Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Феррокинетические механизмы развития кардиальных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом

На правах рукописи

ТАРАСОВА Наталия Евгеньевна

ФЕРРОКИНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ КАРДИАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

14.01.08 - педиатрия 03.01.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г. Ростов-на-Дону 2012 год

005020149

005020149

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители: Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Сависько Алексей Алексеевич

доктор медицинских наук Шестопалов Александр Вячеславович

Официальные оппоненты:

Румянцев Сергей Александрович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития России, руководитель отдела молекулярной и экспериментальной гематологии, онкологии и иммунологии Быков Илья Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО КубГМУ Минзддравсоцразвития России, заведующий кафедрой фундаментальной и клинической биохимии

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится « 2012 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

К социально значимым заболеваниям у детей относятся лейкозы, которые, составляя 30-35% всех злокачественных новообразований, являются второй по частоте причиной смерти детей, уступая лишь травмам [Чернов В.М., 2003; Румянцев А.Г. и соавт., 2009]. На долю острого лимфобластного лейкоза (OJIJI) приходится до 75% от всех лейкемий [Масчан М.А. и соавт., 2006; Румянцев А.Г. и соавт., 2008]. Вместе с тем, современные возможности лечения этой болезни, такие как интенсивная полихимиотерапия (ПХТ), трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, сопроводительная терапия, позволяют добиться излечения больных ОЛЛ в 80% случаев [Чернов В.М., 2003; Карачунский А.И. и соавт., 2011; Румянцев А.Г., 2011].

Современные протоколы лечения ОЛЛ у детей базируются на принципах интенсивной инициальной ПХТ для максимального разрушения пула лейкемических клеток. В основе идеологии их создания лежит использование цитостатических препаратов в виде сменяющих друг друга комбинаций, применение высокодозных режимов химиотерапии, а также интенсивной профилактики нейролейкемии [Карачунский А.И. и соавт., 2011].

Практически все химиопрепараты, используемые в лечении ОЛЛ, обладают органной токсичностью [Масчан М.А. и соавт., 2006]. Возникновение вынужденных перерывов в лечении, вызванные развитием осложнений, нарушение основных принципов программной терапии, таких как соблюдение времени введения и доз химиопрепаратов, могут привести к не полной эради-кации остаточного лейкемического клона, увеличению количества рецидивов, ухудшению показателей бессобытийной выживаемости пациентов [Румянцев А.Г. и соавт., 2006; Борисова М.В, 2007].

В связи с вышеизложенным в настоящее время актуальной проблемой является разработка мер, направленных на уменьшение токсического влияния химиотерапии, снижение количества осложнений, улучшения качества жизни и повышения социальной адаптации детей больных лейкозом [Румянцев А.Г. и соавт., 2006; Румянцева Ю.В. и соавт., 2009;].

На фоне ОЛЛ, возникающих сопутствующих инфекций, проводимой основной и сопроводительной терапий у детей весьма часто развивается поражение сердечно-сосудистой системы [Черешнев В.А. и соавт., 2004, Bagatell R. et al., 2007; Oztarhan К. et al., 2011]. В связи с увеличением количества пациентов, перенесших в детстве по поводу ОЛЛ химиотерапию, проблема кардиальных осложнений становится ещё более актуальной во всех возрастных периодах [Искендеров Д.Э., 2005; Nag R. et al., 2006; Mody R. et al„ 2008; Oeffinger K.C. 2008].

Кроме этого, в настоящее время одной из наиболее важных проблем детской онкогематологии в связи с интенсивностью современных программ химиотерапии, требующих проведения массивных гемотрансфузий, является также перегрузка организма железом. В ряде исследований установлено, что

токсичность железа связана с его способностью катализировать генерацию активных форм кислорода [Меньшикова Е.В., 2006; .Готоуа К. е1 а1., 2011]. По определению Новик А.В. (2009) перегрузка железом представляет собой фактор, существенно ухудшающий прогноз онкологических больных. Однако вопрос о характере нарушений метаболизма железа у детей с ОЛЛ в динамике ПХТ и их роли в развитии кардиальных осложнений у этой когорты пациентов остается ещё не до конца изученным.

Таким образом, решение указанных вопросов весьма актуально, поскольку позволит обосновать новые и современные подходы к диагностике, разработать адекватную и наиболее оптимальную лечебную тактику, способствуя тем самым снижению риска развития тяжелых осложнений ПХТ и нарушений обмена железа у детей с ОЛЛ.

Цель исследования: установить взаимосвязь между развитием кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ при проведении ПХТ и нарушениями метаболизма железа, для разработки модели расчета риска развития нарушений функции миокарда.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Установить ранние клинико-инструментальные признаки нарушений функции миокарда и их частоту развития у детей с ОЛЛ, находящихся на разных этапах проведения ПХТ.

2. Выявить особенности кислородтранспортной функции крови у детей с ОЛЛ в динамике проводимой ПХТ.

3. Изучить стадийность нарушений обмена железа на разных этапах ПХТ у детей с ОЛЛ.

4. Оценить уровень свободно-радикальных процессов у детей с ОЛЛ в динамике проводимой ПХТ.

5. Определить корреляционные связи между кардиальными осложнениями и нарушением обмена железа у детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ.

6. Разработать модель расчета риска развития нарушений функции миокарда у детей с ОЛЛ в процессе проведения ПХТ для оптимизации в дальнейшем тактики проведения превентивных мероприятий, направленных на снижение вероятности формирования кардиальных осложнений.

Научная новшна результатов исследования

1. Углублены представления о ранних кардиальных осложнениях у детей с ОЛЛ, формирующихся в процессе ПХТ. Для оценки диастолической функции миокарда применен новый, разработанный нами допплерографических показатель - В(Е.Еа).

2. Расширены представления о характере и механизмах развития анемии у детей с ОЛЛ до начала лечения и во время проведения интенсивной ПХТ, позволившие установить разнонаправленные изменения в содержании эритроцитов, гемоглобина (НЬ) и эритропоэтина (ЭПО) крови. Получены новые

данные о состоянии кислородтранспортной функции крови у детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ, выявившие депрессию гликолиза и отсутствие компенсаторного повышения 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ).

3. Получены новые данные о фазных изменениях метаболизма железа у детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ. Впервые охарактеризована динамика содержания гепсидина у данной группы детей, получены новые данные о содержании ферритина и железа в сыворотке крови, позволившие прийти к заключению о развитии перегрузки железом у детей с ОЛЛ в процессе проведения ПХТ.

4. Значительно расширены представления о фазных изменениях свободно-радикального окисления у данной группы детей, выявившие повышение показателей хемилюминесценции плазмы крови, а также гомоцистеина сыворотки в дебюте ОЛЛ и после окончания интенсивного курса ПХТ, снижение этих показателей после проведения индукции ремиссии.

