Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Фенотипический полиморфизм хореи гентингтона (клинико-электроэнцефалографические,клинико-биохимические сопоставления)

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ НЕВРОЛОГИИ

На правах рукописи

НИКОЛЬСКАЯ Наталия Николаевна

ФЕНОТИПИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ХОРЕИ ГЕНТИНГТОНА (клинико-электроэнцефалографические, клинико-биохимические сопоставления)

(14.00.13. — Нервные болезни)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА — 1993

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте неврологии Российской Академии медицинских наук.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук И.А. Иванова-Смоленская .

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Э.Г. Ларский, доктор медицинских наук, профессор В.А. Чухрова

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор H.A. Завалишин, доктор медицинских наук, профессор H.A. Федоров

Ведущее учреждение — Московская медицинская академия

им. И.М. Сеченова.

Защита состоится 1993 Г- в ^ часов на засе-

дании Специализированного совета Д 001.06.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук при Научно-исследовательском институте неврологии Российской Академии медицинских наук по адресу: 123367, Москва, Волоколамское шоссе, 80.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан u ^ " ß-C^^q^ 1993 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук

И.А. Сучкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Хорея Гентингтона (ХР) относится к числу наиболее тя-. желых наследственных заболеваний нервной системы, передающихся по аутосомно-доминантиому типу, имеющих неуклонно прогрессирующее течение и характеризующихся расстройством движений и нарушением психики. Очень существенным является тот факт, что ХГ поражает лиц трудоспособного возраста и довольно быстро приводит к инвалидизации больных.

Важнейшей особенностью болезни является фенотипичеекий полиморфизм, который создает определенные трудности при ранней и дифференциальной диагностике и представляет собой важную клиническую проблему, требующую своего изучения. Выявление вариабельности проявлений ХГ необходимо также для анализа внутри- и межсемейного полиморфизма. Понятие "фенотип" на сегодняшний день включает в себя совокупность характерных клинических и лабораторных проявлений данного заболевания (Бочков 1111,1984, Козлова С. Р. ,1982). Известно, что у больных ХГ при ЭЭГ исследовании отмечается депрессия альфа-ритма и другие изменения биоэлектрической активности мозга Однако динамшса этих изменений в зависимости от стадии болезни, взаимосвязь с определенными клиническими проявлениями остается неизученной. В соответствии с этим подробное исследование , ЭЭГ-паттернов при разных формах и на разных стадиях ХГ является весьма актуальным, так как дает ¡возможность наряду с более

глубоким научением патогенеза этого ваболевания, получить новые "маркеры", способствующие совершенствованию диагностики.

В 1973 г. Gusella et al. картировали патологический ген, ответственный sa развитие ХГ на 4 хромосоме. Это открыло огромные воаможности для молекулярно-генетического прогностического тестирования в семьях, отягощенных ХГ и подняло медико-генетическое консультирование (а, следовательно, и профилактику этого тяжелого недуга) на качественно новый уровень.

Однако, первичный генетически обусловленный биохимический дефект при ХГ до сих пор не установлен, патогенетические механизмы болевни изучены недостаточно, в связи с чем отсутствуют эффективные методы лечения этого заболевания. Особенностью современного этапа исследований является возросший в' последние годы интерес к изучению различных аспектов . метаболизма центральных нейротрансмиттеров (Barbeau, Appel 1079.). В значительно меньшей степени изучены вопросы, связанные с системой нейропептидов при ХГ. Исследование обмена нейропептидов имеет большое значение в связи с многообразием их функций в центральной нервной системе, d частности, в качестве модуляторов действия центральных нейротрансмиттеров. В литературе имеются работы, посвященные исследованию содержания отдельных опиоидных пептидов в мозге умерших от ХГ больных. Существуют также данные исследования системы опиоидных пептидов, полученные в результате изучения экспериментальной модели ХГ ( введение каиновой кислоты в striatum крыс). Что же касается исследования нейропептидов in vivo при различных формах XI', то такие работы отсутствуют, за исключением иссле-

дования с определением метионин-энкефалина в спинномозговой жидкости одного больного (Т.е. Коршунова, Э. Г. Ларокий, И. А. Иванова-Смоленская, 1983 г.) и данных Moore (1901).

Выявление нарушений в обмене нейропептидоБ при ХГ явля-. ется высокоактуальным, таи как даст возможность уточнить патогенетические механизмы болезни и тем самым создать предпосылки к разработке в будущем новых патогенетических методов лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ фенотинического полиморфизма хореи Гентингтона с исследованием особенностей биоэлектрической активности мозга и ряда нейропептидов в спинномозговой-жидкости и крови, в том числе эндогенных огшоидних пептидов (альфа-, бета- и гамма-эндорфинов) и нейротензина для уточнения патогенеза хореи Гентингтона и совершенствования медико-генетического .консультирования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ'

1. Изучение клинических особенностей меж- и внутрисемейного полиморфизма у больных с различными формами ХГ.

