Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Фиброгастроскопия в комплексной диагностике предопухолевой патологии, ранней диагностике и профилактике рака желудка
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Фиброгастроскопия в комплексной диагностике предопухолевой патологии, ранней диагностике и профилактике рака желудка
Российская Академия Медицинских Наук Онкологический научный центр
На правах рукописи
УДК 616.33-006.6-072.1
Н Е Ч И II А Й Андрей Михайлович
ФИБРОГАСТРОСКОПИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ПРЕДОПУХОЛЕВОЙ ПАТОЛОГИИ, РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ И ПРОФИЛАКТИКЕ РАКА
ЖЕЛУДКА.
14.00.14. - онкология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Москва-1992
Работа выполнена в Онкологическом научном центре РАМН (Генеральный директор - академик РАМН Н.Н.Трапезников)
Официальные оппоненты
1.доктор медицинских наук, профессор Л.В.Денисов
2.доктор медицинских наук, профессор А.П.Эттингер
3.доктор медицинских наук, профессор Ю.И.Патютко •
Водучэо учреждение:
Мосхсггьий научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена МЗ РФ
Запрета состоится:
<< >> ^ 19я2 г_ в_ часов яа заседании
специализированного совета Д.001.17.01 по защите докторских диссертаций при Онкологическом Научном Центре РАМН /Москва, 115476, Каширское шоссе, 24/.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Синологического Научного Центра РАМН.
Автореферат разослан « »_._ 1992 г.
Ученый секретарь Совета
кандидат медицинских наук В.В.Шишкин
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Важность своевременной диагностики рака яслудка трудно переоценить. Являясь одним из наиболее- •:.г.сарогтр:и.,огп:ьк злокачественных новообразований, лишь недавно усгу^-хли.« абсолютпоа лидерство по показателям заболеваемости и смертности реку легкого, рак келудка в нашей страна егегодно устанавливается впервые у 100 тис. больных, в большинстве случаев заболевание сбаеру^ивгется в III-IY стадии, когда радикальное лечение, подчас, уге koücsi-íc^iio [76].
Успешным лечение и исход ра-ла яслудка могут бить лишь в случае выявления заболевания на ранней стадии. Это аксиома. Развиваясь на фоне предсуществукяцих хронических патологических состояний яелудка и не имея, на ранних стадиях, специфической симптоматики, рлк желудка клинически проявляется в ьолыз-лзстьо случаев на стадиях распространенной опухоли.
В Ъоследнее десятилетие ;^сст.-г.:;та сусэстссшяд» успехи в изучении предопухолевей патологии желудка. Однако достигнутые результаты представляют в большей степслгл акаэтнический, чей практический интерес, не предоставляя че?:гкх тахтичоских и стратегических ориентиров для эффективного их иегх.льзев^ия с целыз профилактики рака желудка.
Литературные дашзиа по етому сспресу свидетельствуют, '¿то в числе первоочередных задач, тгей¿..готлагательного ропэпия, наиболее вахтам являются: чзучиу.э бозкозм5ости эпдогастрслького синтеза канцерогенных mnpczocoo^::.r„s::rjí и причин избирателх-пого их влияния на слизистую оболочку разработка способов
тивного скрининга больных с ¡кольлей У-'iоэой возникновения рака хо-лудка, действенных способов пери'-чзой профилактики , способов объективной индикации величины риска возникновения рака и объективной оценки эффективности проводниц«; профилактических мероприятий. В качестве основного и незаменимого "инструмента" для реиения этих проблем справедливо рассматривается иброгастроскопия.
В этом аспекте нам предпргшято изучение возможности комплексной (эндоскопической, морфологической и биохимической) объективной диагностики предопухоловой пачелегни желудка, поиск способов объективной комплексной ш:длхсц ии реального риска возникновения
рака желудка, объективных количестве: чых критериев такого риска, объективных количественных скрининг-тестов для формирования "группы риска", способов первичной неинвазивной профилактики рака желудка, критериев количественной оценки эффективности методов первичной профилактики. Исследования, положенные в основу диссертационной работы, открывают качественно новйе направление борьбы с раком желудка.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛВДОВАНИЯ
Целью исследования является разработка эндоскопического метода в комплексе диагностических мероприятий, направленных на выявление предопухолевой патологии желудка, оптимизацию динамического наблюдения за больными "группы риска", разработку способов профилактики и раннюю диагностику рака желудьх.
Для достижения настоящей цели нами поставлены следующие задачи:
1. Изучить возможность образования канцерогенных Я-нитрозосо-единений из малых количеств предшественников в зависимости от состояния слизистой оболочки желудка, оцениваемого с помощью эндоскопического и морфологического методор диагностики;
2. Определить пути уменьшения риска возникновения рака желудка, обусловленного эндогастральным синтезом нитрозаминов;
3. Изучить особенности тиреоидного статуса организма у большое с предопухолевой патологией желудка, их взаимосвязь с характером и степенью выраженности патологических изменений слизистой оболочки желудка.
4. Изучить возможность применения параметров тиреоидного статуса организма для объективного скрининга•больных с предопухолевой патологией желудка;
5. Изучить активность орнитиндекарбоксилазы в слизистой оболочке желудка в зависимости от характера и степени выраженности ее патологических изменений, обнаруживаемых с помощью эндоскопического и морфологического методов диагностики.
6. Изучить возможность применения показателей активности орнитиндекарбоксилазы для объективной оценки риска возникновения рака желудка;
7. Изучить влияние перорального приема бета-каротина на состояние слизистой оболочки желудка, на активность орнитиндекарбоксилазы в слизистой желудка.
8. Изучить- возможность применения бета-каротина для целей первичной профилактики рака желулка.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Общая ориентация исследования - первичная профилактика рака хелудка,. как единственный потенциальный способ успешной борьбы с этим заболеванием. Широкое многоплановое исследование такого характера проведено впервые в отечественной практике. Диссертационной работой решены несколько актуальных проблем:
- доказана, возможность эндогастрального синтеза канцерогенных
нитрозосоединений из малых доз неканцерогенных предшественников, определены патологические состояния желудка, на фоне которых обычно протекающий синтез нитрозаминов обеспечивает реальную угрозу возникновения рака желудка, определены, в этой связи, пути предупреждения заболевания; \ - разработан способ индикации стадии промоции канцерогенеза в патологически измененной слизистой оболочке желудка по показателям высокой активности орнитиндекарбоксилазы в биопсийном материале, установлено, что показатели активности ОДК в '•'• биопсийком материале могут быть использованы для оценки зффек--;Г'' тианости способов Йервичной профилактики рака жапудка;
доказаны- антипромоторноа действие одного из природных антиок-сидантов - бета-каротина - и возможность его эффективного применения для целей первичной профилактики рака Желудка;
- установлены нарушения тиреоидного . статуса организма больных с
предопухолевой патологией желудка, свидетвльствукядив о потенциально высоком риске возникновения рака этого органа. Определены количественные характеристики ряда параметров, характеризующих тиреоидный статус, которые в определенном диапазоне значений могут применяться для скрининга больных с реальной угрозой возникновения рака желудка.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ
Применение полученных в результате изучения возможности эндогастрального синтеза канцерогенных нитрозаминов данных позволит существенно уменьшить, если не устранить вовсе, "вклад" в высокую заболеваемость раком желудка нитрозосоединений. Практическое решение
этой задачи лежит на путях принятия адекватных природоохранных нормативных актов, регламентации ПДК нитратов и нитритов, аминов * амидов в воде, продуктах питания, лекарственных препаратах и т.д., квалифицированной диагностики и своевременного лечения острых V хронических заболеваний желудка неопухолевого и предопухалевогс характера и др.
Результаты изучения возможности индикации состояния промоцж гастроканцерогенеза с помощью регистрации активности ОДК в слизистой оболочке келудка дают возможность не только констатировать существование высокого риска возникновения рака желудка, но и объективно (количественно) оценивать эффективность проводимых профилактических мероприятий.
Полученные данные об антипромоторных свойствах бета-каротин, открывают перспективное направление - разработку научнообоснованны методов неинваэивной первичной профилактики рака хелудка, поиск i практическое применение других профилактических средств.
Изучение нарушений гомеостаза, в частности нарушений тиреоид ного состояния организма больных неопухолевой, предопухолевой па тологией и раком желудка, показало, что такие параметры, как тка невой дефицит трийодтиронина и объем пространственного распре деления гормона между кровью и тканями (с показателями на урова или выше зон информационного параметра) - могут быть использованы качестве количественных скрининг-тестов для формирования "групп повышенного риска возникновения рака желудка".
Результаты комплексного исследования, включающего в себя эндс скопическую, морфологическую и биохимическую диагностику у больны различными патологическими состояниями желудка, открывают новс направление в борьбе с раком желудка - научнообоснованную коме лексную первичную профилактику рака желудка. В этом плане чрег вычайно важно изменение стереотипного рутинного подхода к задача такого уровня со стороны врачей, занимающихся диагностикой и гк чением больных хроническими неопухолевыми и предопухолевыми забс леваниями желудка, исследовательской деятельностью. Из этих соо< ражений результаты диссертационной работы внедрены в учебный прс цесс . кафедры онкологии Центрального института усовершенствован! врачей, ГИДУВ"а г. Санкт-Петербурга, в деятельность поликлиники Oi РАМН и НПО '"Гиростат' г. Москвы.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена 31 марта 1992 г. на совместной н< учной конференции ОНЦ РАМН.
Основные положения и результаты проведенного исследования были представлены на:
1. IV Всесоюзном съезде онкологов, Ленинград, 1986;
2. IV съезде патологоанатомов УССР, Донецк,1986;
3. Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы эпидимиологии,профи лактики и ранней диагностики злокачественных новообразований", Томск,1987;
4. Итоговой научной конференции ВОНЦ АМН СССР,1988;
5. V Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров, 1988, г.Тбилиси;
• 6. XXI Чехословацком гастроэнтерологическом конгрессе, г. Карловы Вары, ЧССР, 1988;
7. Международной научной конференции стран-членов СЭВ, Вильнюс, 1988;
8. V Республиканской научной • конференции онкологов Киргизии, г.Фрунзе, 1989;
9. Всесоюзной конференции "Актуальные вопроси биохимической и им мунологической' диагностики злокачественых новообразований", Москва, 1989;
10. IV Всесоюзном съезде патофизиологов, г. Кишинев, 1989;
11. Республиканской . конференции онкологов Туркменистана "Совер шенствование методов профилактики, диагностики и лечения злокачественных новообразований", Ашхабад, 1989;
12. Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы совершенствования онкологического компонента диспансеризации" , Томск, 1990;
13. VIII съезде онкологов УССР, Донецк, 1990;
14. Областной научно-практической конференции "Онкологические прин ципы в хирургии", Одесса 1991;
15. Всесоюзной конференции "Методы исследования и лечения, аппарат ные системы и ЭВМ в гастроэнтерологии", Железноводск, 1991;
16. I Международном конгрессе "Витамины и биофакторы в жизни науки", г. Кобэ, Япония.
ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликована 31 научная работа.
