Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакотерапевтическая эффективность Тизоля при внутрипузырной адъювантной лекарственной терапии в комплексном лечении поверхностного рака мочевого пузыря

На правах рукописи

ЛЕЛЯВИН КИРИЛЛ БОРИСОВИЧ

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТИЗОЛЯ ПРИ ВНУТРИПУЗЫРНОЙ АДЬЮВАНТНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО

ПУЗЫРЯ

(клинико-экспериментальное исследование) 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Улан-Удэ - 2004

Работа выполнена в Бурятском государственном университете, Республиканской клинической больнице им. Н.А.Семашко (г.Улан-Удэ) и Областном онкологическом диспансере (г.Иркутск)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Жигаев Геннадий Федорович

Официальные оппоненты: доктор биологических наук,

профессор

Жамсаранова Сэсэгма Дашиевна

доктор медицинских наук Убеева Ираида Поликарповна

Ведущая организация:

Иркутский Государственный медицинский университет МЗ РФ

Защита диссертации состоится «30» июня 2004 г. в 10 часов на заседании Диссертационного Совета К-003.028.01 при Институте общей и экспериментальной биологии СО РАН по адресу: 670047, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в центральной научной библиотеке Бурятского научного центра СО РАН.

Автореферат разослан «26 » мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат биологических наук

В.Б. Хобракова

з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рак мочевого пузыря (РМП) составляет 34% всех злокачественных новообразований, уступая по частоте только опухолям желудка, пищевода и легких (Русаков И.Г., 1998; Колесников Г.П., 1999; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000; Lamm D.L. et al., 1989; Kurt K.N. et al., 1997). У 15-20% больных поверхностная опухоль переходит в инвазивную форму (Лопаткин H.A., 2000; Романов В.А. и соавт., 2001; Kurt K.N. et al., 1996; Kamat A.M., 1999). Клинические исследования указывают на высокую частоту возникновения рецидивов поверхностного РМП после трансуретральной резекции - от 44 до 90% (Морозов П.А., 2000; Jensen О.М., et al., 1990).

Несмотря на то, что при раке мочевого пузыря используется большой арсенал методов лечения (местное и системное воздействие на опухоль, лучевая терапия, эндоскопические и хирургические вмешательства), выбор оптимальной тактики лечения и фармакотерапии остаются одними из актуальных проблем онкоурологии (Усы-нин Е.А., 2000; Ргуог К. et al., 1995; Zhang Y. et al., 1997).

Основными причинами развития рецидивов поверхностного РМП являются наличие множественных опухолевых зачатков, невыявлен-ных очагов рака, имплантация опухолевых клеток во время операции (Матвеев Б.П. и соавт., 2001; Kiemeney L. et al., 1993). Проведение адыовантной внутрипузырной химио- и иммунотерапии после трансуретральной резекции способствует снижению частоты рецидивиро-вания (Русаков И.Г., 2001; Oosteriinck W. et al., 1993; Newlinget D.W. et al., 1995). Однако применение противоопухолевых лекарственных препаратов ограничено из-за их плохого проникновения в стенку мочевого пузыря, в том числе раковую клетку, высокой общей токсичностью и метаболической неустойчивостью.

Выбор варианта лекарственной терапии, курсов химиотерапевти-ческого лечения затруднительны. Для внутрипузырной химио- и иммунотерапии применяют цитостатики, интерфероны, цитокины, вакцину ВСО, но и они дают ряд побочных реакций: циститы, сморщивание мочевого пузыря, миелосупрессию, лихорадку, гранулемы, туберкулез и др. (Лоран О.Б. и соавт., 2001).

В этой связи назрела необходимость в поиске эффективных ле-

f

карственных средств для |ишю^|>#йНМЯьйлИмплексном лечении,

БИБЛИОТЕКА С- Петербург ЯОбРК

профилактике рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря, предупреждении и коррекции осложнений внутрипузырной химио- и иммунотерапии. Этим обусловлена актуальность исследований.

Цель исследования: оценить фармакотерапевтическую эффективность препарата Тизоль при внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии у больных поверхностным раком мочевого пузыря.

Задачи исследования:

- определить влияние Тизоля и его композиций на слизистую оболочку мочевого пузыря в эксперименте;

- разработать и внедрить в практику методы внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии Тизолем в сочетании с цитоста-тиками и вакциной ВСС для профилактики местных осложнений и рецидивов первичного поверхностного рака мочевого пузыря;

- изучить возможные побочные явления используемых методов внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии у больных первичным поверхностным раком мочевого пузыря.

Научная новизна. Впервые разработана и внедрена в клиническую практику методика адьювантной внутрипузырной лекарственной терапии цитостатиками и вакциной ВСС в сочетании с Тизолем. Показана эффективность использования Тизоля в комплексном лечении больных поверхностным раком мочевого пузыря и острым лекарственным циститом.

Теоретическая значимость. Обоснованы методические подходы по применению внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии цитостатиками и вакциной ВСС как противоопухолевых препаратов. Установлено противовоспалительное, иммуномодулирующее, местно-анестезирующее действие Тизоля у больных в клинике. Получены новые данные об ингибирующем действии данного фармакологического препарата на свободнорадикальное окисление липидов. Подтверждена роль специальных методов исследования в расширении теоретических представлений о патогенезе первичного поверхностного рака мочевого пузыря, разработке и внедрении новых средств терапии. Результаты исследований расширяют представление о позитивном действии титансодержащих лекарственных препаратов на слизистую оболочку мочевого пузыря у больных раком мочевого пузыря.

Практическая значимость. Показана целесообразность и эффективность внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии Тизолем в сочетании с цитостатиками и вакциной ВСв в лечении боль-

ных первичным поверхностным раком мочевого пузыря в сравнении с другими методами лечения. Использование Тизоля в адьювантном режиме способствует снижению местных осложнений внутрипузыр-ной химиотерапии и иммунотерапии вакциной BCG.

Материалы диссертационной работы использованы при разработке методических рекомендаций «Применение водного раствора Тизоля в хирургии и урологии» (Улан-Удэ, 2003) и в учебном процессе на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии, хирургических болезней №2 Бурятского государственного университета, онкологии Иркутского государственного медицинского университета.

Результаты исследования внедрены в практику работы урологических отделений Иркутского областного онкологического диспансера, Иркутского областного противотуберкулезного диспансера и Республиканской клинической больницы им. Н.А.Семашко (г. Улан-Удэ).

Тема диссертации входит в план научно-исследовательских работ Бурятского государственного университета, Бурятского филиала ВНЦХ PBX СО РАМН по теме «Оптимизация лечебно-профилактического процесса при распространенных заболеваниях на основе интеграции традиционной медицины и достижений современного здравоохранения» и является фрагментом темы ГИУВа «Диагностика и лечение злокачественных новообразований».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Фармакотерапевтическая эффективность препарата Тизоль обусловлена антиоксидантными, мембраностабилизирующими и противовоспалительными свойствами.

2. Использование Тизоля при внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии является эффективным средством профилактики осложнений и рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря.

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы были представлены и обсуждены в виде докладов на Всероссийской медицинской научно-практической конференции (Улан-Удэ, 1997); научно-практической конференции «Тибетская медицина: перспективы и интеграция» (Улан-Удэ, 1997); международной конференции «Актуальные проблемы клинической онкологии» (Улан-Удэ, 1999); заседании общества хирургов Республики Бурятия (Улан-Удэ, 2002); заседании общества урологов Иркутской области (Иркутск, 2003); научно-практической конференции «Современные аспекты хирургии и терапии» (Улан-Удэ, 2003); международной кон-

ференции, посвященной 80-летию Республиканской клинической больницы им. Н.А.Семашко (Улан-Удэ, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 1 1 научных работ, 1 методическая рекомендация.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 286 источников, из них зарубежных авторов- 138. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 12 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Экспериментальная часть

Фармакологическое действие препарата Тизоль на слизистую оболочку мочевого пузыря исследовали в эксперименте на 50 белых крысах - самках линии Вистар, массой 160-180 грамм. Животные содержались в условиях вивария на рационе питания, соответствующего нормативам ГОСТа «Содержание экспериментальных животных в питомниках НИИ», и в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей.