2. Объективизация клинического полиморфизма ХГ с применением метода компьютерной топографии ЗЭГ и использование этого метода для ранней диагностики и уточнения "группы риска" среди клинически здоровых родственников.

3. Изучение содержания в спинномозговой жидкости и крови больных опиоидных пептидов (альфа-, бета-, гамма-ондорфинов), нейротенаина высокочуветвителышым методом радиоиммунологического анализа, выявление клинико-биохимических корреляций.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на большом количестве наблюдений Сольных с XI" применен оригинальный комплексный подход для анализа фенотииического полиморфизма XI' на разных стадиях болезни в сопоставлении с результатами изучения особенностей биоэлектрической активности мозга и показателями обмена некоторых мозговых нейронептидов в спинномозговой жидкости и крови больных.

В работе одновременно использовались клинический метод, дополненный в ряде случаев методом видеозаписи, а также клинико - генеалогический, клинико - злектрофнзиологический, клииико-биохимическнй методы у 08 больных и 47 кровных родственников из 05 семей.

Впервые установлены ЭЭГ-критерии, способствующие выделению "группы риска" среди клинически здоровых родственников Сольных. Методом картированной ЭЭГ выявлена "стадийность" в развитии интеллектуально-мнестических нарушений у больных ХГ.

Впервые изучено содержание ряда нейропептидов при XI1 и выявлено достоверное снижение концентрации бети-эндорфина в спинномозговой жидкости, а также снижение уровней бета-, альфа-, гамма-эндорфинов, ней|ютензина в крови больных XI1.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАЁОТЫ

Анализ фенотипического полиморфизма ХР в сочетании с результатами электрофизиологических исследований позволил расширить диагностические возможности в атипичных случаях ХГ й на ранних стадиях болезни.

Доклиническая диагностика дает возможность -совершенствовать профилактику этого тяжелого страдания в процессе медико-генетического консультирования.

В результате проведенной работы сформирован банк Данных для молекулярно-генетических исследований.

Выявление патогенетической роли опиоидных пептидов при ХГ дает основание предложить использовать ряд показателей обмена нейропептидов в качестве дополнительных критериев для ранней диагностики болезни и формирования "группы риска", что является повой информацией, повышающей точность прогностичес-. кого тестирования при медико-генетическом консультировании.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена на совместном заседании научных сотрудников и врачей клинических отделений и лабораторий клинической нейрофизиологии и биохимии ПИИ неврологии Российской АМН 26 сентября 1991 года. Материалы диссертации доложены на: 1) Всесоюзной конференции молодых ученых (Москва, 1991г.) ,

2) Научной конференции НИИ неврологии (Москва, 1992г.),

3) Сессии ученого Совета ПИИ неврологии (Москва, 1992г.),

4) Международном симпозиуме "Электрофизиологические методы в неврологии: достижения и перспективы" (Москва 1992г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 2 ' работы и три работы находятся в печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Работа изложена на 128 стр. машинописного текста (включая рисунки, таблицы, список литературы) и состоит из введения, обзора литературы, двух глав с изложением собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 9-ю рисунками и б-ю таблицами. Библиография включает 263 источника, из них 65 работ отечественных и 198 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ PABOTU

Нами обследовано 9U больных XI' и 47 их клинически здоровых родственников 'из 05 семей. Распределение больных по формам было следующим: 91 больной (39 мужчин и Ь2 женщины) страдал гиперкинетической формой хореи , 6 больных ( 5 мужчин и 1 женщина) имели раннюю акинетико-ригидную форму, и 1 больная - позднюю акинетико-ригидиую форму. Наблюдавшиеся нами больные были представителями б национальностей: русские, украинцы, белорусы, евреи, узбеки ( таблица 1). Распределение больных по полу, возрасту и форме заболевания представлено в таблице 2.

Все больыые были обследованы в нейрогенетическом отделении НИИ неврологии РАМН. Больным в клиничеешх условиях проводилось комплексное исследование соматического и неврологического статуса, обиеклинические лабораторные исследования, обследование иейроофтальмолога, ЭУГ, по показаниям - люмбаль-

Таблица 1.

Распределение больных по национальностям

Национальность : Число больных / число-семей

: Гиперкин. форма Лкшют-риг. ф. : Всего

Русские : 65/65 4/3 : 69/68

Украинцы : 10/10 : ' 10/10

Белорусы : 2/1 2/1

Евреи : 3/2 - . ':. 3/2 •

Узбеки : 2/2 : 2/1

Казахи : 1/1 : 1/1

Китайцы : 1/1 : 1/1

ная пункция, КТ-исследование, что в совокупности с данными наследственного анамнеза и медицинской документации позволяло диагностировать стадию и форму ХГ.