СТРУКТУРА И ОБЪЗД ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 236 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав результатов исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, указателя литературы. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 55 таблицами. Указатель литературы включает 222 источника, из них 77 - отечественных.
- в
ОСДНРВАВЯВ РАБОТЫ
Исследование выполнено на базе отделения эндоскопии при учас тии ряда подразделений (отделения абдоминальной онкологии, лабора торий патологической анатомии опухолей человека и клинической ци тологии НИИ клинической онкологии, лабораторий первичной профи лактики рака и ингибиторов канцерогенеза НИИ канцерогенеза) Онкс логического научного центра РАМН.
Ориентация исследования - первичная профилактика рака желуду как единственный потенциальный способ успешной борьбы с этим забс мевавивм.
В основе работы - комплексная разработка нескольких актуальш проблем, объединенных обвей целью и задачами, сводящиеся к утлу< лению знаний о предраке желудка, о возможных механизмах, "запу< каюших" гастроканцерогенез, о способах и методах индикации и умеш шения риска возникновения рака желудка. - '
1 , Гагтрогкппмя и ntiamra ипчмотопгти м интпидтнпгти гшпогяотралкнпга синтячя 1сЧяпаппгйняии иитгюааммяон в жолупка.
Современные представления о гастроканцерогенезе на фоне пред пухолевых патологических изменений слизистой оболочки желудка на более полно отраженные в модели гастроканцерогенеза человека, пре ложенной Correa Р. (1986). предполагают существование ряда п сладовательных этапов длительного патологического процесса в сл зистой оболочке и воздействия на слизистую оболочку желудка ра личных повреждающих агентов. Патологический процесс начинается поверхностного воспалительного процесса в слизистой оболочке жел} ка под влиянием ' разнообразных факторов и постепенного развития г рофичоского гастрита, при котором клетки слизистой оболочки сохр няют еще нормальный фенотип, но характеризуются усиленной прей феративной активностью (Lipkin И.', Higgins Р., 1988) и обладают г вышенной чувствительностью к воздействию канцерогенов и промотоц канцерогенеза. У больных атрофическим гастритом и предопухолевк изменениями (эпителиальная дисплазия) слизистой оболочки отмечав' существенное повышение нитотической активности эпите; (Саркмеов Д.С и ДР., 1983). Активно делящиеся клетки бо. чувствительны к воздействию канцерогенов, а пролиферативные стим: являются важным условием действия промоторов гастроканцерогене: Атрофический гастрит служит фоном, на котором развиваю' предопухолевые изменения слизистой оболочки, возникающие, вероят
под влиянием нитрозосоединений и других я&гщорегсиюз. Srotiy процессу способствует низкая кислотность зелудочного ссгга, при которой в желудочном содержимом развивается бактзриалькая флора,
катализирующая продуктами метаболизма синтез каниерогзжздх шгг-<j
розосоединений (Huscroft Т., Alexauder-Williar.3 .Т., 1С81 и дз.) Прл атрофическом гастрите, сопровождающемся, «ь>£ правило, пето- м ахлоргидрией, в экспериментальных и клинических исслодев&жксс отмочено пониженное содэрааиио аскорбиновой кмслоти в келудочньм сско (Dittrlch St., et al.,1988, и др.), что яаляатся допол!:итал1Лг_г: фактором, способствующим образованию шггроэаммнов. В результата, на фона атрофического гастрита постопопво разсмввются фенотипичасюк. изменения слизистой оболочки, эенвцаниа азлудочлого спиталил недифференцированным эпителием килечного типа (Correa К.1968), появляются очаги дисппастических изменений эпителия различно.-: стапени выраженности.
Изучение- влияния оговоренных еье» причин 'л условий на дискредитированную слизистую оболочку у больных прэдспухоловой патологиай гелудка - чрезвычайно важная задача, которая может быть р-зцзиа и;: путях изучения реальных условий функционирования слизистой оболочш: у больных с предопухолевой патологией, тех условий, котор'-эт определяют избирательное влияние канцерсгеиньзс еоцастз м фактореэ п каждом индивидуальном случав.
Н-ш "рсэосоади:юния (НС) рассматривается иа;: пстзкц!»ьл1лгэ ¡cl::-цорогенные для человека вещества. Для изучения гастрокакцорогоиезя чрезвычайно важно изучение условий, при которое аозмозен смит.-т Еитрозосоадонений в гелудке. Известно, что у большая с рься^чшлл; хроническими неопухолевими и предопухолевьаш пг. гологмчески^/ состояниями отмечается ряд однородгак нарушений функции ¡¿апудх;.: нарушения кислотообразования, приводящие к изменен.« рН ггелудсч-.мх'-э сока; зависимое от уровня рН заселение авлудка ряде'.« i::¡.; роорганизмоз, изменяющих химический состав зелудочного сока; нарушения моторики аелудха, изменяющей условия пассааа колудо"««сго содержимого и определяющей продолжительность контакта слизистой с канцерогенными веществами; нарушение барьерной фупкцим аслудха, • сникающее толерантность слизистой оболоч1си к воэдейстгм» погрыда-иедос агентов, в т.ч. и канцерогенных веществ. Указанные ИЕруиош-;:! могут обеспечить необходимые условия как для эидсгастральноге синтеза канцерогенных шггрозосоадинений, так и для роализацх'Н последними своих гастротропных, мутагенпш; и бластологевг!.^'. саойстз.
Возможность эндогастрального син. зза нитрозосоединевий показана лишь принципиально, с применением заведомо больших количеств предшественников.
Нами проведено исследование в условиях "приближенных к желудку'' с использованием малых количеств предшественников путем использования возможностей эндоскопического метода диагностики, позволившего оценить объективное состояние слизистой оболочки желудка, осуществить изъятие желудочного сока для последующих лабораторных экспериментов в моделированных условиях, осуществить корректный анализ с учетом реальных местных условий желудка. Изучена возможность эндогенного синтеза N-нитрозосоедмнений из малых доз предшественников в желудочном соке 120 пациентов поликлиники OHU РАМН. Для решения задач исследования проводилась гастроскопия с анализом обнаруженных изменений слизистой оболочки желудка и с морфологическим исследованием биопсийного материала. Во время гастроскопии извлекали желудочный сок для последующею проведения эксперимента "in vitro" в моделированных условиях. Изучалась зави-симосить конкретных значений рН желудочного сока от обнаруженных гастроскопией с морфологическим исследованием биопсийного материала патологических изменений слизистой оболе чки желудка, принципиальная возможность эндогенного (в желудке) синтеза канцерогенных нитроэаминов и влияние на такую возможность изученных местных условий желудка.
Нами обнаружено (та^л.1), что в условиях высоких значений кислотности желудочного сока, соответствующих нормацидному состоянию желудочной секреции, возможен синтез канцерогенных нитроэаминов в достаточно высоких количествах из малых количеств предшественников (нитрита, эквивалентных 1,0 и 10,0 ПДК, и аминов) при одновременном их поступлении:
Таблица 1
ИТОГОВАЯ ТАБЛИЦА1: количество Н-нитрозоморфолива, образовавшегося п гюрзеацидпои волудочпом со ко из налах количеств прадавстпапзгосоз (нитрита -НН и морфолипа -МОР) (рН 1.25; 1.42)
© ГРУППЫ Количество НМОР, образовавшегося в хел. соке, мкг
неразведанный сок сок, разведен, в 5раз
в 1,0 кл. в 40,0 мл. в 1,0 мл. В 200,0 кл
10,0 ПДК НН+МОР 1,0 ПДК НН+МОР 0,1 ПДК НН+МОР 10.0 ПДК НН -Морфолин Контроль *0,11+ 0,01 #0,08± 0,01 0,05+ 0,02 0,01+ 0,001 0,04+ 0,005 0,01+ 0,001 »4,4+ 0,4 *3,2+ 0,4 2,0+ 0,01 0,4+ 0,04 1,4± 0,2 0,4± 0,04 *0,13 ±0,005 ♦0,08 ±0,01 *0,04 ±0,007 о,оое±о,оо1 »0,04 ±0,003 0,007±0,001 «26,0± 1,0 «12,0± 2,0 * 8,0± 1,4 1,4± 0,2 * 8,0± 0,6 1,4+ 0,2
- в желудочном соке с рН 1,25 и 1,42 в группах с комбинированным
введением предшественников образование НС идет с достоверной разницей;
- наблюдается дозовая зависимость между количеством вводимых
предшественников и обнаруженных нитроэоаминов;
- при введении одного лишь нитрита, даже в высоких дозах (экви-
валентных 10 ПДК) в тощаковом желудочном соке (без компонентов пищи) н.1трозоамины не образуются;
- в желудочном соке могут образоваться значительные количества
нитрозаминов (НМОР, до 26 мкг) при поступлении нитрита в количестве эквивалентном 10 ПДК;
Полученные данные свидетельствуют о различиях в условиях протекания. эндогенного синтеза НС. Как в эксперименте с желудочным соком рН 1,25, так и при рН 1,42, в неразведенном желудочном соке отмечена дозовая зависимость между количеством введенных предоест-веняиков и количеством образовавшихся нитрозаминов. Обращает на себя внимание тот факт, что при рН 1,25 синтез в разведенном соке идет почти в 2 раза интенсивнее, чем в чистом, при рН 1,42 - картина обратная. В условиях моделированного эксперимента это поено объяснить лишь особенностями химического состава объединенных соков, наличием или отсутствием, а также количеством катализирующих,' и ингибирующих синтез нитрозаминов веществ.
