - 26.

21. Допплерография в гинекологии Текст. / Под ред. Б.И. Зыкина, М.В.Медведева. М.: Реальное время, 2000. - 152 с.

22. Железное, Б.И. Структурные изменения слизистой оболочки матки и функция яичников при хроническом эндометрите Текст. / Б.И. Железное, Н.Е. Логинова // Акушерство и гинекология. 1977. - № 4. -С. 3-7.

23. Железное, Б.И. Хронический неспецифический эндометрит в клинико-морфологическом аспекте Текст. / Б.И. Железнов // Материалы 7-ого Всесоюзного съезда патологоанатомов. Ташкент, 1983. - С. 148-149.

24. Запускалов, И.В. Роль венозных сосудов в регуляции периферического кровообращения в норме и патологии Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Томск, 1995. - 39 с.

25. Зенков, JI.P. Функциональная диагностика нервных болезней Текст.: руководство для врачей / Л.Р. Зенков, М.А. Ронкин. М.: Медицина, 1991.- 640 с.

26. Изменение компонентов внеклеточного матрикса и его регуляторов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием беременности Текст. /

27. A.В. Кузнецова и др. // Архив патологии. 2002. - № 1. - С. 18-22.

28. Интенсивный режим восстановительной электротерапии хронического воспаления придатков матки: кардиологический аспект Текст. /

29. B.М. Стругацкий и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. 1998. - № 4.-С. 35.

30. Камепецкий, Б.А. Допплерометрия кровотока в сосудах матки как прогностический фактор при лечении бесплодия методами вспомогательной репродукции (обзор литературы) Текст. / Б.А. Каменецкий // Проблемы репродукции. 2001. - Т. 7, № 4.

31. Каменецкий, Б.А. Применение ультразвукового сканирования эндометрия в программах вспомогательной репродукции Текст. / Б.А. Каменецкий // Проблемы репродукции. 2002. - № 2. - С. 33 - 38.

32. Каилкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства ииммунобиологическая активность Текст. / К.П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 11. - С. 21 - 32.

33. Кнорринг, Г.Ю. Цитокиновая сеть, как мишень системной энзимотерапии Текст. / Г. Ю. Кнорринг // Цитокины и воспаление. — 2005. — Т. 4, №4. — С. 45 48.

34. Комплексное восстановительное лечение женщин репродуктивного возраста с внутриматочной патологией Текст. / Т.Б. Маланова [и др.] // Журнал Российского общества акушеров гинекологов. 2006. - № 1. - С. 23 - 25.

35. Кондриков, Н.И. Биопсия эндометрия в гинекологической практике Текст. / Н.И. Кондриков // Акушерство и гинекология. 1989. - № 4. - С. 68 -74.

36. Кораблев, А.В. Гемоциркуляторное русло: развитие в эмбриогенезе, патология Текст. / А.В. Кораблев, Т.Н. Николаева. М.: [б.и.], 1999. - 187 с.

37. Корнеева, И.Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.01 / Корнеева Ирина Евгеньевна; [НЦ АГиП РАМН]. М., 2003. - 38 с. - Библиогр.: с. 34-38.

38. Корсак, B.C. Исследование эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО Текст. /B.C. Корсак, О.В. Забелкина, Э.В. Исакова // Проблемы репродукции. 2005. - № 2. - С. 39 -42.

39. Корсак, B.C. Стероидные рецепторы нормального эндометрия Текст. / B.C. Корсак // Акушерство и гинекология. 2002. - № 3. - С. 5-7.

40. Корсак, B.C. ВРТ в России. Отчет за 2005 год Текст. / B.C. Корсак // Репродуктивные технологии сегодня и завтра: материалы XVII ежегодной конференции РАРЧ (6-8 сентября 2007 г.). Казань, 2007. - С. 16.

41. Кудряшее, В.Э. Количественная оценка нарушений кровообращения Текст. / В.Э. Кудряшев, С.В. Иванов, Ю.В. Белецкий. М.: Медицина, 2000. -224 с.

42. Кузьмичев, JI.H. Роль магнитотерапии в подготовке эндометрия к программе экстракорпорального оплодотворения Текст. / JI.H. Кузьмичев, К.У. Алиева, М.В. Ипатова // Аллергология и иммунология. 2006. - Т. 7, №1. - С. 65.

43. Кузнецова, А.В. Иммуноморфология хронического эндометрита Текст.: дис. . канд. мед. наук: 14.00.15 / Московская мед. акад. им. И.М. Сеченова; Кузнецова Алла Викторовна; науч. рук. B.C. Пауков. М., 2001. -114 с. - Библиогр.: с. 102 - 114.

44. Кузнецова, А.В. Хронический эндометрит Текст. / А.В. Кузнецова // Архив патологии. 2000. - Т. 62, №3. - С. 48 - 52.

45. Кулаичев, А.П. Компьютерная электрофизиология в клинической и исследовательской практике Текст.: в 3 т. / А.П. Кулаичев. М.: Информатика и компьютеры, 1999. - Т. 2. - 329 с.

46. Кулаков, В.И. Диагностика и лечение женского бесплодия Текст. / В.И. Кулаков, И.Е. Корнеева // Практическая гинекология (клинические лекции) / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2001.-С. 298-317.

47. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье населения России Текст. /

48. B.И. Кулаков, Т.В. Лопатина // Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / Под ред. В.И. Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.1. C. 10-19.

49. Кулаков, В.И. Роль новых технологий в совершенствовании акушерской и гинекологической помощи Текст. / В.И. Кулаков // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии / Под ред. В.И. Кулакова. М.: ООО «Информтекс», 2005. - с. 4 - 11.

50. Куръяк, А. Трансвагинальный цветовой допплер: Бесплодие,вспомогательная репродукция, акушерство Текст. / А. Курьяк, А.В. Михайлов, С. Купешич СПб: Петрополис, 2001. - С. 73 - 81.

51. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии Текст. / Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. — 592 с.