При исследовании неврологического статуса особое значение придавалось соотношению хореических гиперкииезов и мышечного тонуса, возрасту начала заболевания и динамике развития неврологических симптомов. Особое внимание уделялось оценке интеллекта, памяти и состоянию психик» больных. Для оценки тяжести клинической симптоматики использовалась шкада Б. Ро1зЬо1п (1989) в нашей модификации. 111 сала включает клипичес|ше признаки, каздый из которых оценивался в зависимости от степени выраженности от О до 4 баллов.

Таблица 2.

Распределение больных по возрасту, полу и форме заболевания.

1 1 1 1 Форма заболевания Всего: 1

1 1 (Гиперкин. |Акин-■ 1 р. юн Акин -р. п.

| Возраст (муж. 1 1 (жен. |муж. 1 1 жен. муж. жен. муж. 1 1 1 |жен. | итого: | 1 1 1

| до 20 лет 1 1 I 1 1 1 М 2 2 1 1 1 1 1 3 1

| 21-30 1 1 1 1 1 8 | 1 1 | 1 2 1 9 | 1 | 11 1

| 31-40 1 1 16 1 1 1 1 17 I 2 1 1 • 18 1 1 1 17 I 35 |

| 41-50 1 1 14 1 1 1 | 10 | 1 14 1 11 1 1 1 25 |

| 61-60 1 1 8 I 1 14 | 1 | 8 1 1 1 14 | 22 |

| 61-70 1 1 1 2 | 1 | 0 1 2 | 1 1 2 I

| свыше 70 1 1 I 1 1 1 0 1 1 1 о | 0 1

| всего: 1 | 39 1 ...... | 52 | В 1 . . 1 1 1 0 1 1...... 44 1 1 &4 | I 1. 98 | 1

Компьютерно-топографический анализ биоэлектрической активности мозга (КТЭАМ) проведен у 20 больных и 22 клинически здоровых родственников ( совместно с А. Г. Брутяном и B.R Алферовой ). Для проведения сравнительного анализа была обследована группа нормы, которую составили 18 клинически здоровых человек аналогичного возраста. Регистрация биоэлектрической активности мозга проводилась на 1б-ти канальном энцефалографе REEGA-2000 (ALVAR, Франция), при постоянной времени 0,03, фильтрах 30 Гц и 50 Гц, калибровочном сигнале 50 мкв, усилении 1. Исходный сигнал ЭЭГ подучен по стандартной методике (Зенков, 1982, F.Gidds, Е. Gibbs, 1950). Электроды располагались по международной системе "10-20" (Ja-зре г, 1958). КТЭАМ проводилась на микроЭВМ "CART0VAR-3" (ALVAR, Франция) в течение 30 сек при постоянной времени 0,03 под контролем параллельной регистрации ЭЭГ для исключения механических и физиологических артефактов. Анализировались данные спектров мощности 4-х частотных диапазонов, полученных при усреднении двух 30 секундных отрезков ЮГ.

Исследование содержания нейропептидов мозга: бета-эндорфина в спинно-мозговой жид|щсти (СМЖ), альфа-, бета-и гамма-эндорфина и нейротензина в крови методом радиоиммунного анализа (РИА) прог но у 48 больных о различными формами ХГ.

В качестве контроля исследовалась СМЖ, полученная у 14 неврологически эдоровых пациентов хирургических станционаров ( 6 - мужчин, 9 - женщин ) в возрасте от 32 до 64 лет,• оперированных с применением спинномозговой анестезии.

Исследование проводилось дважды, в одном случае с использованием стандартных наборов для РИА фирмы "Iimuno Nuoleo Corp.", обозначаемое ниже метод "INC". В другом случае использовались антиоыворотки, оригинальная методика получения: которых разработана в 1982г. в СССР А. Д. Дмитриевым о соавторами, в дальнейшем - метод "Д".

Статистическая обработка результатов исследования была проведена на персональном компьютере, совместимом с IBM ХГ\АТ. Полученные результаты анализировались с использованием критерия Стыодента, коэффициента ранговой корреляции Спирмена и Кэндала.

КЛИНИК»- ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ФЕ1ЮТИПИЧЕСК0Г0 ПОЛИМОРФИЗМА ХОРЕИ ГЕ1ПИНГТ0НА

Из обследованных 98 больных у 61 был подтвержден семейный характер заболевания с доминантным типом наследования: подобным заболеванием страдал один из родителей, дед или бабка больного. У остальных больных или один из родителей умер в молодом возрасте, или не имелось сведений об одном из родителей вследствие развода. В 4 "спорадических" случаях можно подозревать "ложное отцовство" или, что менее вероятно, новую мутацию.