Животные были разделены на 5 групп, по 10 особей в каждой. После опорожнения мочевого пузыря по катетеру в полость вводили: первой группе - 0,5 мл 40% водного раствора Тизоля; второй - 0,5 мл 40% водного раствора Тизоля с 2% раствором метилурацила, третьей - 0,5 мл 40% водного раствора Тизоля с 0,01% раствором диоксиди-на; четвертой - 0,5 мл 40% водного раствора Тизоля с цисплатином; пятой (контрольной) группе вводили 0,5 мл физиологического раствора. Инстилляции проводили один раз в сутки в утренние часы в течение 10 дней.

На 10 сутки животных декапитировали под легким эфирным наркозом, анализировали макроструктуру мочевого пузыря, уретры. Все макропрепараты подвергали морфологическому исследованию Органы фиксировали раствором формалина, готовили микросрезы. Окраску проводили гематоксилин-эозином. Изучение препаратов проводили путем световой микроскопии с использованием микроскопа Ахю1аЬ-2е155.

Клиническая часть

Основу клинических исследований составили 253 пациента с первичным поверхностным РМП (Та, TIS, Т,), находившихся на обследовании и лечении в Иркутском областном онкологическом диспансере (главный врач - д-р мед. наук В.В. Дворниченко) и Республиканской клинической больнице им. H.A. Семашко (г.Улан-Удэ) (главный врач

- канд. мед. наук М.П. Рябов) за период с 1997 по 2003 г. Эффективность внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии была изучена у 165 (65,2%) больных.

Хирургические этапы лечения поверхностного РМП: резекция мочевого пузыря у 32 (19,3%); трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР) у 65 (39,3%) и ТУР + трансуретральная электровапоризация мочевого пузыря (ТУЭВ) у 68 (41,2%) пациентов.

В зависимости от вида адьювантной внутрипузырной лекарственной терапии все больные были разделены на 4 группы: первая группа

- 74 (29,2%) пациента, у которых адьювантная внутрипузырная лекарственная терапия применялась в виде монохимиотерапии: адриа-мицином - у 37 (14,6%); цисплатином - у 37 (14,6%) больных; вторая группа - 43 (16,9%) пациента, использовалась вакцина BCG; третья группа - 22 (8,6%) пациента, применяли сочетание вакцины BCG и 40% водного раствора Тизоля; четвёртая группа - 26 (10,2%) пациентов, которым при адьювантной внутрипузырной лекарственной терапии использовали композицию цитостатиков - адриамицин + 40% водный раствор Тизоля - у 12 (4,7%) пациентов и цисплатин + 40% водный раствор Тизоля - у 14 (5,5%)) больных. В группу сравнения вошли 88 (34,7%) пациентов, у которых внутрипузырная лекарственная терапия не применялась. Характер течения заболевания определяли на основании данных динамического диспансерного наблюдения. Средний срок наблюдения пациентов составил 24,6±1,4 мес. Распределение больных первичным поверхностным РМП по полу и возрасту представлено в табл. 1.

Как видно из таблицы, частота заболеваемости первичным поверхностным РМП выше у мужчин и составила 64,4%. Большинство заболевших мужчин и женщин были лица в возрастной категории от 60 до 69 лет, средний возраст (годы) мужчин - 54,2±1,6, женщин -65,6±1,2.

Таблица 1

Распределение больных первичным поверхностным раком _ мочевого пузыря по полу и возрасту _

Пол Возраст Всего

30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет

абс. % абс. % абс % абс. % абс. % абс. %

Мужчины 8 3,2 20 8,0 38 15 54 21,3 43 16,9 163 64,4

Женщины 4 1,6 15 5,9 27 10,7 22 8,7 22 8,7 90 35,6

Итого 12 4,8 35 14 65 25,7 76 30,0 65 25,6 253 100

Формирование контингента больных происходило методом случайной выборки. У лиц, повседневная деятельность которых была сопряжена с действием различных химических агентов (каменноугольная пыль, нефтепродукты, хлорсодержащие вещества, пестициды, отходы кабельного производства), составило 62,9%. Профессиональная деятельность, связанная с повышенным психоэмоциональным напряжением, была отмечена у 24,1% пациентов.

При оценке стадии заболевания использовалась международная классификация рака мочевого пузыря по системе ТММ, 5 издание (1997). рекомендованная Международным противораковым союзом. Согласно стадийности процесса больные первичным поверхностным раком распределились следующим образом (табл. 2, рис.1).

При анализе данных, отраженных в таблице 2, видно, что максимальное количество больных первичным поверхностным РМП отмечено со стадией заболевания ТШоМо.

Таблица 2

Стадия заболевания TNM у больных поверхностным раком ______мочевого пузыря_

Стадия РМП Количество больных, п=253

Группа сравнения, п=88 1 группа, п =74 2 группа, п =43 3 группа, п =22 4 группа, п =26 Всего

Лбе. % Абс % Абс % Абс. % Абс. % Абс %

ТаКоМо 20 8 11 4,34 9 3,5 5 1,9 6 2,37 51 20,1

ТЫ^оМо 11 4,3 8 3,2 6 2,4 4 1,6 2 0,8 31 12,2

ТШоМо 57 22,5 55 21,7 28 1М 13 5,1 18 7,1 171 67,9

Гистопатологическая градация при стадии ТаЫоМо, п=51

20 8 И 4,3 9 3,5 5 1,9 6 2,4 51 20,1

СЗ

Гистопатологическая градация при стадии ^ЫоМо. п—31

С1

02 6 2,3 6 2,3 5 1.9 2 0,8 2 0,8 21 8,3

03 5 2,0 2 0,8 1 0,4 2 0,8 2 0,8 12 4,6

4Й

¿7\

Гр сравнения

!гр

2гр

Згр

4 гр

□ ТаМоМо ШтяЫоМо

□ Т1КоМо

Рис 1 1'аспрелелепие больных иервичным поверхиооным раком мочевого пузыря в зависимости от стадии опухолевого процесса

Распределение больных с поверхностным РМП в зависимости от размера опухоли представлено в таблице 3 и на рисунке 2. 147 (58,1%) пациентов имели опухоль размером от 2 до 3 см, 45 (17,6%) -от 3 до 5 см, 47 (18,4%) - от 1 до 2 см и 15 (5,9%) пациентов менее 1 см.

У больных первичным поверхностным РМП наблюдался и множественный характер опухолевого роста (табл. 4). Так, у 74 (29%) больных при эндоурологическом исследовании диагностирован со-литарный рост поверхностного РМП, а мультифокальный - у 179 (71%).

Таблица 3

Распределение больных с поверхностным раком мочевого пузыря в зависимости от размера опухоли

Размеры опухоли, см Количество больных, п=253

Группа сравнения, п=88 1 группа, п=74 2 группа, п=43 3 группа, п=22 4 группа, п=26 Всею

абс. % абс. % абс % абс. % абс % абс %

До 1 4 1,58 3 1,18 2 0,7 3 1,18 3 1,2 15 5,9

От 1 до 2 12 4,7 9 3,5 17 6,7 1 0,4 7 2,7 47 18,4

От 2 до 3 52 20,5 45 17,7 20 7,9 16 6,3 14 5,5 147 58,1

От Зло 5 20 7,9 17 6,7 4 1.5 2 0,8 2 0,8 45 17.6

до 1см □ Гр.сравнения

от 2 до 3 см от 3 до 5 см

□ 2 гр. □ 3 гр.