5. Впервые установлено наличие корреляционных связей между ранними проявлениями кардиальных осложнений и нарушениями обмена железа у детей с ОЛЛ на разных этапах ПХТ.

Практическая значимость работы

Комплексная оценка клинических проявлений кардиоваскулярного синдрома, ЭКГ-изменений, показателей допплерографической эхокардиогра-фии (ДэхоКГ), кислородтранспортной функции крови, обмена железа, сво-боднорадикального окисления у детей с ОЛЛ позволили выявить взаимосвязь между этими показателями. Разработанная модель расчета риска развития нарушений функции миокарда у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ (изменения на ЭКГ, повышение индекса жесткости миокарда (> 0,47 усл. ед.), повышение показателя В(Е.Еа) (> 28 мс) и увеличение предшественника мозгового натрий-уретического пептида ТЧТ-ргоВЫР (> 28 пг/мл)), позволит оптимизировать тактику проведения превентивных мероприятий в этой группе пациентов.

Работа выполнена при поддержке программы «У.М.Н.И.К.» фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (государственный контракт№ 869р/13153 от 14.01.2011).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У детей с ОЛЛ развиваются кардиальные осложнения в виде появления кардиоваскулярного синдрома, ЭКГ-изменений, таких как номотопные нарушения автоматизма, нарушения процессов реполяризации миокарда, а также формирования диастолической дисфункции миокарда ЛЖ.

2. У детей с ОЛЛ развивается анемия, сопровождающаяся активацией свободно-радикальных процессов, сопряженная с номотопными нарушениями автоматизма сердца.

3. У детей с ОЛЛ в процессе повторных трансфузий эритромассы развивается перегрузка железом, сопряженная с нарушениями реполяризации миокарда и диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ.

Внедрение результатов работы в практику

Способ диагностики начальных нарушений функции миокарда у больных детей ОЛЛ используется в отделениях детском, ультразвуковой диагностики клиники ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России, в центре детской онкологии/гематологии с химиотерапией ГБУ РО «Областная детская больница» (г. Ростова-на-Дону), а также при проведении практических занятий и чтений лекций на кафедрах детских болезней, ультразвуковой диагностики, кардиоревматологии с курсом функциональной диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на 64-й Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов Рост ГМУ «Актуальные вопросы медицины» (Ростов-на-Дону, 2010); IX съезде кардиологов ЮФО (Кисловодск, 2010); IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010); 65-й Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов Рост ГМУ «Актуальные вопросы медицины» (Ростов-на-Дону, 2011); VII Российском симпозиуме «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний (Москва, 2011), 5 Азиатском конгрессе кардиоваскуляр-ной патологии (Гонконг, Китай, 2011); 13 конгрессе всемирной федерации по ультразвуку в медицине и биологии (Вена, Австрия 2011); X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011); XII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2011); Конференции, посвященной 100-летию профессора М.Я. Ев-тодьевой (Ростов-на-Дону, 2011); XVI Конгрессе педиатров с международным участием (Москва, 2012).

Публикации

По результатам исследований опубликовано 20 печатных работ, включая 7 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ диагностики начальных проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у детей с ОЛЛ, находящихся на разных этапах полихимиотерапии» (№ 2330032 от 20.01.2012 г.).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 34 таблицами и 28 рисунками. Библиографический список литературы содержит 255 источников, в том числе 114 отечественных и 141 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для реализации поставленной цели было проведено комплексное кли-нико-лабораторное и инструментальное обследование 67 детей в возрасте от 2 до 15 лет больных ОЛЛ, госпитализированных в детское отделение клиники ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России и центр детской онкологии и гематологии с химиотерапией ГБУ РО «Областная детская больница» г. Ростова-на-Дону в 2008-2011гг. В соответствии с рекомендациями по возрастной периодизации, предложенной Научно-исследовательским институтом физиологии детей и подростков АПН СССР (1965г.) было проведено разделение детей больных ОЛЛ на возрастно-половые подгруппы, представленные в табл. 1.

Таблица 1

Возрастно-половая характеристика детей с ОЛЛ (п=67)

Пол Возраст в годах

1-3 года 4-7 лет 8-12(11*) лет 13(12*)-16 (15*) лет Всего

Абс. число % Абс. число % Абс. число % Абс. число % Абс. число %

Мальчики 9 13,4 17 25,4 10 14,9 3 4,5 39 58,2

Девочки 9 13,4 8 11,9 6* 9,0* 5* 7,5* 28 41,8

Всего 18 26,8 25 37,3 16 23,9 8 12,0 67 100,0

Примечание: 'девочки

Все больные получали полихимиотерапию по протоколу ALL-MB-2008. В группу исследования были включены пациенты только стандартного (SRG) и промежуточного риска (ImRG). Обследование детей проводили в динамике: при поступлении в клинику до начала химиотерапии (1а группа), после проведения индукции ремиссии (16 группа) и после окончания курса интенсивной ПХТ (1в группа). Группу 1а составляли 67 детей с ОЛЛ обследованных до начала ПХТ, группу 16 составили 61 ребенок, повторно обследованные после проведения индукции ремиссии и в группу 1в вошло 56 детей обследованных после окончания интенсивного курса ПХТ. Контрольную группу детей составили 65 детей, относящихся к первой и второй группам здоровья, сопоставимых по возрасту и полу с группами больных ОЛЛ детей.

Всем детям проведено полное клинико-лабораторное обследование, включая стандартную электрокардиографию (ЭКГ), ультразвуковое исследование сердца, кардиоинтервалографию, суточное мониторирование ЭКГ и артериального давления, биохимическое обследование.

Комплексная трансторакальная ДэхоКГ выполнена с использованием сканера Aspen (Siemens-Acusón), имеющего частоту инсонации во время ска-

нирования от 2 до 4 МГц. Во всех случаях использовалось положение пациента на левом боку. При проведении ДэхоКГ были определены стандартные показатели, используемые в повседневной практике, а также ряд новых эхопара-метров/индексов, рекомендованных в последнее время для углубленного изучения систолической и диастолической функции ЛЖ: индекса жесткости миокарда и разработанного нами показателя В(Е.Еа).

