Автореферат и диссертация по медицине (14.00.50) на тему:Фено- и генотипические особенности протеиназно-ингибиторной системы у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.50
Оглавление диссертации Чиненная, Ольга Валентиновна :: 2003 :: Москва
ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.И
1.1. Геномные и протеомные исследования в оценке индивидуальной чувствительности организма при воздействии промышленных аэрозолей
1.2. Протеолиз и профессиональные бронхолёгочные заболевания
1.3. Использование метода ПЦР в медицине труда.
ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА, ОБЪЁМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
2.1. Краткая гигиеническая характеристика условий труда и контингентов обследованных групп.
2.2. Общая клиническая характеристика обследованных больных.
2.3. Методы генетико-биохимических исследований.
2.4. Методы биохимических исследований.
2.5. Статистические методы обработки и анализа материала.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОХИМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И В КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ.
ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОТЕИНАЗНО-ИНГИБИТОРНОЙ СИСТЕМЫ.
4.1. Анализ протеиназно-ингибиторной системы у обследованных больных по биохимическим показателям.
4.1.1. Состояние протеиназно-ингибиторной системы у больных пылевым бронхитом.
4.1.2. Состояние протеиназно-ингибиторной системы у больных пневмокониозами.
4.1.3. Состояние протеиназно-ингибиторной системы у больных токсико-пылевым бронхитом и у лиц с диффузным токсико-пылевым бронхопневмосклерозом.
4.1.4. Состояние протеиназно-ингибиторной системы у больных БЛЗНГ.
4.2. Результаты молекулярно-генетических исследований протеиназно-ингибиторной системы.
4.3. Фено- и генотипические особенности протеиназно-ингибиторной системы у больных бронхолёгочной патологией.
4.4. Критерии и оценка биологического баланса в системе протеолиз-антипротеолиз».
ГЛАВА V. АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ КЛИНИЧЕСКИМИ И БИОХИМИЧЕСКИМИ ФЕНОТИПАМИ.
ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Медицина труда", Чиненная, Ольга Валентиновна, автореферат
Одним из важных направлений медицины труда на современном этапе является исследование генной природы и молекулярных механизмов развития профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний.
Высокая распространённость бронхолёгочной патологии в структуре профессиональной заболеваемости, тенденция к продолжающемуся росту обусловливают актуальность дальнейшего изучения особенностей формирования воспалительно-деструктивных изменений в лёгочной ткани и выявления биохимических и генетических маркёров предрасположенности к данной патологии.
Анализ данных последних лет позволяет сформировать современные представления о физиологической и патогенетической роли общего и ограниченного протеолиза и определить важность оценки активности протеиназ и их ингибиторов для клинической практики. Многочисленные исследования свидетельствуют о высокой информативности анализа состояния протеиназно-ингибиторной системы при заболеваниях воспалительной природы (Лукашевич Н.А. /55/, Жуматов Ж.Г. /30/, Бабок А.А. /2/, Кузьмина Л.П. /46/, Яровая Г.А. /96/).
В настоящее время доказана несомненная связь дефицита al-ингибитора протеиназ (al-ИП) с ранним возникновением хронического обструктивного бронхита и эмфиземы лёгких. Однако, несмотря на значительное количество исследований системы «протеолиз-антипротеолиз», данные являются неоднозначными и порой противоречивыми, что затрудняет интерпретацию результатов в каждом конкретном клиническом случае. По эпидемиологическим данным /131/ - в 90% случаев дефицитные варианты al-ИП не идентифицируется при рутинном (количественном) определении содержания этого белка в крови. Это свидетельствует об актуальности и необходимости внедрения в клинику медицины труда молекулярногенетических методов исследования al-ИП, которые позволят выявлять мутантные аллели гена ингибитора протеиназ, вызывающие его гипосекрецию с различными клиническими проявлениями, с одновременным определением белка - продукта мутантного гена путём измерения его количественного уровня и определения фенотипа методом изоэлектрофокусирования.
Система протеиназы-ингибиторы регулируется несколькими генами, и в зависимости от их соотношения в одних случаях в большей степени может страдать антипротеазная система, в других - имеется наследственно обусловленное увеличение синтеза лейкоцитарной эластазы, коллагеназы, катепсинов. Протеолитические ферменты способны вызывать деградацию всех компонентов паренхимы лёгких, включая эластин, коллаген, протеогликаны, ламинин и фибронектин, способствуя развитию фиброза и эмфиземы.
Комплексное исследование протеиназно-ингибиторной системы с определением протеолитических ферментов и их ингибиторов молекулярно-генетическими и биохимическими методами у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания позволит выявить маркёры индивидуальной предрасположенности и оценки выраженности воспалительно-деструктивных процессов.
Диссертационная работа выполнена в рамках госбюджетной темы ГУ НИИ медицины труда РАМН № 2005 «Патоморфоз современных форм профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний» и темы № 0302 «Новые технологии ДНК-диагностики генетического биохимического полиморфизма».
Цель работы - изучение системы «протеолиз-антипротеолиз» у больных профессиональными заболеваниями лёгких для выявления молекулярно-генетических и биохимических критериев предрасположенности и оценки выраженности воспалительно-деструктивных изменений.