По мере снчжения кислотности желудочного сока, количество обт Разующихся нитрозаминов из тех се количеств предшественников уменьшается (табл. 2 и 3), однако синтез их возможен даже при выраженных гипоацидных и анацидном состояниях желудочного сока (рН 5.8, 6.?,
* - статистически достоверные различия(по критерию и)
6.7, 7.4). Наличие или отсутствиь синтеза канцерогенных нит-розозминов в желудочном сока при гипо- или анацидном состоянии определяется рядом факторов, пока нам не известных, возможно таковыми являются эндогенные катализаторы и ингибиторы реакции нитро-зирования.В желудочном соке разных людей (даже при условии одинаковой рН) интенсивность синтеза ййтрозосоединений мовет существенис отличаться. Примененный для нивелирования влияния индивидуальные особенностей желудочного сока способ объединения желудочного сока с идентичными значениями рН, полученного у разных больных, на позволил нам полностью устранить это влияние. Объяснение этому явлению, вероятно, следует искать на пути изучения факторов, присутствующих в желудочном соке и связанных с состоянием здоровья, особенностями образа жизни и т.д. Возможное влияние на результат нашего исследования могло оказать курение значительной частью привлеченных к нашему исследсзанию пациентов: такая возможность связана с наличием в слюне курильщиков большого количества тиоцианата, попадающего со слюной в желудок и катализирующего синтез нитрозосоединений.
Таблица 2
Изучение вазжхзвости образования нитро -юдаг*атилйгз.£ва в гкпоацидион желудочном соке из калых количеств предеествзааихав (витрмта -НН и амидопирина -АН) (рН 5.В; 6.2)
ГРУППЫ Кол-во предшественников (мкг) Количество образовавшегося НДМА.мкг
рН 5.8 рН 6.2
НН АП параллельн. пробы среда знач. параллель«, пробы ■ среди знач.
10,0 ПДК НЙ+ АП 250 480 4.2 6,4 5,3 2,2 2,6 2.4
1,0 ПДК НН+ АП 25 48 3,1 1,0 4,1 2,4 2,7 2,6
0,1 ПДК НН+ АП 2,5 4,В 2,2 3,6 2,9 2,3 1.9 2,1
10,0 ПДК НН - 250 - 2,2 2,4 2,3 4,9 7,2 5,4
Амидопирин - 480 2,3 2,4 2,4 2,7 2,5 2,6
Контроль — - 2,6 3,0 2,4 1,5 1,9 1,7
В связи с тем, что большинство исследователей, занимахмцихся изучением особенностей течения и исходами хронических гастритов, придераиваются позиции, согласно которой хронический воспалительный процесс в слизистой оболочке желудка со временем закономерно приводит к ее атрофии, мы, анализируя результаты настоящего исследования, отметили:
Таблица 3
Изучению гюзюонпостя образования г ггрозохвтеигилаьЕвга г. аякпвдгаю» Еолудочпом соко из мапш; копичасто праЕЕастщлпнмаса ({ветрмта -Ш и говирпкркаа -АЛ) (г-Н в.7; 7.4)
0 ГРУППЫ Кол-во предшественников (мкг) Количество образовавшегося НДМА.нкг
рЯ 6.7 рН 7.4
нн АП параллальн. пробы срадн энач. параллальн. пробы среди знач.
10,9 дак НН+АП 1.0 ПДК НН+АП 6.1 ПДК ..Н+АП 1д,Ь пдк нн - ¿|$щопирин .контроль 250 25 2,5 250 480 48 480 0,79 0,22 0,13 0,14 0,38 0,14 0,81 0,24 0,13 0,30 0,45 0,10 0,8 0,23 0,13 0,22 0,41 0,12 0,02 0,01 0,003 0,006 0,015 0,01 0,04 0,02 0,004 0,15 0,36 0,0 0,03 0,01 0,003 и,01 0,03 0,0
Независимо от характера и степени выраженности обнаруженных эндоскопическим исследованием фоновых состояний слизистой оболочки желудка, сопровождающихся в той или иной степени выраженными нарушениями кислотообраэования, в яолудко возмоген эндогенный синтез канцерогенных нитрозосоединоний, многио.и? которых, возможно, гаст-ротропны. Органотропность нитрозосоединоний, вероятно, зависит от вида аминов и амидов, вступавдих в реакции иитрозирования.
Наибольшее количество канцорогаиных нитрозаминов, при прочих равных условиях, может образоваться в Еолудко при нормоацидном характере жолудочного сока, что в больней степени характерно для здоровых людей, а такие, по нашим данным, монот наблюдаться у лиц с относительно непродолкитольным гастритическим анамнезом, приводящим к изменениям слизистой оболочки желудка, расцениваемом при гастроскопии как проявления поверхностного и гипертрофического гастрита.
Нередко у больных с эндоскопической картинйй атрофичоского и смешанного (с явлениями атрофии слизистой) гастрита отмечается кор-моацидное состояние желудочного сока, при этом ожидаемые в результате эндогенного синтеза количоства канцерогенных нитрозаминов могут быть достаточно большими.
Канцерогенные нитрозамины образуются и п желудочном соке больных атрофичвеким и смешанным гастритом при гипозцидном и анацидном состоянии желудочного сока; количества синтезируемых в этом случав нитрозаминов может быть подвергнуто значительным колебаниям - от полного отсутствия , до существенных количеств -, что зависит от индивидуальных особенностей желудочного сока, а именно от присуг-ствия катализаторов и ингибиторов рзакции нитроэирования.
Нитрозамины, как один из возможных этиологических факторов гастроканцерогенеза, синтезируясь в большей степени в "здоровом" желудке, несомненно проявляют свои повреждающие, мутагенные и канцерогенные свойства по отношению к его слизистой оболочке. Неизмененная слизистая оболочка, повидимому, обладает более высокой толерантностью к воздействию химических канцерогенов, чем дискредитированная в результате различных патологических состояний желудка. Этим, возможно, объясняется факт преимущественного развития рака желудка на фоне атрофического гастрита, несмотря на более низкий уровень эндогенного синтеза нитрозаминов у больных с атрофией слизистой оболочки желудка. Очевидно, пороговые количества канцерогенных нитрозаминов для промоции гастроканцерогенеза у таких больных значительно меньшие, чем у здоровых людей. А известный факт поступления в организм человека с пищей и водой больших количеств нитритов, нитратов, аминов и амидов, (многократно превышающих ПДК) может способствовать синтезу больших количеств канцерогенных нитрозосоединений даже у больных с гипо- и анацидными гастритами, существенно повышая риск возникновения рака желудка. В этом плане чрезвычайно важно учитывать ожидаемое потенциальное повышение количества эндогенно синтезируемых ни.розаминов у лиц, страдающих атрофическим гастритом с гипо- или ан&цидным состоянием желудочного сока при проведении лечебных мероприятий с примек знием заместительной терапии (прием внутрь ацидин-пепсина, натурального желудочного сока и др.) в результате чего повышается рН желудочного содержимого и, естественно, канцерогенное влияние нитрозосоединений на дискредитированную слизистую оболочку желудка.
Анализируя результаты исследования и сопоставляя их с современными представлениями о предраке желудка, можно предполагать, что в сочетании с другими канцерогенными факторами, синтезируемые эндогенно N-нитрозосоединения, воздействуя на атрофичную слизистую оболочку желудка, возможно приводят к грубым нарушениям типичной структуры слизистой оболочки и, через нарастающие в своей выраженности диспластические изменения эпителия, - к развитию рака желудка в итоге.
Обнаруженный факт протекания реакции нитрозирования в желудочном соке при одновременном поступлении предшественников даже в сравнительно небольших количества« (эквивалентных 0,1 ПДК нитрита), требует решения вопроса о регламентировании поступления в ооганизм человека предшественников канцерогенных нитрозосоединений, одним из шагов в этом направлении должны быть "безнитритные" технологии в
сельском хозяйстве и производстве продуктов питания, а такаэ пересмотр с участвует;! с; ПДК для нитратов и нитритов в питьсесй воде. Еще одним из возможных путей предупреждения развития рака аелудха, в отем контексте, является поиск, изучение и применение ингибиторов синтеза канцерогенных нитрозосоединеиий в желудке.
2. Гастроскопия я ияп'огрт?и1< псскончи гэсттсча^гесагскаа * п клинических успо^ччу и п р^зпазотуа спогоб.ов пгеэттвой пг-о*и.ге
рата гелулка.
Известно, что в опухолях аелудочно-ккиачного тракта акг леность орнитиндехарбоксилазы значительно Еьгае, чем в активно проли^срм-рующей нормг. 1ьной слизистой оболочке нелудка или гагпеч^кка (Msika S., Huguier H., 1S89; Porter S. et al., 1S37) В результата ряда исследований (Luk G. et al., 1986; Rozhin J. et al.,1984) высказано предположение, что индукция орнитиндзкарбоксилазы мосет служить маркером промоции канцерогенеза.
Имеюа|иеся экспериментальные и клинические даяпькз указuBtïy? на тесную связь повышенной активности срнитиндекарбохсилазы с процессом канцерогенеза в нелудочно-кииеч.чсм тракте. Показано, что ряд нитрозосоединеиий, в частности МННГ, bîxslsîïйс^Ш при интрагвст-ральном введении экспериментальным гзтэткдо развитие рг,ка полуд:» (Rozhin J. et al. , 1984), резко nezziîzzq? в елнзчетей соолсг:;:о активность орнитиндокарбоксилазц.
Приведенные данные дают основание полагать, что в клинических условиях аномально высокая активность орнитивдекарбоксилазы в слизистой оболочке желудка мокет служить маркером промоции гастро-канцерогенеза и свидетельствовать о повышенном риске возникновения рака зелудка. Сравнительное изучение уровней орнитнадехсрбохсидвсы в слизистой оболочке жолудха в корне и у болыз^г с прегопуяс-"zzsZ патологией желудка до настоящего времени ке проводилось. Возможность использования естественных аитипрснотороз гаст-роканцерогенеза (бета-каротин и др.), с цель» профилактики возникновения рака желудка у больних "группы повышенного риска", полет быть уточнена путем изучения их влияния на уровень орнитин-декарбоксилазы в слизистой оболочке Еелудка у больных с прэдопу-холевыки изменениями последней. Снижение уровня ернитиндекар-боксилазы, в этом случае, мсгет рассматриваться как подтверждение антипромоторного влияния на гастрокакцерогенез и быть поводом для разработки способов витаминспрофилактики рака аелудха. Гастроскопия с морфологическим исследованием биопсийного материала, справедливо
рассматриваемая в качестве основного способа диагностики, джзамичо ского наблюдения и клинических исследований у больных с предопухолевой патологией желудка, - единственно возможный "инструмент" для регзеаия поставленных задач.