14 гр.

Рис 2 Распределение больных поверхностным раком мочевого пузыря в зависимости от размера опухоли

Таблица 4

Распределение больных в зависимости от вида опухолевого роста

Вид роста Количеств больных, п-253

Гр. срав-я, л=88 1 группа, п=74 2 группа, п=43 3 группа, п=22 4 группа, п=26 Всего

абс % абс. % абс % абс. % абс. % абс. %

Мультифо-кальный 58 22,9 60 24 31 12.3 14 5,5 16 6,3 179 71

Солитар-ный 30 11,8 14 5,5 12 4,7 8 3,2 10 3,9 74 29

При определении локализации опухоли в мочевом пузыре мы руководствовались только анатомическими критериями, что отражено в таблице 5. При поступлении в клинику у больных первичным поверхностным РМП в анамнезе была макрогематурия у 34 (13,4%), дизурия - у 42 (16,6%) больных. Жалобы не предъявляли 89 (35,1%) пациентов: у них опухоль в мочевом пузыре была выявлена только при ультразвуковом сканировании. Некоторые пациенты с поверхностным РМП имели сопутствующие заболевания: хронический холецистит - у 19 (7,5%); хронический пиелонефрит - 7 (2,7%), сахарный диабет (компенсированная форма) - 4 (1,5%), гипертоническая болезнь - 23 (9%), ИБС - у 11 (4,3%) больных.

Таблица 5

Локализация солитарного рака в мочевом пузыре

Локализация опухоти Количество больных с солитарным РМП, п -74

Группа сравнения, п=30 1 группа, п=14 2 группа. п=12 3 группа. п==8 4 группа, п=10 Всего

абс % абс. % абс. % абс. % абс % абс. %

Боковые стенки 16 21,6 9 12,1 7 9,4 5 6,4 8 10,8 45 60,8

Передняя стснка 3 4,1 2 2,7 1 1,4 1 1,4 2 2,7 9 12,1

Область треугольника Л ьето 2 2,7 2 2,7 1 1,4 1 1,4 - - 6 8.1

Шейка мочевого пу ¡ыря 9 12,1 1 1.4 3 4,1 1 1,4 - - 14 18,9

Всем больным проводили комплекс клинических, лабораторных,

Всем больным проводили комплекс клинических, лабораторных, инструментальных исследований, соответствующий современному стандарту обследования больных. В план исследования также были включены специальные методы исследования: определение уровня содержания малонового диальдегида (Андреева Л.И. и соавт., 1980), диеновых конъюгатов (Гаврилова В.Б. и соавт., 1988), активности супероксиддисмутазы (Чевари С. и соавт., 1985), определение абсолютного содержания Т, В, D, 0-лимфоцитов в периферической крови по Т.И. Гришиной, исследование фагоцитарной активности лейкоцитов на основании определения процента фагоцитирующих нейтро-филов, фагоцитарного числа по Ю.М. Зарецкой, определение уровня сывороточных иммуноглобулинов A.G.M. по Mancini, определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом преципитации полиэтиленгликолем, определение в периферической крови по-пуляционного и субпопуляционного состава лимфоцитов с использованием моноклональных антител (серии ИКО и ЛТ) методом проточной цитофлюорометрии (Epics profile): Т-общие (СД2~, СДЗ+, СД5+), Е-хелперы/индукторы (СД4+), Т-супрессоры/киллеры (СД8+), B-лимфоциты, исследовали экспрессию маркеров активации имму-нокомпетентных клеток (СД25+, HLA-DR+). При анализе иммуноре-гуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов применяли также реакции ЕАц- и ЕАу- розеткообразования. Оценивали пролиферативный ответ Т-клеток на ФГА, цитотоксическую активность ЕК по отношению к культуре клеток MOLT-4 (клетки мишени).

У 88 (34,7%) пациентов с первичным поверхностным РМП проведена оценка состояния системы свободнорадикального окисления липидов (СОЛ), антиоксидантной системы (АОС) защиты, в зависи- <

мости от вида проведенной предоперационной подготовки. Первую подгруппу составили 46 (18,2%) больных, которым оперативное лечение выполнялось на фоне обычной предоперационной подготовки. Вторую - 42 (16,6%) пациента, в аналогичную предоперационную подготовку которых включалось внутрипузырное введение 5 мл 40% водного раствора Тизоля два раза в сутки. Исследования проводили в два периода: первый - за день перед началом предоперационной подготовки, второй - после оперативного лечения.

Цистоскопическое исследование выполняли по стандартной методике. Размеры визуализированных зон опухолевого роста измеряли раскрытыми браншами биопсийных щипцов фирмы «KARL STORZ» FB-26N (по Фрумкину А.П., 1995), отмечали объем органа, состояние

слизистой оболочки (СО) мочевого пузыря, область послеоперационного рубца, состояние устьев мочеточников. Для визуализации субклинических очагов поражения СО мочевого пузыря была использована фотодинамическая диагностика. Образцы опухолевой ткани для гистологического исследования получали с помощью щипцов универсального цистоскопа и операционной петли цисторе-зектоскопа во время операции ТУР. Биоптаты немедленно фиксировали в 10% растворе формалина с последующей парафиновой заливкой. Препараты готовили по традиционной методике и окрашивали гематоксилин-эозином. Исследование биопсийного ма1ериала проводилось трижды: на этапе первичного осмотра и морфологической верификации диагноза (до лечения); после проведенного оперативного вмешательства и после курса внутрипузырной адьювантной монохимиотерапии.

Внутрипузырная адьювантная лекарственная терапия больных исследуемых групп проводилась поэтапно. В первые 6 часов после хирургической операции внутрипузырно вводили адриамицин в дозе 50 мг. Инстилляции цисплатина (по 50 мг) проводили сразу после купирования дизурических явлений, не позднее чем через 20 суток после операции, с интервалом 3 недели, суммарная доза его составляла 300 мг. Адриамицин и цисплатин разводили физиологическим раствором в соотношении 1:1, объем вводимой жидкости адриамицина составлял 20 мл, а цисплатина 100 мл. Экспозиция химиопрепарата в мочевом пузыре составляла от 80 до 120 минут.

В качестве новой лекарственной формы для внутрипузырной адьювантной терапии нами использована композиция цитостатиков и 40% водного раствора Тизоля. Этот препарат разрешен к применению в лечебной практике (приказ МЗ РФ №192 от 16.08.93 г., Р.У.93.192.1), разработан предприятием «Организация лабораторных исследований медицинских препаратов» (ООО «Олимп», г. Екатеринбург). Данный препарат является органическим титансодержа-щим соединением. Атом титана, химически связанный с молекулами глицерина, является комплексообразующим центром для составляющих молекулу препарата фрагментов: глицерина и воды. Этим взаимодействием определяются его фармакологические свойства. Препарат нетоксичен, к применению не имеет противопоказаний (Ларионов Л.П., Емельянова И.В., 2003). Непосредственно перед проведением монохимиотерапии готовили смесь адриамицин + 5 мл 40% водного раствора Тизоля в объеме 25 мл; цисплатин + 5мл 40%

водного раствора Тизоля в объеме 105 мл, которая инстиллировалась в полость мочевого пузыря.