Для её достижения предстояло решить следующие задачи:
1. Разработать тест-систему на выявление мутантных вариантов Z и S аллелей гена al-ИП.
2. Определить уровень al-ИП, исследовать его гено- и фенотип у больных профессиональными заболеваниями бронхолёгочной системы с целью оценки их диагностической значимости и выявления возможной взаимосвязи между мутантными генами и биохимическим и клиническим фенотипами.
3. Определить содержание протеолитических ферментов (эластазы, катепсина G) и оценить выраженность изменений в зависимости от тяжести клинического течения.
4. Проанализировать значение биологического баланса между протеолитическими ферментами и их ингибиторами с позиций генетических особенностей организма, влияния профессиональных факторов, прогноза и течения заболеваний.
5. Научно обосновать клинико-лабораторный комплекс генетико-биохимических показателей индивидуальной предрасположенности к развитию профессиональных заболеваний органов дыхания, а также оценки выраженности воспалительно- деструктивных изменений в лёгочной ткани.
Научная новизна и теоретическая значимость работы состоит в комплексной оценке протеиназно-ингибиторной системы на молекулярно-генетическом и биохимическом уровнях.
Определены характер мутаций и нуклеотидные замены гена al-ИП в точке 867 и в точке 1100, соответствующие аминокислотные замены в кодируемом белке. Подобраны праймеры, условия проведения амплификации.
Впервые проведена оценка диагностической информативности биохимических и молекулярно-генетических методов исследования al-ИП. Показано, что биохимические методы позволяют изучать механизмы формирования воспалительно-деструктивных изменений лёгочной ткани, оценить степень выраженности этих изменений. Применение метода аллель-специфичной ПЦР даёт возможность проводить доклиническую диагностику и скрининговые исследования для оценки риска развития профессиональных заболеваний бронхолёгочной системы.
Выявлены биохимические маркёры, характеризующие течение профессиональных заболеваний органов дыхания у лиц, занятых в алюминиевой промышленности.
Изучена зависимость особенностей клинического течения профессионального бронхита от наличия гомозиготного дефицитного варианта (ZZ) гена al-ИП.
Практическая значимость работы. Разработана тест-система на выявление гипосекреторных Z и S мутаций гена al-ИП, которая позволит определять индивидуальный риск развития заболеваний органов дыхания у здоровых лиц, поступающих на пылеопасные производства, проводить необходимые профилактические и реабилитационные мероприятия.
Выявлены критерии оценки биологического баланса в системе «протеолиз-антипротеолиз», которые могут служить маркёрами воспалительных и деструктивных процессов в лёгочной ткани и индивидуального риска развития профессиональных заболеваний, как в связи с генетически обусловленным, так и «приобретённым» на фоне воздействия промышленных аэрозолей дефицитом al-ИП.
Основными формами внедрения являются:
1. Изобретение < Способ определения риска развития фиброзных изменений в лёгких и печени» (№ 2002108481/14 (008767) от 02.04.2002 г.).
2. Материалы диссертационной работы были использованы при составлении методического пособия для врачей «Ранняя диагностика и профилактика профессиональных заболеваний у работников, занятых на предприятиях по производству алюминия».
Апробация работы проведена на заседании специалистов клинического отдела по изучению клинико-патогенетических основ профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний ГУ НИИ медицины труда РАМН (18.06.2003).
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых учёных «Медицина труда в третьем тысячелетии» (Москва, 2001 г.), на симпозиуме «Универсальные технологии для генотестирования биоматериалов» (Москва, 2001 г.), на 11 и 12 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001 и 2002 гг.), на 1 Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2002 г.). В рамках конгресса проводился конкурс молодых учёных, по результатам которого данная работа удостоена диплома (II место).
По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Для оценки выраженности воспалительно-деструктивных процессов в лёгких и выявления индивидуального риска развития профессиональных заболеваний органов дыхания необходимо проводить определение количественного содержания al-ИП и его фено- и генотипа.
2. В механизмах развития воспалительно-деструктивных процессов в лёгочной ткани у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания важную роль играет нарушение биологического баланса в системе «протеиназы-ингибиторы», обусловленного генетическим или «приобретённым» дефицитом al-ИП.
3. Выявленный дисбаланс в системе «протеолиз-антипротеолиз» является основанием для использования показателей протеиназно-ингибиторной системы в комплексе лечебно-диагностических и профилактических мероприятий, направленных на выявление индивидуального риска развития профессиональных заболеваний органов дыхания и для оценки выраженности воспалительно-деструктивных процессов. и
Заключение диссертационного исследования на тему "Фено- и генотипические особенности протеиназно-ингибиторной системы у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания"
ВЫВОДЫ.
1. На основании данных о нуклеотидных последовательностях гена установлен характер мутаций, подобраны праймеры и разработана диагностическая тест-система для выявления дефицитных аллелей (Z и S) гена al-ИП для оценки индивидуального риска развития заболеваний бронхолёгочной системы у здоровых лиц, поступающих на пылеопасные производства.