Нами проводано исследование при котором изучались активность ОДК в слизистой оболочке желудка при его различных патологических состояниях, а такге динамические изменения клинических и морфологических проявлений патологического процесса в желудке, изменения активности ОДК на фоне перорального приема бетакаротина (20 мг/сутки) при динамическом наблюдении за больными. Обнаружено, что эндоскопическая картина патологических состоя шй слизистой оболочки велудка не позволяет дифференцированно различать их по существованию и величине реального риска возникновения рака желудка в связи с отсутствием объективных эндоскопических критериев оценки такого риска.
ПродолЕительный пзроральный п. ием бета-каротина приводит к стиханию, вплоть до полного исчезновения, островоспалительных изменений в слизистой оболочке у больных острым гастритом, что подтверждается соответствующими динамическими изменениями самочувствия, эндоскопической картины и результатами морфологического исследования биопсийного материала; на' фоне длительного приема бетакаротина уменьшается выраженность клинических проявлений заболевания у больных с различными формами хронического гастрита (поверхностного, гипертрофического, атрофически-гиперпластического), что выражается а стихании обострения воспалительного процесса, уменьшении или полной регенерации острых и хронических эрозиР слизистой, -умэаызеиии выраженности или исчезновении гиперпластического компонента. На фоне перорального приема бета-каротинг . не отмечено визуально и морфологически обнаруживаемых динамические изменений со стороны очаговых гиперплазий и полипов различно! структуры, в то время, как окружающая слизистая оболочка подвераенг обсукденным выше динамическим изменениям положительного характера.
Б целом, динамические изменения клинических проявлений патологических состояний неопухолевого и предопухолевого характера слизистой оболочки желудка на фона перорального приема.бата-каротин; ориентированы в сторону нормализации состояния слизистой, чт< косвенно может рассматриваться как свидетельство уменьшения бета-каротином риска возникновения рака желудка.
Сравнительный анализ результатов эндоскопической морфологической и биохимической диагностики различных патологичесшж состояний слизистой оболочки гелудка представлен на рис. 1 и в табл. 4
о Таблица 4
Сравнительный аяализ аяппжости оршгтядокарбопсилззи а сжс^гсгсй оболочка голудха У болытя с различивши патологичосгзсг« ссстог-зтг?-!
этого органа.
ей групп Состояние слизистой оболочки колудка Число наблюдений (п) Активность ОДК [ЕЗ
- зсийс Различия показателей досто-верны2 крс:;э групп:
1 Неизмененная слизистая оболочка 10 7.32± 1.80 -
2 Хрон. гастрит (без явлений атрофии) 19 16.10+ 4.66 3,7
3 Островоспалительные изменения 5 18.80± 4.79 2,7
4 Хронический атро-фический гастрит 31 31.30+12.11 6,8
5 Атрофически-гипер-пластический гастрит 28 44.20± 8.75 9,11,10'
6, 7 8 9 Эрозивно-язвенные изменения в т.ч. Острые эрозии,язвы Хронические эрозии и язеы (без дмс-плазии зпителия) Хронические эрозии и язеы (с дисп -лазией эпителия) 15 5 5 5 31.59+13.66 19.10± 2.18 27.20± 5.81 48.50+ 5.76 8,4 3,2 4,6 5,10,11
10 11 12 13 Полипы желудка в т.ч. Гиперпластические Гиперпластические с диспласт. изменениями Аденомы 31 24 3 7 55.30±19.53 47.60±11.36 69.00± 7.05 81.80+18.80 9,11,!г 5,9,10 13 12,14
14 Ранний рак гелудка 8 95.00±16.67 13.
2 -р <0.05
рис.1
Активность орюткндвкарбокснлазн в слизистой оболочка еалудха при различишь ютолатзсва оостсняитг
(срэдзаариф. значения н яапэрэтельпыЯ интервал)
120
100
1 - норма
2 - хрон.гастрит
3 - острый гастрит
4 - остр.эрозии,язвы
5 - хрон.эрозии,язвы
6 - ХАГ
7 - ХАГГ
8 - гиперпл.полипы
9 - хрон.эрозии,язвц+Д
10 - гиперпл.полипы+Д
11 - аденомы
12 - РРЖ
I
ь« С»
Как следует из таблицы, эначечия активности ОДК в слизистой желудка находятся в пряной корреляционной зависимости от выраженности нарушений структурной организации слизистой оболочки и закономерно нарастают от менее выраженных изменений к более выраженным. Разли«ия средних показателей активности ОДК статистически достоверны при сравнении большинства анализируемых групп. Группы, выделенные в таблице, различие в показателях активности ОДК модду которыми несущественно, характеризуются близкими по своей сути эндоскопическими и морфологическими характеристиками. Так близки по изучаемым параметрам островоспалительные изменения диффузного характера и острые эрозии слизистой оболочки, часто набладаекыэ на фо..е островоспалительных изменений слизистой оболочки и др. В связи с тем, что, по данным литературы, активность ОДК в слизистой оболочке коррелирует с выраженностью пролиферации эпителия, близость показателей активности ОДК при атрофическом гастрите и при эрозивно-язвенных изменениях обусловлена, на наш взгляд, дисрегенераторными изменениями в атрофичной слизистой и усиленной репаративной пролиферацией в краевой зоне эрозий и язв желудка. Аналогичные параллели отмечены нами и в отношении сравниваемых групп наблюдения атрофически-гиперпластического гастрита и гиперпластических полипов желудка, гиперпластических полипов с дис-пластическими изменениями эпителия и аденом. Именно в приближении аденом с выраженными диспластическими изменениями по своим морфологическим характеристикам к морфологической картине высоко-дифференцированной аденокарциномы желудка, в известном факте высокого риска злокачественной трансформации аденом желудка заключается, по нашему мнению, недостоверность различия в показателях активности ОДК между аденомами и ранним раком желудка.
Обнаружено, что активность ОДК в слизистой^оболочке згелудка находится в сильной прямой корреляционной зависимости от выраженности нарушений структурной организации слизистой оболочки: наиболее высокие значения активности ОДК обнаруживаются в слизистой оболочке с максимально выраженными морфологическими нарушениями, свидетельствующими о высоком риске возникновения рака нелудка (выраженная эпителиальная дисплазия - объективный морфологический критерий такого риска), наименьшие - в неизмененной слизистой оболочке желудка. Показатели активности ОДК в слизистой оболочке при ее патологических состояниях, отличающихся выраженностью и характером нарушений, реальным риском возникновения рака нелудка -статистически достоверно различаются. Установлено,
_ рис. 2
аюнтапная динамика активности рряитнвдекарбоксилаэы в слизистой оболочке и полипах голудка.
1 - норма а - исходная активность
2 - атрофичная слизистая Б - активность чороэ 1 месяц
3 - полипы
4 - окружающая полипы слизистая
рис.3
Дипздгика активпостн орщтщдаазроо.'ссилазы в слизистой оболочка волудка при ого различал патологических состоящий: иод ютиаког» сзадзгхзого пероралыгаго приема бата-каротиаа (20 иг/сутки).
1 - норна 1 - ХАГГ А - исходная активность ¡о
2 - хр.гастрит саз атрофии 5 - полипи В - активность черзэ 1 иэсяц
3 - атрсфнчсский гастрит б - слизистая,округ.полипи С - активность черзэ 3 кослц&
что в неизмененной слизистой оболочке желудка активность ОДК составляет 7.32+1.60 Е, при остром, хроническом поверхностном и гипертрофическом гастрите - 16.10+4.66 - 18.80+4.79 Е, при острых эрозивно-яэвенных изменениях желудка - 19.10+2.18 Е, при хронических эроэивно-язвенных изменениях 8ез явлений эпителиальной дис-плазии - 27.20+5.81 Е, при атрофическом гастрите - 31 30±12.11 Е, при атрофически-гиперпластическом гастрите - 44.20±8.75 Е, в ткани гиперпластических полипов - 47.60+11.36 Е, в ткани гиперпластических полипов с явлениями умеренной эпителиальной дисплазии - 69.00+7.05 Е, в ткани аденом желудка - 81.80118.80 Е, в
опухолевой ткани у больных ранним раком желудка - 95.00+16.67 Е.
Пероральный прием бета-каротина приводит к существенному избирательному снижению активности орни-индекарбоксилазы в слизистой оболочке: максимальное снижение показателей отмечено в участках слизистой оболочки, характеризующихся наиболее высокой исходной активностью фермента. Такое снижение активности ОДК происходит постепенно, по мере продолжающегося прие; .а препарата, до уровня фоновых значений (рис. 2 и 3).
Полученные результаты подтвердили наше предположение о .-ом, что индукция активности ОДК является биохимическим "термометром" промоции . канцерогенеза, снижение активности ОДК под влиянием бета-каротина свидетельствует о снижении "температуры" промоции, а бета-каротин, снижающий активность ОДК в слизистой оболочке желудка, является антипромотором канцерогенеза.
3. Гастроскопия в изучении биохимических маркеров риска возникновения рака желудка.
Теоретическим обоснованием исследования послужило предположение о том, что изучение нарушений гомеостаза у больных предопу-холевой патологией желудка позволит понять влияние общего состояние организма на "внутреннюю готовность" слизистой оболочки у больных с предопухолевой патологией желудка к злокачественной трансформации и, возможно, обнаружить биохимические скрининг-тесты дл* формирования "группы повышенного риска". Анализ данных литературь показал, что реальный успех в решении поставленной задачи можеч обеспечить изучение особенностей тиреоидного состояния организма ; больных с различными патологическими состояниями желудка <
преломлением полученных результатов через призму других известных критериев оценки такого риска. Нарастающие в своей выраженности нарушения структурной организации слизистой оболочки желудка нередко, в и-Сзге, приводят к злокачественной трансформации тех участков слизистой обопочки, где предраковые изменения (эпителиальная дисплазия) выражены максимально. С этой, доказанной многочисленными исследованиями, позиции не вызывает сомнений объективность морфологических критериев риска.
Известны^ факт существенного дефицита в обеспеченности трийод-тиронином тканей организма больных с неопухолевыми патологическими состояниями желудка [0рреЬЬе1тег «Т.,1979; Р1ЗДтап С., 1979 и др.) даьг основание предполагать определенной выраженности тиреоидный дисбаланс и у больных с предопухолевой патологией желудка.