Характеристика основных клинических показателей представлена в таблице 3. Для оценки тяжести клинической симптоматики использовалась шкала Foistein (1989) в нашей модификации.

Таблица 3.

Общая клиническая харшстеристика больных XI'

1 Клинические | признаки | Типе р|синетическая форма, п-92 ..... Акинетико-ригидная форма, п-б

1 юношеская | поздняя 1

Средний возраст, | в годах | 42,0 (от 17 до 67) 23,6 | 43,0 1

Средний возраст | начала оаболева- | ния, в годах | 36,0 (от И до 60) 1 19,0 | ЗУ.О (от 11 до 40}

Средняя длитель- | ность заболева- | ния, в годах | 6,3 ( от 1 до 20) 4,Ь (от 1 до 10)

Средняя выражен- | ность нарушения | движений.в баллах| 3.0 (от 1 до 4) 2,7 (от 1 до 4)

Средняя выражен- | ность психических| нарушений, | в баллах | | 2.7 (от 1 до 4) 2,3 (рт 1 до 4) 1 .......

Ш линии отца заболевание наследовали 30 Сольных (то есть 38,7% больных), из них 89,6% имели гиперкинетическую и 4% окинетико-ригидную форму. Все 23 Сольных, наследовавших заболевание от матери, принадлежали к классичеаюму варианту * ХГ. Нами обнаружены статистически достоверные корреляции между тяжестью клинической симптоматики и быстрой нрогреди-ентиоетью заболевания при наследовании по линии отца. В случае наследования по линии отца заболевание прогрессировало бистро в 76,3% случаях, а по линии матери - лишь в 30,4% случаев. Выявлена достоверная корреляция между длительностью заболевания и выраженностью нарушений интеллектуалыю-мнеетичоских функций. Это свидетельствует .о характерном для XI' постепенном неуклонном нарастании тяжести симптоматики по море течения заболевании.

Волее мягкое течение заболевания Оыло связано с передачей но материнской линии. Существуют две гипотезы, объясняющие "материнский" феномен. Одна из них предполагает влияние так называемого "геномного импритинги", то есть модификации самого гена в зависимости от того, прошел ли он через материнскую или отцовскую зародышевую линию. Ш'орая учитывает воздействие защитных факторов, связываемых с митохондриями, способствующих большей продолжительности жизни и наследуемых по материнской линии, в то время как по отцовской линии передается, по-видимому, тенденция к преждевременному старению, определяющая в ряде случаев ХР более тяжелую форму заболевания.

Детальный анализ каждой формы XI1 позволил установить характерные особенности меж- и внутрисемейного полиморфизма.

При гиперкинетической форме средний возраст начала заболевания составил 36 лет, в то время как при акинетико-ригидной форме - 19 лет. Нами выявлена статистически достоверная (р < 0,01) обратная зависимость между возрастом начала и динамикой заболевания. При более раннем возрасте начала заболевания темп прогредиентности был более высок:

Что касается выраженности отдельных клинических „ симптомов, то необходимо отметить, что у всех больных имелись характерные для определенной формы двигательные нарушения в сочетании с нарушениями интеллектуально-мнестических функций и изменении психики. Начальным симптомом заболевания у 74,3% больных были характерологические нарушения, в 25,7% случаев -двигательные нарушения. Эта вариабельность также является проявлением клинического полиморфизма при XI'. Только в одном случае не было нарушений интеллектуально-мнестических функций. Выраженная депрессия встречалась в 8,17. случаев. Нарушения сна были выявлены у 63,ЗХ больных.

Таким образом, наши наблюдения продемонстрировали широкий фенотипический полиморфизм, свойственный ХГ и проявляющийся в вариабельности неврологического синдрома, в степени выраженности патологических нарушений, в возрасте начала заболевания, старости прогрессирования болезни. Проанализирован также определенный внутрисемейный полиморфизм (наличие разных форм заболевания у членов одной семьи).

РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЫОТ ЕРНО-Т01Ю1 'Р АФИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МОЗГА (КТЭАМ) ПРИ ХОРЕЕ ГЕПТИШТОПА

Исследование биоэлектрической активности головного мозга проведено у 20 больных ХГ и 22 клинически здоровых родственников. Обследовались больны« гиперкинетической формой заболевания (8 мужчин и 12 женщин), средний возраст 41.8 лет. Все данные сопоставлялись с нормативными значениями соответствующих параметров ЭЭГ, полученными при исследовании 19 здоровых лиц.