52. Лисина О. Н. Внутриматочная патология у женщин с бесплодием (клиника, диагностика, лечение) Текст.: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Лисина Оксана Николаевна; науч. рук. Т. В. Овсянникова [НЦ АГиП РАМН]. -Москва, 1993.- 118 с. Библиогр.: с. 45-112.

53. Логинова, Н.Е. Диагностика и лечение хронического неспецифического эндометрита Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Логинова Нина Евгеньевна; [НЦ АГиП РАМН]. Москва, 1975. - 23 с. - Библиогр.: с. 23.

54. Мартынов, С. А. Возможности электротерапии в подготовке пациенток с хроническим эндометритом к программам ВРТ Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 /Мартынов Сергей Александрович; [НЦ АГиП РАМН]. М., 2005. - 24 с. - Библиогр.: с. 24.

55. Марченко, Л.А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение) Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.01 /Марченко Лариса Андреевна; [НЦ АГиП РАМН]. М., 1997. - 41 с. -Библиогр.: с. 38-41.

56. Микроокружение эмбриона человека Текст. / А.П. Милованов [и др.] // Ранние сроки беременности: материалы I междун. конф. М., 2002. - С. 50-54.

57. Немедикаментозная терапия хронического неспецифического эндометрита ультразвуковой контроль эффективности Текст. / В.М. Стругацкий [и др.] // А и Г -информ. - 1998. -№ 32. - С. 14 - 15.

58. Новые аспекты патогенеза и патогенетически обоснованной терапии аденомиоза Текст. / И.С. Сидорова [и др.] // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2006. - № 7. - С. 38 - 43.

59. Овчинникова, В.В. Оптимизация прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности на фоне хронического эндометрита Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2006.

60. Озерская, И.А. Ультразвуковая диагностика патологии эндометрия Текст. / И.А. Озерская, М.И. Агеева // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2002. - № 3. - С. 109-114.

61. Осадчев, В.Б. Клинико-гистероскопическая картина хронического эндометрита Текст. / В.Б. Осадчев, Т.Г. Бархина, А.А. Ким // Мать и дитя: матер. V Рос. науч. форума. М., 2003. - С. 412-413.

62. Оценка гемодинамики матки и эндометрия при помощи цветового допплеровского картирования и допплерометрии Текст. / Н.М. Побединский [и др.] // Акушерство и гинекология. 2000. - № 6. - С. 7 - 9.

63. Оценка функционального состояния сосудов головного мозга методом двухкомпонентного анализа реоэнцефалограммы Текст.: методические рекомендации / И.В. Соколова [и др.]. М.: [б.и.], 1987. - 23 с.

64. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия Текст. / М.А. Пальцев, А.А. Иванов. М.: [б.и.], 1995. - 159 с.

65. Пальцев, М.А. Патологическая анатомия Текст. / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков. — М.: Медицина, 2001.- 680 с.

66. Пальцев, М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях Текст. / М.А. Пальцев // Архив патологии. 1996. — № 6. - С. 3-7.

67. Панфилова, E.JI. Хроническое воспаление придатков матки: обоснование интенсивной ТНЧ-терапии Текст.: автореф. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Панфилова Елена Леонидовна. М., 1997.

68. Плотность микрососудов и ангиогенная активность в эутопическом эндометрии у больных с перитонеальной формой эндометриоза Текст. / В.А. Бурлев [и др.] // Проблемы репродукции. 2004. - № 6.- С. 51 - 56.

69. Побединский, Н.М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия Текст. / Н.М. Побединский, О.И. Балтуцкая, А.И. Омельяненко // Акушерство и гинекология. 2000. - № 3. - С. 5 - 8.

70. Подзолкова, Н.М. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии Текст. / Н.М. Подзолкова, О.Л. Глазкова- 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 520.

71. Пономаренко, Г. II. Синдромно-патогенетическая физиотерапия: стратегия развития в XXI веке Текст. / Г.Н. Пономаренко // Кремлевская медицина. Клин, вестник. 2001. - № 5. - С.64 - 67.

72. Пономаренко, Г.Н. Руководство по физиотерапии Текст. / Г.Н. Пономаренко, М.Г. Воробьев. С-Петербург: НИЦ «Балтика», 2005. - 400 с.

73. Пономаренко, Г.Н. Физические методы лечения Текст.: справочник. -3-е изд., перераб. и доп. СПб.: ИИЦ ВМА, 2006. - С. 336.

74. Поносова М. А. Новые подходы к диагностике и лечению хронического эндометрита: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.01 / Поносова Мария Александровна; Пермский государственный университет. Пермь, 2003. - 25 с. -Библиогр.: с. 24-25.

75. Попова, Т.В. Клинико-гистероскопические особенности хронического эндометрита Текст. / Т.В. Попова // Акушерство и гинекология. -1990. № 6. - С. 45-47.

76. Попова, Т.В. Клинико-морфологические аспекты хроническогоэндометрита Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01, 14.00.36 / Попова Татьяна Валерьевна; [НЦ АГиП РАМН]. М., 1990. - 25 с. -Библиогр.: с. 24 - 25.

77. Принципы терапии патологии эндометрия у пациенток с бесплодием Текст. / К.Г. Серебрянникова [и др.] // Клиническая гинекология: Избранные лекции / Под. ред. проф. В.Н. Прилепской. М: МЕДпресс-информ, 2007. - С. 249 - 259.

78. Пшеничникова, Т.Я. Бесплодие в браке Текст. / Т.Я. Пшеничникова. -М.: Медицина, 1991. 320 с.

79. Ранние сроки беременности Текст. / Под ред. проф. В.Е. Радзинского и А.А. Оразмурадова. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 448 с.

80. Репродуктивная эндокринология Текст.: в 2 т. / Под ред. С.К. Иена, Р.Б. Джаффе. пер. с англ. - М.: Медицина, 1998. - Т. 1. - 704 с.

81. Роль лазерного излучения в лечении заболеваний матки Текст. / Т.И. Гогоберидзе [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2003.-Т. 2.-№4.- С. 24-27.