Через эластический одноразовый катетер, после опорожнения мочевого пузыря, на 21 сутки после операции вводили вакцину ВСй «Имурон» в дозе 120 мг, растворенную в 50 мл физиологического раствора, и рекомендовали пациентам не мочиться в течение 2 часов. Через 15 минут больные меняли положение тела. Через 2 часа пациенты самостоятельно опорожняли мочевой пузырь в емкость с антисептиком. Введение препарата осуществляли один раз в неделю в течение 6 недель. Суммарная доза вакцины ВСв составила 720 мг. Через 4 недели после окончания основного" 6-недельного курса проводилась контрольная цистоскопия. Пациенты с отсутствием рецидива опухоли мочевого пузыря, удовлетворительной переносимостью лечения переводились на поддерживающую терапию, состоящую из двух курсов. Первый заключался в том, что через 4 недели перерыва после основного курса внутрипузырно вводили 100 мг вакцины ВСв один раз в 2 недели в течение 12 недель, что составило 600 мг препарата. В последующем - 4 недели перерыва с контрольным обследованием.

По завершении первого курса поддерживающей терапии всем больным проводили ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря, эндоскопическое исследование с целью определения состояния стенок мочевого пузыря, верхних мочевыводящих путей. Из участков очаговой гиперемии брали биопсию. Всем больным проводили цитологическое исследование мочи. После оценки состояния слизистой оболочки мочевого пузыря назначали второй курс поддерживающей терапии - 100 мг препарата 1 раз в 4 недели в течение 24 недель. Контрольное обследование проводили после окончания лечения и каждые 3 месяца в течение 2 лет, при отсутствии рецидива поверхностной опухоли мочевого пузыря ежегодно. Через 12-15 месяцев после окончания лечения больным проводили полное клиническое обследование.

Непосредственно перед инсталляцией в 100 мг вакцины ВСО «Имурон», растворенной в 50 мл физиологического раствора, добавляли 5 мл 40% водного раствора Тизоля и тщательно перемешивали. По истечении 2 часов пациенты самостоятельно опорожняли мочевой пузырь в емкость с антисептиком. Введение препарата осуществляли 1 раз в неделю в течение 6 недель. Суммарная доза вакцины ВСв «Имурон» составила 600 мг. Через 4 недели после окончания

внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии проводили контрольную цистоскопию.

Статистическую обработку фактического материала проводили на ЭВМ с использованием пакета программ Microsoft Office, который включал в себя расчет средних величин (М) и средней ошибки (т). Определялся доверительный интервал для значений исследуемых показателей (М±щ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При гистологическом исследовании препаратов мочевого пузыря эксперимент показал, что 40% водный раствор Тизоля и его сочетан-ные комбинации с диоксидином, метилурацилом и цисплатином не оказывали отрицательного действия на слизистую оболочку мочевого пузыря и уретры.

Исследование уровней содержания малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК) в сыворотке крови больных первичным поверхностным РМП позволило выявить более высокое содержание их у больных с мультифокальным поверхностным РМП по сравнению с таковыми у больных с солитарным поверхностным РМП (табл. 6).

Таблица 6

Показатели свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы защиты у больных с поверхностным раком мочевого пузыря, (М±лр

Показатели Средние показатели (мкмоль/л) в крови у больных поверхностным РМГ1. п=75

солитарный РМП, п=46 мультифокальный

МДА 8,22±0,21 13,52±0,24

ДК 1,93+0,18 2,95±0,37

СОД 75,16±2,89 64,08±2,83

Содержание МДА в крови у больных с мультифокальным поверхностным РМП оказалось выше в 1,65% (р<0,05), ДК на 65,42% (р<0,05) по сравнению с таковыми у больных с солитарным поверхностным РМП. АОС защиты крови у пациентов с мультифокальным поверхностным РМП имела тенденцию к снижению своей активно-

сти. Это проявлялось уменьшением концентрации супероксиддисму-тазы (СОД) - 64,08±2,83. Полученные данные свидетельствовали о том, что у больных с мультифокальным ростом поверхностного РМП степень активации свободнорадикального окисления липидов гораздо выше, чем у больных с солитарным поверхностным РМП. На фоне комплексной предоперационной подготовки с использованием Тизоля у больных поверхностным РМП второй подгруппы во втором периоде исследования отмечено достоверное снижение показателей содержания ДК и МДА, причем они уже не отличались от показателей контрольных значений. Одновременно с этими изменениями происходило достоверное повышение до нормальных величин содержания СОД и концентрации а-токоферола. Применение 40% водного раствора Тизоля в предоперационной подготовке позволило устранить патологическую активацию процессов ПОЛ и восстановить активность АОС защиты у больных поверхностным РМП (табл. 7).

Таблица 7

Динамика состояния оксидантной и антиоксидантной систем у больных поверхностным РМП при внутрипузырном введении _Тизоля, (М^) _

Показатель Контрольная подгруппа, (п=2(И Больные 2-й подгруппы, (п=42)

1 период Р 2 период Р Pi

ДК, усл.ед. 1,2±0,18 2,43±0,24 <0,05 1,1 ±0,08 >0,05 <0,05

МДА, нм/мг белка 3,1±0,16 6,97±0,4 <0,05 3,2±0,13 >0,05 <0,05

СОД, уел ед. 0,14±0,01 0,044±0,005 <0,05 0,12±0,03 >0,05 <0,05

а-токоферол, мкмоль/л 3,71±0,9 2,26±0.06 <0.05 3,78±0,6 >0.05 <0.05

Примечание Р - достоверность между периодом исследования и контролем Р| _ достоверность между 1 и 2 периодами исследования

Основным критерием оценки эффективности комплексного лечения первичного поверхностного РМП являлась частота развития местных рецидивов. В исследуемых группах отсутствие рецидивов опухоли наблюдалось у 145 (57,3%), рецидив - у 108 (42,7%) пациентов. Отсутствие рецидивов опухоли зафиксировано в III и IV груп-

пах. соответственно у 18 (81,8%) и 20 (77%) больных, леченных ци-тостатиками (адриамицином и цисплатином) и вакциной BCG в комбинации с Тизолем.

Минимальное число отсутствия рецидивов зафиксировано в I группе и группе сравнения, соответственно у 44 (59,5%) и 33 (37,5%) больных. У 94 (87%) пациентов были поверхностные рецидивы опухоли мочевого пузыря, а инвазивные - у 14 (12,8%). В I группе больных поверхностные рецидивы опухоли - у 27 (90%) пациентов, у 3 (10%) пациентов отмечены инвазивные рецидивы. В IV группе у 5 (83,3%) пациентов - поверхностный рецидив опухолевого процесса, у 1 (16,7%) пациента отмечен инвазивный рост опухоли. В группе сравнения частота инвазивных рецидивов составила 12,8%, а поверхностных - 87,2%. В III группе отсутствовали рецидивы опухоли по градации Т, т.е. у 4 (100%) больных с рецидивами опухоли в этой группе они были поверхностными (табл. 8).

Основное число больных с отсутствием рецидива поверхностного РМП составили лица с TaNoMo и TisNoMo стадиями заболевания, соответственно 47 (32,4%) и 12 (8,2%) пациентов. В третьей и четвертой группах отмечено, что препараты, используемые для лечения опухолей мочевого пузыря, способствовали уменьшению процента рецидивов опухолевого процесса в стадии заболевания TINoMo, соответственно, в 61,2% и 15% случаев; в стадии TaNoMo и TisNoMo в 27,7% и 11,1% случаев соответственно. Следует подчеркнуть, что в группе больных, леченных композицией вакцины BCG и Тизоля, в стадии TaNoMo рецидивов не возникало.

Отсутствие рецидивов поверхностного РМП в первой и второй группах достоверно ниже, чем в остальных. Наибольшее число рецидивов зарегистрировано у больных в стадии TINoMo - у 85 (78,8%), наименьшее в стадии 0а - у 4 (3,7%) пациентов (рис. 5).