Количество эритроцитов в крови определяли путём подсчёта в камере Горяева по методу, описанному в руководстве под редакцией Базарова М.А., Морозовой В.Г. (1988), результат выражали в ед* 10'2 /л. Содержание Нв определяли в гемолизате по методу, описанному И.С. Лугановой, М.Н. Блиновым (1975), спектрофотометрически при длине волны 540 нм и выражали в г/л. Пировиноградную кислоту (ПВК) определяли по Фридеману и Хаугену в модификации П.М. Бабаскина (А.С. СССР № 877436, 1981). Количество пи-рувата выражали в мкмоль/мл плотного осадка эритроцитов. Содержание молочной кислоты (лактата) определяли в безбелковом экстракте эритроцитов, полученном добавлением 5% ТХУ. Количество молочной кислоты выражали в ммоль/л. 2,3-ДФГ определяли неэнзиматическим методом Dyse, Bess-man в модификации И.С. Лугановой, М.Н. Блинова (1975). Результаты выражали в мкМ/мл плотного осадка эритроцитов.

Содержание железа в сыворотке крови определяли колориметрическим методом без депротеинезации с помощью набора реагентов «Железо-Витал», Витал Диагностике СПб, Россия. Результаты выражали в мкмоль/л. Определение общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС) проводили с помощью тест-системы «ОЖСС-НОВО-БЕСТ» (Россия). Ненасыщенную железосвязывающую способность сыворотки крови (НЖСС) рассчитывали по формуле: НЖСС = ОЖСС-С, где С - концентрация железа в сыворотке крови, мкмоль/л. Коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ) в % определяли по формуле: К = С/ОЖСС X 100%.

Концентрацию эритропоэтина, ферритина и гепсидина в сыворотке крови определяли с помощью тест-систем «Эритропоэтин-ИФА-БЕСТ» (Россия), «Ферритин-ИФА-БЕСТ» (Россия) и «Hepcidin-25 (human)» Peninsula Laboratories, США соответственно методом иммуноферментного анализа.

В процессе исследования определяли уровень свободнорадикальных процессов по интенсивности ХЛ в системе Н202-люминол, основанном на регистрации сверхслабого свечения тканей [Шестаков и др., 1979]. Определение концентрации p-липопротеидов (ЛП) сыворотки крови проводили в присутствии 0,025 М раствора хлорида кальция по методу Бурштейна и Самой. Результат выражали в г/л [Тодоров И., 1968; Bursntein М. et al., 1958]. Определение окисленных ЛП сыворотки крови осуществляли по методу К. Yagi, описанному Г.И. Музя (1999). Результат выражали в нмоль ТБК-положительных продуктов на грамм белка ЛП. Определение резистентности к окислению ЛП низкой плотности и ЛП очень низкой плотности (гепариноса-ждённых (5-ЛП) сыворотки крови осуществляли по методу предложенному Ю.И. Рагино и М.И. Душкину (1998). Результат выражали в нмоль ТЕК-

положительных продуктов на грамм белка ЛП. Содержание гомоцистеина в сыворотке крови определяли с помощью тест-системы «Гомоцистеин» Axis-Shield, Норвегия методом иммуноферментного анализа. Результаты выражали в мкмоль/л. Определение количества церулоплазмина (ЦП) сыворотки крови проводили модифицированным колориметрическим методом Ревина, описанным Колб В.Г. и соавторами (1982). Содержание ЦП выражали в мг/л.

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка результатов проводилась с применением ПО Statistica, 6.0 (StatSoft, USA). Проверку на нормальность распределения проводили с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении выборки для сравнения средних величин использовали критерий Стьюдента, а при отличии от нормального - критерий Манна-Уитни и Вилкоксона. Для изучения тесноты связи между показателями использовали корреляционно-регрессионный анализ. Сравнение частот встречаемости между явлениями проводили с помощью составления таблиц сопряженности и расчета критерия Пирсона и оценки его достоверности (р). Модель для прогнозирования развития нарушения функции миокарда была построена с применением метода множественной регрессии [Боровиков В.П., 2001].

Результаты и их обсуждение

В работе был проведен анализ частоты встречаемости клинических синдромов у детей больных ОЛЛ на разных этапах полихимиотерапии, который представлен на рисунке 1.

%

П1а группа 016 группа В 1в группа

Рис. 1 Частота клинических синдромов у детей с ОЛЛ на этапах Г1ХТ

В исследовании установлено, что до начала полихимиотерапии (группа 1а) интоксикационный синдром выявлен у 65 детей (97,0%), в группе 16 регистрировался у 44 больных (72,1%), а после окончания основного курса полихимиотерапии (группа 1в) сохранялся лишь у 4 детей (5,9%).

Лимфопролиферативный синдром в 1а группе был установлен у 65 детей (97,0%), в 1 б - у 57 детей (93,4%), в 1 в группе у 19 детей (33,9%).

Инфекционный синдром в 1а группе выявлен у 48 детей (77,4%). В группах 1 б и 1 в этот синдром диагностирован у 17 (29,3%) и 11 детей (20,4%) соответственно. Типичными были множественные микст-инфекции, возникающие как одновременно, так и последовательно.

Анемический синдром выявлен у 62 детей (92,5%), а в 16 и 1в группах у 36 и 32 человек, что составило 59,0% и 57,1% соответственно.

Геморрагический синдром у детей с ОЛЛ в 1а группе диагностирован у 47 детей (70,1%), в группе 16 у 23 детей (37,7%), в 1вгруппе-у 1 (1,8%).

Кардиоваскулярный синдром у детей с ОЛЛ проявлялся симптомами артериальной дистонии, снижением звучности тонов, тахикардией, аритмией, наличием клапанной дисфункции в виде появления систолического шума функционального характера, кардиалгиями, незначительным расширением границ сердца преимущественно влево. Кардиальные нарушения в группе ! а, до начала ПХТ, выявлены у 43 детей, что составило 64,2%, обусловлены вероятно выраженным анемическим синдромом, а также интоксикационным и инфекционным синдромами. В 16 группе разноплановые кардиальные изменения выявлялись несколько реже - у 29 детей (47,5%), а на этапе окончания ПХТ в группе I в у 33 детей (58,9%).

Функциональное состояние миокарда у детей с ОЛЛ во всех группах оценивали с помощью ЭКГ в 12 стандартных отведениях в покое. Выявленные изменения представлены на рис. 2.

юо т %

| И 1 а группа Щ 16 группа Д1в группа |

Рис. 2 Частота ЭКГ-изменений у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ

При анализе изменений ЭКГ выявлено, что в 1а группе наиболее часто регистрировались: номотопные нарушения функции автоматизма -у 34 детей, что составило 50,7%, признаки нарушения процессов реполяриза-ции в миокарде у 22 пациентов (32,8 %), экстрасистолия у 6 человек (8,9%) и нарушение проводимости у 5 детей (7,5%).