82. Роль эндометрия в генезе невынашивания беременности Текст. / Е.М. Демидова [и др.]. //Акушерство и гинекология. 2005. - № 6. - С. 11 - 13.

83. Ронкин, М.А. Реография в клинической практике Текст. / М.А. Ронкин, Л.Б. Иванов. М.: МБН. - 1997. - 403 с.

84. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии Текст. / Под. ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2006. - С. 886 - 893.

85. Руководство по эндокринной гинекологии Текст. / Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: Медицинское информационное агентство, 2000. - 768 с.

86. Самойлова, Т.Е. Перспективы применения аналогов рилизинг-гормона гонадотропинов и антигестагенов в комбинированном лечении больных с лейомиомой матки Текст. / Т.Е. Самойлова // Акушерство и гинекология. — 2006. Приложение. - С. 34 - 40.

87. Селезнева, И.Ю. Бесплодный брак: эпидемиологическое исследование Текст.: автореф. дисс. . канд. мед. наук: 14.00.01, 14.00.33 / Селезнева Ирина Юрьевна; [НЦ АГиП РАМН]. М., 1999. - 20 с. - Библиогр.: с. 20.

88. Серов, В. Н. Диагностика гинекологических заболеваний с курсом патологической анатомии Текст. / В.Н. Серов, И.Н. Звенигородский // М.: Бином, 2003.- С. 24 47.

89. Серов, В.Н. Новое в диагностике патологии эндометрия -аспирационная кюретка «Пайпель» Текст. / В.Н. Серов, Ю.Ю. Табакман // Вестник акушера и гинеколога. 1995. - № 4. - С. 35-37.

90. Серова, О.Ф. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование предгравидарной терапии женщин Текст. / О.Ф. Серова, А.П. Милованов // Акушерство и гинекология. — 2001.-№ 1.-С. 19-23.

91. Серова, О.Ф. Роль хронического эндометрита в ранних репродуктивных потерях Текст. / О.Ф. Серова, Т.Б. Добровольская, Н.В. Зароченцева // Репродуктивные технологии сегодня и завтра: матер. XV междунар. конференции. Чебоксары, 2005. - С. 86 - 87.

92. Сиделъникова, В.М. Привычная потеря беременности Текст. / В.М. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2000. - 304 с.

93. Сидельникова, В.М. Эндокринные и иммунные аспекты ранней потери беременности Текст. / В.М. Сидельникова // Эндокринология беременности в норме и при патологии. М.: МЕДпрессинформ, 2007. - С. 73 -100.

94. Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии Текст. / В.М. Сидельникова. М: МЕДпресс-информ, 2007. - 352 с.

95. Сидорова, И.С. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки Текст. / И.С. Сидорова, О.В. Рыжова // Акушерство и гинекология. 2002. - № 1.-С. 12-13.

96. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа Текст. / JI.B. Ковальчук [и др.]. М.: [б.и.], 2001. — 157 с.

97. Системная энзимотерапия. Теоретические основы, опыт клинического применения Текст. / Под ред. К.Н. Веремеенко, В.Н. Коваленко. Киев: Морион, 2000. - С. 320.

98. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология Текст.: рук. для врачей / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: [б.и.], 2003. -560 с.

99. Состояние локального и системного ангиогенеза у больных с аденомиозом Текст. / Т.Ю. Гаврилова [и др.] // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: материалы международного конгресса (5-8 июня 2006 г.). М., 2006.

100. Стругацкий В.М. Физические факторы в акушерстве и гинекологии Текст. / В.М. Стругацкий. М.: Медицина, 1981- 208 с.

101. Стругацкий, В.М. Медицинская реабилитация в гинекологии и акушерстве Текст. / В.М. Стругацкий // Медицинская реабилитация: руководство / Под ред. В. М. Боголюбова. Пермь, ИПК «Звезда», 1998. - Т. 3. -Гл. 14. —с. 462-501.113.1. Стругацкий, В.М.

102. Стругацкий, В.М. Немедикаментозная терапия хронического неспецифического эндометрита ультразвуковой контроль эффективности Текст. / В.М. Стругацкий, К.Н. Арсланян, JI.C. Попович // Акушерство и гинекология - информ. - 1998. - № 2. - С. 14-15.

103. Физиотерапия в практике акушера-гинеколога (клинические аспекты и рецептура) Текст. / В.М. Стругацкий, Т.Б. Маланова, К.Н. Арсланян. М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 208 с.

104. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. -М.: б.и., 2003.-400 с.

105. Табашникова, Н.А. Общая магнитотерапия в консервативном лечении миомы матки Текст.: автореф. дис. . канд. мед наук: 14.00.51, 14.00.01 / Табашникова Наталья Александровна [Алтайский гос. мед. ун-т]. — Томск, 2007. — 23 с. Библиогр.: с. 21 - 23.

106. Трансвагинальный цветовой допплер: бесплодие, вспомогательная репродукция, акушерство Текст. / Под ред. А. Курьяка, А. Михайлова, С. Купешич. С.-Петербург: Петрополис, 2001. - 294 с.

107. Улащик, B.C. Общая физиотерапия Текст.: учебник / B.C. Улащик, И.В. Лукомский. 2-е изд., стереотип. - Минск: Книжный Дом, 2005. - 512 с.

108. Улащик, B.C. Очерки общей физиотерапии Текст. / B.C. Улащик. — Минск: Наука и техника, 1994. 200 с.

109. Фанченко, Н.Д. Возрастная эндокринология репродуктивной системы женщины Текст.: автореф. . д-ра биол. наук: 14.00.03 / Фанченко Николай Дмитриевич. М., 1988. - 29 с.

110. Федорова, Е.В. Применение цветного допплеровского картирования и допплерометрии в гинекологии Текст. / Е.В. Федорова, А.Д. Липман. М.: Видар-М, 2002. - 104 с.