Таблица 8

Характер рецидивов в исследуемых группах у больных

Характер рецидива Группа сравнения, п=55 1 группа, п=30 2 группа, п=13 3 группа, п=4 4 группа, п=6 Всею

абс % абс % абс % абс % абс % абс %

Поверхностные 48 87,2 27 90 10 76,9 4 100 5 83,3 94 87

Инвазивные 7 12.8 3 10 3 23,1 - - 1 16,7 14 13

60 , 55

/—-р

50

44

□ Рецидив

40

20

30

10

о

Гр

1 гр.

2 гр.

3 гр.

4 гр.

сравнения

Рис 5. Эффективность внутрипузырной адыовантной лекареi венной терапии у больных первичным поверхностным раком мочевого пузыря

Особенностью роста рецидивных новообразований у больных первичным поверхностным РМП на фоне внутрипузырной адью-вантной лекарственной терапии являлось то, что у 8 (7,4%) пациентов 1 группы рост рецидивной опухоли происходил на «старом месте», т.е. в зоне, где ранее производилось удаление новообразования. Во второй группе - у 2 (1,85%), третьей - одиночные рецидивы были у 4 (3,7%) больных. В четвертой группе мультифокальный рост опухоли наблюдался у 1 (0,92%), одиночный - у 5 (4,6%) больных. Развитие множественных рецидивных опухолей отмечалось в группе сравнения у 30 (27,8%) и в первой группе - у 12 (11,2%) пациентов.

Изучение иммунного статуса у исследуемых групп больных с первичным поверхностным РМП выявило существенные иммунологические отклонения показателей неспецифической резистентности, клеточного и гуморального иммунитета. У больных первичным поверхностным РМП отмечено значительное снижение уровня клеток, экспрессирующих HLA-DR-антиген, - до 11,40±2,14 (у пациентов контрольной группы - 28,6±4,6%; р<0,05). У исследуемых больных выявлено ослабление экспрессии HLA-DR-антигена на Т-клетках до 1,65 -0,15% (в контрольной группе - 2,52±0,30%; р<0,05), что сопровождалось снижением продукции ИЛ-2, ослаблением пролифератив-ной активности Т-лимфоцитов на ФГА до 4410±1042 имп/мин (в контрольной группе - 15675±1180 имп/мин; р<0,05 (табл. 9)

Таблица 9

Иммунный статус больных поверхностным раком _мочевого пузыря _

Показатели Поверхностный РМП, п=47 Контрольная группа, п=25

Лимфоциты х Ю9 /л 2,40±0,22 2,00±0,08

НЬА-ОЯ(НКО-1), % 11,40±2,14 28,60±4,60

СДЗ" НЬА-ОЯ+, % 1,65±0,15 2.40*0,30

Т- клетки

Е-РОК, % 64,52±2,60 62,80±1,40

СД2\ % 79,73±2,77 72,60±2,54

СДЗ+, % 62,73±3,96 66,95±2,25

Тц-РОК, % 30,00±2,90 37,40±2,40

СД4+, % 33,43±4,26 43,05±1,25

Ту-РОК, % 16,93±1,88 11 80± 1,60

СД 8+, % 29,07±2,77 22,00±1,70

Тц/Ту 2,10±0,33 3,20*0.29

СД47СД8" 1,21 ±0,21 2,00±0,29

РБТЛ (К), имп/мин 364±66 578±51

РБТЛ на ФГА, имп/мин 4410±1042 15675±1180

Индекс стимуляции 7.32±1,22 27,10±1.80

РЭС, имп/мин 2315±867 15765±1350

ЕАК-РОК, % 21,93±2,19 21,70±1,50

^М, г/л 1,35±0,12 1,21 ±0,06

^С, г/л 13,97±0,57 13,60±0,41

1§А, г/л 1,99±0,10 1,88±0.08

ЦИК, г/л 0,104±0,005 0,110±0,009

ФЧ, % 60,83±2,68 61,60±1,85

ФИ 4,78±0.52 4.60*0,35

Через восемь недель после начала внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии на фоне выраженного клинического эффекта отмечались признаки активации в иммунной системе во всех исследуемых группах: увеличение до нормы численности клеток, экспрес-сирующих маркеры НЬА-ОЛ. На Т-клетках отмечена тенденция к увеличению экспрессии рецепторов к ИЛ-2. Активация Т-звена иммунной системы сопровождалась существенным повышением функциональной активности Т-клеток.

Гуморальное звено иммунной системы отреагировало на проведение внутрипузырной адьювантной терапии увеличением ЦИК и повышением уровней сывороточных ^М и В отдаленные сроки после операции у всех больных сохранились значительные стойкие изменения в иммунной системе. Общие иммунологические эффекты, возникающие на проведение внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии, аналогичны локальным иммунологическим процессам (табл. 10).

Таблица 10

Иммунный статус больных первичным поверхностным РМП

по окончании адьювантной внутрипузырной терапии

Показатели Контроль 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Лимфоциты х 10% 2,00±0,8 2,01 ±0,22 2.09±0,28 2,53±0.20 2,53±0,14

НЬА-ОЯ (ИКО-1 ), % 28,60±4,60 13,26±4,34 13,01±4,25 12,63±4,03 14,56±3,02

СДЗ+ НЬА-ОЯ", % 2,40±0,30 2,01 ±0,31 2,12±0,44 1,30±0.36 1,39±0,22

Е-РОК, % 62,80±1,40 65,23±2,95 62,28±2,57 68,11 ±2,95 67,56±201

СД2+, % 72,60±2,54 74,01 ±9, 15 73,22±9,15 74,05±9,15 74,06±9,15

СДЗ", % 66,95±2,25 69,54±2,56 70,08±2,11 71.93±2.14 71.98±0,21

Тц-РОК, % 37,40±2,40 29,56±2,21 25,68±4,09 28,73±4,09 30,47±3,21

СД 4+, % 43,05±1,25 44,09±2,21 43,89±2,37 46,58±3,96 45,68±0,04

Ту-РОК, % 11,80±1,60 13,28±1,01 15,68±3,21 15,80±1,83 13,88±2,24

СД 8+, % 22,00±1,70 26,34±4,25 27,03±1,26 29,10±4.25 29,10±3,24

Тц/Ту 3,20±0,09 2,01±0,30 2,04±0,28 1,98±0,30 1,56±0,04

СД4+/СД8+ 2,00±0,21 1,96±0,28 1,75±0,33 1,64±0,29 1,65±0,07

РЬЩК), имп/мин 578±51 598±59 589±75 605±85 611±82

РБТЛ на ФГА, имп/мин 15675±1180 7214±1154 6355±1135 6301±1154 6246±1087

Индекс стимуляции 27,10±1,80 12,04±2,50 11,01±3,21 11,14±2,50 16,04±0,05

РЭС, имп/мин !5765±1350 7289±1812 6587±1014 6250±1806 6004±1857

ЕАК-РОК, % 21,70±1,50 26,21±2.35 25,32±2,21 26,21±2,68 26,02±1,58

г/л 1,21 ±0,06 1,67±0,27 1.54±0.34 1.77±0.27 1,57±0.30

1вС. г/л 13,60±0,41 14.35±0.85 14.90±0 04 i5.93i0.85 14,68±0.74

1яА, г/л 1,88±0,08 2,12±0,22 2,10±0,18 2,12±0,16 2,06±0,01

ЦИК. г/л 0,110±0,009 0,116±0,015 0,121±0,015 0,117±0,015 0,113±0,012

ФЧ, % 61,60±1,85 57,25±3,84 59,25±3,84 57,25±3,84 55,29±2,56

ФИ 4,60±0,35 4,60±0,67 4,69±0,67 4,71 ±0,67 4,76±0,82

Проведенный анализ данных о частоте ближайших осложнений, развившихся в результате проведения адьювантной внутрипузырной лекарственной терапии у больных первичным поверхностным РМП, показал, что при адьювантной внутрипузырной лекарственной терапии у 47,8% пациентов возникли осложнения. В первой группе они зафиксированы у 41 (55,4%); во второй - у 28 (65,1%); в третьей - у 7 (31,8%); в четвертой группе - у 10 (38,4%) пациентов ( габл 11).