Вместе с тем в группе 16 отмечено достоверное снижение количества пациентов с ЭКГ-признаками номотопных нарушений автоматизма до 20 случаев (32,8%) по сравнению с предыдущим сроком наблюдения (р<0,05), однако в 1в группе вновь выявлено повышение частоты встречаемости этого признака - регистрировался у 28 детей (50%). Одновременно с этим в 16 и 1в группах было зарегистрировано увеличение количества больных со сниженным вольтажом комплекса QRS на ЭКГ - 2 человека (3,3%) и 6 человек (10,7%) соответственно, удлинением интервала Q-T - 3 человека (4,9%) и 5 человек (8,9%) соответственно. Вместе с этим установлен рост частоты встречаемости нарушений процессов реполяризации в миокарде в динамике ПХТ - 28 человек (45,9%) и 38 человек (67,9%) соответственно в 16 и 1в группах, что может свидетельствовать о нарастании метаболических нарушений в сердечной мышце (рис 3.4).

Учитывая выявленные изменения на ЭКГ нами в совместных работах [Сависько A.A. и соавт., 2011; Теплякова Е.Д. и соавт., 2011; Тарасова Н.Е. и соавт., 2011] проведено исследование систолической и диастолической функции миокарда у детей с OJ1J1 на разных этапах ПХТ.

Анализ глобальной систолической функции миокарда ЛЖ проводился по показателям: конечный систолический и диастолический размеры ЛЖ, ударный объем, минутный объем кровообращения, сердечный индекс, фракции выброса и укорочения ЛЖ. Абсолютные значения изученных показателей не выходили за пределы 5 и 95 центиля региональных стандартов эхографических систолических показателей [Чернышев В.Н. и соавт., 1988].

Для оценки диастолической функции миокарда ЛЖ использовали наиболее чувствительные эхопараметры, такие как индекс жёсткости миокарда, и разработанный нами новый временной показатель В(е-ез) [Сависько A.A. и соавт., 2011; Неласов Н.Ю. и соавт., 2012].

Известно что, при диастолической дисфункции миокарда происходит увеличение этих показателей [Нечесова Т.А. и соавт., 2008]. При анализе индекса жесткости миокарда у детей с ОЛЛ выявлен его рост в динамике ПХТ от незначительного повышения в 1а группе до значимого увеличения на 24% к окончанию лечения по сравнению с контрольной группой (р<0,05) (табл. 2).

Таблица 2

Показатели диастолической функции сердца у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ

Показатели Стат. Контрольная 1а группа 16 группа 1в группа

параметр группа п=65 п=67 п—61 п=56

Индекс М±т 0,50±0,01 0,55±0,03 0,58±0,01 0,62±0,02

жесткости Ме [ДИ] 0,50 0,55 0,57 0,60

[0,48-0,51] [0,54:0.58] [0,52-0,591 [0,58-0,67]

Р 0,063 <0,001 <0,001

B(E-Ea), MC М±т 18,72±1,21 18,70±2,10 27,80±3,30 34,80±4,20

Ме [ДИ] 20,0 20,0 30,0 34,0

[16,53-20,701 [14,11-23,341 [22,98-32,67] [30,08-39,50]

Р 0,96 <0,001 <0,001

Примечание: Ме - медиана, ДИ - доверительный интервал (95%), р - уровень доверительной значимости отличий по сравнению с контрольной группой

При оценке показателя В(Е.Еа) У детей с ОЛЛ в 1 а группе он статистически не отличался от значений контрольной группы, однако в 16 группе достоверно повышался на 48,5%, а в 1в группе на 85,9% по сравнению с контрольной группой (р<0,05) (табл. 2).

Таким образом, анализ клинической характеристики и частоты встречаемости основных синдромов у детей с ОЛЛ в динамике ПХТ показал, что, несмотря на улучшение общего состояния пациентов к моменту окончания интенсивного курса ПХТ (улучшение самочувствия, уменьшение выраженности анемического, геморрагического, лимфопролиферативного, инфекционного синдромов), сохраняются симптомы кардиоваскулярных нарушений в сочетании с ЭКГ-изменениями и эхокардиографическими признаками нарушения релаксации миокарда ЛЖ, что в свою очередь свидетельствует о вовлечении в патологический процесс миокарда.

Проведённый анализ кислородтранспортной функции крови выявил на всех стадиях заболевания наличие у детей с ОЛЛ нормохромной анемии, степень которой уменьшалась в динамике лечения (табл. 3).

Таблица 3

Степень выраженности анемии у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ

Этапы терапии 1 а группа п=67 16 группа п=61 1в группа п=56

Абс. % Абс. % Абс. %

Степень анемии число число число

I степень 24 35,8 31 50,8 27 48,2

II степень 22 32,8 ** 5 8,2 4 7,1**

III степень 16 23,9*,** 0 0* 1 1,8**

Отсутствие анемии 5 75*** 25 41,0* 24 42,9**

Примечание: * - статистически значимые различия при сравнении 1а и 16 групп (р<0,05); ** - статистически значимые различия при сравнении 1а и 1в групп (р<0,05)

Эта анемия сопровождалась достоверно повышенным синтезом эритропоэтина на всех стадия ПХТ (р<0,05) (табл. 4).

Таблица 4

Содержание эритропоэтина в сыворотке крови у детей контрольной группы и больных ОЛЛ на разных этапах ПХТ

Показатель Стат. Контрольная 1а группа 16 группа 1в группа

параметр группа п=32 п=33 п=37 п=43

ЭПО, мМЕ/мл М±ш 2,8±0,4 184,1±40,6 94,2±16,8 51,1±6,9

Ме [ДИ] 2,3 89,2 34,4 31,4

[2,1-3,7] [98,7-351,7] [52,01-136,3] [29,4-70,5]

Р <0,001 <0,001 <0,001

Примечание: Ме - медиана, ДИ - доверительный интервал (95%), р- уровень доверительной значимости отличий по сравнению с контрольной группой

Низкий уровень эритроцитов и НЬ в крови на фоне значительного увеличения содержания ЭПО свидетельствует о неэффективности эритропоэза. В дебюте большинства острых лейкозов основная роль в развитии анемии принадлежит подавлению нормального кроветворения злокачественным клоном клеток, а также нарушению регуляции межклеточных взаимодействий. Уровень ЭПО у детей после проведения индукции ремиссии оставался значимо повышенным по сравнению с контрольной группой (р<0,05), однако по сравнению с показателями у детей до начала лечения снижался в 1,9 раза (р<0,05). Это связано как с уменьшением степени выраженности анемического синдрома за счет проведенных гемотрансфузий, так и с токсическим действием химиопрепаратов и продуктов распада опухоли на почки на этом этапе ПХТ. После окончания интенсивного курса ПХТ концентрация ЭПО оставалась достоверно повышенной по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Однако при сравнении концентрации ЭПО с 1 а группой его содержание было снижено в 3,6 раз, а по сравнению с 16 группой - 1,8 раз на фоне идентичного уровня эритроцитов и гемоглобина.