111. Феоктистов, А. А. Маточный фактор в клинике женского бесплодия Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Феоктистов Андрей Александрович; [НЦ АГиП РАМН]. М., 2006.- 29 с. - Библиогр. С. 27-29.

112. Фролова, О.Г. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы и репродуктивного здоровья / О.Г. Фролова, 3.3. Токова // Акушерство и гинекология. — 2005. № 1. С. 3 - 6.

113. Хетагурова, Г.И. Основы физиотерапии в акушерстве и гинекологии Текст. / Г.И. Хетагурова, Г.Н. Перфильева. — Барнаул: ОАО Алтайский полиграфический комбинат, 1998. 252 с.

114. Хмелышцкий, O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний Текст. / O.K. Хмельницкий. С.-Петербург: Сотис, 1994.- С. 136- 145.

115. Хуцишвили О. С. Клинико-диагностические аспекты хронического эндометрита: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Хуцишвили Ольга Станиславовна; Курский Государственный медицинский институт. Курск., 2001. -21 е.- Библиогр. С. 26-27.

116. Цветовое допплеровское картирование и допплерометрия артерий миометрия и эндометрия Текст. / Н.М. Побединский [и др.] // Ультразвуковая диагностика. 2000. - № 1. - С. 54 - 62.

117. Частота и характер эхографических и допплерографических признаков воспалительных заболеваний придатков матки Текст. / И.А. Озерская [и др.] // Ультразвуковая и функц. диагностика. 2003. - № 3. - С. 42 -54.

118. Чернуха, Г.Е. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы Текст. / Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник // Проблемы репродукции. 1996.- № 2. С. 8 - 12.

119. Шуршалина, А.В. Хронический эндометрит: эффективность комплексной терапии Текст. / А.В. Шуршалина, JI.B. Дубницкая, Г.Т. Сухих // Клиническая гинекология: Избранные лекции / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпрессинформ, 2007. - С. 58 - 65.

120. Экспрессия рецепторов эндометрия к эстрогенам и прогестерону при бесплодии, обусловленном хроническим эндометритом Текст. / А.Р. Котиков [и др.] // Проблемы репродукции. 2006. - № 2 - С. 7 - 10.

121. Эндометрий в программах вспомогательных репродуктивных технологий Текст. / Т.Д. Задорожная [и др.] // Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и репродуктологии / Под ред. Е.В. Коханевич. М.: Триада-Х, 2006. - С. 461 - 468.

122. A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage. Text. / S.M. Laird [et al.] // Hum Reprod Update. 2003. - Vol. 9, № 2. - P. 163 - 174.

123. Aaron, R.K. Electrical Stimulation of Bone Induction and Grafting

124. Text. / R.K. Aaron, D.MeK. Ciombor // Bone Grafts and Bone Substitutes / Ed. M. Habal, A.H. Reddi. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - P. 192 - 205.

125. Aaron, R.K. Treatment of non-unions with electric and electromagnetic fields Text. / R.K. Aaron, D.McK. Ciombor, B.J. Simon // Clin. Orthop. 2004. -Vol. 419.-P. 21-29.

126. Aaron, R.K Upregulation of basal TGF-pl levels by EMF coincident with chondrogenesis: Implications of skeletal repair and tissue engineering Text. / R.K. Aaron, S. Wang, D.McK. Ciombor // J. Orthop. Res. 2002. - Vol. 20. - P. 233 -240.

127. Achilles, S.L. Endometrial plasma cells: do they indicate subclinical pelvic inflammatory disease? Text. / S.L. Achilles, A.J. Amortegui, H.C. Wiesenfeld // Sex. Transm. Dis. 2005. - Vol 32, № 3. - P. 185 - 188.

128. An increase in absolute count of CD56dimCD 16+CD69+ NK cellsin the peripheral blood is associated with a poorer IVF treatment and pregnancy outcome Text. / M.Y. Thum [et al.] // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19, № 10. - P. 2395 -2400.

129. Aplin, J.B. An immunohistochemical stady of human endometrial extracellular matrix during the menstrual cycle and first trimester of pregnancy Text. / J.B. Aplin // Cell Tissue Res. 1988. -Vol. 253. - P. 231-240.

130. Applebaum, M. The uterine biophysical profile Text. / M. Applebaum // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 5. - P. 67 - 68.

131. Assessment of uterine receptivity by the endometrial-subendometrial blood flow distribution pattern in women undergoing in vitro fertilization embryo transfer Text. / L.W. Chien [et al.] // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 78. - P. 245 - 251.

132. Assisted reproductive technology in Europe, 2003. Results generatedfrom European registers by ESHRE Text. / N.N. Andersen [et al.] // Human. Reprod. 2007. - Vol. 22, № 6. - P. 1513 - 1525.

133. Bayer-Garner, LB. Routine Syndecan-1 immunohistochemistry aids in the diagnosis of chronic endometritis Text. / I.B. Bayer-Garner, J. A. Nickell // Arch. Path. Lab. Med. 2004. - Vol. 128, № 9. - P. 1000-1003.

134. Berman, J. TNF-alpha is a critical effector and a target for therapy in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss Text. / J. Berman, G. Girardi, J.E. Salmon // J. Immunol. 2005. - Vol. 174, № 1. - P. 485 - 490.

135. Bilalis, D.A. Immunohistochemical localization of extracellular matrix proteins in luteal phase endometrium of fertile and infertile patients Text. /D.A. Bilalis, L.D. Klentzeris, S. Fleming // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11, № 12. - P. 2713-2718.

136. Biochemical pathway mediating the response of bone cells to capacitive coupling Text. / D.G. Lorich [et al.] // Clin. Orthop. 1998. - Vol. 350. - P. 246 -256.

137. Bourguignon, G.J. Electric stimulation of human fibroblasts causes anincrease in Ca2+ influx and the exposure of additional insulin receptors Text. / G.J. Bourguignon, W. Jy, L.Y. Bourguignon // J. Cell. Physiol. 1989. - Vol. 140. - P. 379-385.