Таблица 11

Частота развития осложнений адьювантной _внутрипузырной терапии_

1 группа, п=74 2 группа, п=43 3 группа, п=22 4 группа, п=26 Всего

абс. % абс. % абс. % абс % абс. %

Осложнения 41 55,4 28 65,1 7 31.8 10 38.4 79 47,8

Ьез осложнений 33 44,6 15 34,9 7 68,2 16 61.6 21 52,2

Основную массу побочных эффектов внутрипузырной адьювант-ной лекарственной терапии составили циститы различной степени выраженности - у 43 (54,4%) пациентов. Наибольшее количество циститов отмечено в первой и второй группах, соответственно у 25,3% и 24,0% больных. Циститы легкой степени наблюдались во всех группах: в первой - у 10,12%, второй - у 11,3%, третьей - у 3,7%, четвертой - у 1,26% больных. Всего - у 21 (26,5%). Циститы средней и тяжелой степени зарегистрированы в первой и второй группах, соответственно в 15,13% и 12,5% случаев.

У 68 больных с острым циститом было проведено внутрипузыр-ное лечение. Эти больные были разделены на две подгруппы. Первая - 44 (67,4%) пациента с острым лекарственным циститом, возникшем на фоне внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии у больных первичным поверхностным РМП, вторая - 24 (35,2%) пациента с острым циститом, не имеющих онкологическую патологию. Мужчин в первой и во второй подгруппах было соответственно 29 (42,6%) и 16 (23,5%), женщин - 15 (22,05%) и 8 (12%). Возраст больных в этих группах колебался соответственно от 37 до 62 лет.

До начала внутрипузырных инстилляций у больных острым циститом наибольшие изменения отмечены в клеточном звене иммунитета: снижение абсолютных и относительных показателей Т-клеточного звена (р<0,05); снижение абсолютных и относительных показателей содержания В-лимфоцитов в периферической крови статистически достоверно. Увеличилось содержание Э-лимфоцитов и 0-клеток, как абсолютное, так и относительное (р<0,05); показатели фагоцитарной активности достоверно снижены, чего нельзя сказать об изменении фагоцитарного числа (р>0,05).

Следует отметить, что все показатели клеточного звена общего иммунитета у больных с острым циститом были изменены более значительно, нежели у больных с острым лекарственным циститом.

Изменения иммунного статуса у больных с острым циститом первой и второй подгрупп представлены в табл. 12, 13.

На фоне внутрипузырных инстилляций 40% водного раствора Ти-золя, проводимого у больных с острым циститом, произошло достоверное увеличение абсолютного и относительного количества лимфоцитов. Отмечено статистически достоверное увеличение абсолютных и относительных показателей со стороны Т-клеточного звена и абсолютного содержания В-клеток. Относительное же увеличение показателей В-лимфоцитов не было статистически достоверным.

Таблица 12

Иммунный статус больных с острым циститом, (М±т)

Показатели иммунитета Сроки обследования больных, п=24

до лечения после лечения

Лейкоциты х 109/л 6,2±0,35 6,3±0,3

Лимфоциты х 10 /л 1,75±0,07 1,90±0.06*

% 28±0,92 30,2±1.0*

Тх 10/л 0,71 ±0,04 * 0,90±0,03 *

В х 10/л 0,23±0,01 * 0,27±0,01 *

% 13,29±0,73 * 14,05±0,62

Ох 10/л 0,78±0,04 » 0,63±0,02 *

% 44,71 ±2,45 * 33,25±1,23 *

Ох 10/л 0,03±0,0004 * 0,009±0,0003*

% 1,4±0,023 * 0,46±0,015 *

Ф.А% 36,5±2,53 * 44.2±2,54 *

Ф.Ч 4,1 ±0,49 4,35±0,22

1ёА, г/л 2,02±0,24 3,08±0,19*

ДО, г/л 10,48±1,34 11,56±1,03

^М, г/л 0,92±0,12 0,95±0,П

ЦИК, у. е 36,39±6,68 92,50±7,01

% 13,29±0.73 * 14,05±0.62

Ох 10 /л 0,78±0.04 * 0.63±0.02 ♦

% 44,71 ±2,45 * 33.25±1,23 *

Г) \ 10/л 0,03±0,0004 * 0,009^0,0003*

% 1,4±0,023 * 0,46±0,015 *

Ф.А % 36,5±2,53 * 44,2±2,54 *

Ф.Ч 4,1 ±0,49 4,35±0,22

1йА, г/л 2,02±0,24 3,08±0,19*

ДО, г/л 10,48±1,34 11.56±1,03

^М. г/л 0,92±0.12 0,95±0,11

ЦИК, у е 36,39±6.68 92,50±7,01

Примечание * - р<0,05

К окончанию лечения 40% водным раствором Тизоля отмечено статистически достоверное снижение абсолютного и относительного количества Б-лимфоцитов и 0-клеток. Показатели фагоцитарной активности увеличились (р<0,05). Следует отметить, что, несмотря на отчетливую положительную динамику изменений клеточного звена иммунитета, ни один из вышеперечисленных показателей не достиг уровня показателей контрольной группы.

Изменения фагоцитарного числа были недостоверны и не отличались от таковых в контрольной группе. Отмечено достоверное увеличение содержания 1&А и ЦИК, показатели которых существенно превышали аналогичные в контрольной группе. Изменения содержания и ^М в процессе лечения не имели достоверных различий. Исследования иммунного статуса у больных с острым лекарственным циститом до и после внутрипузырной лекарственной терапии Тизолем представлены в таблице 13.

Таблица 13

Иммунный статус у больных с острым лекарственным циститом, (М±?п)_

Показатели иммунитета Сроки обследования больных, п=44

до лечения после лечения

Лейкоциты х 1 О/л 1 6,2±0,35 6,3±0,3

Лимфоциты х 10 /л 1,80±0,08 2,18±0,04*

% 13,29±0,73 * 14,05±0,62

0 х 10 /л 0,78±0,04 * 0,63±0,02*

% 44,71±2,45 * 33,25±1,23*

Ох 10/л 0,03±0,0004 * 0,009±0,0003*

% 1,4±0,023 * 0,46±0,015*

Ф.А % 36,5±2,53 * 44,2±2,54*

Ф.Ч 4,1 ±0,49 4,35±0,22

^А, г/л 2,02±0.24 3.08±0.19*

, г/л 10.48± 1,34 11,56±1,03

Г/л 0.92±0,12 0,95±0.11

ЦИК. у е 36.39±6.68 92 50±7.01

Тх 10/л 0,71 ±0,04* 1,06±0.03*

% 39,66±2,23* 48,5±1,39*

В х 10/л 0,21 ±0,01 * 0,27±0,01*

% 11,93±0,69* 12,5*0,31

Ох 10/л 0,86±0,04 * 0,76±0,02*

% 47,93±2,25 * 34,66±0,92*

Эх 10/л 0,01 ±0,0027 * 0,007±0,0017*

% 1,4±0,023 ♦ 0,46±0,015*

Ф.А % 33,4±2,53 * 41,5±2,34*

Ф.Ч 3,56±0,39 4,35±0,22

^А, г/л 2,02±0,24 3,625±0,22*

г/л 8,59±0,82 10.14±0.99

1§М, г/л 1,23±0,14 1,14±0.11

ЦИК у е. 57.43± 10.03 127.25±18.26

Примечание *- р<0,05

Наибольшие изменения отмечены со стороны клеточного звена общего иммунитета: снижение показателей относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов в периферической крови (р<0,05); уменьшение абсолютного и относительного содержания В-лимфоцитов (р<0,05); достоверное увеличение абсолютного и относительного содержания О-лимфоцитов и 0-клеток в периферической крови; снижение показателей фагоцитарной активности (р<0,05) и снижение фагоцитарного числа (р>0,05). Со стороны гуморального звена общего иммунитета статистически достоверных изменений в содержании ^А, ^М и ЦИК не выявлено. После окончания лечения произошло достоверное увеличение абсолютного и относительного количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов, фагоцитарной активности, 1§А, ЦИК и уменьшение содержания 0-клеток. Несмотря на положительную динамику, показатели не достигли уровня таковых у больных контрольной группы, за исключением абсолютного количества Т-лимфоцитов. Существенной динамики в изменении показателей фагоцитарного числа не отмечено.