В связи с тем, что в литературе описаны разные генераторы высоко- и низко-частотного компонента альфа-ритма (ОоГа-уо11е еЬ а1., 1974, БЫпозаки еЬ а1. , 1986), в нашей работе диапазон альфа-частот был разделен на два поддиапазона: альфа-1 (8,0 - 10,0 Гц) и альфа-2 (10,0 - 13,0 Гц).

При КТЭАМ исследовании в группе больных с XI' по сравнению с группой нормы выявлено усиление мощности дельта-активности в передних и височных областях обоих полушарий (р<0,01), а также усиление мощности высокочастотной (24-30 Гц) бета-активности в височных областях обоих■полушарий (р<0,02). Наряду с вышеописанным усилением мощности биопотенциалов дельта- и бета- диапазонов отмечалось достоверное (р<0,01) уменьшение мощности биопотенциалов в диапазоне частот Б-б Гц и 11 20 Гц в центральных и затылочных областях обоих полушарий, а также тотальное падение мощности биопотенциалов под всеми электродами в частотном диапазоне 7-10 Гц (р < 0,01). Нарушение

"структуры" спектра мощности ЭЭГ у больных с ХГ особенно четко проявляется в изменении соотношения медленных колебаний (дельта- и тета- диапазон) к быстрым (альфа-2 - поддиапазон и бета-диапазон). При анализе удельных электродных значений этого показателя выявляется характерная картина с максимумом отличия от нормативных значений (р < 0,01) под центрально-теменными электродами с обеих сторон. Изменения средних значений суммарного спектра ЭЭГ в группе больных с ХГ максимально выражены в альфа-1 поддиапазоне. Уменьшение мощности альфа-активности сопровождалось нарушениями пространственной организации биопотенциалов в этом частотном диапазоне, что проявлялось в изменении лобно-затылочного градиента альфа-ритма с возрастанием удельных значений мощности под электродами в центральных и передних отделах полушарий.

Таким образом, нами подтверждены ранее опубликованные данные ИГ. Инсаровой, 3.А. Покровской (1982 г.) и других авторов о падении мощности по всем областям мозга при ХГ. Впервые выявлено усиление мощности дельта-активности в передних и височных областях и усиление мощности высокочастотной бета-активности в височных областях.

Было также проведено сопоставление больных ХГ с различной выраженностью интеллектуально-мнестических нарушений. Все больные согласно шкале минименталыюй оценки психического состояния (Го^ет, 1989) были разделены на две подгруппы с умеренной (первая) и выраженной (вторая) деменцией.

При анализе данных К'ГЭАМ были обнаружены статистически достоверные отличия между этими подгруппами. Иаксимальные от-ли>шя в первой подгруппе от нормы наблюдались в диапазоне 7-10

Гц - также под всеми электродами. Наряду с этим уменьшение мощности биопотенциалов отмечалось в задних отделах обоих полушарий в диапазоне от 4,5 до 7 Гц и 14-00 Гц. Усиление модности биопотенциалов в этой подгруппе больных было.выявлено в диапазоне частот от 1,5 до 4 Гц и 20-30 Гц (преимущественно в передних и височных областях обоих полушарий). Больные с более выраженными интеллектуально-мнестическими расстройствами демонстрировали существенное снижение мощности в "быстрой", области спектра, особенно в альфа-2 и низкочастотном диапазонах. Пространственно это выражалось более отчетливо в лобных и затылочных областях. Индекс соотношения "быстрых" и "медленных" колебаний больше отличался в передних отделах мозга, в то время как наиболее показательным являлось отличие в пространственной организации альфа-ритма - его уменьшение у больных с более выраженными интеллектуально-мнестическими нарушениями, наиболее отчетливо проявившееся над центрально-теменными областями головного мозга.

Таким образом, выраженной степени деменции соответствовало более значительное снижение мощности в быстрой области спектра и угнетение альфа-ритма в центрально-теменных областях.

. Группа клинически здоровых родственников харшсгериэо-

валась в целом усилением мощности колебаний биопотенциалов мозга в диапазонах дельта-, тета- и альфа-2 поддиапазоне. При этом визуальный анализ ЭЭГ выявил, что „, нению мощности альфа-диапазона соответствовало усиление билатерально-синхронной активности,частой регистрацией в ЭЭГ у родственшнздв групп высокоамплитудных заостренных колебаний в ■ данном частотном

диапазоне. Указанные изменения имели тенденцию к усилению при пробе с гинервеитиляцией. Увеличение дельта- и тета-активности наблюдалось чащо в передних отделах головного мозга, тогда как статистически достоверные отклонения в альфа-диапазоне; отмечались как в передних, так и задних областях головного мозга. Лобно-затылочный градиент альфа практически не отличался от нормативных показателей. В качестве возможного объяснения этих КТЭАЫ изменений можно предположить. что появление подобного злектрофизиологического феномена является результатом дисфункции мезодиэнцефальних структур . Нарушение пространственной организации основного коркового ритма -альфа - представлено в слабой степени и не носит достоверных изменений.