138. Brighton, C.T. Response of cultured bone cells to a capacitively coupled electric field: Inhibition of cAMP response to parathyroid hormone Text. / C.T. Brighton, W. McCluskey // J. Orthop. Res. 1988. - Vol. 6. - P. 567 - 571.

139. Buckley, C.H. Biopsy pathology of the endometrium Text. / C.H. Buckley, H. Fox. NY.: Arnold, 2002. - 264 p.

140. Cadena, D. Chronic endometritis. A comparative clinico-pathologic study Text. / D. Cadena, F.J. Cavanzo, C.L. Leone // Obstet. Gynecol. 1973. - Vol. 41, №5.-P. 733-738.

141. Combined magnetic fields increase insulin-like growth factor-II in TE-85 human osteosarcoma bone cell cultures Text. / R.J. Fitzsimmons [et al.] //

142. Endocrinology. 1995. - Vol. 136. - P. 3100-3106.

143. Crum, C.P. Chronic endometritis: the role of immunohistochemistry in the detection of plasma cells Text. / C.P. Crum, K. Egawa, C.M. Fenoglio // Am. J. Obstet. Gynecol. 1983. - Vol. 147, № 7. - P. 812 - 815.

144. Day, R.M. Regulation of epithelial syndecan-1 expression by inflammatory cytokines Text. / R.M. Day, T.J. Mitchell, S.C. Knight // Cytokine. -2003. -Vol. 21, № 5. P. 224 - 233.

145. Dechaud, H. Evaluation of endometrial inflammation by quantification of macrophages, T lymphocytes, and interleukin-1 and -6 in human endometrium Text. / H. Dechaud, T. Maudelonde // J. Assist. Reprod. Genet. 1998. - Vol. 15, № 10.-P. 612-618.

146. Decreased expression of killer cell inhibitory receptors on natural killer cells in eutopic endometrium in women with adenomyosis Text. / J.H. Yang [et al.] // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19, № 9. - P. 1974-1978.

147. Detection of implantation-related cytokines in cervicovaginal secretions and peripheral blood of fertile women during ovulatory menstrual cycles Text. / A.R. Gargiulo [et al.] // Fertil. Steril. 2004. - Vol. 82 (Suppl. 3). - P. 1226 - 1234.

148. Disep, B. Immunohistochemical characterization of endometrial leucocytes in endometritis Text. / B. Disep, B.A. Innes, H.R. Cochrane // Histopathology. 2002. - Vol. 45, № 6. - P. 625 - 632.

149. Dosiou, C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancyloss: endocrine immunologic perspectives Text. / C. Dosiou, L.C. Giudice // Endocr. Rev. 2005. -Vol. 26, №1. - P. 44 - 62.

150. Eckert, L.O. Endometritis: The clinical-pathologic syndrome Text. / L.O. Eckert, S.E. Hawes // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 186, № 4. - P. 690 -695.

151. Effect of low frequency electromagnetic fields on A2A adenosine receptors in human neutrophils Text. / K. Varani [et al.] // Br. J. Pharmacol. 2002. -Vol. 136.-P. 57-66.

152. Effects of electromagnetic stimulation on the functional responsiveness of isolated rat osteoclasts Text. / V.S. Shankar [et al.] // J. Cell. Physiol. 1998. -Vol. 176.-P. 537-544.

153. Endometrial interleukin-6 in vitro is not regulated directly by female steroid hormones, but by pro-inflammatory cytokines and hypoxia Text. / M. von Wolff [et al.] // Mol. Hum. Reprod. 2002. - Vol. 8, № 12. - P. 1096 -1102.

154. Endometrial thickness, morphology, vascular penetration and velocimetry in predicting implantation in an in vitro fertilization program Text. / J. Zaidi [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 6, № 3. - P. 191-198.

155. Endometritis Text. / S.W. Curtis [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1996. - Vol. 93. - P. 12626-12630.

156. Endometrium Th2 cytokine expression throughout the menstrual cycle and early pregnancy Text. / J.S. Krasnow [et al.] // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11. -P. 1747-1754.

157. Evaluation of cycle-to-cycle variation of endometrial responsiveness using transvaginal sonography in women undergoing assisted reproduction Text. / G.S. Basir [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 19, № 5. - P. 484 -489.

158. Expression of interleukin-10 and its receptor is up-regulated in early pregnant versus cycling human endometrium Text. / P. Vigano [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, № 12. - P. 5730 - 5736.

159. Farooki, M.A. Epidemiology and pathology of chronic endometritis Text. / M.A. Farooki // Int. Surg. 1967. - Vol. 48. - P. 566 - 573.

160. Feghali, J. Systematic hysteroscopy prior to in vitro fertilization Text. / J. Feghali, J. Bakar, J. Mayenga // Gynecol. Obstet. Fertil. 2003. - Vol. 31, № 2. -P. 127-131.

161. Fertility after histeroscopic treatment of intra-uterinc adhesions Text. / M. Kdous [et al.] // Gynecol. Obstet. Fertil. 2003. - Vol. 5. - P. 422 - 428.

162. Fletcher, R. Clinical Epidemiology the essentials Text. / R. Fletcher // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 74, №2. - P. 745 - 747.

163. Frydman, R. Uterine evaluation by microhisteroscopy in IVF patients Text. / R. Frydman // Hum. Reprod. 1987 - №2. - P. 481 - 485.

164. Gordon, J.D. Handbook for Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility Text. / J.D. Gordon, L. Speroff. PA.: Lippincott Williams &Wilkins, 2002.-P. 515.

165. Greenwood, S.M. Chronic endometritis: morphologic and clinical observations Text. / S.M. Greenwood, J.J. Moran // Obstet. Gynecol. 1981. - Vol. 58.-P. 176- 184.

166. Gwendolyn, L.G. Infertility as an infectious disease epidemiology and prevention Text. / L.G. Gwendolyn // Bailliere's Clinical Obstetrics and Gynecology. - 1993,-Vol. 7, №1. - P. 159 - 181.