Нами проведено комплексное обследование 207 больных различными неопухолевыми хроническими заболеваниями желудка, диагностированными путем гастроскопии с прицельной биопсией и морфологическим исследованием биопсийного материала, в т.ч.: хроническим гастритом -79, язвенной болезнью желудка -69, полипами желудка -59, раком желудка 1—11 стадий -51.
Для изучения характера нарушений тиреоидного статуса организма у больных неопухолевой, предопухолевой патологией и раком желудка был применен сравнительный анализ по всем группам наблюдений следующих параметров:
- концентрация трийодтиронина в крови,
- % отклонения от нормы уровня трийодтиронина крови,
- дефицит пула (фонда) трийодтиронина в тканях организма,
- объем пространственного распределения трийодтиронина мэгду
кровью и тканями (условный объем, в котором распределился бы гормон, находящийся вне кровяного русла в той же концентрации, что и в крови суммарное количество гормона).
Известно, что параметры тиреоидного статуса организма мужчин отличаются от аналогичных параметров организма женщин. С учетом этого, результаты исследования анализированы дифференцированно в зависимости от пола больных, представлены в таблицах 5 и 6. Значения периметров, представленные в таблицах, являются средними для группы, расчитаны без учета наличия или отсутствия эпителиальной дисплазии.
Таблица 5
Сравнительная оценка параметров, характеризующих тирооидпый статус организма, у мужчин с различными
заболеваниями желудка
Группы обследованных больных Количество больных Параметры тиреоидного статуса организма
в крови в организме
конц.Тз X откл. Дтк.Тз мкг V Тз л
1. Рак желудка 2. Неопухолевые забо-вания желудка в т.ч. 3. Хронический гастрит 4. Язвенная болезнь 5. Полипы желудка 29 105 29 56 20 1,12±0,05 1,44+0,02 1,44+0,04 1,45±0,03 1,45+0,05 52,62+2,12 33,90+1,16 32,74+2,42 33,02±1,56 38,07+2,53 49,05+6,97 21,31+1,07 17,83+1,71 21,15+1,39 27,40+2,98 43,69±4,80 28,2^+0,70 26.61+0,94 28,3310,98 30,5012,00
Р1-2 <0,001 <0,001 <0,001 <0,01
Р1-3 <0,001 <0,001 <0,и01 <0,001
Р1-4 <0,001 <0,001 <0,001 <0,01
Р1-5 <0,001 <0,001 <0,001 <0,05
РЗ-4 >0,1 >0,1 >0,1 >0,1
РЗ-5 >0,1 >0,1 >0,1 >0.1
Р4-5 >0,1 >0,1 >0,1 >0,1
Та&пица в
Сравнительная оценка параметров, характеризующих гиреоцдвый статус организма, .у яешрш с различаем
заболеваниями волудаа
Группы обследованных больных Количество больных Параметры тирвоидного статуса организма
в крови в организме
конц.тз X откл. Дтк.Тэ (мкг) V Тэ (л)
1. Рак желудка 2. Неопухолрвыа забо-вания келудка в т.ч. 3. Хронический гастрит 4. Язвенная болезнь 5. Полипы волудка 22 102 50 13 39 1,20±0,04 1,31±0,02 1,33±0,02 1,24+0,08 1,32+0,03 33,3413,33 24,8611,25 24.5711,43 29,8314,71 23,8611,20 27.1916.10 12,9810,79 11,5810,81 14,7213,20 13,9211,38 40,9714,37 28,42+0,63 25,79+0,78 20,9812,22 27,0811,10
Р1-2 >0.1 <0,05 <0,001 <0,001
Р1-3 <0,01 <0,01 <0,001 <0,001
Р1-4 >0,1 >0.1 <0,05 <0,05
Р1-5 <0,05 <0,05 <0,01 <0,001
РЗ-4 >0.1 >0,1 >0,1 >0,1
РЗ-5 >0,1 >0,1 >0,1 >0,1
Р4-5 >0.1 >0.1 >0,1 >0,1
о>
Хронический гас-пит
Обнаружено, что мужчинам, страдающим хроническим гастритом с явлениями дисплазии эпителия слизистой желудка, свойственны более глубокие нарушения тиреоидного статуса. Среди англизируемых параметров наиболее различаются покаэч^гели концентрации трийодтиронина в крови (р<0,01) и дефицита пула трийодтиронина в тканях (р<0,001). Различия в показателях X отклонения и объема пространственного распределения трийодтиронина также статистически значимы, хотя отличаются в меньшей степени. Абсолютные значения параметров, характеризующих тиреоидное состояние организма больных мужчин, различаясь в зависимости от отсутствия или наличия диспластических изменений эпителия слизистой оболочки • желудка, составляют (соответственно):
- концентрация трийодтиронина в крови - 1.5110.06 и 1.28±0.05
мкг/мл;
- отклонение концентрации трийодтиронина в крови от нормы
29.25+3.91 и 41.6311.98 %Х;
- тканевой дефицит трийодтиронина - 14.13+2.02 и 25.5211.32 мкг.
- объем пространственного распределения трийодтиронина 24.74+1.16.
и 29.49+1.98
Обращает на себя внимание тот факт, что обсуждаемые параметры у больных атрофическим и смешанным гастритом с явлениями эпителиальной дисплазии в значительно большей степени отличаются по глубине нарушений от других форм хронического гастрита. Эти данные подтверждают существование корреляционной зависимости между атрофическим гастритом как фонов^ (или предраковым) состоянием и величиной риска злокачественного перерождения, что проявляется известным нам фактом преобладающего развития выраженных диспластических изменений на фоне атрофическсго гастрита. Отметив этот факт, мы, тем не менее, рассматриваем его лишь как тенденцию, т.к. оценка формы хронического гастрита по эндоскопическим критериям в достаточной степени субъективна и не всегда соответствует истинному состоянию слизистой оболочки желудка в целом, а данные морфологического исследования биопсийного материала, свидетельствующие о наличии атрофии, не всегда отражают состояние всей слизистой оболочки желудка. Тем не менее, на наш взгляд, эти данные подтверждают правильность концептуальной позиции в отношении атрофии слизистой оболочки желудка с диспластическими изменениями на ее фоне, как к субстрату, обладающему высоким риском злокачественного перерождения.
У женщин, страдающих хроническим гастритом, обнаруженные нарушения тиреоидного статуса достоверно более глубоки у больных с дис-пластическими изменениями слизистой оболочки, наиболее существенные различия обнаружены в значениях параметров концентрации три-йодтиронна в крови (р<0,01) и дефицита пула трийодтиронина в тканях (р<0,001). Абсолютные значения параметров, характеризующих ти-реоиД1-ое состояние больных женщин, различаясь в зависимости от отсутствия или наличия диспластических изменений эпителия слизистой оболочки желудка, составляют (соответственно):
- концентрация трийодтигонина в крови - 1.39+0.02 и 1.22+0.05
мкг/мл;
- отклонение концентрации трийодтиронина в крови от нормы
20.64+1.50 и 30.29+2.70 XX;
- тканевой дэфицит трийодтиронина - 9.35+0.60 и 16.20+1.66 мкг. объем пространственного распред ления трийодтиронина 24.98+0.97
и 27.45+1.75
В целом, характер нарушений тиреоидного статуса у женщин, страдающих хроническими гастритами, достоверно различается в зависимости от факта наличия эпителиальной дисплазии, полученные результаты позволяют отметить тенденции к более глубоким нарушениям тиреоидного статуса организма при наличии атрофии с дисплас-тическими изменегиями слизистой оболочки желудка.
Идентичность полученных в обеих группах ("мужчины" и "аешци-ны") результатов в сочетании со статистической значимостью различий параметров, характеризующих тиреоидный статус организма в зависимости от наличия дисплазии эпителия, исключают случайность полученных результатов, подтверждают существование корреля-дионной зависимости тиреоидного статуса от характера и степени выраженности нарушений со стороны слизистой оболочки желудка. >
Яаяонняя болезнь жалупка.
Установлено, что у мужчин, страдающих язвенной болезнью желудка с явлениями эпителиальной дисплазии организму свойственны более глубокие нарушения тиреоидного статуса, чем у аналогичных больных без диспластических изменений эпителия. Это проявляется достоверно более низкой концентрацией трийодтиронина в крови (р<0,001) и более выраженным тканевым дефицитом этого гормона (р<0,001). Абсолютные значения параметров, характеризующих тиреоидное состояния организма больных мужчин, различаясь в зависимости от отсутствия или наличгя
диспластических изменений эпителия слизистой оболочки желудка, составляют (соответственно):
- концентрация трийодтиронина в крови - 1.5410.05 и 1.38±0.04
мкг/мл;
- отклонение концентрации трийодтиронина в крови от нормы
28.0012.39 и 37.6511.61 XX; о
- тканевой дефицит трийодтиронина - 15.8511.40 и 26.0811.98 мкг.
- объем пространственного распределения трийодтиронйьа 27.0211.24
И 29.3511.50.
У женщин - установлена аналогичная закономерность: более низкий уровень трийодтиронина в крови (р<0,05), и более высокий тканевой дефицит этого гормона (р<0,0г) у больных с явлениями эпителиальной дисплазии слизистой оболочки желудка. Абсолютные значения параметров, характеризующих тиреоидное состояние организма больных женщин, различаясь в зависимости от отсутствия или наличия диспластических изменений эпителия слизистой оболочки желудка, составляют (соответственно):
- концентрация трийодтиронина в крови - 1.3510.09 и 0.9910.12
мкг/мл;
- отклонение концентрации трийодтиронина в крови от нормы
23.6815.12 и 42.9616.64 XX;
- тканевой дефицит трийодтиронина - 9.0711.82 и 27.4515.96 мкг.
- объем пространственного распределения трийодтиронина 23.4812.00
и 34.801 3.21.
Полипы Еалулка.
У больных мужчин, при обследовании которых обнаружены полипы, характеризующиеся наличием эпителиальной дисплазии, отмечены более . глубокие нарушения тиреоидного статуса, чем при отсутствии дисплас-тичоских изменений: это относится к концентрации трийодтиронина в крови, которая значительно ниже у больных полипами желудка с диспластическими изменениями эпителия (р<0,05), и к дефициту пула трийодтиронина в тканях, который значительно выше у тех же больных (р<0,001). Абсолютные значения параметров, характеризующих тиреоидное состояние организма больных мужчин, различаясь в зависимости от отсутствия или наличия диспластических изменений эпителия слизистой оболочки желудка, составляют (соответственно):
- концентрация трийодтиронина в крови - 1.5910.07 и 1.2710.03
мкг/мл;
- отклонение концентрации трийодтиронина в крови от нормы
31.62+3.37 и 45.96±1.49 %%-,
- тканевой дефицит трийодтиронина - 19.56+1.79 и 36.97±4.59 мкг.