Полученные нами статистически достоверные изменения биоэлектрической активности мозга в группе клинически здоровых родственников являются подтверждением необходимости тщательного длительного наблюдения за состоянием родственников первой степени родства, составляющих так называемую "группу риска" по ХГ, и требующих проведения периодического повторного злектрофизиологического исследования.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод об определенной тенденции изменения биоэлектрической активности мозга в виде дезорганизации и усиления мощности нормальных корковых ритмов на ранней стадии развития заболевания. Выявленные при различной степени деменции изменения биоэлектрической активности мозга, по-видимому, служат основанием для использования метода компьютерной топографии ЭЭГ наряду с другими методами в

- 18 -

, I

качестве объективного критерия изменения биоэлектричесгай активности мозга, соответствующего разным степеням деменции.

Полученные результаты КТЭАМ позволяют предположить лаличие определенной " стадийности " изменений биоэлектрической активности мозга, что, вероятно, является отражением степени развития нейродегенеративного процесса ири ХГ.

В развернутой стадии заболевания ЭЭГ »«и; бы "инвертируется" - происходит резкое "падение" мощности биопотенциалов практически во всех диапазонах, за исключением дельта-диапазона Абсолютные значения мощности частотных составляющих спектра ЭЭГ отличаются от нижней границы нормы. При следующей степени нейродегенеративного процесса, когда интеллектуально- мнестические нарушения достигают значительной выраженности, отмечается дополнительное "падение" мощности в альфа-диапазоне, мощность остальных биоритмов практически не меняется. При выраженных интеллектуально мнестических нарушениях наблюдается существенное нарушение пространственной организации, то есть "извращение" лобно-затылочного градиента альфа-ритма

Таким образом, выявлена последовательность патологической "трансформации" биоэлектрической активности от нормы к группе клинически здоровых родственников и затем к развернутой стадии заболевания. Тотальное усиление мощности по всем диапазонам частот в обоих полушариях мозга является скорее всего результатом дисфункции нодгаэрковых структур. 11а ранних стадиях заболевания происходит постепенное снижение мощности колебаний биопотенциалов, вплоть до формирования, так называемой "плоской" ЭОГ, т.е. происходит как бы "истои^ние" активирующих сис-

тем мозга Вышеуказанные изменения наиболее выражены в центральных областях, что является, по-видимому, следствием ретроградной дегенерации нейронов striatum Выявленная "стадийность" в формировании патологической картины Э0Г является отражением неуклонно прогрессирующего течения ХГ. J

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СОДЕРЖАНИЯ НЕЙРОПЕНТИДОВ

В СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ И КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХГ *..

С целью исследования роли системы нейропептидов в патогенезе ХГ мы определяли содержание отдельных опиоидных пептидов (ОП) в спинномозговой жидкости (СМХ) и плазме крови больных. Всего обследовано 48 больных с различными формами ХГ. Исследование содержания ОП проводилось радиоиммунологическим методом с использованием стандартных наборов реактивов фирмы "1(Ю", США, а также с использованием антисывороток, методика получения которых разработана в СССР А. Д. Дмитриевым.

Нами определялось содержание бета-эндорфина в СМЖ и содержание альфа-, бета-, гамма- эндорфинов и нейротензина в плазме крови. В качестве контрольной группы использовалась СМЖ 14 неврологически здоровых пациентов хирургических стационаров, оперированных с применением спинномозговой анестезии, а также кровь практически здоровых лиц.

При ХГ нами установлено достоверное снижение уровня бета-эндорфина в СМЯ: средняя концентрация бета-эндорфина. составила по методу "ШС" 19.7 +0,35 пмоль/л при норме 26,51 ь

0,93 пмоль/л и по методу "Д" - 10.61 +0,92 пмоль/л при норме 21,16+3,21 пмоль/л. Выявлено значительное снижение уровня бета-эндорфина при акинетико-ригидной форме ваболевания - 6,24 +0,75 пмоль/л по методу "Д".

Результаты исследования бета-эндорфина в спинномозговой жидкости представлены в таблице 4.

Аналогичное снижение пула опиоидных пептидов и нейро-тензина обнаружено в плазме крови больных XI' - таблица 5.

Таким образом, при ХГ нами установлено достоверное ( р < 0,001) снижение на 47,9Х уровня бета-эндорфина в плазме крови: до 47,35 + 1,99 пмоль/л против 72,95 +5,42 у контрольной группы.