Для оценки состояния адаптивных механизмов со стороны газотранспортной системы крови проведено исследование содержания продуктов гликолиза пирувата, лактата и 2,3-ДФГ в эритроцитах.

Таблица 5

Содержание пирувата, лактата и 2,3-ДФГ в эритроцитах у детей контрольной группы и больных ОЛЛ на этапах ПХТ

Этапы терапии Показатели Контрольная группа п=32 1 а группа п=30 16 группа п=38 1в группа п=42

ПВК, мкмоль/мл 0,23+0,02 0,17+0,02* 0,18+0,01* 0,15+0,01*

Лактат Ммоль/мл 6,74+0,64 5,77+0,56 5,87+0,46 5,30+0,59*

2,3-ДФГ, мкмоль/мл 7,80+0,77 7,47+0,71 6,86+0,67 9,78+0,65*

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05)

У детей с ОЛЛ наблюдается депрессия гликолиза в эритроцитах, о чем свидетельствовало достоверное снижение уровня ПВК в эритроцитах на 26,1%, 21,7% и 34,8% соответственно на всех этапах ПХТ по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Включение модуляционного механизма компенсации сродства НЬ к кислороду установлено лишь после окончания интенсивного курса ПХТ (в 1в группе) в виде повышения содержания 2,3-ДФГ на 20,2% по сравнению с группой контроля (р<0,05).

На всех этапах проведения ПХТ у детей с ОЛЛ выявлено достоверное сопряжение между номотопными нарушениями автоматизма (синусовые тахи-, бради-, аритмии) и содержанием эритроцитов, НЬ, ЭПО.

Таблица 6

Содержание железа, ОЖСС, НЖСС и КНТ сыворотки крови у детей контрольной группы и больных с ОЛЛ на этапах ПХТ (М+гп)

Этап терапии Показатели Контрольная группа п=32 1а группа п=27 16 группа п=35 1в группа п=45

Железо, мкмоль/л 14,2+0,7 26,1+2,2* 17,7+1,3* 19,4+0,9*

ОЖСС, мкмоль/л 51,5+0,9 42,2+1,2* 44,2+0,9* 44,8+0,9*

НЖСС, мкмоль/л 35,7+1,2 15,7+2,4 26,5+1,4* 25,2+1,5*

КНТ, % 31,4+1,6 63,5+5,2* 40,1+2,9* 44,8+2,7*

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05)

Вместе с тем выявленная анемия у детей в 1а группе сопровождалась достоверно повышенным содержанием железа сыворотки на 83,8%, а также КНТ и значительным снижением ОЖСС и НЖСС на 18,1% и 56,0% соответственно по сравнению с контрольной группой (р<0,05). У пациентов после проведения индукционной терапии содержание железа сыворотки крови оставалось достоверно повышенным на 24,6% по сравнению с контрольной группой (р<0,05), однако было снижено на 32,2% по сравнению с 1а группой (р<0,05). Одновременно с этим было установлено значимое снижение ОЖСС и НЖСС на 14,2% и 25,8% соответственно по сравнению с контрольной группой (р<0,05). У детей данной группы выявлено достоверное увеличение КНТ в 1,3 раза по сравнению с контрольной группой (р<0,05) (табл. 6). Поскольку у больных после выхода в ремиссию наблюдается постепенное восстановление эритропоэза, снижение железа в сыворотке можно объяснить повышенным расходом его в соответствии с потребностью эритропоэза в железе. С другой стороны данные изменения могут быть связаны с задержкой железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы при аномально высоких концентрациях цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, интерферон-у, не-оптерин и как следствие снижение железа сыворотки, доступного для связывания с трансферрином [Демихов В.Г. и соавт., 2006; Козловская Л. и соавт., 2006; Сараева Н.О., 2007; Теплякова Е.Д. и соавт., 2011]. После окончания интенсивного курса ПХТ (в 1в группе) основные показатели феррокинетики у детей с ОЛЛ свидетельствуют о достаточных запасах железа, возможно о перегрузке организма железом в результате проведенных гемотрансфузий.

Таблица 7

Содержание ферритина и гепсидина сыворотки крови у детей контрольной группы и больных с ОЛЛ на этапах ПХТ (М+т)

—Этап терапии Показатели Контрольная группа 1а группа 16 группа 1в группа

Ферритин, нг/мл 38,0±5,3 п=22 450,1+37,7* п=28 760,1±95,9* п=34 802,2+107,7* п=43

Гепсидин, пг/мл 10,3+1,9 п=14 232,3+42,1* п=24 140,7+38,4* п=24 105,3+19,4* п=24

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05)

Нами установлено, что концентрация ферритина в сыворотке крови у детей с OJIJI до начала ПХТ была достоверно выше показателей контрольной группы в 11,8 раза (р<0,05). Ферритин - маркер, позволяющий косвенно определить общее содержание железа в организме. Однако значительное повышение сывороточного ферритина может быть обусловлено также избыточным синтезом ферритина лейкозными клетками [Воробьев В.Г., 1991]. Вместе с тем, на результаты данного анализа могло повлиять наличие воспаления или инфекций, которые изменяют соотношение между уровнем ферритина в сыворотке крови и общими запасами железа в организме [Nemeth Е. Et al., 2004; Kartikasari А.Е. et al., 2006]. Увеличение ферритина сыворотки можно объяснить проведенными гемотрансфузиями до начала ПХТ, а также гемолизом эритроцитов на данном этапе заболевания.

Вместе с этим, содержание гепсидина в сыворотке крови в данной группе в среднем превышало контрольные показатели в 22,6 раза (р<0,05). Учитывая, что гепсидин является отрицательным регулятором метаболизма железа, блокирующим всасывание и рециркуляцию железа, включая воздействие на энтеро-циты и макрофаги [Lesbordes-Brion J.C., 2006; Ganz Т., 2011], увеличение количества железа в организме приводило к стимуляции синтеза гепсидина.

Кроме того, повышение экспрессии гепсидина является характерным ответом на инфекцию. При этом известно, что доминирующим активатором экспрессии гепсидина является ИЛ-6 [Козловская Л. и соавт., 2006; Ganz Т. et al., 2009].

Вероятно, повышение концентрации ферритина и гепсидина на этом этапе развития патологического процесса обусловлено комплексом факторов, таких как выраженный воспалительный процесс, инфекционные заболевания, а также проведенные гемотрансфузии до начала ПХТ.