- объем пространственного распределения трийодтиронина 27.0511.15
и 34.72+1.49.
У женщин, в случаях, характеризующихся наличием дисплазии эпителия полипов концентрация трийодтиронина в крови также существенно ниже (р<0,01), а дефицит пула трийодтиронина в тканях больше (р<0,01), чем при отсутствии диспластических изменений эпителия. Абсолютные значения пг заметров, характеризующих тиреоидное состояние организма больных женщин, различаясь в зависимости от отсутствия или наличия диспластических изменений эпителия слизистой оболочки желудка, составляют (соответственно):
- концентрация трийодтиронина в крови - 1.38±0.04 и 1.21+0.06
мкг/мл;
- отклонение концентрации трийодтиронина в крови от нормы
20.91+2.55 и 30.44+3.63
- тканевой дефицит трийодтиронина - 10.6311.14 и 19.4012.60 мкг.
- объем пространственного распределения трийодтиронина 25.14+1.01
и 30.18+2.18.
Результаты изучения тиреоидного статуса организма у больных раком желудка в зависимости от стадии, гистологической структуры, клеточного (CAT) и структурного (SAT) атипизма позволили нам обнаружить, что:
- Стадия заболевания не влияет на выраженность нарушения тиреоид-
ного статуса, несмотря на тенденцию к некоторому снияению концентрации трийодтиронина в крови у больных; раком келудка II стадии по сравнению с больными I стадией заболевания. Обеспеченность тканей трийодтиронином не зависит от стадии заболевания .
- Показано отсутствие статистически значимых отличий тиреоидного
статуса организма от гистологического типа рака желудка, т.е. тиреоидный дисбаланс организма больных раком желудка не зависит от гистологической структуры опухоли.
- Выраженность нарушений тиреоидного статуса организма пропор-
циональна выраженности клеточного атипизма опухоли, наиболее глубокие нарушения отмечены при CAT-III у мужчин, у женщин статистически достоверных различий в тиреоидном статусе
организма в зависимости от клетс -шого атипизма не обнаружено. У мужчин отмечается снижение обеспеченности тканей три-йодтиронином с возрастанием выраженности структурного атипиэма опухолей.
- Отмечено, что у женщин, больных раком желудка, концентрация
трийодтиронина в крови выше,0чем у мужчин с аналогичной патологией , однако различие в показателях статистически недостоверно. Такие же данные получены и в отношении количественных значений объема пространственного распределения трийодтиронина. Статистически значимые различия, свидетельствующие о более глубоких нарушениях типеоидного статуса у больных раком желудка мужчин получены в отношении степени сни-. жения концентрации трийодтиронина по сравнению с нормой (показатель X отклонения) и дефицита пула трийодтиронина, который объективно отражает истинную обеспеченность тканей организма в этом гормоне (р<0,01). Абсолютные значения параметров, характеризующих тиреоидное состояние организма больных мужчин и женщин, составляют (соответственно):
- концентрация трийодтиронина в крови - 1.12±0.05 и 1.20±0.04
мкг/мл;
- отклонение концентрации трийодтиронина в крови от нормы
52.62+2.12 и 33.34+3.33 XX;
- тканевой дефицит трийодтиронина - 49.05+6.9? и 27.19+6.10 мкг.
- объем пространственного распределения трийодтиронина 43.69±4.80
и 40.97±4.37.
Таким образом, организму мужчин с различными хроническими заболеваниями желудка, сочетающимися с диспластическими изменениями эпителия слизистой оболочки этого органа, на основании чего их относят к "группе повышенного риска возникновения рака желудка", свойственны существенно более глубокие нарушения тиреоидного статуса, чем у аналогичных больных без диспластических изменений слизистой оболочки. Это проявляется более низкой концентрацией трийодтиронина крови (р<0,001) и более низкой обеспеченностью тканей организма в этом гормоне (р<0,001).Что касается аналогичных параметров, характеризующих тиреоидный статус организма женщин, страдающих предопухолевыми и неопухолевыми заболеваниями желудка, у первых отмечается лишь более низкая обеспеченность тканей организма трийод-тиронином (р<0,001), достоверных различий в концентрации трийодтиронина в крови (р>0,1) не получено.
- зл -
В связи с тем, что такие параметры, как концентрация трийодти-ронина в крови и процент отклонения уровня трийодтиронина крови от нормы не всегда достоверно различаются в зависимости от наличия или отсутствия эпителиальной дисплазии, сравнительная оценка выраженности нарушений тиреоидного статуса организма больных неопухолевой и предопухолевой патологией, раком желудка 1-11 стадии обоснованно проводилась лишь по таким параметрам, как дефицит пула трийодтиро-нина в тканях и объем пространственного распределения гормона мэгду тканями и кровью (см. таблицы 7 и 8)
Та пица 7
Ткреоидаый статус организма музчип, страдахгзос различным» заболеваниями желудка, в зависимости от наличия и выраженности структурных нарушений организации слизистой оболочки селудхп
Группы больных Кол-во б-х Параметры тиреоидного статуса
Дтк.ТЭ (мкг) Утз (Л)
1.Неопухолевые заболевания желудка (без явлений эпителиальной дисплазии) 51 .16,2010,99 26,4410,76
2.Предраковая патология желудка (с дисплаз. эпит.) в т.ч.: 3.Хронический гастрит 4.Язвенная болезнь 5.Поли ы 49 11 29 9 27.9511.58 25,5211,92 26,0811,98 36.9714.59 30,3011,17 29,4911.46 29,3511,50 34.7213.84
6.Рак желудка 1-1X стадии 29 49,0616,97 43,6914,80
Р1-2 Р1-6 Р2-8 РЗ-6 ) Р4-6 Р5-6 <0,001 <0,001 <0,01 <0,05 <0,001 >0,1 <0,01 <0,001 <0,01 <0,05 <0,01 >0,1
Показатели дефицита пула трийодтиронина в тканях и объема пространственного распределения трийодтиронина статистически достоверно отличаются во всех сравниваемых группах, за исключением группы больных мужчин полипами желудка с дисплазией эпителия и группы больных женщин язвенной болезнью и полипами желудка с диспластичес-кими изменениями эпителия слизистой оболочки. В оговоренных группах не обнаружено достоверных различий указанных параметров от аналогичных параметров у больных раком желудка. Этот факт свидетельствует о приближении выраженности нарушений тиреоидного статуса организма у больных с предопухолевой патологией желудка к таковым у
больных раком этого органа. Тем самьм подтверждается обнаруженный ранее нами и другими исследователями высокий злокачественный потенциал эпителиальной дисплазии и высокий риск возникновения рака у больных язвенной болезнью и полипами желудка с выраженной эпителиальной дисплазией. Становится очевидным принципиальное сходство в степени выраженности нарушений тйреоидного статуса у больных пред-опухолевой патологией и раком желудка.
Таблица В
Тиреоидаый статус организма женщин, страдающих различными заболеваниями желудка, в зависимости от наличия и иыргшпнвости структурных нарушений организации слизистой оболочки галудага
Группы больных Кол-во б-х Параметры тиреоидного статуса
Дтк.Тз (мкг) V Тэ (п)
1.Неопухолевые заболевания желудка (без явлений эпителиальной дисплазии) 58 10,16+0,68 24,82+0,66
2.Предраковая патология желудка (с дисплаз. эпит.) в т.ч. : 3.Хронические гастриты 4.Язвенная болезнь 5.полипы 36 17 4 15 ,< 18,76+1,52 16,20+1,66 23,50+5,15 19,40±2,60 29,45+1,27 27,45±1,75 32,73+2,83 30,18+2,18
6.Рак желудка 1—11 стадии 22 27,19±6,10 40,97±4,о 7
Р1-2 Р1-6 Р2-6 РЗ-6 Р4-6 Р5т6 -0,001 <0,001 <0,01 <0,05 >0,1 >0,1 <0,01 <0,001 <0,01 <0,001 >0,1 >0,1
Таким образом, результаты исследования позволяют сделать вывод о том, что дефицит в обеспеченности тканей организма трийодтирони-ном является одним из фоновых состояний организма при которых развивается рак желудка.
Как известно из литературы (Верещагина Г.В., 19В5), разработан "Способ диагностики злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта и легкого": путем оценки индивидуальных показателей дефицита пула трийодтиронина и объема пространственного распределения гормона у группы больных были построены гистограммы распределения этих параметров при различных патологических состояниях :.телуд-ка, в дальнейшем (Саркисян Р.Г., 1987) определены зоны информационного параметра, т.е. зоны на гистограммах, разделяющие количествен-
ные значения дефицита пула трийодтиронина и объема ore пространственного распределения у больных раком желудка и у больных с неояу-холевой патологией желудка (рис. 4).
о зона информационного параметра для дефицита пула трийодтиронина у мужчин составляет 28,5±0,5 мкг/л, у женщин -19,5±0,5 мкг/л (Саркисян Р.Г., 1987).
Зона информационного параметра для объема простргнствониого распределения гормона между тканями и кровью для музчин и для женщин идентична и составляет 30,0±1,0 л. (Саркисян Р.Г., 1987).
Проведенное нами исследование показало существование корреляционной зависимости характера и степени выраженности наруко:;ий структурной опганизации слизистой оболочки желудка от вирагекности тиреоидного дисбаланса организма, обнаружило возрастание риска злокачественного перерождения у больных с прэдопухолевой патолог:'.с-Л желудка по мере приближения количественных значений дефицита пула трийодтиронина и объема его пространственного распределения в м;: организме к значениям этих не параметров у больных раком "елудка. Зоны информационного параметра позволяют установить границу прэдэ-лсв индивидуальных значений обсуждаемых тестов, разделяющую пациентов условно по вероятности существования у них рака гелудка (при значениях показателей ниже зоны информационного параметра у больных, вероятнее всего, нет река желудка, при значениях показателзй гьше soi.j информационного параметра вероятность существования рака зелудка высока). Результата насего исследования, проведенные с учетом оценки риска возникновения рака желудка по объективным морфологическим критериям, продеконстргровалн неоднородность группы больных с неопухолезой патологией келудка не только по характеру местных изменений слизистой оболочки аалудка, но и по более общим и свойственным организму в целом нарушениям - нарушениям гокеоста-а и, в частности, по вирзленности тиреоидного дисбаланса. Исследование, проведенное с позиций современной концепции предрака гелудка подтвердило неоднородность больного контингента больных с неопухолевой патологией желудка, включающей в себя как больных с несущественным риском возникновения рака , или собственно неопухолевую патологию, так и больных с высоким риском возникновения рака келудка, или предопухолевую патологий.