Лечение лекарственного цистита с использованием 40% водного раствора Тизоля показало выраженное иммунопротекторное его действие, проявляющееся в активации Т-клеточного звена иммунитета (фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа) и повышении продукции ^А (р<0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные нами данные, согласуются с результатами многих авторов (Изгейм В.П., 2001; Курунов Ю.Н. и соавт, 2002; Dem A.B., 1997),изучавших состояние иммунитета при раке мочевого пузыря, и позволяют высказать суждение об отклонениях в иммунной системе при поверхностной форме и формировании иммунной недостаточности при этой патологии.

Наши результаты позволяют упрочить мнение о положительном им-мунопротекторном действии 40% водного раствора Тизоля при внутри-пузырном лечении острого цистита, в том числе и лекарственного. Учитывая характер течения и особенности лечения поверхностного рака мочевого пузыря (Морозов П.А., 2000; Rajala Р. et al., 1993), мы пришли к заключению, что использование 40% водного раствора Тизоля в комплексном лечении данного контингента больных при проведении внут-рипузырной химио- и иммунотерапии оправдано.

Выводы

1. В основе фармакотерапевтической эффективности 40% водного раствора Тизоля лежат антиоксидантные, мембраностабилизирующие, иммунопротекторные и противовоспалительные свойства препарата.

2. Тизоль (40% водный раствор) и его комбинации с диоксидином, метилурацилом и цисплатином не оказывают отрицательного действия на слизистую оболочку мочевого пузыря и уретры белых крыс.

3. Внутрипузырная адьювантная химио- и иммунотерапия в сочетании с Тизолем у больных первичным поверхностным раком мочевого пузыря является эффективным методом снижения осложнений и риска развития местных рецидивов опухоли.

Практические рекомендации

1. Показаниями к применению внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии у больных первичным поверхностным раком мочевого пузыря являются: TaG3, T1G1-G3, мультицентрический рост, диаметр опухоли 2,5 см и более.

2. Внутрипузырную адьювантную лекарственную терапию с целью повышения эффективности лечения и уменьшения частоты развития местных осложнений у больных поверхностным раком мочевого пузыря целесообразно применять в сочетании с 40% водным раствором Тизоля.

3. После хирургического этапа лечения и во время проведения внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии у больных пер-Dij«4vM пгчепхностным раком мочевого пузыря необходимо проведе-

ние динамического наблюдения, включающего клинико-инструмен-тальное обследование (ультразвуковое сканирование, цистоскопия), которое должно проводиться ежемесячно в течение первого полугодия после операции и затем через каждые 3 месяца в течение двух лет.

4. Для лечения острого лекарственного цистита необходимо применять внутрипузырные инсталляции 40% водного раствора Тизоля.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Лелявин К.Б Внутрипузырная адьювантная химиотерапия в лечении и профилактике поверхностного рака мочевого пузыря // Актуальные проблемы клинической онкологии: Материалы междунар конф. к 50-летию онкологической службы Республики Бурятия. - Улан-Удэ, 1999. - С. 124-125.

2 Лелявин К Б. Осложнения внутрипузырной адыовантной монохимиотерапии цитостатиками различных классов // Актуальные проблемы клинической онкологии: Материалы междунар конф к 50-летию онкологической службы Республики Бурятия -Улан-Удэ, 1999.-С. 126-127

3. Лелявин К Б. Иммунологическая оценка эффективности адыовантной внутрипузырной монохимиотерапии адриамицином у больных поверхностным раком мочевого пузыря // Материалы науч -практ конф , посвященной 75-летию Республиканской клинической больницы им НА Семашко Улан-Удэ. 1999 С 181-182

4 Лелявин К Б. Пути улучшения результатов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря//Тез докл науч-практ. конф - Ирк>тек. 2000 - С. 16-17

5 Лелявин К Б.. Жжаев Г Ф. Состояние оксидатной и анчиоксиданнюй систем у больных поверхностным раком мочевою пузыря // Акт>альные проблемы клинической медицины' Материалы 3-й-региои науч -практ конф молодых ученых - Иркутск, 2000 - С. И 6-117.

6 Лелявин К.Б., Жернов A.A., Пономаренко Д М., Антипина И В. Опыт эндо-хирургического лечения поверхностного рака мочевого пузыря /К.Б. Лелявин, A.A. Жернов, ДМ Пономаренко, И.В Антипина // Современные аспекты хирургии. Материалы науч -практ. конф. - Улан-Удэ, 2003 - С 114-115

7. Жернов А А, Лелявин К.Б , Пономаренко Д М К вопросу о прогносжческих факторах при раке мочевого пузыря // Современные аспекты хирургии Материалы науч -практ. конф. - Улан-Удэ, 2003. - С.118-120.

8 Ларионов Л П , Магер В А . Костина О А , Шаманский В Б . Лелявин К Б Влияние Тизоля и ею сочетанных композиций с химиотерапевтическими препаратами на слизистую оболочку экспериментальных животных // Современные аспекты хирургии Материалы науч.-практ конф. - Улан-Удэ, 2003. - С 121-127

9. Лелявин К Б., Жернов A.A. Флуоресцентная цистоскопия в мониторинге рака мочевого пузыря // Современные аспекты хирургии Материалы на> ч -практ конф -Улан-Удэ, 2003.-С. 116-118

10 Жигаев ГФ, Лелявин КБ Применение 40% водного раствора Тизоля в хирургии и урологии. Метод, рекомендации - Улан-Удэ. Изд-во БГУ, 2004 - 11 с

11 Лелявин К.Б, Жшаев ГФ Возможности трансурефальнои резекции и электровапоризации в комбинированном лечении рака мочевого и> ллря // Opi аниза-ция специализированной хирургической помощи - Улан-Удэ, 2004 - С 193-200

Подписано в печать 26 05 04 Формат 60 х 84 1/16 Усл. печ. л 1,5 Тираж 100 Заказ 1147

Издательство Бурятского госуниверситета 670000, г. Улан-Удэ, ул. Смолина, 24а

Подписано в печать 26.05.04. Формат 60x84 '/|6 Заказ № 1147 Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 экз.

Издательство Бурятского госуниверситета 670000, г. Улан-Удэ, ул. Смолина 24 а.

РНБ Русский фонд

2006-4 20648

Актуальность проблемы. Рак мочевого пузыря составляет 3-4% всех злокачественных новообразований, уступая по частоте только опухолям желудка, пищевода и легких [66, 36, 37, 50, 224, 231, 278].

В России на долю опухолей мочевого пузыря приходится 2,5% всех злокачественных новообразований [4, 20, 30, 133] и отмечается рост заболеваемости последних, особенно в возрастной группе 60-69 лет [106, 91].

Несмотря на то, что при раке мочевого пузыря (РМП) используется большой арсенал методов лечения - местное и системное воздействие на опухоль, лучевая терапия, эндоскопические и хирургические вмешательства и, тем не менее, выбор оптимальной тактики лечения РМП остается одной из актуальных проблем онкоурологии [104, 122, 197, 251, 286].