Концентрация альфа-эндорфина в плазме крови больных ХГ также достоверно снижена па 35,1)1, ее уровень 20,72 +1,29 пмоль/л, в то время как в контрольной группе - 40,36 +3,56. Различие достоверно: р < 0,01.

Уровень гамма-эндорфина у больных также снижен ( на 57, ЗХ ) и составляет по нашим данным 1,97 +0,16 пмоль/л, а в контрольной группе - 4,54 +0,55 пмоль/л. Указанное различие является статистически достоверным ( Ь - 4,13, р < 0,01 ). В то же время статистически достоверных различий в содержании гамма-эндорфина при различных формах ХГ не обнаружено.

При исследовании нейротензина выявлено достоверное снижение его концентрации в плазме крови больных XI' до 72,21+ 2,73 пг/мл ( норма - 87,55+3,37 ). Различие статистически достоверно: Ь - 3,53, р < 0,01.

Было проведено сопоставление с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена уровней содержания опиоидных

Таблица 4.

Содержание бета-эндорфина в спинномозговой жидкости.

1 г | Форма ХГ | 1 1 Содержание в СМЖ 1 ( пмоль/л ) |

1 г^ 1 1 1 1 1 . Метод 'МНС" | 1 Метод "Д" |

1 1 1 1 | Гиперкинетичес1ая | 1 1 1 1 1 1 10.7 +0,36 | п - 13 | 10,61 +0,92 | п - 31 |

1 1 1 1 | Акинетико-ригидная | 1 1 1 1 5,24 +0,75 | п-4 I

1 1 I I | Все формы ХГ | 1 1 1 1 1 19,7 +0,35 | п - 13 | 1 10,03 +0,75 | п - 35 |

1 1 | Контрольная группа | 1 1 « ' 1 26.61 +0,93 | п - 6 | 21,16 +3,21 | п - 14 | ■

- 22 -Таблица 5.

Содержание мозговых нейропептидов в плазме крови.

II II | | Содержание ЭОП в плазме крови | | II II

1 г | Форма ХГ | Зндорфины (имоль/л) Иэйро- | тензин | (нг/мл) |

1 г 1 1 1 1 Альфа 1 | Бета 1 1 | Гамма 1

1 1 | Гиперкипети- | | тическая | 1 1 1 | 20,72 +1,29 п - 33 1 I 47,35 I +1,99 I г» - 16 1 1 1 1.97 | +0,16 I п - 28 1 72,21 | »2,73 | п - 9 |

1 1 | Акинетико- | | ригидная | 1 | 1 | 23,18 +2.90 п - б 1 1 1 1 1 1.78 1 | п - 5 1

1 1 1 1 | Все формы ХГ | 1 | 21,04 +1,88 п - 38 1 1 47.35 | +1.99 | п -'16 1 1 1,94 | 40,13 | и-ЗЗ 1 72,21 | +2,73 | п-9 |

1 1 | Контрольная | | группа | 1 1 | I 40,36 +3,56 П - 17 Г "■ | 72,95 | +5.42 I П - 6 | 1 1 4,54 | 40,55 I п - 10 87,55 | +3,37 | П - 8 | 1 1

- 23.« ' •

пептидов в спинномозговой жидкости при ХГ с такими важнейшими клиническими показателями как длительность заболевания, выраженность психических нарушений,степень нарушения моторных функций. Сопоставление было проведено с помощью коэффициента ранговой корреляции по формуле Спирмена.

Нами была выявлена достоверная обратная корреляция уровня бета-зндорфина в спинномозговой жидкости с выраженностью интеллектуально-мнестических нарушений " (р < 0,01). В то же время оказалось,что достоверных корреляций между длительностью заболевания, степенью нарушения двигательных функций и содержанием эндогенных опиоидных пептидов . в биологических жидкостях при ХГ нет.

Известно, что содержание опиоидных пептидов в ликворе достаточно точно отражает величину их внутримозгового компар-тамента Полученные результаты свидетельствуют об угнетении системы нейропептидов при ХГ. Это утверждение согласуется с данными, приводимыми в литературе о снижении уровня мет--энкефалина в спинномозговой жидкости больных в развернутой стадии заболевания ( Т.С.Коршунова, а Г. Ларский, И. А. Иванова-Смоленская и др. 1903г., Моого М. в1 а1. 1991г. ).

Таким образом, выявленная нами значительная степень снижения содержания опиоидных пептидов в биологических жидкостях больных (более выраженная в спинномозговой жидкости) , а также достоверная обратная корреляция уровня бёта-эндорфина в ликворе с выраженностью интеллектуально-мнестических нарушений при ХГ позволяют предположить, что эти биохимические нарушения отражают падение нейроналыюго транс-миттерного внутримозгового пула опиоидных пептидов, связанное,

по-видимому, с гибелью шиповидных нейронов striatum. Достоверное различие содержания опиоидных пептидов в ликворе при различных формах ХГ свидетельствует о том, что в основе клинического полиморфизма лежит полиморфизм биохимический.