рис. 4
Зовы. информационного параметра тирееддвдго дисбаланса организма = количественные скрининг-тесты для формирования "группы Риска воэвикховввия рака желудка"
Тканевой дефицит пула трийодтиронина
■Ихждоны 28.05±0.<5 гмкг/л
Женщины 19.5+0.5 мкг/л
Объ^и пространственного распределения трийодтиронина
Мужчины/Женщины 30.00+1.00 л
С учетом результатов нашего исследования, количе' твопниз значения оговоренных зон информационного параметра для нарушений тиреоидного статуса организма могут быть использованы для скртшинга болСных с предопухолевой патологией желудка. Обнаружение значений дефицита пула трийодтиронина на уровне или виига зоны информационного параметра (составляющей для мужчин 28,5±0,5 ккг/л.; для женщин -19,5±0,5 мкг/л.) и значений объема пространственного распрэдалепня трийодтиронина на уровне или выше 30,0±0,5 мкг/л (независимо от пола пациента),должно быть поводом для углубленного гастрслэгичаского обследования, включающего в себя гастроскопию с морфологическим исследованием биопсийного материала и, при необходимости, для дннаин-чьского наблглапия в группе " повышенного риска возникновения рака желудка". Из вышеизложенного следует, что значения зон иифорицион-ного параметра для обсуждаемых показателей могут использоваться в качестве количественных скрининг-тестов для формирования "группы повышенного риска возникновения рака желудка".
Проведенное исследование, в целом, является конплекспоп р.-.»работкой нескольких актуальных проблем, стоящих псрэд иадмц:«?с::с:1 наукой, объединенных общей целью и задачами, сводящимися ¡с углублении знаний о предраке желудка, о возможных механизма:., мпускеютих гастроканцерогенез, о способах и методах индикации и гм^чькония риска возникновения рака желудка. Общая ориентация исследования -первичная профилактика рака желудка, как единственный потенциальной способ успешной борьбы с этим страшным недугом.
Практическое применение полученных в результате изучения возможности эндогастрального синтеза канцерогенны:: нитрозаминов даиш; позволит существенно уменьшить, если не устранить вопсо, "вклад" в высокую заболевзеиость раком аелудка (и опухолями других локализаций) нитрозосоединений. Практическое решение этой задачи лежит на путях принятия адекватных природоохранных нормативных актов, регламентации ПДК нитратов и нитритов, аминов и амидов в воде, продуктах питания, лекарственных препаратах и т.д., квалифицированных диагностики и своевременного лечения острых и хронических заболеваний желудка неопухолевого и предопухолевого характера и др.
Результаты изучения возможности индикации состояния проиоцнм гастроканцерогенеза с помощью регистрации активности ОДК в слизистой оболочке желудка, значительно более значимы, чем мскет показаться на первый взгляд. Разработка этой проблеии дает возможность
не только констатировать сувествова№> высокого риска возникновения рака желудка, но и объективно (количественно) оценивать эффективность проводимых профилактических мероприятий.
Полученные данные об антипромоторных свойствах бета-каротина открывают перспективное направление - разработку научиообоснованных методов неинвазивной первичной профилактики рака желудка, поиск и практическое применение других профилактических средств.
Изучение нарушений гомеостаза, в частности нарушений тиреоидного состояния организма больных неопухолевой, предопухолевой патологией и раком желудка, позволило нам доказать, что такие параметры, как тканевой дефицит (дефицит пула) трийоттиронина и объем пространственного распределения гормина между кровью и тканями (с показателями на уровне или выше зон информационного параметра) могут 1
быть использованы в качестве количественных скрининг-тестов для формирования "группы повышенного риска возникновения рака желудка".
Т.о., результаты комплексного исследования, включающего в себя эндоскопическую, морфологическую и биохимическую диагностику у больных различными патологическими состояниями желудка открывают новое направление в борьбе с раком желудка - научную разработку комплекса мероприятий по первичной профглактике рака желудка.
•вывода
1. В желудке при пазличных его патологических состояниях протекает эндогастральный синтез канцерогенных Н-нитрозосоединений, интенсивность которого находится в прямой корреляционной зависимости от количества поступающих в полость желудка предшественниког (нитрита, аминов и амидов) и от кислотности желудочного сока.
2. Массивный эндогастральный синтез канцерогенных НС происходит даже при анацидном состоянии -желудочного сока у больных атрофи-ческим гастритом при поступлении -с пищей и водой нитрита в количествах -не превышающих 1 ПДК. гРеалышй' путь существенного снижение интенсивности эндогастрального синтеза НС с целью первичной профилактики рака желудка - пересмотр ныне существующих ПДК нитрита I воде, являющейся основный поставщиком нитрита в организм человека.
3. Интенсивность эндогастрального синтеза НС наиболее высока! у лиц с гиперацидным и нормацидным состоянием желудочного сока. Таская кислотность наблюдается как в норме, так и при различных патологических -состояниях, в том числе, нередко, и при атрофическо! гастрите, особенно у больных, принимающих с заместительной целы
¡атуральный желудочный сок, ацидин-пепсин и др. Реальный путь [редупреадения рака желудка в этой связи - применение в процессе ючения препаратов, ингибируюдих реакцию нитрозирования в желудке.
О 4. Максимально выраженное гастротропное действие канцерогенных [С ожидается у лиц с наиболее дискредитированной слизистой оболоч-:ой желудка, а именно у больных атрофическим гастритом с развившимся на фоне атрофии слизистой патологических очагах с явлениями сраженной эпителиальной дисплазии (объективного морфологического аркера высокого риска развития рака желудка).
5. Ме1 .зприятия, нащ авленные на первичную профилактику рака елудка. в свете полученных данных о потенциальной канцерогенной ..асности эндогенносинтезируемых нитрозаминоа, должны бить разнона-равлёнными и кроме целого ряда мер по регламентированию псгтушш-ия в организм человека предшественников НС, по созданию условий олноценного питания и использования в пищу экологически чистых родуктов, должны содержать мероприятия медицинского характера: воевременную диагностику и качественное лечение острых и хроничес-их заболеваний желудка, динамическое наблюдение за больными "груп-ы риска".
в. Дефицит в обеспеченности тканей организма трийодтиронином вляется одним из фоновых состояний последнего,при котором раэвива-тся рак желудка. Доступными для реальной оценки нарушений тиреоид-ого ст:.туса организма, повышающих риск развития рака желудка, яв-яются: низкая концентрация трийодтиронина в крови, дефицит пула того гормона в организме, нарушение его распределения между кровью тканями.
7. у больных с предраковыми изменениями слиэистоь оболочки зе-удка (эпителиальная дисплазия) на фоне различных предраковых со-гояний (атрофический гастрит, язвенная болезнь,': полипы желудка и р.) тиреоидный дисбаланс, определяемый по дефициту пула трийодтм-знина и объему пространственного распределения гормона в организме эстоверно более выражен, чем у больных с неопухолевой патологией элудка и достоверно менее выражен, чем у больных раком желудка на-альных стадий.
8. Показатели параметров дефицита пула трийодтиронина и объема гюстранственного распределения этого гормона в организме могут ггь использованы для объективного формирования "группы повышенного юка" среди больных с хроническими заболеваниями желудка, а пока-атели дисбаланса в пределах или выше зон информационного параметра
в качестве объективного количественного скрининг-теста для этой
пели. Тиреоидный дисбаланс организма 1-ужчин (дефицит пула трийодти-ронина в пределах или выше зоны информационного параметра (28.510.5 мкг/л), объем пространственного распределения гормона в организме в пределах или выше зоны информационного параметра (30,011.0 л.) и организма женщин (соответственно 19,510.5 мкг/л и 30.011.0 л) является поводом для углубленного гаА-рологического обследования и последующего динамического наблюдения в "группе риска."
9. У больных с различными патологическими состояниями желудка соответственно нарастанию выраженности клинических проявлений заболевания и структурной дезорганизации слизистой оболочки отмечается закономерное повышение активности орнитиндекарбоксилазы в слизистой от 7.3211.80 Е в норме до 95.0011ь.67 Е при раннем раке. Активность ОДК в слизистой желудка больных с неопухолевой патологией этого органа наиболее высокая при наличии выраженных диспластических изменений эпителия, рассматриваемы., в качестве предракового изменения слизистой оболочки, и достигает в ткани полипов с выраженной дис-плазией 78.00116.60 Е - 81.80118.80 Е, существенно не отличаясь от активности фермента в ткани опухоли, представляющей собой ранний рак желудка.
10. Обнаружение эксклюзивно высокой активности ОДК в слизистой' оболочке желудка при отсутствии клинических, эндоскопических и морфологических данных о раке косвенно отражает тенденцию патологического очага к злокачественной трансформации, свидетельствует о состоянии промоции гастроканцерогенеэа, коррелирует с объективными морфологическими маркерами высокого риска возникновения рака желудка и должно соответствующим образом расцениваться при решении вопросов диагностического или лечебного характера.
11. Продолжительный пероральныл прием бета-каротина . (20 мг/сутки) оказывает благоприятное воздействие на слизистую оболочку желудка, проявляющееся в стихании, вплоть до полного исчезновения, явлений островоспалительного процесса в слизистой, в усилении регенераторно-репаративных возможностей слизистой при эрозивно-язвенных изменениях,что выражается в соответствующей положительной динамике самочувствия, эндоскопической и морфологической картины слизистой оболочки, служит целям первичной профилактики рака желудка, предупреждая и приостанавливая дальнейшее нарастание выраженности патологического процесса.
12. Продолжительный пероральный прием бета-каротина (2С мг/сутки) оказывает антипромоторное влияние на слизистую оболочку желудка, проявляющееся в снижении активности ОДК. Антипромоторны£
эффект бета-каротина наиболее выражзн у больных с пре допухолевой патологией желудка и соответствующими эндоскопическими и морфологическими признаками нарушений структурной организации слизистой, выражается в существенном снижении активности ОДК до и ниже фоновых значений, прие ¡ижаясь к показателям, свойственным неизмененной слизистой оболочке.