167. Haggerty, C.L. Bacterial vaginosis and anaerobic bacteria are associated with endometritis Text. / C.L. Haggerty, S.L. Hillier, D.C. Bass // Clin. Infect. Dis. -2002. Vol. 39, №7. - P. 990 - 995.

168. Haining, R.B. Endometritis Text. / R.B. Haining, I.T. Cameron // Human reproduction. 1991 - Vol. 6. - P. 1200 - 1205.

169. Hill, J. A. Maternal immunological aspects of pregnancy success and failure Text. / J.A. Hill, B.C. Choi // J. Reprod. Fertil. 2000. - Vol. 55 (Suppl.). - P. 91 -97.

170. Hinckley, M. 1000 office-based hysteroscopies prior to in vitro fertilization: feasibility and findings Text. / M. Hinckley, A. Milki // JSLS. 2004. -Vol. 8, №2. - P. 103-107.

171. Histeroscopic resection of submucous muomas: long term results Text. / H. Fernandez [et al.] // Ann. Chir. 2001. - Vol. 126, № 1. - P. 58 - 64.

172. Histeroscopic surgery and fertility Text. / L. Cravello [et al.] // Contracept. Fertil. Sex. 1998. - Vol. 26, № 7 - 8. - P. 589 - 592.

173. Identification of genes regulated by interleukin-1 beta in human endometrial stromal cells Text. / M. Rossi [et al.] // Reproduction. 2005. - Vol. 130, №5. -P. 721 -729.

174. IGF-II receptor number is increased in TE-85 cells by low-amplitude, low frequency electromagnetic field (EMF) exposure Text. / R.G. Fitzsimmons [et al.] // J. Bone Miner. Res. 1995. - Vol. 10. - P. 812 - 819.

175. Independent regulation of prostaglandins and monocyte chemoattractantprotein-1 by interleukin-lbeta and hCG in human endometrial cells Text. / J. Kang [et al.] // Hum Reprod. 2004. - Vol. 19, № 11. - P. 2465 - 2473.

176. Induced redistribution of cell surface receptors by alternating current electric fields Text. / M.R. Cho [et al.] // FASEB J. 1994. - Vol. 8. - P. 771 - 776.

177. Intramembrane protein distribution in cell cultures is affected by 50 Hz pulsed magnetic fields Text. / F. Bersani [et al.] // Bioelectromagnetics. 1997. -Vol. 18.-P. 463-469.

178. Iwahashi, M. Effects of estrogen on the extracellular matrix in the endometrium of postmenopausal women Text. / M. Iwahashi, A. Ooshima, R. Nakano // J. Clin. Pathol. 1997. - Vol. 50, №9. - P. 755 - 759.

179. Jinno M. Measurement of endometrial tissue blood flow: a novel wayto assess uterine receptivity for implantation. Text. / M. Jinno, T. Ozaki, M. Iwashita, Y. Nakamura //Fertil Steril. 2001.- V. 76(6).- P. 1168-1174.

180. Jossens, M.O. Risk factor associated with pelvic inflammatory disease of differing microbial etiologies Text. / M.O. Jossens, J. Schachter, R.L. Sweet // Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 83, №6. - P. 989 - 997.

181. Karande, V. Resection of uterine septum using gynaecoradiologicaltechniques essentials Text. / V. Karande, N. Gleicher // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14, №2.-P. 1226- 1229.

182. Kayisli, U.A. Uterine chemokines in reproductive physiology and pathology Text. /U.A. Kayisli, N.G. Mahutte, A. Arici // Am. J. Reprod. Immun. -2002. Vol. 47, № 4. - P. 213 - 221.

183. Kelly, R. W. Cytokine control in human endometrium Text. / P. Vigano, E. Somigliana, S. Mangioni // Reproduction. 2001. - Vol. 121, № 1. - P. 3-19.

184. Kiviat, N.B. Endometrial histopathology in patients with culture-proved upper genital tract infection and laparoscopically diagnosed acute salpingitis Text. /

185. N.B. Kiviat, D.A. Eschenbach, J. Paavonen // Am. J: Surgical. Pathol. 1990. -.Vol. 14. - P. 167-175.

186. Klentzeris, L.D. Endometrial lymphoid tissue in the timed endometrial biopsy: morphometric and immunohistochemical aspects Text. / L.D. Klentzeris, J.N. Bulmer, A. Warren // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 167, №3. - P. 667 -674.

187. Krampl, E. Transvaginal ultrasonografhy sonohysterography and operative hysteroscopy for the evaluation of abnormal uterine bleeding Text. / E. Krampl, T. Bourne, H. Hurlen-Solbakkcn // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. — 2001. — Vol. 80, №7.-P. 616-622.

188. Lacy-Hulhert, A. Biological responses to electromagnetic fields Text. / A. Lacy-Hulbert, J.C. Metcalfe, R. Hesketh // FASEB J. 1998. - Vol. 12. - P. 395 -420.

189. Leptin regulation of the interleukin-1 system in human endometrial cells Text. / R.R. Gonzalez [et al.] // Mol. Hum. Reprod. 2003. - Vol. 9, № 3. - P. 151 -158.

190. Loke, Y. Immunological aspects of human implantation Text. / Y. Loke, A.King // J. Reprod. Fertil. 2000. - Vol. 55 (Suppl.). - P. 83 - 90.

191. Low frequency EMF regulates chondrocyte differentiation and expression of matrix proteins Text. / D.M. Ciombor [et al.] // J. Orthop. Res. — 2002. -Vol. 20.-P. 40-50.

192. Low-amplitude, lowfrequency electric field-stimulated bone cell proliferation may in part be mediated by increased IGF-II release Text. / R.J. Fitzsimmons [et al.] // J. Cell. Physiol. 1992. - Vol. 150. - P. 84 - 89.

193. Lymphocytes and lowfrequency electromagnetic fields Text. / R. Cadossi [et al.] // FASEB J. 1992. - Vol. 6. - P. 2667 - 2674.