После проведения индукционной терапии (в 16 группе) концентрация ферритина была достоверно повышена в 19,9 раз по сравнению с контрольной и в 1,7 раза по сравнению с 1а группами (р<0,05) (табл. 7). Динамическое увеличение уровня ферритина сыворотки на данном этапе ПХТ нельзя объяснить опухолевым процессом. Полученные результаты подтверждают мнение, что аномально высокое содержание сывороточного ферритина после химиотера-певтического воздействия связано с освобождением его не только из лейкоз-ных клеток и нормальных лейкоцитов, подвергшихся деструкции, но и из поврежденных клеток печени [Воробьев В .Г. и соавт., 1991]. Также вероятен вклад в поддержание и нарастание уровня ферритина на данном этапе и ин-фекционно-воспалительных осложнений, и проведенных гемотрансфузий.

Одновременно с этим у данной группы больных содержание гепсидина сыворотки крови достоверно уменьшалось по сравнению с дебютом заболевания (р<0,05), но оставалось выше значений контрольной группы в 13,7 раз (р<0,05).

После окончания ПХТ (в 1в группе) содержание ферритина оставалось достоверно увеличенным на фоне значимого повышенного содержания железа сыворотки крови (р<0,05).

Одновременно было выявлено дальнейшее снижение содержания гепсидина сыворотке крови, но вместе с этим по сравнению с группой контроля

уровень гепсидина оставался достоверно повышенным в 10 раз (р<0,05). Сохранение высокого содержания гепсидина в сыворотке крови свидетельствует об увеличенном уровне железа в организме и направлено на его снижение.

Таким образом, в проведенном исследовании выявлено повышение содержания железа, КНТ, ферритина и гепсидина сыворотки крови на протяжении всей проводимой ПХТ у пациентов с ОЛЛ. При этом в каждый период проведения ПХТ причины повышения ферритина и гепсидина, по нашему мнению, были различны. По-видимому, в начале заболевания в период разгара клинических проявлений основной причиной увеличения содержания ферритина и гепсидина являлись инфекционные осложнения и прогрессия опухолевого клона. С другой стороны в дальнейшем после выхода пациентов в ремиссию, уменьшения инфекционных осложнений и вторичных воспалительных заболеваний увеличенное содержание ферритина и гепсидина, вероятнее всего, обуславливает перегрузка железом, возникающая после неоднократных гемотрансфузий.

На всех этапах проведения ПХТ у детей с ОЛЛ выявлено достоверное сопряжение между номотопными нарушениями автоматизма (синусовые та-хи-, бради-, аритмии) и уровнем железа сыворотки, экстрасистолией в процессе лечения и после его окончания и уровнем железа сыворотки, а также нарушениями процессов реполяризации в миокарде на всех этапах ПХТ, нарушением проводимости в процессе лечения и после его окончания и содержанием ферритина сыворотки крови.

По окончании интенсивного курса ПХТ у больных ОЛЛ установлена тесная прямая взаимосвязь между уровнем железа, КНТ, гепсидином и индексом жесткости миокарда, а также между содержанием ферритина и показателем В(Е.Еа), что доказывает сопряженность между перегрузкой железом и диа-столической функцией миокарда ЛЖ.

Данные изменения обмена железом у детей с ОЛЛ сопровождались развитием окислительного стресса, выраженность которого менялась в динамике ПХТ.

Таблица 8

Показатели свободно-радикального окисления у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ

Этапы терапии Показатели — Контрольная группа п=32 1а группа п=30 16 группа п=38 1в группа п=42

хемилюминесценция Спонтанное свечение 35,0+2,2 36,1+2,4 41,5+2,7*,** 43,8+2,2*,**

Амплитуда быстрой вспышки (Ь) 72,5+0,6 80,3+3,4* 76,4+1,75* 77,8+1,5*

Высота медленной вспышки (Н) 66,6+1,4 77,9+4,4* 68,6+1,6** 73,6+2,1*

Светосумма (8т) 365,8+7,3 405,6+15,3* 387,7+8.3* 427,9+11;9*,**

Скорость нарастания интенсивности свечения (Тка) 26,4+2,5 28,3+2,5 24,0±2,6 27,4+2,9

Гомоцистеин, мкмоль/л 6,26+0,39 9,35+0,77*,*** 5,56+0,48*,** 7,83+0,7*,**,***

Церулоплазмин, мг/мл 122.5+10,1 197,7+20,4*,*** 105,8+14,9** 165,9+12.5*,***

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05), ** - статистически значимые различия по сравнению с 1а группой (р<0,05), *** - статистически значимые различия по сравнению с 1 б группой (р<0,05).

В дебюте заболевания (в 1а группе) у детей с OJIJI установлено развитие окислительного стресса, о чем свидетельствует достоверное повышение амплитуды быстрой вспышки, высоты медленной вспышки, светосуммы при изучении XJI плазмы, а также достоверное увеличение гомоцистеина сыворотки крови (р<0,05). Вместе с этим выявлена компенсаторная активация ферментативной антиоксидантной системы - достоверное повышение содержание ЦП в сыворотке крови у детей этой группы (р<0,05) (табл. 8). Данные изменения в системе свободно-радикального окисления являются ответной реакцией организма на опухолевый процесс, а также могут быть обусловлены выраженной гипоксией, инфекционным и интоксикационным синдромами. Именно при высоком уровне ПОЛ запускаются процессы, направленные на образование биологически активных соединений типа цитокинов, простаг-ландинов, действие которых обеспечивает поддержание жизнедеятельности организма [Дубинина Е.Е., 2006].

После проведения индукционного курса ПХТ у детей с ОЛЛ установлено снижение интенсивности окислительного стресса. Об этом свидетельствует динамика показателей ХЛ и содержания гомоцистеина сыворотки крови. Снижение интенсивности окислительного стресса можно объяснить уменьшением интоксикационного синдрома вследствие разрушения лейкозного клона, проведения мощной дезинтоксикационной терапии, и как следствие уменьшением гипоксических влияний. Уменьшение окислительного стресса сопровождалось одновременным снижением содержания антиоксиданта ЦП.

После проведения консолидирующей терапии у детей с ОЛЛ вновь выявлена активация окислительного стресса. Установлен значительный рост показателей ХЛ плазмы, гомоцистеина сыворотки крови по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Высокую интенсивность окислительного стресса на данном этапе обследования можно объяснить воздействием проведенной ПХТ, а также перегрузкой железом. Одновременно с нарастанием показателей окислительного стресса установлено увеличение содержания антиоксиданта ЦП.

Кроме того в этот срок выявлена достоверная сопряженность повышенного содержания гомоцистеина в момент постановки диагноза с развитием диастолической дисфункции миокарда ЛЖ, следовательно гомоцистеин является прогностическим фактором формирования ранних кардиальных осложнений.