Таким образом, проведенное нами исследование позволило установить и объективизировать с помощью различных методов особенности фенотипическо^о полиморфизма ХГ, уточнить диагностические , критерии в атипичных случаях заболевания, выделить "группу риска" среди клинически здоровых родственников, а также выявило важную роль нарушений в системе нейропептидов в патогенезе этого тяжелого страдания.

В и В О Д Ы

)

1. Хорея Гентипгтона характеризуется отчетливый фототипическим полиморфизмом, имеющим свои специфические особенности. Эти особенности, установленные при анализе клинической картины заболевания, находят своо подтверждение и при использовании различных вспомогательных методов исследования: клинико-генеалогического, клинико-электрофизиологи-ческого, клинико-биохимичеасого. Выявлен внутрисемейный полиморфизм в виде гиперкицетической и акинетико-ригидной форм, которые могут существовать внутри .одной семьи. Шж-семейный полиморфизм характеризуется более тяж;лим течением болезни при наследовании но отцовской линии.

2. Исследование биоэлектрической активности мозга у больных с развернутой клинической стадией XI' свидетельствует о выраженном изменении функциональной активности коры больших полушарий, что проявляется в редукции нормального корюзвого альфа-ритма с исчезновением лобно-затылочного градиента. Выраженность изменений биоэлектрической активности мозга коррелирует со степенью нарушений интеллектуально-мнестических функций и, следовательно, может служить одним из объективных показателей изменения функциональной активности коры больших полушарий при деменции.

- таь -

3. У Сольных ХГ. как при гипсркинетичепкой, так и акинетико-ригидной форме, выявлено достоверное снижение уровня _бета-эндорфина в СМЖ. Снижение содержания бета-эндорфина в ликворе было достоверно более выраженным при акинетико-ригидной форме ваболевания, что служит отражением клинического полиморфизма на биохимическом уровне.

4. Выявлено достоверное снижение уровней альфа-, бета-, гамма-эндорфинов и пейротензина в плазме крови больных XI'. Достоверных различий содержания указанных ней(юпентидов при разных формах XI' отмечено не было.

5. Установлены достоверные кирролнции между снижением уровня бета-эндорфина в СМЖ и нарушением интеллектуалыю-мнестичеоких функций. Это указывает, по-видимому, на важное патогенетическое значение зндорфшюв в рачиитии одного из ведущих симптомов хореи Гентингтона - изменения психики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Вольные XI' нуждаются во всестороннем обследовании для исключения фенокоиий. Ввиду значительного фенотинического полиморфизма ХГ диагностик каждого случая требует не только анализа клинической картины проОандц. но и тщательного изучения родословной, личного осмотра всех доступных членов семьи.

2. Выявленное в группе клинически эдоровых родственников усиление мощности колебаний биопотенциалов мозга в диапазоне частот от 1.6 до 9,0 Гц и изменение нормальной пространственной организации альфа-ритма, по-видимому, можно-расценивать как один из ОЭГ- критериев доклинической диагностики ХГ. Использование метода КТУАМ может бить применено для создания статистически достоверной "группы риска" среди (типически вдоровых родственников, требующей дальнейшего наблюдения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОЁЛШШХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изменения бета-эндорфина при некоторых наследственных экстрапирамидных заболеваниях нервной система // В кн.: Многоуровневая организация церебральных функций. ' Всесоюзная молодежная конференция. Тез. докл. Москва, 1991.-с. 30. (в соавторстве с Никитенко Н.Ю.).

2. Изменение биоэлектрической активности мозга методом компьютерной топографии при хорее Гентингтона (там же с. 67).

(в соавторстве с Брутяном А. Г., Алферовой В. а ).

3. Изменение бета-эндорфина при хорее Гентингтона „ // В кн.: Всероссийская конференция молодых ученых "Здоровье

и болезни человека на рубеже XX! века". Москва, (в печати).

4. Quantitative analysis of EEG activity in Huntington's disease // International symposium: "Electrophysiological methods In neurology: achievements and perspectives". Moscow.(в соавторстве с Брутяном А.Г. .Алферовой ЕЕ ,Ивановой-Смоленской И. А. и др., в печати).

Б. 'Содержание эндогенного опиоидного пептида бета-эндорфина и медиаторных аминокислот в спинномозговой жидкости Сольных хореей Гентингтона. // В сб. "Молекулярная генотика и ыедико-генетическое консультирование. - М., МОНИКИ, (в соавторстве с Чабрашвилли Т. 3.. Коршуновой Т. С. и др.. в печати).