194. Magnetic fields increase cell survival by inhibiting apoptosis via modulation of Ca2+ influx Text. / C. Fanelli [et al.] // FASEB J. 1999. - Vol. 13. -P. 95- 102.

195. Matsuoka, R. Regulation of estrogen activity in human endometrium: effect of IL-1 beta on steroid sulfatase activity in human endometrial stromal cells Text. / R. Matsuoka, A. Yanaihara, H. Saito // Steroids. 2002. - Vol 67, № 7. - P. 655 - 659.

196. Merce, L.T. Ultrasound markers of implantation Text. / L.T. Merce // Ultrasound Rev. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 2. - P. 110 - 123.

197. Michels, T.C. Chronic endometritis Text. / T.C. Michels // Am. Fam. Physician. 1995. - Vol 52, № 1. - P. 217 - 222.

198. Miturski, R. Immunohistochemical expression of syndecan-1 in human endometrial cancer cells Text. / R. Miturski, M. Jalkanen, K. Postawski // Int. J. Mol. Med. 1998. - Vol 2, № 4. - P. 397 - 401.

199. Mowbray, J.F. Familial recurrent spontaneous abortions Text. / J.F. Mowbray, J. Underwood, T.J. Gill // Am. J. Reprod. Immunol. 1991. - Vol. 26. - P. 17-26.

200. Nagai, M. Pulsating electromagnetic field stimulates mRNA expression of bone morphogenetic protein -2 and -4 Text. / M. Nagai, M. Ota // J. Dental. Res. 1994. - Vol. 73. - P. 1601 - 1605.

201. Nelson, K.G. Endometritis Text. / K.G. Nelson, T. Takahashi, N.L. Bossert // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1991. -Vol. 88. - P. 21 -25.

202. Ness, R.B. A cluster analysis of bacterial vaginosis-associated microflora and pelvic inflammatory disease Text. / R.B. Ness, K.E. Kip, S.L. Hillier // Am. J. Epidemiol. 2005. - Vol. 162, № 5. - P. 585- 590.

203. Neutrophils infiltrating the endometrium express vascular endothelial growth factor: potential role in endometrial angiogenesis Text. / M.D. Muller [et al.] // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 74, № 1. - P. 107 - 112.

204. Noyes, R. W. Dating the endometrial biopsy Text. / R.W. Noyes, A.T. Hertig, J. Rock 11 Fertil. Steril. 1950. - Vol. 1. - P. 3 - 25.

205. Pabugcu, R. Reproductive outcome after hysteroscopic metroplasty in women with septate uterus and otherwise unexplained infertility Text. / R. Pabucpcu, V. Gomel // Fertil. Steril. 2004. - Vol. 81, № 6. - P. 1675 - 1678.

206. Panagopoulos, D.J. Mechanism for action of electromagnetic fields on cells Text. / D.J. Panagopoulos, A. Karabarbounis, L.H. Margaritis // Biochem. Biophys. Res. Comm. 2002. - Vol. 298. - P. 95 - 102.

207. Perrot, N. Ultrasono-histerography: techniques and indications Text. / N. Perrot, I. Frey, J. Bigot // J. Radiol. 1996. - Vol. 77. - P. 687-690.

208. Power frequency fields promote cell differentiation coincident with an increase in transforming TGF expression Text. / R.K. Aaron [et al.] // Bioelectromagnetics. 1999. - Vol. 10. - P. 453 - 458.

209. Pregnancy rates after histeroscopic polypectomy and myomectomy in infertile women Text. / N.N. Varasteh [et al.] // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 94, № 2.-P. 168 - 171.

210. Preliminary report of an ultrasomography and colour Doppler uterine scoe to predict uterine receptivity in an in-vitro fertilization programme Text. / B. Salle [et al.] // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. - P. 1669 - 1673.

211. Preovulatory Sonographic Uterine Receptivity Index (SURI): Usefulness as an indicator of pregnancy in women undergoing assisted reproductive treatments Text. / P. Serafini [et al.] // J. Ultasound Med. 1995. - Vol. 14. - P. 751 - 755.

212. Preutthipan, S. Reproductive outcome after histeroscopic metroplasty in women with septate uterus and otherwise unexplained infertility Text. / S. Preutthipan, V. Linasmita // Fertil. Steril. 2004. - Vol. 81, № 6. - P. 1675 - 1678.

213. Pulsed electromagnetic field stimulation of MG63 osteoblast-like cells affects differentiation and local factor production Text. / C. Lohmann [et al.] // J. Orthop. Res. 2000. - Vol. 18. - P. 637 - 646.

214. Pulsed electromagnetic fields affect phenotype and connexin 43 protein expression in MLO-Y4 osteocyte-like cells and ROS 17/2.8 osteoblast-like cells Text. / C.H. Lohmann [et al.] // J. Orthop. Res. 2003. - Vol. 21. - P. 326 - 334.

215. Pulsed electromagnetic fields increase growth factor release by nonunion cells Text. / H. Guerkov [et al.] // Clin. Orthop. 2001. - Vol. 384. - P. 265 - 279.

216. Regulation of proliferation, motility, and contractivity of cultured human endometrial stromal cells by transforming growth factor-beta isoforms / K. Nasu Text. // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 84 (Suppl. 2). - P. 1114 - 1123.

217. Reproductive outcome of histeroscopic lysis of intrauterine adhesions Text. / N. Colacurci [et al.] // Minerva Ginecol. 1997. - Vol. 49, № 7-8. - P. 325 -327.

218. Reproductive outcome of septate uterus after histeroscopic metroplasty Text. / E. Saygili-Yilmaz [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. 2003. - Vol. 268, № 4. -P. 289-292.

219. Robertson, M.J. Biology and clinical relevance of human natural killer cells Text. / M.J. Robertson, J. Ritz // Blood. 1990. - Vol. 76, № 12. - P. 2421 -2438.

220. Romero, R. Can endometrial infection/inflammation explain implantation failure, spontaneous abortion, and preterm birth after in vitro fertilization? Text. / R. Romero, J. Espinoza, M. Mazor // Fertil. Steril. 2004. -Vol. 82, № 4. - P. 799 -804.