С помощью метода множественной регрессии нами построена модель по прогнозированию кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ после проведения интенсивного курса ПХТ с учетом уровня ферритина, гепсидина и железа сыворотки крови в дебюте заболевания и после проведения индукции ремиссии. Ранее в совместных работах [Сависько A.A. и соавт., 2011; Теплякова Е.Д. и соавт., 2011] определены оптимальные положительные критерии для допплерографических показателей диастолической дисфункции, таких как индекс жесткости миокарда, временной показатель В(Е.Еа), а также для предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP как информативного биохимического маркера кардиальных осложнений. Превышение

данных показателей оптимального положительного критерия позволяют констатировать развитие ранних нарушений функции миокарда.

Модель включает в себя 4 уравнения, отражающих вероятность развития ЭКГ нарушений (номотопные нарушения автоматизма в купе с нарушениями реполяризации миокарда), повышения индекса жесткости миокарда (выше 0,47 усл. ед.), повышения допплерографического показателя В(е-ез) (выше 28 мс) и увеличение предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP (выше 28 пг/мл).

Значение каждого коэффициента более 0,7 свидетельствует о высоком риске появления конкретного раннего признака кардиальных осложнений при проведении интенсивного курса ПХТ у данного больного. При вычислении риска наступления кардиальных осложнений сразу по 4-м признакам необходимо пользоваться теоремой умножения вероятности из раздела теории вероятностей. Четыре величины вероятностей, рассчитанные по четырем уравнениям нужно перемножить. Если общий коэффициент более 0,24 (0,7 х 0,7 х 0,7 х 0,7), то это с учетом всех показателей свидетельствует о высокой вероятности наступления кардиальных осложнений.

ЭКГ1в= 0,667629 + (-0,000278) х ферритин1а + 0,000399 х гепсидин1а +

+ (- 0,000773) х железо1а + 0,000552 * ферритин1б + (- 0,001144) х

х гепсидин1б + (-0,011576) х железо1б Индекс жесткости миокарда1в= 0,255366 + 0,000527 х ферритин1а + + 0,000281 х Г1а + 0,005374 х железо1а + (-0,000306) х ферритин1б + + 0,001773 х гепсидин1б + (-0,002155) х железо1б В(Е-Еа)1в= 0,537484 +(-0,000077) х ферритин1а + 0,000073 х гепсидин1а + + 0,006246 х железо1а+ 0,000362 х ферритин 16 + (-0,001406) х гепсидин1б +

+ (-0,000516) х железо 16 NT-pro-BNPle =0,244 + 0,0003 х ферритин1 а + 0,0003 х гепсидин1а + 0,018 х х железо 1а+(-0,0003) х ферритин1б + 0,001 х гепсидин1б + (-0,001) х железо1б

Таким образом, использование в практической деятельности модели расчета риска развития нарушений функции миокарда при проведения ПХТ оказывает существенную помощь в выборе тактики ведения пациента. При высокой вероятности развития дисфункции миокарда (значение общего коэффициента более 0,24) ребенка следует включить в группу риска по карди-альным осложнениям для диспансерного наблюдения и проведения курса превентивных мероприятий.

ВЫВОДЫ

1. У детей с ОЛЛ на этапах ПХТ развиваются кардиальные осложнения, проявляющиеся такими клиническими симптомами, как кардиалгии, артериальная дистония, функциональные шумы; ЭКГ-изменениями в виде номо-топных нарушений автоматизма, регистрируемых в 50,7%, 32,8% и 50% случаев, нарушений процессов реполяризации в миокарде в 32,8%, 45,9% и 67,9% на исследуемых стадиях ПХТ соответственно; а также появлением

эхокардиографических признаков диастолической дисфункции миокарда ЛЖ (увеличение индекса жесткости миокарда ЛЖ до 0,62±0,02, показателя В(Е-Еа) до 34,80±4,20 к окончанию интенсивного курса ПХТ).

2. У детей с ОЛЛ в динамике проводимой ПХТ развивается нормохромная анемия, сопровождающаяся повышенным синтезом эритропоэтина, депрессией гликолиза в эритроцитах и отсутствием включения модуляционных механизмов компенсации гемической гипоксии. После окончания интенсивного курса ПХТ происходит включение компенсаторных изменений сродства гемоглобина к кислороду и снижение выраженности степени анемии.

3. Обмен железа у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ характеризуется фазными изменениями, проявляющимися достоверным увеличением содержания железа, ферритина и гепсидина сыворотки крови, свидетельствующими в пользу развития перегрузки организма железом.

4. У детей с ОЛЛ развивается окислительный стресс, выраженность которого меняется в динамике ПХТ. При этом максимальная интенсивность окислительного стресса выявлена в дебюте заболевания и после окончания интенсивного курса ПХТ, в то время как после проведения индукции ремиссии вйраженность свободно-радикальных процессов достоверно снижается.

5. Феррокинетические механизмы участвуют в развитии кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ, о чем свидетельствует высокая достоверная связь между номотопными нарушениями автоматизма, экстрасистолией, индексом жесткости миокарда и уровнем железа сыворотки, а также между нарушениями процессов реполяризации в миокарде, нарушением проводимости, показателем В(Е-Еа) и содержанием ферритина сыворотки крови.

6. Разработанная модель расчета риска развития нарушений функции миокарда у детей с ОЛЛ на этапах ПХТ (изменения на ЭКГ, повышение индекса жесткости миокарда (> 0,47 усл. ед.), повышение показателя В(Е.Еа) (> 28 мс) и увеличение предшественника мозгового натрийуретического пептида МТ-ргоВКР (> 28 пг/мл)) позволяет прогнозировать формирование кардиальных осложнений в этой когорте пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях совершенствования диагностики ранних миокардиальных нарушений у детей с ОЛЛ необходимо динамическое ЭКГ, ДэхоКГ наблюдение в купе с определением индекса жесткости миокарда, нового допплерографи-ческого временного показателя В(Е.Еа).

2. У детей с ОЛЛ, находящихся на ПХТ целесообразен углубленный клинико-лабораторный мониторинг показателей феррокинетики.

3. С целью персонификации проводимой сопроводительной терапии детей с ОЛЛ в процессе ПХТ рекомендовать к использованию в практическом здравоохранении модели расчета риска развития нарушений функции миокарда у этой группы пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тарасова Н.Е., Теплякова Е.Д., Коваленко Т.Д. Оценка газотранспортной функции крови и обмена железа у детей с лейкозами // Материалы 64-й Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ «Актуальные вопросы медицины». - Ростов-на-Дону, 2010.-С. 40-42.

2. Тарасова Н.Е., Теплякова Е.Д., Коваленко Т.Д. Состояние системы свободно-радикального окисления при лейкозах у детей в динамике полихимиотерапии // Материалы 64-й Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ «Актуальные вопросы медицины». - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 45-46.

3. Тарасова Н.Е. Влияние свободно-радикального окисления и обмена железа у детей с острым лимфобластным лейкозом на развитие кардиотоксич-ности // Материалы IX съезда кардиологов ЮФО. - Кисловодск, 2010-С. 166-167.