Обширные клинические исследования указывают на высокую частоту возникновения рецидивов поверхностного РМП после трансуретральной резекции - от 44 до 90% [83, 188, 191, 199]. У 15-20% больных поверхностная опухоль переходит в инвазивную форму [7, 66, 74, 91, 103, 107,218, 223].

Основными причинами развития рецидивов поверхностного РМП является наличие множественных опухолевых зачатков, невыявленных очагов рака, имплантация опухолевых клеток во время операции [76, 104, 216].

Многочисленные исследования в России и на Западе показали эффективность адьювантной химио- и иммунотерапии, проводимых после трансуретральной резекции (ТУР), с позиций снижения частоты рецидивирования и длительности безрецидивного периода [67, 91,222, 241, 246, 272]. Однако в лечении поверхностного РМП внутрипузырная химио- и иммунотерапия остается недостаточно эффективной.

Эффективность противоопухолевых лекарственных препаратов ограничена из-за их высокой общей токсичности, метаболической неустойчивости и плохого проникновения в стенку мочевого пузыря, в том числе раковую клетку. Так, для внутрипузырной химио- и иммунотерапии применяют цитостатики, интерфероны, цитокины, вакцину ВСв, которые дают ряд побочных реакций: циститы, сморщивание мочевого пузыря, миелосупрессию, лихорадку, гранулемы, туберкулез и др. [68]. Выбор варианта лекарственной терапии, курсов химиотерапевтического лечения затруднителен.

Недостаточная эффективность трансуретральной резекции в лечении поверхностного рака мочевого пузыря, частое рецидивирование и прогрессирование опухоли, приводящее в итоге к цистэктомии и низким показателям безрецидивного периода жизни, отсутствие единого мнения относительно показаний, сроков и режимов внутрипузырной химио-иммунотерапии, нерешенная проблема лечения осложнений обусловливают необходимость совершенствования как методов диагностики и оценки распространенности опухолевого процесса, так и способов внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии поверхностного рака мочевого пузыря.

Исходя из научной и практической актуальности проблемы, нам представляется перспективным поиск и изучение новых эффективных лекарственных средств в комплексном лечении, профилактике рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря, предупреждении и коррекции осложнений внутрипузырной химио- и иммунотерапии. Отсюда определены основные направления, целевая установка и комплекс задач работы.

Цель исследования: оценить фармакотерапевтическую эффективность препарата Тизоль при внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии у больных поверхностным раком мочевого пузыря.

Задачи исследования:

- определить влияние Тизоля и его композиций на слизистую оболочку мочевого пузыря в эксперименте;

- разработать и внедрить в практику методы внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии Тизолем в сочетании с цитостатиками и вакциной ВСО для профилактики местных осложнений и рецидивов первичного поверхностного рака мочевого пузыря;

- изучить возможные побочные явления используемых методов внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии у больных первичным поверхностным раком мочевого пузыря.

Научная новизна. Впервые разработана и внедрена в клиническую практику методика адьювантной внутрипузырной лекарственной терапии цитостатиками и вакциной ВСО в сочетании с Тизолем. Показана эффективность использования Тизоля в комплексном лечении больных поверхностным раком мочевого пузыря и острым лекарственным циститом.

Теоретическая значимость. Обоснованы методические подходы по применению внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии цитостатиками и вакциной ВСО как противоопухолевых препаратов. Установлено противовоспалительное, иммуномодулирующее, местно-анестезирующее действие Тизоля у больных в клинике. Получены новые данные об ингибирующем действии данного фармакологического препарата на свободнорадикальное окисление липидов. Подтверждена роль специальных методов исследования в расширении теоретических представлений о патогенезе первичного поверхностного рака мочевого пузыря, разработке и внедрении новых средств терапии. Результаты исследований расширяют представление о позитивном действии титансодержащих лекарственных препаратов на слизистую оболочку мочевого пузыря у больных раком мочевого пузыря.

Практическая значимость. Показана целесообразность и эффективность внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии Тизолем в сочетании с цитостатиками и вакциной ВСО в лечении больных первичным поверхностным раком мочевого пузыря в сравнении с другими методами лечения. Использование Тизоля в адьювантном режиме способствует снижению местных осложнений внутрипузырной химиотерапии и иммунотерапии вакциной ВСО.

Материалы диссертационной работы использованы при разработке методических рекомендаций «Применение водного раствора Тизоля в хирургии и урологии» (Улан-Удэ, 2003) и в учебном процессе на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии, хирургических болезней №2 Бурятского государственного университета, онкологии Иркутского государственного медицинского университета.

Результаты исследования внедрены в практику работы урологических отделений Иркутского областного онкологического диспансера, Иркутского областного противотуберкулезного диспансера и Республиканской клинической больницы им. Н.А.Семашко (г. Улан-Удэ).

Тема диссертации входит в план научно-исследовательских работ Бурятского государственного университета, Бурятского филиала ВНЦХ PBX СО РАМН по теме «Оптимизация лечебно-профилактического процесса при распространенных заболеваниях на основе интеграции традиционной медицины и достижений современного здравоохранения» и является фрагментом темы ГИУВа «Диагностика и лечение злокачественных новообразований».

Основные положения, выносимые на защиту:

1 .Фармакотерапевтическая эффективность препарата Тизоль обусловлена антиоксидантным, мембраностабилизирующим и противовоспалительным свойствами.

2.Использование Тизоля при внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии является эффективным средством профилактики осложнений и рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря.

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы были представлены и обсуждены в виде докладов на Всероссийской медицинской научно-практической конференции (Улан-Удэ, 1997); научно-практической конференции «Тибетская медицина: перспективы и интеграция» (Улан-Удэ, 1997); международной конференции «Актуальные проблемы клинической онкологии» (Улан-Удэ, 1999); заседании общества хирургов

Республики Бурятия (Улан-Удэ, 2002); заседании общества урологов Иркутской области (Иркутск, 2003); научно-практической конференции «Современные аспекты хирургии и терапии» (Улан-Удэ, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, 1 методическая рекомендация.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 286 источников, из них, зарубежных авторов - 138. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 12 рисунками.

выводы

1. В основе фармакотерапевтической эффективности 40% водного раствора Тизоля лежат антиоксидантные, мембраностабилизирующие, иммунопротекторные и противовоспалительные свойства препарата.

2. Тизоль (40% водный раствор) и его комбинации с диоксидином, метилурацилом и цисплатином не оказывают отрицательного действия на слизистую оболочку мочевого пузыря и уретры белых крыс.

3. Внутрипузырная адьювантная химио- и иммунотерапия в сочетании с Тизолем у больных первичным поверхностным раком мочевого пузыря является эффективным методом снижения осложнений и риска развития местных рецидивов опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показаниями к применению внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии у больных первичным поверхностным раком мочевого пузыря являются: ТаОЗ, ТЮ1-03, мультицентрический рост, диаметр опухоли 2,5 см и более.

2. Внутрипузырную адъювантную лекарственную терапию с целью повышения эффективности лечения и уменьшения частоты развития местных осложнений у больных поверхностным раком мочевого пузыря целесообразно применять в сочетании с 40% водным раствором Тизоля.

3. После хирургического этапа лечения и во время проведения внутрипузырной адьювантной лекарственной терапии у больных первичным поверхностным раком мочевого пузыря необходимо проведение динамического наблюдения, включающего клинико-инструментальное обследование (ультразвуковое сканирование, цистоскопия), которое должно проводиться ежемесячно в течение первого полугодия после операции и затем через каждые 3 месяца в течение двух лет.

4. Для лечения острого лекарственного цистита необходимо применять внутрипузырные инстилляции 40% водного раствора Тизоля.