13. Эффективность бета-каротина у больных с различными патологическими состояниями желудка, наиболее выраженная у больных с реальной угрозой возникновения рака этого органа, дает основание для использовании препарата в целях действенной витаминопрофилактики рака желудка; снижение активности ОДК в слизистой желудка под влиянием бета-карстина позволяет использовать методику определения ак-
*
тивности ОДК в качестве "инструмента" контроля за эффективностью мероприятий по первичной профилактике рака желудка, особенно у больных "группы риска".
14. Гастроскопия, как метод диагностики и динамического наблюдения больных с предопухолевой патологией желудка, является основным "инструментом" в комплексе мероприятий по разработке и реализации методов первичной профилактики рака желудка.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Комплексная рентгенофармакологическая и эндоскопическая диагностика ранних форм рака желудка. - В кн. "Специальные методы исследования, диагностики и лечения злокачественных опухолей", Днепропетровск. 1979, 150-1Г2 / соавт.Бутвин Г.К., Чумак Д.А., Зайдман В.Е. и др./.
2. Роль рентгенфункционального и эндоскопического исследования в распознавании ранних форм рака желудка. - Клиническая хирургия, 1981,N5, 19-21 /соавт. Бутвин Г.К., Молдован В.И., Зайдман В.Е. и др./.
3. Современные методы эндоскопии в уточняющей диагностике опухолей желудочно - кишечного тракта. - Тез. докл. IV Всес. съезда онкологов, Ленинград, 1986, 295 /соавт. Кувшинов Ю.П., Ефимов О.Н. и др./.
4. Значение эпителиальной дисплазии в диагностике раннего рака желудка.- Тез. докл. XV съезда патологоанат. УССР Донецк,1986, 61-62 /соавт. Роттенберг В.И., Чистякова О.В./.
5. Возможности определен, диспластмческих • изменений слизистой оболочхи желудка при цитологическом исследовании материала гастробиопсий. - Архив патологии, 1987, N1, 32-37 /соавт. Лукина Т.А., Чистякова О.В., Роттенберг В.И./.
6. Дисплазия как предраковое состояние эпителия слизистой оболочки селудка. - Советская медицина,1987,N8, 66-69 /соавт. Под. дубкый Б.К., Кувшинов Ю.П., и др./.
7. Роль эндоскопического исследования в диагностике :.редопухале-вой патологии желудка и формировании "группы риска". - Автореферат кавд. дисс. М., 1987.
8. пути улучшения эндоскопической диагностики раннего рака желудка. - Тез. докл. Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы эпидемиологии, профилактики и ранней диагностики злокачестван-
. кых новообразований ". Томск, 1987, 178-179 /соавт. Кулиев P.S., Кувшинов Ю.П., Манаенков Г.В.
9. Проточная цитомотрия в исследовании опухоле'! желудочно-кишечного тракта. Тез.докл. итоговой научной конференции ВОНЦ АМН СССР, "Диагностика злокачественных новообразований", М., 1988, 63-64 /соавт. Зубрихина Г.Н., Чистякова О.В., Роттенберг В.И., Оаарельев A.C. . '
10. Применение морфологических маркйров риска - реальный путь улучшения ранней диагностики рака желудка. - Тез. докл. итоговой научной конференции ЮНЦ АМН СССР, "Диагностика злокачаст-ESHijax ноаообразований", M., 198В, 1И5-186. /соавт. Поддубный Б.К., Куееинов О.Н., Ефимов О.Н. и др./.
11. заачаниа показателя дефицита пула трийодтиронина в-выявлении прадраковж изменений и ранних фори рака келудка. - Тез. докл. итоговой научной конференции ВОНЦ АМН СССР, "Диагностика зло-качоотвапних новообразований", М., 198В, 90-91 /соавт! Климентов A.A., Верещагина Г.В., Поддубный Б.К. и др./.
12. Рак резецированного аелудка и эпителиальная дисплазия. - Тез. и рефер. V Всесоюзного съезда геронтологов и гериатров, 198S, г.Тбилиси, ч.2, 514-515. /соавт. Поддубный Б.К., ГубинА.Н., Мистакспуло Г.И./.
13. Роль эндоскопического исследования в формировании "группы по-Еьгзсиного риска возникновения рака желудка". - Sboraik souhrnu av'EpociaInich a vibröiich prodnasek XXI Ceskoslovensky ßastro-onterologicky kongres. Karlovy Vary,lS88, p.5 /соавт. Поддуб-кий Б.К., Кувкивоа Ю.П., Роттенберг В.И., Чистякова О.В./.
14. О новом подхода к формированию "группы риска возникновения рака желудка". - В кн. "Оптимизация лучевой и эндоскопической диагностики злокачественных опухолей" Матер, международ. научной конференции стран-членов СЭВ, Вильнюс 1988, 45-49 /соавт. Поддубный Б.К., Кувшинов Ю.П., Роттен-берг В.И. и др./.
15. Способ отбора больных хроническими заболеваниями желудка в "группу повышенного риска возникновения рака желудка" Рацион, предложение, удостовер. 1118/88, ВОНЦ АМН СССР.
16. Цитологический метод в диагностике предопухолевых заболеваний желудка и формировании "группы риска". - Тез. докл. Всесоюзного симпозиума цитологов "Применение цитологических исследований при профосмотрах", Рига, 1989, 75-76. /соавт. Чистякова О.В., Лукина Т.А., Роттенберг В.И.,/.
17. Тиреоидный статус организма больных предопухолевыми заболеваниями и раком желудка. - Тез. докл. V Республ. научной конференции. онкологов Киргизии, г.Фрунзе, 1989, 110-111 /соавт. Клименков A.A., Шегай В.К., Верещагина Г.В. и др./.
18. Нарушение тиреоидного статуса организма при изменениях в слизистой оболочке желудка. - В кн. "Диагностика злокачественных опухолей в условиях онкологических диспансеров", Ижевск. 1989, 101- /соавт. Клименков A.A., Верещагина Г.В., Шегай В.К. и ДР-/.
19. Нарушение тиреоидного статуса организма при хронических заболеваниях и раке желудка. - Тез.докл. Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы биохимической и иммунологической диагностики элокачественых новообразований", Москва, 1989, 196-197 /соавт. Шегай В.К.. Клименков A.A., Верещагина Г.В. и др./.
20. О взаимосвязи показателей уровня обмена трийодтиронина со
I
структурной организацией слизистой оболочки желудка. - В кн. "Нарушение механизмов регуляции и их коррекция", М., 1989, т.2, 872 /соавт. Шегай В.К., Роттенберг В.И., Трзпкова A.A., Губина Г.И./.
21. Ранний рак желудка: - оптимизация диагностики, результаты лечения. - Тез. докл. Республ. конференции онкологов Туркменистана "Совершенствование методов профилактики, диагностики и лечения злокачественных новообразований" Ашхабад, 1989, 105106 /соавт. Поддубный Б.К. Кувшинов Ю.П., Ефимов О.Н.и др./.
22. эпителиальная дисппазия и рак желудка. - Советская медицина, 1989, NÓ, 34-38 /соавт. Подцубный Б.К., Роттенберг В.И., Кувшинов Ю.П. и др./.
23. Вероятность малигнизации полипов желудка. - Вопросы онкологии, 1989, N9, 1044-1049 /соавт. Подцубный Б.К., Кувшинов Ю.П., Ефимов О.Н. и др./.
24. Образование канцерогенных нитрозаминов из малого количества предшественников в желудочном соке человека. - Экспериментальная онкология, 1990, т.12, N2, 24-26 /соавтГ Юрченко В.А., йльницкий А.П., Ермилов В.Б., Мистакопуло Г.М./.
26. эндоскопические и морфологические аспекты динамических изменений полипов желудка. - Тез. докл. Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы совершенствования онкологического компонента диспансеризации" , Томск, 1990, 95-96 /соавт. Подцубный Б.К., Кувшинов Ю.П., Ефимов О.Н.И др./.
26. Значение морфологических маркеров повышенного риска .. для ка-чественого улучшения диагностики рака желудка. - Тез. докл. VIII съезда онкологов УССР, Донецк. Киев, 1990, 312-314 /соавт. Поддубный Б.К., Кувшинов Ю.П., Ефимов О.Н.И др./.
27. Ранняя диагностика рака желудка. - Тез. докл. областной науч-' но-практической конференции "Онкологические принципы в хирургии" Одесса, 1991.- 3-4 /соавт. Поддубный Б.К., Кувшинов Ю.П., Ефимов о.Н., Караман С.Н./.
28. Применение новых технических средств в эндоскопической диагностике предопухолевой патологии желудка. X - Эндоскопическая электронная система EVIS-100, пакет прикладных программ (ППП) "-нд.ос копия'. - Тез. докл. Всесоюзной конференции "Методы исследования и лечения, аппаратные системы и ЭВМ в гастроэнтерологии ", Желеэноводск, 312-313 /соавт~ Кувшинов Ю.П., Поддубный Б.К., Ефимов О.Н., Шишкин М.Б./.
29. Применение новых технических средств в эндоскопической диагностике предопухолевой патологии желудка. П-акустооптический спектрометр "Кварц-4". - Тез. докл. Всесоюзной конференции "Методы исследования и лечения, аппаратные системы и ЭВМ в гастроэнтерологии", Ж&лезноводск, 311-312 /соавт. Кувшинов Ю.П., Поддубный Б.К., Ефимов О.Н. и др./.
30. The effect of B-carotene (B-c) on ornitineaecarboxylase (ODC)activity in stomach mucosa of patients with atrophic gastritee (AG). - The First Intern, congress on "Vitavins and biofactora in life science" (ICVB). Kobe, Japan, September, 16-20.1991. - 70 /Bukin Yu.V., Zaridze D.G., Draudin-Kryien-ko V.A.,, Fu-D&wey/.
31. Активность орнитиндекарбоксилаэи в слизистой желудка при атро-Фических гастритах." - Вестник ВОВЦ АМН СССР.- 1991.- 2.- 37-3S /совет. фу Давэй, Драудин-Крыленко В.А. заридзе Д.Г., Букин Ю.В./.
УЧАСТОК ИИОКИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ ВОНЦ АМН СССР
подп.-к печати
ЗАКАЗ j/Sj тиран