4. Сависько A.A., Шестопалов A.B., Теплякова Е.Д., Пармон С.П., Тарасова Н.Е. Механизмы развития кардиальных осложнений у детей с острыми лимфобластными лейкозами // Материалы IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2010.-С. 330.

5. Сависько A.A., Шестопалов A.B., Теплякова Е.Д., Асланян К.С., Тарасова Н.Е., Пармон С.П. Развитие диастолической дисфункции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом на этапах полихимиотерапии // Медицинский вестник Юга России. - 2010. - № 2. - С. 35-37.

6. Тарасова Н.Е., Вилинова В.В., Шавлак Ю.С. Изучение систолической и диастолической функции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом при проведении полихимиотерапии // Материалы 65-й Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов Рост ГМУ «Актуальные вопросы медицины». - Ростов-на-Дону, 2011. - С. 3334.

7. Сависько A.A., Поморцев A.B., Неласов Н.Ю., Пармон С.П., Теплякова Е.Д., Тарасова Н.Е., Короткиян H.A., Шишкина A.C. Разработка новой допплерографической методики выявления минимальных проявлений диастолической дисфункции левого желудочка у детей с острым лимфобластным лейкозом на разных этапах полихимиотерапии // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. -№2 (125).-С. 140-145.

8. Сависько А. А., Неласов Н. Ю., Теплякова Е. Д., Пармон С.П., Тарасова Н. Е., Шестопалов А.В Применение нового допплерографическо-го временного показателя для выявления начальных проявлений диастолической дисфункции левого желудочка у детей с острым лимфобластным лейкозом // Онкогематология. - 2011. - № 2. - С. 50.

9. Savisko A., Nelasov N., Pomortsev A., Pamon S., Tepljakova E., Tarasova N., Korotkijan N., Shishkina A. New simple dopplerographic method for detection of detection of left ventricle in children with acute lymphoblast leucosis during polychemotherapy // Programme book 5 th Congress of Asian Society of Cardiovascular Imaging. - Hong Kong, 2011. - C. 134.

10. Savisko A., Nelasov N,, Parmon S., Tepljakova E., Tarasova N. Dopplerographic time-interval T(E-Ea) in evaluation of left ventricular diastolic function in children with acute lymphoblast leucosis during polychemotherapy // Ultrasound in medicine and biology. - 2011. - Vol. 37, № 85. - C. 109.

U. Теплякова Е.Д., Тарасова H. E., Пар,мои С.П., Асланян К.С., Шесто-палов А.В., Сависько А.А., Неласов Н.Ю. Оценка диастолнческой функции миокарда и кнслородтранспортной функции кровн у детей с острыми лимфобластными лейкозами на этапах проведения полихимиотерапии II Вестник ВолгГМУ. - 2011. - №3 (39) - С. 66-69.

12. Теплякова Е.Д., Тарасова Н.Е., Пармон С.П., Сависько А.А. Оценка состояния миокарда у детей с острыми лимфобластными лейкозами на этапах проведения полихимиотерапии // Материалы X Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». -Москва, 2011.-С. 326-327.

13. Теплякова Е.Д., Тарасова Н.Е., Шестопалов А.В., Сависько А.А., Пармон С.П., Верина В.В. Особенности кнслородтранспортной функции крови у детей с острым лимфобластным лейкозом // Сборник научных статей и тезисов XII международного конгресса «Здоровье и образование в £Х1 веке». - Москва, 2011. - С. 259-260.

14. Теплякова Е.Д., Шестопалов А.В., Тарасова Н.Е., Сависько А.А. Значение мозгового натрийуретического пептида и маркеров воспаления в диагностике сердечно-сосудистых осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом II Кубанский научный медицинский вестник.-2011.-№ 6.-С. 165-168.

15. Теплякова Е.Д., Сависько А.А., Шестопалов А.В., Неласов Н.Ю., Тарасова Н.Е., Пармон С.П. Роль маркеров диастолнческой дисфункции и натрийуретических пептидов в диагностике кардиальных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом на разных этапах полихимиотерапии // Вестник Национального медико-хнрургнческого Центра им. Н.И. Пирогова. - 2011. - Т. 6, № 4. - С. 95-100.

16. Тарасова Н.Е., Теплякова Е.Д., Шестопалов А.В., Пармон С.П., Сависько А.А., Неласов II.IO., Асланян К.С. Оценка показателей обмена железа и дисфункции миокарда на различных этапах полихн-миотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2011. - Т. 3, № 6. - С. 11-17.

17. Тарасова Н.Е., Теплякова Е.Д., Шестопалов А.В., Сависько А.А., Асланян К.С. Особенности метаболизма железа у детей с острым лимфобластным лейкозом // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 1. - С. 1-8.

18. Тарасова Н.Е., Теплякова Е.Д., Сависько A.A., Шестопалов A.B., Асланян К.С. Динамика содержания гепсидина в сыворотке крови у детей с острым лимфобластным лейкозом // Сборник материалов XVI Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные вопросы педиатрии». -Москва, 2012. - С. 745.

19. Тарасова Н.Е., Теплякова Е.Д. Феррокинетика и механизмы её регуляции в организме человека // Журнал фундаментальной медицины и биологии.-2012.-№ 1.-С. 10-16.

20. Неласов Н.Ю., Пармон С.П., Сависько A.A., Теплякова Е.Д., Тарасова Н.Е. Способ диагностики начальных проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у детей, находящихся на разных этапах полихимиотерапии // Патент на изобретение РФ № 244032 от 20.01.2012.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

2,3-ДФГ - 2,3-дифосфоглицерат Ь - амплитуда быстрой вспышки Н - высота медленной вспышки НЬ - гемоглобин Ме — медиана п - количество субъектов

№Г-ргоВЫР - предшественник мозгового натрийуретического пептида Бт - светосумма

Tga - скорость нарастания интенсивности свечения биопробы

ДИ - доверительный интервал

ДэхоКГ - допплерэхокардиография

КНТ - коэффициент насыщения трансферрина железом

ЛЖ - левый желудочек сердца

ЛП - липопротеиды

М - среднее арифметическое

НЖСС — ненасыщенная железосвязывающая способность крови

ОЖСС - общая железосвязывающая способность крови

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ПВК - пировиноградная кислота

ПХТ - полихимиотерапия

рис. - рисунок

табл.-таблица

ХЛ - хемилюминесценция

ЦП - церулоплазмин

ЭКГ - электрокардиография

ЭПО - эритропоэтин

Формат 60х84'/и. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Зак. 32.

Отпечатано в учебной типографии ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздравсоцразвития России. 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванскнй, 29