221. Rosay, J. Ackerman's Surgical Pathology Text. / J. Rosay. Eighth Edition. - Mosby, 1996. - P. 1397.

222. Rotterdam, H. Chronic endometritis: a clinicopathologic study Text. / H.Rotterdam // Pathol. Annual. 1978. - Vol. 13, № 2. - P. 209 - 231.

223. Salamonsen L.A. Leukocyte networks and human endometrial remodeling Text. / L.A. Salamonsen, J. Zhang, M. Brasted // J. Reprod. Immunol. -2002. Vol. 57, № 2. - P. 95 - 108.

224. Sanders, B. Uterine factors and infertility Text. / B. Sanders // J. Reprod. Med. 2006. - Vol. 51, № 3. - P. 169 - 176.

225. Scott, J.R. Recurrent miscarriage: Overview and recommendations Text. / J.R. Scott// Clin. Obstetr. Gynecol. 1994. - Vol. 37. - P. 768 - 773.

226. Skensved, H. Immunoreactive endometritis Text. / H. Skensved, A. Hansen, M. Vetner// Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991. - Vol. 98, № 6. - P. 578 - 582.

227. Stimulation of Growth Factor Synthesis by Electric and Electromagnetic Filds Text. / R.K. Aaron [et al.] // Clin. Orthop. 2004. - Vol. 419. - P. 30 - 37.

228. Stress and immune mediators in miscarriage Text. / P.C. Arck [et al.] // Hum Reprod.-2001.-Vol. 16, №7.-P. 1505- 1511.

229. The Endometrium / S.R. Glasser et al.. London, 2002. - 675 p.

230. The human endometrium as a fertility-determining factor Text. / T. Strowitzki [et al.] // Hum. Reprod. Update. 2006. - Vol. 12, № 5. - P. 617 -630.

231. The reproducibility of endometrial volume acquisition and measurement with the VOCAL-imaging program Text. / N. Raine-Fenning [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 19. - P. 69 - 75.

232. The role of gamma/delta T cells in progesterone-mediated immuno-modulation during pregnancy Text.: a review / J. Szekeres-Bartho [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 42, № 1. - P. 44 - 48.

233. The role of insulin-like growth factor II in magnetic field regulation of bone formation Text. / J. Ryaby [et al.] // Bioelectrochem. Bioenerg. 1994. - Vol. 35.-P. 87-91.

234. Tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in human endometrium and uterine secretion: an evaluation by immunohistochemistry, ELISA and semiquantitative RT-PCR Text. / M. von Wolff [et al] // Mol. Hum. Reprod. -1999. Vol. 5, № 2. - P. 146 - 152.

235. Ultrasonographic predictors of implantation after assisted reproduction Text. / C.B. Coulam [et al.] // Fertil. Steril. 1994. - Vol. 62. - P. 1004 - 1010.

236. Uterine cavity findings and hysteroscopic interventions in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer who repeatedly cannot conceive Text. / F.G. Oliveira [et al.] // Fertil Steril. 2003. - Vol. 80, № 6. - P. 1371 - 1375.

237. Van Bogaeri, L.J. Diagnostic aid of endometrium biopsy Text. / L.J. Van Bogaert // Gynecol. Obstet. Invest. 1979. - Vol. 10, № 6. - P. 289 -297.

238. Van Bogaert, L.J. Endometrial biopsy interpretation. Shortcomings and problems in current gynecologic practice Text. / L.J. Van Bogaert, P. Mandague, J.P. Staquet // Obstet. Gynecol. 1978. - Vol. 51, № 1. - P. 25 - 28.

239. Vasudeva, K. Chronic endometritis: a clinical and electron microscopic study Text. / K. Vasudeva, T.V. Thkasher, R.M. Richart // Am. J. Obstet. Gynecol. -1972.-Vol. 112.-P. 749-758.

240. Ventolini, G. Hysteroscopy in the evaluation of patients with recurrent pregnancy loss: a cohort study in a primary care population Text. / G. Ventolini, M. Zhang, J. Gruber// Surg. Endosc. 2004. - Vol. 18, № 12. - P. 1782 - 1784.

241. Wells, R.G. Fibrogenesis. V. TGF-beta signaling pathways Text. / R.G. Wells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. - Vol. 279, № 5. -P. G845-G850.

242. Wiesenfeld, H.C. Lower genital tract infection and endometritis: insight into subclinical pelvic inflammatory disease Text. / H.C. Wiesenfeld, S.L. Hillier, M.A. Krohn // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 100, № 3. - P. 456 -463.

243. Yajima, A. Effects of pulsing electromagnetic fields on gene expression of bone morphogenetic proteins in human osteoblastic cell line in vitro Text. / A. Yajima, M. Ochi, Y. Hirose // J. Bone Miner. Res. 1996. - Vol. 11 (Suppl. 1). - P.

244. Yorukoglu, К. Chronic nonspecific endometritis Text. / K. Yorukoglu, F. Kuyucouglu // Gen. Diagn. Pathol. 1998. - Vol. 143, № 5 - 6. - P. 287 - 290.

245. Yuval Y. The relationships between endometrial thickness and bloodflow and pregnancy rates in in-vitro fertilization. Text. / Y. Yuval, S.Lipitz, J. Dor // Hum. Reprod. 1999.- V. 14(4).- P. 1067-1071.

246. Zarmakoupis, P.N. Inhibition of human endometrial stromal cell proliferation by IL-6 Text. / P.N. Zarmakoupis, S.E. Rier // Hum. Reprod. 1995. -Vol. 10. - P. 2395-2399.

247. Zeeman-Stark modeling of the RF EMF interaction with ligand binding Text. / A. Chiabrera [et al.] // Bioelectromagnetics. 2000. - Vol. 21. - P. 312 -324.

Оглавление диссертации Силантьева, Елена Суликовна :: 2008 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Силантьева, Елена Суликовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Силантьева, Елена Суликовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций