Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Фибринолитическая и антикоагуляктная системы крови у больных с разными клиническими вариантами стенокардии

научно-исследовательский институт кардиологии

им. А. Л Ыясникова ВСЕСОЮЗНОГО КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР

На правах рукописи УДК 616.12-009. 72: 612.128

ЗАТЕЙЩИКОВ Дмитрий Александрович

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ И АНГККОАГУЛШГГНАЯ СИСТЕМЫ КРОВИ У Ь\ЧЬНЫХ С РАЗНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ВАРИАНТАМИ СТЕНОКАРДИИ

(14.00.06. - Кардиология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1990

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте кардиологии им. А. Л. Масликова ВКНЦ АМН СССР.

Научный руководитель - доктор медицинских наук

а А. Грацианский Научный консультант - кандидат биологических наук А. К Добровольский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор^ Юрий Боросович Белоусов до&тор медицинских наук, профессор Борис Алексеевич Сидоренко

Ведудая организация: ШНИКИ им. Н. Ф. Владимирского ГУЗМ

Защита состоится "7 "ЫЮИЙ1990 в 13.30 на заседании Специализированного совета К. 001. 22. 01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в НИИ кардиологии им. А. Л. Ыясникова ВКНЦ АМН СССР (Москва, 121552, 3-я Черепковская, ул. , д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВКНЦ АМН

СССР.

Автореферат разослан "7 "АЛ£Я 1990 Ученый секретарь Специализированного сонета

кандидат медицинских наук Т. Ю. Шваб

i

, , : '-г\ ОБЩЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ.

Проблемы, связанные со свертыванием крови при ИБС изучаются ужэ не один десяток лет, [Лукомский ЕЕ. , 1971, Люсов R А. , 1973, 1974, 1977, Грицюк А. Е. , 1969, Белоусов !й Б. , 1982, Чазов Е. И. , 1966, Balkuv-Ulutin S. , 1986]. Показано, что развитие обострен! ИБС связано.с пристеночнш или лквирую^нм тромбозом коронарной артерии [Чазов Е.И. , 19 3, Лукомский П. Е. , 1971, Forrester J."., 1937 и др]. ^уцествуе? предположение, что тромботическая окклюзия возникает кроме всего прочего при несостоятельности фибринолитической системы больного [Андреенко Г. а , 1979].

Появились данные о существовании связи между системой свертывания и липидами крови, измен чип которых, как считают, играет роль в патогенезе атеросклероза и являются одним из основных факторов риска ИБС [Климов А. Н. , 1987].

Изучен!"! фнбринолиза при ИБС посвящено большое ксли-чество работ [Лукомский П. Е. , 1971, Люсов В. А. , 1973, 1971, 1977, Грицюк А. Е., 1969, Белоусов Ю. Б. , 1982, 'h^onE.IL, 1966, и др. 3, но все они были выполнены с чспочьзовгг.нг :i косвенных методов, позволявших лишь обнаружить кое- :пбо паруснике фнбринодиза, но не дававших точаоа ¡.н.-.ог'«шш о сущности обнаруженного дефекта.

В настоящее время появилась возможность капо^редстген-ного измерения таких компонентов фибринолитичесис:! системы, как тканевой активатор плазминогена (7АП), ■-■го гнгпйптср (ИТАП), протеин С (ПрС) -белок, имеющий пак проф.чорино.яитп-ческую, так и алтикоагулянтную активность.

С другой стороны, больные ИБС у которых ишктся приступы стенокардии, пре ггавляют собой весьма н<?о-.' улдвул 'х составу группу. Так, в определенн"е' периоды вре^.м течение стенокардии могет стать нестабильным, стекокардиг. :омет связана с физичос/сй нагрузкой и с развит;!?и спа?!- • I'.cjcir.p-ной артзрчи. Показано, что в первые мэгяга поел.-; ;г.:цяич?(ГоЛ манифестации ИБС стенокардия также сши ссгбмшосгя.

iF.Vh И ''ССЛЕДСР.УШЯ:

л,-} [ч-боти .'::;:;нлссь изучение 'хсс?.::хст:">:1' бррг.схл-

тической и противосвертываюшей системы у больных с различными вариантами клинического течения стенокардии.

Задачи исследования:

1. Изучение факторов фибринолитической и противосверты-в-"ощей систем крови при стабильной стенокардии напряжения.

2. Изучение особенностей фибринолитической и противосвертываюшей систем крови при стабильной стенокардии с признаками спазма коронарных артерий.

3. Изучение особенностей фибринолитической и противосвертываюшей систем крови в зависимости от длительности стенокардии.

4. Изучение взаимосвязи изучаемых факторов гемостаза с липидами крови.

5. Изучение факторов гемостаза и их реакции на венозную окклюзию при нестабильной стенокардии.

6. Изучение возможности использования веноокклюзивного теста (ВОТ) для оценки противосвертывающей системы крови.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В результате проведения работы нами впервые показано, что у больных ИБС при ВОТ отмечается больший выброс ТАП по сравнению с контролем. У больных хронической стабильной стенокардией с признаками коронарного спазма показано, что более низкий уровень ИТАП по сравнению.с больными хронической стенокардией напряжения без признаков коронарного спазма не связан с разной степенью атеросклеротического поражения коронарного русла.

У Сольных стабильной стенокардией обнаружено, что увеличение ИТАП связано с "атерогенными" сдвигами уровня липоп-ротеидов высокой плотности, холестеринового индекса, а повышение протеина С - с таковыми в уровне общего холестерина (ХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), апо(^лка В (АроВ) и отношения АпоВ/АпоА1. Найдено, что в первые три месяца после клинической манифестации К^С имеются положительные корреляции мевду ТрС и АпоВ, ПрС и АпоВ/АпоА1, между

ИТАП и холестериновым индексом (ХИ), отрицательная между ИТАП и липопротеидами-высокой плотности (ЛПВП), тогда как у больных с хронической ИБС - положительные корреляции ПрС с ХС и ИТАП с триглицеридами (ТГ).

У больных с разной степенью изменения ПрС при ВОТ различается реакция на этот тест и.других факторов фибринолити-ческой и противосвертыващей систем крови. Выделена группа больных, имевших при проведении ВОТ достоверное сличение уровня ПрС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Выявленные при сопоставлении факторов фибринолитичес-кой, противосвертыващей систем и липопротеидов крови корреляционные связи между' увеличением уровней ИТАП и ПрС и "ате-рогенными" сдвигами липопротеидов, особенно выраженные в первые три месяца после клинической манифестации ИБС, являются предпосылкой для выявления группы больных с возможно активным атеросклерозом и для разработки подходов для вмешательства в данное звено патогенеза заболевания.

Показано, что при проведении веноокклхвивного теста целесообразно измерение не только факторов фибринолиза, но и компонентов противосвертыващей системы. Степень иаменения ПрС при ВОТ связана с реакцией на венозную окклюзию и других показателей гемостаза и свидетельствует, вероятно, об образовании тромбина и эффективности его удаления в случае образования.

ВНЕДРЕНИЕ: Методы исследования фибриноли.лческой и антикоагулянтной системы крови внедрены в практику обследования больных ИБС в лаборатории клинической биохимии ИНК ВКНЦ АМН СССР.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Методическая часть работы была доложена на IV Всесоюзной конференции "Противотромботическая терапия в клинической практике. Вопросы фибринолиза и тромболиза" (октябрь 1988). Диссертация апробирована на межотделенческой научной конференции Института клинической

кардиологии им. А. Л Мясникова ВКНЦ АМН СССР 20.10. 89. ¡■пг/ СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ: Диссертация изложена на .( страницах машинописного текста, иллюстрирована Я!^ рисунками и.С-Отаблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики и методов исследования больных, 5 глав результатов и изцобсуждения, заключения, выводов и списка литературы (¿Д работы отечественных и \О{Зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Обследовано 99 больных ИБС, мужчин, в т.ч. стабильного течения - 77, средний возраст 46.4+0.7, (из них у 27 больных имелась вазоспастическая стенокардия (ЕС)), 22 больных с нестабильной стенокардией (НС).

Для сравнения использовали группу из 16 пациентов без ИБС и коронарного атеросклероза, заболеваний миокарда и признаков периферического атеросклероза (возраст 40. 6 +3. 0).

Использовались следующие методы общеклинического обследо-ьания: велоэргометрия, коронароангиография, суточное монитори-рование ЭКГ по Хэлтеру, эргометриновый Tei.i'.

Взятие крови проводили утром между 8 и 11 часами после 12-ти часового голодания. Ле допускалось назначение каких -либо лекарственных препаратов, за исключением нитроглицерина для купирования приступов стенокардии и, при необходимости, коринфара (не менее чем за 10 часов до взятия крови). После 10 -15 минутного отдыха в положении сидя пунктировали вену с минимальной венозной окклюзией (давление в манжете 0-90 мм. рт. ст., менее 30 секунд). Взятие крови проводили в сили-конированный вакутейнер, затем на противоположной руке проводили венооккюзивный тест при помощи манжеты от тонометра, создавая в ней давление, среднее между систолическим и диас-толическим в течение 20 миь, после чего до снятля кклюзии взятие крови повторяли. Коррекцию данных из-за развивающейся гемоконцентрации проводили по изменелию уроь.^я общего белка плазмы.

- Б -

Определение ТАП проводили модифицированным методом Wiman 11983], в закисленой сразу после взятия крови плазме. Для калибровки использовали 2-й международный стандарт ТАП [Gaffney Р. J. , 1987], предоставленный нам Институтом биологических стандартов (Лондон). Результат выражали в МЕ/мл плазмы. Из полученной зеличины вычитали активность образцов, измеренную без добавления фибрин-мономера. Ингибитор ТАП (ИТАЛ) измеряли по модифициро'чнному методу, описанному Chmilewska J. [1983] и Speiser W. [1986]. Активность ИТАП расчитывали по раанице в скорости реакции между контрольной пробой и образцом. За 1 МЕ ИТАП принимали количество ингибитора, которое ингибировало 1 МЕ ТАП. ПрС определяли кинетическим методом [Vinazzer Н. , 1987]. Антиромбин III (AT), плазминоген (ПГ), альфа-2-антиплазмин (АТП) определяли с помощью стандартных наборов реактивов фирм Boehringer Mannheim (ФРГ), Kabi (Швеция), Behring (ФРГ), соответственно. Фибриноген (ФГ) определяли по методу Becker U. [1984]. Все определения проводили на анализаторе FP-910 (Labsystem, Финляндия) . Продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом [Ермолин Г. А., 1983] с использованием антител IgG кролика к фибриногену человека. Проводили исходное измерение показателей (ИТАП, ПрСи, ПГи, АТПи, АТи, ФГ, ПДФи), затем на фоне ВОТ (ТАП, ПрСв, ПГв, АТПв, АТв, ПДВв) расчитывали изменение показателей на венозную окклюзию после коррекции гемоконцент-рации по содержанию общего белка плазмы (ДПрС,ДПГ,ДАТП,ДАТ).

Содержание общего ХС и ТГ плазмы крови, XD ЛПВП определяли на автоанализаторе AA-II фирмы "Техникон AA-II" и "Центрифихем-600" ст; :дартными методами. Содержание аполи-попротеинов В и А-1 (апо-А1, апо-р) в плазме крови определяли методом количественного, "ракетного" иммуноэлектрофореза в модификации Curry М. с соавт. [1976]. Рассчитывали холестериновый индекс атерогенности (ХИ) [А. Е Климов 1987], отношение апо-В/апо-А1.

Математическую обработку результатов проводили на пер-

сональной ЭВМ "Copam" с применением стандартного статистического пакета программ SPSS/PC, достоверность различия определяли по t-критерию Стыодента.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ И АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ

В данном разделе анализируются результаты обследования группы больных стаоильной ИБС. Больные с ВС или нестабильной сгабь.лной стенокардией напряжения (СН). Сравнение проводили с контрольной группой лиц без ИБС.

В целом данная группа больных сопоставима по возрасту, факторам риска с контрольной группой.

Исходно (до венозной окклюзии) больные СН отличались от контрольной группы более высоким уровнем ИТАП При ЮТ у больных СН был отмечен достоверно больший выброс ТАП, кроме того, отмечено (в отличие от контроля) достоверное потребление ПрС (-7.7+2.5%, и -0.06+2.5, соответственно, р=. 008).

При анализе показателей в зависимости от выраженности коронарного атеросклероза найдено различие в величинах фибриногена среди больных с hi начимьи» и 3-х сосудистым поражением (2.54+0.13 и 3.59+0.3? г/л, р=. 045)'.

При проведении ВОТ у больных, обследованных в первые 90 дней болезни, отмечается более высокий уровень ТАП и ПрСв.

У больных СН с возрастом достоверно коррелировали ТАП (г=. 261, р=. 021), ПрСв (г=. 364, р=. 009), ДПрС (г=.308, р=.024), в контроле - лишь ДПрС - достоверно, но противоположным образом (г=-.бб7, р=. 005).

2. СВЯЗЬ ФИЕРИНОЛИТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОСВЕРТЫВАКЛЕЙ СИСТЕМ КРОВИ С НАЛИЧИЕМ СПАЗМА КО! _НАРНЫХ АРТЕРИЙ.

В данном ' разделе приводятся результаты сравнения обследованных групп больных стабильней ИБС наличием (21 Сольной) и отсутствием (51 больной) признаков коронарного

вазоспазма.

Группы сопоставимы по возрасту, факторам риска, длительности ИБС. Отмечается недостоверно большее отностительное число больных с незначимым атеросклерозом в группе ВС и большег число больных с 2-3-х сосуд; тым поражением в группе СЕ

Результаты исследования фибринолитической системы крови у данных групп представлены в табл. 1.

Исходные показатели (до проведения ВОТ) у больных ВС но отличается от величин в контрольной группе. В то же время, видно, что уровень ИТАЛ у б-ных СН был достоверно более высоким как по сравнении с контролем , так и с больными ВС. При выделении в обеих группах (ВС и СН) больных с однососу-дистым поражением (для устранения возможного влияния степени атеросклероза) различие в уровне ИТАН остается высокодостоверным.

При проведении ВОТ у б-ных ВС, так же как и при СН, найдено достоверное потребление ПрС: он снижается на 11.9+3.ЗХ (р-.008 по сравнению с контролем); тогда как в контроле такого потребления не наблюдается.

Независимо от длительности ИБС ИТАЛ при ВС всегда был достоверно ниле, чем при СН той же продолжительности, и не отличался от контрольного уровня. Среди больных с длительностью ИБС менее 0.5 года найдено различие между больными ВС и СН по уровню ПрС: выявляется достоверно (р-0.05) более высокий его уровень (113.6К,. 8Х) в группе больных СН по сравнению с ВС (101.9+4. ZX).

Если в контроле потребление ПрС во время ВОТ практически отсутствовало, то у больных ВС с длительностью стенокардии менее 90 дней оно уже появлялось (хотя и не во всех случаях, в связи с чем средняя цифра достоверно не отличалась от контрольной). У больных ВС с большей (более 90 дней) длительностью стенокардии при проведении веноекклшивного теста регистрируется уже статистически достогерное потребление ПрС.

ТАБЛИЦА 1.

ФИБРИЮЛИТИЧЕСКАЯ И АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ СИСТЕМЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С ВАЗОСПАСТИЧЕСКОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ В СРАВНЕНИИ С БОЛЬНЫМИ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ И КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППОЙ.

ПОКАЗАТЕЛЬ КОНТРОЛЬ ВС ИБС без ВС

1 2 3 Р

ТАП МЕ/МЛ 47. 5+7.9 58. 3+13.1 75.5+9. 2 pl-3=. 026

ИТАП МЕ/мл 12. 2+2.1 9.4+1.0 17.3+1. 2 pl-3=. 041

- р2-3<. 001

ИТАП у 1-сосуд - 8.9+1.2 19.1+1.6 р2-3<. 001

больных -

ПрСи (X) 104. 3+4. 3 104.3+3. 2 111.7+3.1 нд

ПрСв (%) 103. 0+4. 7 92. 7+3. 9 103.6+3. 0 Р2-3-. 032

ТрС (%) -0. 06+2. 5 -11.9+3.3 -7. 7+2. 5 pl-2=. 008

■ р1-3=. 038

ПГи Í» 115.1+6. 9 115. 9+7.6 101. 6+2. 9 нд

ПГв U) 105. 3+5. 7 101. 2+5. 7 94. 3+2. 2 НД

дпг (7.) -10. 2+4. 9 -14. 6+6.7 -5. 8+2.1 нд

АТПи (» 104. 7+6. 0 103. 0+3. 3 105. 0+2. 0 вд

АТПв (7.) - 93. 8+5. 2 d8. 5+3. 9 87. 7+2. 3 нд

ДАТП (7.) -12. 4+4. 5 -14.5+3.5 -17.1+2.6 нд

АТи (7.) 114. 4+8. 2 103. 4+4. 8 108.1+3. 2 нд

АТв (7.) 111.2+6.3 96. 7+4. 2 104. 5+3. 3 нд

ДАТ (7.) -5. 2+7. 0 -6. 0+3.1 -2. 6+3. 3 нд

ПДХи мкг/мл 21.0+1.4 23. 0+1.8 28. 5+3. 8 нд

ПДФи мкг/мл 31. 4+9. 6 44. 3+10.9 - 1 1 37. 9+10. 0 нд

ГЬ сравнению с больными СН у больных ВС в первые 90 дней болезни отмечен более низкий уровень ТАП, у больных, обследованных в более поздние сроки болезни, различия в выбросе ТАП на венозную окклюзию не найдено. У больных ВС с продолжительностью бо-,зни более 90 дней отмечался больший уровень ВДФ после проведения ВОТ, чем у больных СН с той же продолжительностью ИБС (Бб. 9+14. 2 и 22.3+2.5, соответственно, р=0.046).

3. СВЯЗЬ ИЗУЧАЕМЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА С ЛИПИДАШ КРОВИ.

Целью данного раздела явился анализ взаимосвязи между ИТ АЛ, ПрС и липопротеинами и апсА1 и АпоВ у больных с ИБС с разными сроками заболевания.

Здесь приводится анализ данных по 55 больным ИБС стабильного течения, в том числе 23 - с продолжительностью ИБС менее 3 месяцев (ВВС) и 22 - с хронической ИБС продолжительностью более 4 месяцев (ХИБС). Контрольную группу составили 10 лиц из описанной ранее группы пациентов без клинических и .ангиографических признаков ИБС или атеросклероза другой локализации.

За пограничное значение общего Ж! принято 250 мг/дл, что Слизко по значению к 25 X отрезным точкам распределения уровня ХС в популяции г. Москвы в возрастной группе 40-59 лет. За пограничное значение уровня ТГ был принят уровень в 140 мг/дл.

ИТАП не зависит от уровня ХС и ТГ. ПрС достоверно выю в группах больных с . иперхолестеринемией и гипертриглицери-демией (см.табл. 2).

Отрицательная корреляция отмечена между ИТАП и ЛПВП в целом по обследованным больным (г--0.413, р-0. 022). Она была даже несколько больше у б-них с небольшим поражением сосудов (к-во пораженных сосудов - 0-1) - (г=-0.554, р=0.026) и при ВВС (г—0.887, р-0.020), но исчезала при ХИВС (г-0.027,). При объединении всех больных, ИТАП также коррелировал с ХИ

(г=0.654, р<0. 001). Эта корреляция также была более выраженной при небольшом (0-1) поражении сосудов (г=0. 807, р< 0.001) и ВВС (г-0. 865, р=0. 001). Связь между ИТАП и ТГ была значимой только у больных с малым поражением сосудов (г=0. 504, р= 0.047) и у (5-ных ХИБС (г=0. 619, р=0.042) и отсутствовала в контроле.

ТАБЛИЦА 2. Протеин С и ИТАП у больных с разными уровнями холестерина и триглицеридов.

ПОКАЗАТЕЧЬ Протеин С ИТАП

ОБЩИЙ <250 ХОЛЕСТЕРИН >250 Р 106+3.1 122+6.2 ' 0.027 13. 9+1.6 13. 6+1.6 N5

ТРИГЛИ- <140 ЦЕРИДЫ >140 Р 1 1 1 1 106+2.8 1 12.9+1.8 122+6.5 ! 15.4+1.4 0.032 ' N3 {

КОНТРОЛЬ 1 106+6. 3 ! 10. 5+2.1 1

ПрС коррелировал с ХС (г=0. 557, р=0.002, в целом по группе), особенно при ХИБС (г=0. 638, р=0. 035), но не в контроле. Выраженная ко;реляция отмечена между ПрС и АпоВ (г-0.606, р< 0.001, г=0. 662, р=0.001, г=0. 533, р=0. 002, во всей группе, ВВС и 0-1 поражение сосудов, соответственно). В целом по обследованным больным ПрС коррелирует с отношением АпоВ/АпоА1 (г=0.445, р=0. ОС"!). Эта корреляция дстоверно положительна при ВВС (г=0.455, р=0.044), но не при ХИБС (г=-0.022).

- 11 -

4. 'ГЛКТОШ ГЕМОСТАЗА ПРИ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ.

Целью настоящего раздела является анализ изменений в изученных факторах гемостаза у Сольных, клиническое состояние которых к моменту взятия крови расценивалось как нестабильное.

Всего обследовано 22 больных НС. Больные обследовались при поступлении (или при дестабилизации в клинике), поэтому не получали антитг">мбоцитарных и антикоэгулянтных средств. Коронарная ангиография проведена 19 больным. У 3-х больных КАГ не проводили. У 2-х из них в связи с развитием острого ирупноочаговг-о инфаркта миокарда, у 1-го - клиническая картина ИБС ке вызывала сомнения, регистрировались типичные изменения ЭКГ во время приступов стенокардии, вне приступов сохранялись изменения конечной части желудочкового комплекса. Острый инфаркт миокарда в период госпитализации развился у 2-х (9%) больных, еще у одного фатальный инфаркт миокарда развился в лерв! й месяц после выписки из стационара.

Отсутствуют достоверные различия между средними значениями изученных показателей между группами НС и СН, а также между 110 и контрольной группой.

ЕО.Т ЧЫЕ БЕЗ ПРИЗНАКОВ СПАЗМА КОРОНАРНЫХ АРТЕРИИ Необходимо отметить, что больные НС без признаков спазма коронарных артерий оказались несколько старше (49.4+1.4) как больных стабильной СН (45.8+1.0), так и контрольной группы (40.6+3.0). Здесь по сравнению с контрольной группой отмечается близкое к достоверному повышение среднего уровня ТАЛ (109.0+27.6 и 47.5+7.9, р=. 052). К сожаленп, не представляется возможным сопоставить больных НС с признаками спазма коронарных артерий и без тысового, в связи с малым количеством больных ЕС в НС.

НО И ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ИБС. Не обнаружено различий в изученных факторах в группах больных НС в зависимости от срока болезни. Так же достоверно не различались больные с одинаковым сроком ИБС стабильного и нестабильного теченг ! в т. ч. отдельно со спазмом и без такового).

- 12 -

5. ИЗМЕНЕНИЕ ПРОТЕИНА С ПРИ ВЕНОЗНОЙ ОККЛЮВИИ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ ПРОТИВОСВЕРТЫВАВДЕГО ПОТЕНЦИАЛА КРОВИ.

Целью даьного раздела работы явилась попытка связать степень изменения ПрС при ВОТ с другими изучаемыми факторами гемостаза и, таким образом, проанализировать потенциальные возможности противосвертываицей системы крови в условиях активации свертывания крови венозной окклюзией.

В главе приводятся результаты анализа данных, полученных при ВОТ у 98 пациентов, включенных в исследование, которым определялся ПрС до и после ВОТ. Па степени изменения ПрС (ДПрС) все больные были разделены на 4 группы. Ва пограничное значение между 1 и 2 группами была выбрана величина потребления ПрС, равная медиане (14%) среди бодьнк" с достоверным (более 42) уменьшением ПрС при ВОТ. При этом в 1-ю группу вошли больные с ДПрС менее -142, во 2-ю - с ДПрС от -142 до -42, в 3-ю группу вошли больные, у которых ПрС после венозной окюоаии отличался от исходного не более, чем на 42, т.е. на величину ошибки данного метода, в 4-ю группу вошли больные с достоверным (более 4%) увеличением ПрС после ВОТ,. При этом, в каждой группе окздалось примерно одинаковое число лиц.

Отмечается несколько большее количество больных контрольной группы в группах 3 и 4 по сравнению с 1 и 2; больные ИБС, независимо от формы заболевания, распределились практически равномерно.

Как показано на таблице 3, исходный уровень ПрС был достоверно выше в 1-й группе по сравнению с 4-ой. В 3-й группе ПрСв был достоверно более высоким чем в 1-Г. и 2-й.

Исходный уровень АТ был одинаков во всех группах. Более низкая цифра ^ в 4-й группе достоверно не отличалась от отс-тальнг'. Под влиянием ВОТ уровень АТ существенно изменился лишь в 1-й группе, где после ВОТ оказался наиболее низким (достоверно по сравнению с 3-й). Если во 2-й, 3-й и 4-й группах изменения /Т практически не отпечено (ДАТ в пределах ошибки метода), то в 1-й группе наблюдали потребле.ше АТ.

ТАБЛИЦА 3.

ФАКТОРЫ ФИЕРИНОЛИТИЧЕСКОЙ И АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ СИСТЕМ В ГРУППАХ ЛИЦ С РАЗНОЙ СТЕПЕНЬЮ ИЗМЕНЕНИЯ ПРОТЕИНА С ПРИ ВЕНОЗНОЙ ОККЛЮЗИИ.

ПОКАЗАТЕЛЬ 1 группа (N=30) 2 группа (N=22) 3 группа ! 4 группа (N=22) I (N=24) 1 Р

ПрСи (X) ПрСв (X) ДПсР (X) 115. 2+3. 0 91. 9+2. 5 -23. 3+1. 8 106.6+4.7 98. 4+4. 8 -8. 2+0.6 106. 4+3. 3! 100. 0+3. 6 105.9+3.41116. 4+4.3 1 1 i 1 -0.5+0.51 16.4+2.7 1 pl-4=. 002 pl-3=. 002 pl-4<. 001 р2- >.008 нд

АТи (X) АТв (X) ДАТ (X) 110.0+4.4 96. 4+3. 2 -13. 6+4.0 107.1+5. 2 103. 0+4.2 -4.1+4.0 110.2+5.7! 99.6+4.9 111.9+5.71104. 5+4.5 1.7+3.91 5.8+4.6 | 1 нд pl-3=. 025 pl-3=. 009 pl-4=. 003

АТПи (%) АТПв (X) ДАТП (X) 106. 5+2. Я 80. 4+2. 6 -25. 8+2.7 103. 5+3.0 91.2+3.2. -12. 9+4.6 104. 4+3.81105. 9+3.8 92.5+2.9! 92.1+4.1 | -11.7+2.81-13. 9+3.9 1 1 i 1 1 НД pl-2=. 008 pl-3=. 004 pi-4=. 021 pl-2=. 013 pl-3=. 001 pl-4=. 016

ПГи ' %) ПГв (X) дпг (х) 109. 0+2. 9 95. 3+3. 8 -13. 7+2.9 111.4+7.7 94.1+4.1 -17. 3+5.8 103. 6+4. 71104. 7+4.2 104.1+5.1! 104. 0+4. 4 0.5+3.1! -1.0+2.4 Щ Щ pl-3=. 002 pl-4=. 001 р2-3=. 011 р2-4=. 014

ПДФи мкг/мл ПДФв мкг/мл 34. 6-^5. 9 39. 1+7. 2 23. 3+2. а 48. 5+21. 4 24.7+3.0! 23.2+2.6 28.3+4.5! 37.1+5.9 НД НД

ИТАП МЕ/мл ТАП МЕ/мл 12. 3+1.4 70. 5+12. 0 14. 6+1. 4 65.9+11. 1 15.1+1.7 ! 15.0+2.0 76.9+15.4! 69. 7+1 П. 8 1 НД НД

- 14 -

Уровень АТПи исходно во всех группах бил примерно оди паков, на ВОТ во всех группах наблюдалось его потребление, причем АТПв Гил более низким в 1-й группе (достоверно по сравнению со всеми группами), а потребление АТП здесь оказалось наибольшим. Потребление ПГ было выявлено лишь в 1-й и 2 -й группах и оказалось достоверным.

КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНЫХ ПОКАЗATEJE Л.

В целом по обследованным больным отмечена слабая, но достоверная связь исход ого уровня 'ipij с ПДФв ( г=. 291, р=. 016), с ПГи (г=. 269, р=.003), с ПГв (г-. 250, р=. 007), с АТи (г=. 368, рс.001), с АТв (.г-. 198, р=. 027), с ДАТ (г=-. 212, р». 020). Но при анализе этих взаимоотношений внутри подгрупп оказалось, что характер этих связей может меняться от незначимых до более тесных.

В 1-й группе ПрС коррелировал с АТи (г«=. 449, р«. 006) и АТв (Г-.315, р=. 045). Во 2-й группе отмечена сильная и высоко достоверная связь с ЦДФв (г-. 808, р=. 001), а также умеренная с АТи (г». 450, р=. 018). В 3-й группе отмочена лишь связь с ПДФв (г=.8Э6, р=. 001). В 4-й группе связь с ПДФв становилась обратной (г=-.787, р->. 001), оставаясь такой же сильной и достоверной; отмечались умеренные корреляции с ПГв (г=. 478, р=. 009), С ДПР (г-. 454, р=. 017), с ИТ АН С г-. 453, р=. 015).

ПрСв показал достоверную связь с ПДФв (г-. 317, 012), с ПГв Сг=. 364, р<\001), с ДНГ (г-. 254, р=. 008), с АТв ( г=. 341, р<.001), с ДАТ ( г=-. 212, р=. 020), с АТПв (г=.221, р Ы5), с ИТАП (г-. i JO, р=. 033).

Ilp(U) в 1-ой группе бил связан о АТи (г=. 455, р^. 006), АТв ( г—. 4^6, р=. 009) , ПГв ( г=. 3-16, р.--. 036), АТПв ( ) 293, р=. ООЭ1» Во 2-ой группе имелась тесная связь с ПДФв ( ] -. 795, P-.002) и умеренные с АТи (r=.47¡!, р~.013), с ТАП (г=. 463, р =.015). В 3-й группе имелась Л1Ш- высоко достоверная связь с ПДФв (г». 897, р=. 001). В 1-й - найдена отрицательная коррекция с ПДФв (г--. 498, р=. 042), корреляция с ПГг. (г=. 355,

р=. 044), с ДПГ (г-. 421, р=. 026), с АТПи (г=. 406, р=. 025), с ДАТП (г=-. 383, р=. 032).

Во всей группе обследованных наиболее сильную и достоверную связь с ТАЛ проявил ПДФв (г=. 655, р<.001). Эта связь

била характерна для 1-Й (г=. 656, р=--. 002) и 2-й (г=. 889, р<.001) групп,' но отсутство. хла у больных 3-й и 4-й групп.

Таким образом, нами представлены результаты исследования фибринолитической и противосвертываицей систем крови у больных ИБС со стенокардией различного течения и продол^-тельности.

Единственным признаком, в состоянии покоя отличающим больных стабильной стенокардией напряжения от лиц без коронарного атеросклероза, оказалось повышение у больных уровня ИТАП крови. Это указывает на изменение у них функционального состояния эндотелия, т.к. ИТАП, в основном, синтезируется именно здесь. Необходимо специально подчеркнуть, что эть больные полностью сопоставимы с контролем по частоте факторов риска, и в анамнезе у н..х отсутствует ИМ, что, как сви-детельст тот наши результаты и данные литературы [Нап^еп Н. 1983], могло бы оказать существенное влияние на полученные результаты.

Результаты проведения ВОТ подтверждают изменение функционального состояния эндотелия (в данном случае повышения его активности) всего сосудистого русла у этой группы больных. Отмечается больший 'зыброс ТАП, что особенно выражено у бол>чых в первые 3 месяца после клинического начала ИБС.

В то же время, такое изменение эндотелиальной функции не связано с распространенностью, по крайней мере, коронарного атеросклерс а. К сожалению, данные об общей распространенности атеросклероза некоронарной локализации у нас отсутствуют. Единственным гемостазиологическим параметром, связанным с выраженностью коронарного атероскд роза, оказался уровень фибриногена.

Принципиально другое функциональное состояние эндотели ■

имеют больные стабильной стенокардией с признаками спазма коронарных артерий. У этих больных, независимо от времени прошедшего с момента -клинического начала ИБС, уровень ИТАП оказался досто. эрно ниже, чем при стенокардии напряжения. У больных, имевших признаки коронарного ваэоспазма, с длительностью ИБС более 3 месяцев при ВОТ происходила большая активация фибринолитической системы крови, чем у больных с хронической стенокардей напряжения. Таким образом, видимо функциональное состояние эндотелия при этой форме стенокардии в целом меняется мало. Можно предполагать, что изменения, обусловливающие спазм, скорее всего носят локальный характер. Важно, что различия между группами СН и ВС не связаны с разной степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий в группах, и больные сравнимы между собой по факторам риска ИБС.

При сопоставлении факторов фибринолитической и проти-восвертываюшей систем крови с уровнем основных компонентов липидно-транспортной системы нами обнаружены корреляционные связи, указывающие на то, что увеличение ПрС и ИТАП совпадает с "атерогенными" сдвигами липопротеидов крови. Особенно выраженными эти корреляции оказались среди больных стабильной стенокардией, обследованных в первые 3 месяца после клинической манифестации ИБС, что может быть связано с активностью атеросклеротического процесса в этот период.

Неожиданными оказались результаты обследования больных, состояние которых отвечало критериям нестабильной стенокардии. Мы не нашли каких-либо особенностей в изученных факторах противосвертывающей и фибринолитической систем крови как по сравнению с контрольной группой, так и по сравнению с группой больных стабильной стенокардией. Возможно, что отсутствие статистически значимых различий между ними - следствие тг"о, что группу больных НС составили лица с различным патогенезом этого состояния. Не найдено особенностей и у больных, обследованных непосредственно перед развитием крупноочагового инфаркт миокарда. Таким образом, те параметры,

которые регистрируются на уровне системного кровотока, отражают суммарную функциональную активность всего эндотелия. Тогда как, ближайший прогноз при обострении ИБС, очевидно, зависит от состояния системы гемостаза (и эндотелия) местно, т. е. в соответствующей коронарной артерии.

Практически важной является продемонстрированная нами возможность использования веноокклюзивного теста не только с целью изучения потенциальных возможностей фибринолитической системы, но и также для оценки состояния противосвертывахщей системы. У больных с разной степенью изменения протеина С при ВОТ различается реакция на тест и других факторов фибринолитической и противосвертывающей систем крови. Эти различия видимо являются следствием разной степени образования тромбина и различной эффективности его удаления из кровотока в случае генерации. Требует дальнейшего изучения причина обнаруженного намг увеличения ПрС при ВОТ (не связанное с ге-моконцентрацией, т. к. нами вводились индивидуальные попраь ки, расчитанные по степени изменения концентрации общего белка плазмьи. В том случае, если будут обнаружены клеточные "депо" П*~С, определяющие это увеличение, могут изменяться представления о принципах функционирования системы протеина С при активации св1. ¿тывания.

вывода

1.У больных стабильной стенокардией напряжения имеются по сравнению с лицами бе- коронарного атеросклероза признаки изменения функции эндотелия, проявляющиеся в увеличении уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена и большем выбросе тканевого активатора плазминогена при веноокклю-зивном тесте.

2. Эти изменения в функции эндотелия особенно выражены на ранних стадиях ИБС.