2. У больных профессиональными заболеваниями лёгких от воздействия промышленных аэрозолей в сравнении с группой больных бронхолёгочными заболеваниями непрофессионального генеза выявлено превышение суммарного содержания протеиназ (эластазы и катепсина G) при нормальном уровне al-ИП, что свидетельствует о выраженном дисбалансе в системе «протеолиз-антипротеолиз».
3. Выраженный дисбаланс в протеиназно-ингибиторной системе у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания является следствием длительного воздействия промышленных аэрозолей. При этом активацию протеолиза можно расценивать как результат относительного («приобретённого») дефицита al-ИП.
4. У больных профессиональными заболеваниями лёгких от воздействия промышленных аэрозолей токсического, раздражающего и фиброгенного действия в сравнении с больными бронхолёгочными заболеваниями от воздействия аэрозолей фиброгенного действия выявлено превышение индекса протеолиза. При этом токсико-пылевой бронхит характеризуется высоким уровнем эластазы, диффузный токсико-пылевой бронхопневмосклероз - высоким уровнем катепсина G. Полученные результаты свидетельствуют о преобладании при токсико-пылевом бронхите воспалительных процессов, при диффузном бронхопневмосклерозе -процессов деструкции.
5. Наличие гомозиготного дефицитного варианта (ZZ) гена al-ИП характеризуется формированием быстро прогрессирующего хронического профессионального бронхита тяжёлого течения даже при небольшом (5-7 лет) стаже работы в условиях воздействия промышленных аэрозолей в концентрациях, незначительно превышающих предельно допустимую величину.
6. Критерии оценки биологического баланса в системе «протеолиз-антипротеолиз» могут служить маркёрами воспалительных и деструктивных процессов в бронхолёгочной системе и индивидуального риска развития профессиональных заболеваний, как в связи с генетически обусловленным, так и «приобретённым» на фоне воздействия промышленных аэрозолей дефицитом al-ИП.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Чиненная, Ольга Валентиновна
1. al-ингибитор протеиназ: характеристика биохимических и биологических свойств и определение уровня при различных заболеваниях / Т.С. Котова, В.Ю. Басис, О.А. Атовмян и др. // Терапевтический архив. 1986. - № 4. - С. 77-80.
2. Бабок А.А. Изучение роли тканевых протеиназ и их ингибиторов в патогенезе патологии лёгких пылевой этиологии: Дис. канд. мед. наук. Москва, 1990.
3. Баранов B.C. Программа «Геном человека» и научная основа профилактической медицины // Вестник РАМН. 2000. - № 10. - С. 27-37.
4. Баранов B.C., Асеев М.В., Баранова Е.В. Введение в молекулярную диагностику // Природа. 1999. - № 3. - С. 17-27.
5. Биохимия человека: Пер. с англ. / Р. Марри, Д. Гренер, В. Мейес, Розуэлл. М.: Мир, 1993. - Т. 1. - 384 с.
6. Биохимия. Медицинские и биологические аспекты: Пер. с франц. / Под ред. Ж. Крю. М.: Медицина, 1979. - 510 с.
7. Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии // Пульмонология. 2000. - Т. 10, № З.-С. 1-14.
8. Вербовой А.Ф. Профессиональные остеопатии // Вестник РАМН. -2002.-№4.-С. 37-41.
9. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. К.: Здоров'я, 1988. - 200 с.
10. Вилкинсон Д. Принципы и методы диагностической энзимологии. -М.: Медицина, 1981.-624 с.
11. Винник JI.А., Герович Л.М. Активность протеаз и уровень антител к соединительнотканным элементам при некоторых заболеваниях лёгких // Терапевтический архив. 1985. - Т. 52, № 3. - С. 83-84.
12. Винник Л.А., Герович Л.М. Эластаза крови при туберкулёзе и других заболеваниях лёгких // Проблемы туберкулёза. 1985. - № 12.-С. 35-39.
13. Возможности этиологической диагностики бронхита / Ю.А. Афанасьев, Л.М. Герович, Г.А. Трубников и др. // Клиническая медицина. 1996. - № 9. - С. 34-35.
14. Гайцхоки B.C. Молекулярная генетика человека: Достижения, проблемы, перспективы. СПб., 1996.
15. Гайцхоки B.C. Молекулярно-генетическая гетерогенность наследственных болезней // Вопросы медицинской химии. 1997. -Т. 43, №5.-С. 290-299.
16. Гайцхоки B.C. Молекулярно-генетическое и биохимическое изучение наследственных заболеваний человека // Вестник РАМН. -1998.-№1.-С. 11-15.
17. Гайцхоки B.C. Проблемы молекулярной генетики наследственных болезней // Вестник РАМН. 1996. - № 9. - С. 8-14.
18. Гембицкая Т.Е. Генетические аспекты в проблемах пульмонологии // Клиническая медицина. 1983. - № 3. - С. 9-13.
19. Гембицкая Т.Е., Кузнецова В.К. Функция внешнего дыхания у больных первичной эмфиземой лёгких, этиологически связанной с дефицитом а 1-антитрипсина // Терапевтический архив. 1985. - Т. 57, №3.-С. 91-95.
20. Гинтер Е.К. Популяционная генетика и медицина // Вестник РАМН. -2001.-№10.-С. 25-31.
21. Голуб Н.И. Влияние курения на состояние иммунитета и антипротеазную защиту (обзор литературы) // Терапевтический архив. 1996. - № 1. - С. 64-67.
22. Данилов И.П., Макаревич А.Э. Хронический бронхит: эпидемиология, патогенез, клиника и лечение. Минск: Беларусь, 1989.-208 с.
23. Дидковский Н.А., Дворецкий Л.И. Наследственные факторы и местная защита при неспецифических заболеваниях лёгких. М.: Медицина, 1990. - 224 с.
24. Дин Р. Свободные радикалы, протеолиз и функции лизосом // Структура и функции лизосом. М., 1986. - С. 60.
25. Доценко В.Л. Белки плазмы крови в острой фазе воспаления (лекция). ЦОЛИУВ. - 1985. - С. 32-50.
26. Дранник Г.Н., Дизик Г.М. Генетические системы крови человека и болезни. Киев, 1990.
27. Дубинина И.Г., Щербо С.Н., Макаров В.Б. Метод полимеразной цепной реакции в лабораторной практике // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 7. - С. 4-8.
28. Дубровин С.М., Муромцев А.В., Новикова Л.И. а2-макроглобулин: современное состояние вопроса (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 6. - С. 3-7.
29. Жуматов Ж.Г. Состояние показателей эластолитической системы крови больных профессиональными лёгочными заболеваниями: Дис. канд. мед. наук. Москва, 1979.
30. Ивашкина Т.Д. Дефицит а 1-антитрипсина и патология органов дыхания у детей // Вопросы охраны материнства и детства. 1973. -Т. 18, №8. -С. 13-17.
31. Измеров Н.Ф., Каспаров А.А. Медицина труда. Введение в специальность: Пособие для последипломной подготовки врачей. -М.: Медицина, 2002. 392 с.
32. Измеров Н.Ф., Лебедева Н.В. Профессиональная заболеваемость. -М.: Медицина, 1993. 224 с.
33. Изучение реакций между ингибиторами протеиназ плазмы крови и коллагенами / Н.А. Зорин, И.Г. Козлов, Н.К. Горлина и др. // Вопросы медицинской химии. 1995. - Т. 41, № 6. - С. 53-55.
34. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии. СПб.: Невский Диалект, 2000. - 271 с.
35. Каминская Г.О., Закс О.В. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в мокроте больных туберкулёзом лёгких // Проблемы туберкулёза. 1987. - № 2. - С. 48-53.
36. Каминская Г.О., Муминов Т.А., Жукова Н.Л. Активность al-антитрипсина, а2-макроглобулина и экскреция метаболитов соединительной ткани у больных туберкулёзом лёгких // Терапевтический архив. 1988. - № 4. - С. 110-113.
37. Классификация пневмокониозов (Методические указания № 95/235) / Сост. В.В. Милишникова, A.M. Монаенкова, Т.Б. Бурмистрова и др.-М., 1996.-27 с.
38. Козинец Г.И. Интерпнетация анализов крови и мочи. Спб., 1995.
39. Корнев В.М. Некоторые клинико-патогенетические особенности хронических пневмоний: Дис. . канд. мед. наук. Москва, 1975.
40. Корнеленко Т.А., Свечникова И.Г. Регуляция цистеиновых протеиназ лизосом печени при стимуляции и депрессии макрофагов // Вестник РАМН. 1998. - № 10. - С. 26-29.
41. Кубышкин А.В. Протеолитические ферменты и их ингибиторы в развитии деструктивных процессов при заболеваниях лёгких // Советская медицина. 1984. - № 9. - С. 42-46.
42. Кузьмина Л.П. Биохимические аспекты изучения индивидуальной чувствительности организма при воздействии производственных и экологических факторов // Врач. 2001. - № 5. - С. 14-17.
43. Кузьмина Л.П. Биохимические и генетические показатели индивидуальной чувствительности организма к воздействию промышленных аэрозолей: Дис. . докт. биол. наук. Москва, 1998.
44. Кузьмина Л.П. Полиморфизм белковых систем и индивидуальная предрасположенность к бронхолёгочным заболеваниям профессиональной этиологии // Там же. 1999. - № 5. - С. 28-31.
45. Кузьмина Л.П. Фенотипические и генотипические особенности сывороточных и эритроцитарных белков при профессиональной бронхолёгочной патологии // Там же. 1997. - № 9. - С. 26-30.
46. Кузьмина Л.П., Тарасова Л.А. Биохимический профиль организма: теоретические и практические аспекты изучения и оценки вмедицине труда // Медицина труда и промышленная экология. -2000.-№7.-С. 1-6.
47. Кузьмина Л.П., Тарасова Л.А., Каспаров А.А. Проблема изучения генетико-биохимических основ индивидуальной чувствительности в медицине труда // Медицина труда и промышленная экология. -1998.-№4.-С. 1-4.
48. Локшина Л.А. // Химические факторы регуляции активности и биосинтеза ферментов / Под ред. В.Н. Ореховича. М., 1969. - С. 82-118.
49. Локшина Л.А., Соловьёва Н.И., Орехович В.Н. Роль лизосамальных протеиназ в деструкции тканей // Вопросы медицинской химии. -1987.-№5.-С. 38-43.
50. Локшина Л.А., Соловьёва Н.И., Орехович В.Н. Роль лизосомальных протеиназ в деструкции ткани при физиологических и некоторых патологических состояниях // Структура и функции лизосом. М., 1986.-С. 121-122.
51. Луговская С.А. Структура и функции моноцитов и макрофагов (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика.1997.-№9.-С. 10-16.
52. Лукашевич Н.А. К вопросу о роли индивидуальной предрасположенности в развитии и клиническом течении пневмокониозов шахтёров-угольщиков: Дис. . канд. мед. наук. -Донецк, 1980.
53. Макаров С.В. Генетические аспекты хронической фтористой интоксикации (флюороза): Автореф. дис.канд. мед. наук. М.,1998.-24 с.
54. Макаров С.В., Спицын В.А., Кравчук О.И. Генетические факторы предрасположенности к развитию профессионального флюороза //
55. Медицина труда и промышленная экология. 2000. - № 6. - С. 1721.
56. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск, 1989.
57. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. -Казань, 1993.
58. Маянский Д.Н. Хронические воспаление. М., 1991.
59. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / Стентон Гланц. -М.: Практика, 1998. 459 с.
60. Межклеточные взаимодействия в морфогенезе инициальных повреждений и склероза при интерстициальных болезнях лёгких / Е.А. Коган, Б.М. Корнев, Е.Н. Попова и др. // Вестник РАМН. -1995.-№5.-С. 23-30.
61. Мельникова О.В. Клинико-биохимическая характеристика хронического воспаления при профессиональном бронхите // Медицина труда и промышленная экология. 2003. - № 2. - С. 3539.
62. Мельникова О.В. Клинико-биохимические особенности хронического воспаления при профессиональном бронхите: Автореф. дис.канд. мед. наук. М., 2001. - 24 с.
63. Микроэлементозы человека. / Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. // М.: Медицина, 1991. 496 с.
64. Милишникова В.В. Механизмы развития и течения заболеваний лёгких от воздействия промышленных аэрозолей в современных условиях (патогенез, клиника, диагностика, лечение): Дис. . докт. мед. наук. М., 1990. - 358 с.
65. Милишникова В.В., Монаенкова A.M. Роль особенностей строения бронхолёгочного аппарата в формировании профессиональныхзаболеваний органов дыхания // Медицина труда и промышленная экология. 1995. - № 8. - С. 1-4.
66. Момыналиев К.Т., Говорун В.М. Перспективы применения методов ДНК-диагностики в лабораторной службе // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 4. - С. 25-32.
67. Нагорная В.Н. Эластаза и её ингибиторы в патогенезе доброкачественных опухолей яичников // Вопросы медицинской химии. 1989. - № 6. - С. 73-77.
68. О роли некоторых механизмов в патогенезе эмфиземы и ряда других заболеваний лёгких / Н.В. Путов, И.В. Походзей, JI.A. Колодкина и др. // Терапевтический архив. 1985 - Т. 57, № 3. - С. 144-148.
69. Овчаренко С.И. Хронические обструктивные заболевания лёгких (современные концепции и перспективные направления) // Терапевтический архив. 1996. - № 8. - С. 86-88.
70. Оглоблина О.Г. Биохимические механизмы участия нейтрофилов в реакциях острого воспаления // Вопросы медицинской химии. -1988.-№5.-С.-2-9.
71. Оглоблина О.Г. Роль протеиназ гранулоцитов и их ингибиторов в патогенезе неспецифических эндобронхитов // Вопросы медицинской химии. 1984. - № 1. - С. 3-10.
72. Остерман JI.A. Исследование биологических макромолекул электрофокусированием, иммуноэлектрофорезом и разнотипными методами. М.: Наука, 1983. - 304 с.
73. Панасюк А.Ф., Ярошук Г.В., Митрович Д. Влияние свободных радикалов на пролиферацию и обмен хондроцитов и на чувствительность клеточного монослоя к действию протеаз // Вопросы медицинской химии. 1995. - Т. 41, № 6. - С. 19-22.
74. Полимеразная цепная реакция: принципы и практические рекомендации по использованию в клинической практике врача (руководство для врачей) / Л.Р. Шостакович-Корецкая, В.В. Маврутенков, Е.В. Братусь и др. Днепропетровск, 2002. - 115 с.
75. Профессиональные заболевания. Руководство для врачей / Под ред. Н.Ф. Измерова. М.: Медицина, 1996. - Т. 2. - 480 с.
76. Профессиональный риск для здоровья работников. (Руководство) / Под ред. Н.Ф. Измерова и Э.И. Денисовва. М.: Тровант, 2003. -448 с.
77. Путов Н.В., Симбмрцев С.А. Клинические и экспериментальные аспекты пульмонологии // Вестник РАМН. 1998. - № 1. - С. 34-38.
78. Разумов В.В. Сущность флюороза с позиций представлений о межклеточных взаимодействиях системы соединительной ткани (аналитический обзор) // Медицина труда и промышленная экология. 2000. - № 6. - С. 25-30.
79. Роль генетических факторов в развитии силикоза / Я.А. Горбатовский, О.А. Морозова, Е.А. Лотош, Ф.И. Лузина. // Медицина труда и промышленная экология. 1996. - № 7. - С. 1316.
80. Роль протеолитических ферментов в регуляции физиологических процессов / В.Н. Орехович, Л.А. Локшина, Ю.Е. Елисеева, Л.В. Павлихина // Вестник АМН СССР. 1984. - № 8. - С. 3-11.
81. Руководство по изучению генетических эффектов в популяциях человека. Женева: ВОЗ, 1989. - 120 с. - (Гигиенические критерии состояния окружающей среды, 46).
82. Самильчук У.И. Роль наследственных факторов в возникновении хронических лёгочных заболеваний: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1997.
83. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М., 1981. - 240 с.
84. Системная энзимотерапия. Теоретические основы, опыт клинического применения / Под ред. К.Н. Веремеенко, В.Н. Коваленко. К.: Морион, 2000. - 320 с.
85. Соловьёва Н.И., Елисеева Ю.А., Локшина Л.А. Протеолитические ферменты и их биологические функции // Вестник РАМН. 1995. -№2.-С. 3-9.
86. Таганович А.Д., Бескровная В.Г. Активность лизосомальных ферментов макрофагов лёгких в динамике развития интерстициального пневмокониоза // Проблемы туберкулёза. -1988.-№5.-С. 61-65.
87. Углов Ф.Г. Патофизиологические и патоморфологические аспекты пульмонологии // Вестник РАМН. 1998. - № 10. - С. 36-38.
88. Фёдоров Н.А., Овчарук Н.Н., Федотов А.В. Функциональное и клиническое значение фибронектина плазмы крови // Вестник АМН СССР. 1987. - № 7. - С. 53-60.
89. Химотрипсинподобные протеиназы и их роль в патогенезе артериальных гипертоний / Л.А. Белова, О.Г. Оглоблина, Н.М. Чихладзе и др. // Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии. 1998. - № 1. - С. 176-179.
90. Цымбаленко Н.В., Голинский Г.Ф., Гайцхоки B.C. Экспрессия гена а-1-антитрипсина человека у трансгенных крыс // Генетика. 1995. -№7.-С. 81-83.
91. Чучалин А.Г. Эмфизема лёгких // Русский медицинский журнал. -2000.-Т. 4, №17.-С. 811-815.
92. Этиологическое значение наследственного дефицита al-ингибитора протеиназ в формировании заболеваний органов дыхания / Н.К. Монахов, В.А. Игнатьев, М.М. Шаловский и др. // Терапевтический архив. 1989. - № 3. - С. 88-90.
93. Shan et al // Ind. Pract. 1985. - Vol. 38, N. 3. - P. 273-279.
94. A study of plasma proteins in the sol phase of sputum from patients withchronic bronchitis / R.A. Stockley, B. Mistry, A.R. Bradwell et al // Thorax. 1989. - Vol. 34. - P. 777-782.
95. Accumulation of PI Z alphal-antitrypsin caused liver damage intransgenic mice / J.A. Carlson, B.B. Rogers, A.B. Sifers et al // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83, N. 4. - P. 1183-1191.
96. Administration of elastase block the formation of fragmented elastic fibers in aorta or rabbit / T. Ooyama, K. Fucuda, S. Masuda et al // Artery. 1989. - Vol. 16, N. 6. - P. 293-311.
97. Alphal-antitrypsin phenotypes associated with chronic obstructive pulmonary disease / J.P. Faber, S. Weidinger et al // Am. J. Hum. Genet. 1990. - Vol. 46. - P. 1158-1162.
98. Alphal-antitrypsin phenotypes, including M subtypes, in pulmonary disease, associated with rteumatoid arthritis and systemic sclerosis / J. Michalski, E. Scopelitis et al //Arthritis and Rheumatism. 1986. - Vol. 36.-P. 586-591.
99. Anti-Cathepsin G. // Instruction for use. Mainz, 2001.
100. Anti-Elastase. // Instruction for use. Mainz, 2001.
101. Assignment of human alpha 1-antitrypsin to chromosome 14 by somatic cell hybrid analysis / G.J. Darlington, K.H. Astrin, S.P. Muirhead et al // Proc. Natiional Acad. Sci. (USA). 1982. - Vol. 79. - P. 870.
102. Barnes P.I. Pathology of the Lung and genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 245252.
103. Baterman E.D., Emerson R.Y., Cole P.Y. A study of macrofagemediated initiation of fibrosis by asbestos and silica using a diffusion chamber technique // Brit. J. Exp. Path. 1982. - Vol. 63. - P. 414-425.
104. Bennet C., Plum F. Textbook of Medicine. Washington, 1996.
105. Bienvenu J. Marker proteins in inflammation. New York. - 1982. -Vol. l.-P. 139-158.
106. Brom M., Goldstein D. Detoxification system genes polymorfisms // Science. 1986. - Vol. 232. - P. 34-47.
107. Cellular mechanism of proteinase realease from inflammatory cells and the degradation of extra cellular proteins / M. Baggiolini, J. Shnider, U. Bretz et al // Protein degradation Health and Diseases. Amsterdam, 1980.-P. 105-121.
108. Church D.F., Burkey T.J., Pryor W.A. Preparation of human lung tissue from cigarette smokers for analysis by electron-spin resonance spectroscopy // Meth. Enzymol. 1990. - Vol. 168. - P. 665-669.
109. Concentration, biosynthesis and degradation of collagen in idiopathic pulmonary fibrosis / M. Selmon, M. Montano, C. Ramos, R. Chapela // Thorax. 1986. - Vol. 41, N. 5. - P. 355-359.
110. Corryn B. Pathology of interstitial lung disease // Semin. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 15. - P. 61-76.
111. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology / A.K. Bej, M.H. Mahbubani et al // Am. J. of Med. Gen. 1991. - Vol. 26, N. 3. -P. 301-320.
112. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology / A.K. Bej, M.H. Mahbubani et al // Am. J. of Med. Gen. 1991. - Vol. 26, N. 4. -P. 321-334.
113. Cysteine proteinases from human thyroids and their actions on thyroglobulin / A.D. Dunn // Endocrinology. 1988. - Vol. 123, N. 2. -P. 1089-1097.
114. D'Ardenne A.J., Gee M. Fibronectin in disease // J. Pathol. 1984. -Vol. 142.-P. 235-251.
115. Davis G.S. Pathogenesis of silicosis: current concepts and hypothesis (review)//Lung.-1986.-Vol. 164.-P. 139-154.
116. Determinants of res-ponse to immunosuppressive therapy in idiopathic pulmonary fibrosis / K. Van Oortegen, B. Wallaert, C.H. Marquette et al // Eur. Respir. J. 1994. - Vol. 7. - P. 1950-1957.
117. Effect of elastase on aortic smooth muscle cell proliferation / H. Kawaguchi, H. Sano, T. Kudo, H. Yasuda // Jap. Heart J. 1991. - Vol. 32,N. l.-P. 131-138.
118. Elastase activity of bronchoalveolar cells in advanced pulmonary sarcoidosis / M. Mordelet-Dambrine, C. Lafuma, G. Stanislas-Leguern et al // Europ.-resp. J. 1988. - Vol. 1, N. 8. - P. 748-757.
119. Elastase and lysozyme activities in human alveolar macrophages / L. Hinman, C. Stevens, R. Matthay et al // Amer. Rev. resp. Dis. 1980. -Vol. 121.-P. 263-271.
120. Elastolitic activities and proteinase inhibitors in sputum from patients with cystic fibrosis / J.M. Tournier, J. Jacquot, E. Puchelle et al // Marker Proteins Inflammation. 1984. - Vol. 2. - P. 231-234.
121. Enzyme levels in bronchoalveolar lavage fluid and serum of active pulmonary tuberculosis patients / N. Gupta, U.C. Garg, R. Dhand et al // Enzyme. 1989. - Vol. 41, N. 2. - P. 108-111.
122. Fleck A., Myers M.A., Nagendram Y. Marker proteins in inflammation. // Berlin. 1986. - Vol. 3. - P. 37-40.
123. Frants R.R., Noordhoek G.J., Eriksson A.W. Separator isoelectric focusing for identification of alpha 1-antitrypsin (PI M) subtypes // Scand. J. Clin, and Lab. Invest. 1978. - Vol. 38. - P. 457-462.
124. Heimburger N. The mechanism of blood coagulation and its control by proteinase inhibitors // Protease and Hornones. - Elsevier, North Hollnd Biomedical Press, 1989. - P. 47-65.
125. Hornbeck W. Lipoproteins, elastases and atherogenesis // Pathol. Biol. -1990.-Vol. 38,N. 10.-P. 1010-1014.
126. Hutchinson D. The epidemiology of alpha 1-antitrypsin deficiency // Lung. 1990. - Vol. 168, Suppl. - P. 535-542.
127. Isolation, characterization, amino-terminal amino acid sequence analysis of human neutrophil elastase from normal donors / L.W. Heck, W.L. Darby, F.A. Hunter, A. Bhown, E.J. Miller, J.C. Bennet // Anal. Biochem.- 1985.-Vol. 149.-P. 153-162.
128. Isolation, characterization, amino-terminal amino acid sequence analysis of human alphal-antitrypsin from normal donors / N.D. Zegers, E. Claasen et al // Clin. Chem. 1991. - Vol. 37, N. 9. -P. 1606-1611.
129. Jarvis M.J. Smoking cessation // Eur Respir Rev. -1997. Vol. 7 (45). -P.-230-234.
130. Luccote G., Sesboue R. Polymerase chain reaction detection of S and Z flphal-antitrypsin variants by duplex PCR assay // Molecular and cellular Probes. 1999. - Vol. 13. - P. 388-391.
131. Lung injury induced by leukocytic proteases / A. Janoff, R. White, U. Carp et al //Amer. J. Path. 1979. - Vol. 97. - P. 111-136.
132. McDonald J. The exopeptidases // Proteinases in Mammalian Tissues and Cells. Holle-Wittenberg, 1982. - P. 20-59.
133. Molecular Genetic of alpha 1-antitrypsin / J.R. Dubel, F. Raymond et al // Am. J. of Med. Gen. 1991. - Vol. 41. - P. 39-43.
134. Mornex J.F., Crystal R. Protease-antiprotease imbalance in lung diseases // Marker Proteins Inflammation. New York, 1989. - P. 261-270.
135. Morrison H.M., Afford S.C., Stockley R.A. Inhibitory capacity of al-antitrypsin in lung secretions: Variability and the effect of drugs // Thorax. 1984. - Vol. 39,N. 7. -P. 510-516.
136. Morrison H.M., Crystal R. Protease-antiprotease theory of emphysema: Time for reappraisal? // Clin. Sci. 1987. - Vol. 72, N. 2. - P. 151-158.
137. Murano G. Introduction / Protease inhibitors of human plasma. Biochemistry and pathophysiology // J. Med. 1985. - Vol. 16, N. 1. -P. 1-135.
138. Murano G. Introduction / Protease inhibitors of human plasma. Biochemistry and pathophysiology // J. Med. 1985. - Vol. 16, N. 2. -P. 136-270.
139. Murano G. Introduction / Protease inhibitors of human plasma. Biochemistry and pathophysiology // J. Med. 1985. - Vol. 16, N. 3. -P. 271-416.
140. Nebert D.W. Genetic Approaches to Noncommunicable Diseases // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. -P. 265-271.
141. Ooyama Т., Sakamato H. Elastase in prevention of arterial ageing and the treatment of atherosclerosis // Ciba Foundation Sympos. 1995. -Vol. 192.-P. 307-320.
142. Pepys M.B. Serum markers // Lancet. 1981. - Vol. 1. - P. 653-657.
143. Proteolitic cleavage of human fibrinogen by cathepsin В / D. Gabrijeleic, R. Gallwitzer, T. Popovic, V. Turk // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1988. -Vol. 369.-P. 287-292.
144. Pryor W.A., Stone K. Oxidants in cigarette smoke: radicals, hydrogen peroxides, peroxynitrate and peroxynitrite // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1993.-Vol. 686.-P. 12-28.
145. Quantitation of polymorphik epithelial mucin: a challenge for biochemists and immunologist / J. Hilgers, Von Mensdorff, S. Poully, A.A.Verstraeten, P. Kenemans // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1995. -Vol. 55.-P. 81-86.
146. Rare Alpha 1-antitrypsin phenotypes / H. Okayama, M. Holmes et al // Am. J. Hum. Genet. 1991.-Vol. 48.-P. 1154-1158.
147. Role of a2-macroglobulin-elastase complexes in the pathogenesis of elastase-induced emphysema in hamsters / P. Stone, J. Calore, G. Shider et al // J. Clin. Invest. 1982. - Vol. 69. - P. 920-931.
148. Sambrook L., Fritsch E., Maniatis T. Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Coid Spring Harbor Lab. Press, 1989.
149. Samilchuk E.I., Chuchalin A.G. Mis-sense mutation of alphal-antitrypsin and COPD // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 624-627.
150. Sandford A.J., Weir T.D., Pare P. Dr. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10. - P. 1380-1391.
151. Silica earth provoked lung fibrosis with stimulation of lysosomal enzymes and lipid peroxidation in rats / J. Jaite, G. Lao, J.M. Wisiewska-Knype et al // Brit. J. Ind. Med. 1988. - Vol. 45, N. 4. - P. 239-245.
152. Steif T.W., Himburger N. Inactivation of serine proteinase inhibitors (serpina) in human plasma by reactive oxidants // Biol. Chem. Hoppe-Seyler.-1988.-Vol. 369,N. 12.-P. 1337-1342.
153. Stockley R. Proteolytic enzymes, their inhibitors and lung diseases // Clin. Sci. 1983. - Vol. 64. - P. 119-126.
154. Taylor J.C., Madison R., Kosinska D. Is antioxidant deficiency related to chronic obstructive pulmonary diseases? // Amer. Rev. resp. Dis. 1986. -V. 134, N. 2.-P. 285-289.
155. The epidemiology of alphal-antitrypsin deficiency / G.C. Fraizer, T.R. Harrold et al // Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol. 44. - P. 894-902.
156. Thurrlbeck W., Chung A. Pathology of the Lung. Washington, 1995.
157. Travis J., Salvasen G.S. Human plasma proteinase inhibitors // Ann. Rev. biochem. 1983 - Vol. 52. - P. 655-709.
158. Typing on trombocytis variants using PCR / Cavanagh G. et al // Transfusion medicine. 1997. Vol. 7. - P. 41-45.
159. Whicher J.T. Marker proteins in inflammation. New York. - 1984. -Vol .2.-P. 88-98.
160. Yemul V.L., Jad C.Y., Kelker S.S. Serum alphal-antitrypsin levels in pulmonary tuberculosis // Indian J. Med. Resp. 1983. - Vol. 77, N. 5. -P. 613-615.
161. Zang L.Y., Stone K., Pryor W.A. Detection of free radicals in aqueous extracts of cigarette tar by electron-spin resonance // Free Radic. Biol. Med.-1995.-Vol. 19.-P. 161-167.