3.Увеличение ингибитора тканевого актиьат >а плазмнно-гена и выброса тканевого активатора плазминогена у больных стабильной стенокардией напряжения не связано с рнпростра-

- 18 -

ненностью коронарного атеросклероза.

4. Содержание фибриногена у больных ИБС зависи"' от распространенности коронарного атеросклероза, хотя в среднем не превышает величин, полученных в контрольной группе.

6. Больные хронической стабильной стенокардией с признаками коронарного спазма отличаются от больных хронической стенокардией напряжения без признаков коронарного спазма отсутствием повышения ингибитора тканевого активатора плазми-ногена и более выраженной активацией фибринолитической системы при веноокюшзивно»' тесте. Больные же стабильной стенокардией с признаками активного спазма коронарных артерий, обследованные в первые 3 месяца заболевания, практически не отличаются от контроля по показателям противосвертыва-щей и фибринолитической систем крови.

6. Более высокий уровень ингибитора тканевого активатора плазминогена связан с "атерогенными" сдвигами уровня липоп-ротеидов высокой плотности, холестеринового индекса, а повышение протеина С - с таковыми в уровне общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, апобелка В и отношения АпоВ/ АпоА1.

7.Яакторы противосвертывающей и фибринолитической систем по разному коррелируют с липидами крови в зависимости от продолжительности ИБС.

8. фи нестабильной стенокардии отсутствуют какие - либо особенности в факторах фибринолитической и противосвертывающей. систем. Ближайший прогноз заболевания не связан с изменениями изученных параметров на уровне системного кровотока

9.У больных с разной степенью изменения протеина С при веноокклюзивном тест1 различается реакция на этот тест и других факторов фибринолитической и противосвертывающей систем крови, чтд может быть следствием разной степени образования тромбина и различной эффективности его удаления из кровотока в случае генерации.

- 19 -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для оценки состояния больного ИБС необходимо проводить совместное изучение факторов фибринолитической, проти-восвертывашэй систем и липопротеидов крови. Требуется изучение прогноза заболевания у больных, имеющих одновременное увеличение уровней ИТАП и ПрС и "атерогенные" сдвиги липопротеидов, т. к. это сочетание может указывать на активность атерогенеза.

2. При проведении веноокклюзивного теста следует измерять не только факторы фибринолиза, но и компоненты проти-воевертывающей систем^. Изменение ПрС при ВОТ несет информацию о генерации тромбина и эффективности его удаления в случае образования. Т. о. веноокклюзивный тест может использоваться для оценки не только фибринолитической но и ..ротивос-вертывающей системы крови.

СПИСОК ПЕЧАТИ-РАБОТ ПО ТЬМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Д. А. Затейщиков, Н. А. Грацианский, Л. Б. Добровольский, R А. Метельская, А. Н. Сторожи^ва, Е. П. Панченко, А.С.Нечаев. Ингибитс активатора плазминогена и протеин С: связь с липи-дами, липо- и апопротеинами плазмы при ишемической болезни сердца различной продолжительности. Кардиология, 1990, N 4,

C. 47-50.

2. D. Zateyshchikov, A. Dobrovolsky, N. Gratsiansky, A. Storogi lova, E. Panchenko, V. Metelskaya, I. Tscherbakova. Plasminogen activatir ir' lbitor and protein - С in stable coronary artery disease: correlation with plasma lipids, lipoand apoproteins. 10th .Conference of the E ropean Association of Internal Medicine. Abstract P38.

3. Relation, .lips between plasma plasminogen activator inhibitor, protein С and lipo- and apoproteins A-.l and В in coronary artery disease of • different -duration.

D. Zateyshchikov, A. Dobrovolsky,N. Gratsiansky,- ..-Storogi lova,

E. Panchenko, V. Metelskaya Thromb. Haemost.-, 1989,-v. 62; N-1, p. 540. - - • •

- 20 -

4. Relat ionships between some components of fibrinolysis control system and lipo- and apo-proteins A-l aid B in stable coronary artery disease of different Juration. Gratsiansky N. , Zateyshchikov D. , Dobrovolsky A. , Storogilova A. , Metelsaya V. , Nechaev A., Panchenko E. Philippine Journal of Cardiology, 1990, v.19, suppl., 1-406.

5. N. Gratsia'~>ky, D. Zateyshchikov, A. Dobrovolsky, V. Kfetelskaya, E. Panchenko, A. Storodgilova, i. Tscherbakova. Plasminogen activator inhibitor and protein C correlate with plasma high density lipoprotein cholesterol and apoprotein B mainly in early stage of coronary artery disor.se. Eur. Heart J., 1989, ".10, abst. suppl. , p. 53. •

6. D. Zateyshchikov, A. Dobrovolsky, N. Gr.^tsicnsky, A. Storodgilova, E. Pancher.ko. Some mc'> cf ¡r ustasia in unstable and stable angina with ;v.,:d wiUcil ¿1 r-sgment elevation (with and without coronary ¡»p<*>r„?). Eur.".tecxt J., 1989, v. 10, abst. suppl. , p. 51.

----3AJL.Jx_£ti' ......QOTpjirM K rVWATVi 4.0'' So TUP /'ft?

P O T A II P H li T 1 M M H K-i, CSHEHC3A