Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическое обоснование применения ряда нейролептиков и регуляторных пептидов при отеке-набухании головного мозга

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

1 0 и На правах рукописи

УДК [615.21 : 616.831—005.98—092] : 681.3

ПЛАТОНОВ Игорь Александрович

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ РЯДА НЕЙРОЛЕПТИКОВ И РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ ПРИ ОТЕКЕ-НАБУХАНИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14. 00. 25 — фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1995

Работа выполнена в Смоленском государственной медицинской академии.

Научные консультанты — доктор медицинских наук, профессор В. В. Яснецов;

доктор медицинских наук, профессор А. Е. Доросевич.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук А. И. Мачула;

доктор медицинских наук А. Н. Яворский;

доктор медицинских наук, профессор Ю. Ф. Крылов.

Ведущая организация — Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится . / " О ^ Я_ 1995 года

о /3 _ часов на заседании диссертационного Ученого совета Д 084.08.01 при Московском медицинском стоматологическом институте по адресу: 101167, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского медицинского стоматологического института по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан я /Г« Ф ■?-{) ¡хаЗЛ Л 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Л. Л. КИРИЧЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время большинство исследователей определяют отек мозга как неспецифическую реакцию, характеризующуюся увеличением объема ткани вследствие возрастания содержания в ней воды, независимо от того, накапливается ли избыток жидкости внутри клетки или во внеклеточном пространстве (Ю.Н. Квитницкий-Рыжов, Л.П. Степанова. 1989: А.В.Евсеев, 1990; Э.Б. Сировский и др.. 1991; В.Е. Новиков, 1993: I.Klatzo. 1987). Однако нередко дается четкое разделение на собственно отек (интерструктуральную гипергидратацию ) и набухание, обусловливаемое интраструктуральной- фиксацией избыточной жидкости ( И. А. Платонов. 1932; D.H. Квитницкий-Рыжов, Л.П. Степанова. 1989 ). Отек и набухание головного мозга представляют родственными процессами. чаще всего проявляющимися, сочетанно ( И.А.Платонов. 1982: D.H. Квитницкий-Рыжов. 1988 ). в связи с.чем в настоящей работе мы будем ориентироваться на понятие "отек-набухание головного мозга" ( ОНГМ ).

ОНГМ возникает как осложнение при различных патологических процессах ( черепно-мозговая травма, нарушение мозговой гемо- и ликвородинамики. внутричерепные объемные процессы, интоксикации, инфекционные, психические болезни и др. ), что приводит к резкому ухудшению состояния больных, а иногда - к летальному исходу ( Ю. Н. Квитницкий-Рыжов, 1988; Э.Б. Сировский и др.,1991; I.Klatzo, 1987).

Несмотря на многолетнее изучение, некоторые аспекты проблемы ОНГМ еще далеки от завершения. Один из них - это эффективная медикаментозная профилактика и терапия ОНГМ ( В. В. Яснецов. В.Е.Новиков. 1994). В настоящее время в клиническую практику внедрен довольно большой арсенал лекарственных средств: осмотические диуретики, салуретики. гормональные, вазоактивные. ней-ротропные препараты, антигипоксанты. актиоксиданты и др. ( В.М. Самвелян. 1981: D.H. Квитницкий-Рыжов. Л.П. Степанова. 1989: H.H. Маслова. 1992 ). Однако современная фармакотерапия ОНГМ носит эмпирический характер, не всегда является патогенетически обоснованной, малоэффективна и -нередко приводит к развитию серьезных осложнений ( Г.И. Мчедлишвили, 1986; D.H. Квитницкий-Рыжов, 1988 До сих пор при лечении ОНГМ преобладает ом-

- з -

пирическо-симптоматический подход с ориентацией на " дегидратацию во что бы то ни стало" ( D.H. Квитницкий-Рыжов, Л.П. Степанова. 1989 ).

Недостаток эффективных патогенетически обоснованных профилактических и лечебных мероприятий в отношении ОНГМ в значительной степени объясняется тем, что сегодня нет исчерпывающего представления о механизмах развития данного процесса ( В.В. Яс-нецов. В. Е. Новиков, 1994 ).

Согласно современным представлениям ( Г. И. Мчедлишвили, 1985; F. Cohadon, 1987; I. Klatzo, 1967,1987). патогенетические факторы, участвующие в развитии ОНГМ. могут быть подразделены. на две большие группы: сосудисто-циркуляторные и тканевые. Ведущими компонентами при оценке развития ОНГИ являются сосудистый и клеточный комплексы. Однако в настоящее время отсутствуют критерии объективной оценки вклада каждого элемента этих комплексов при развитии ОНГМ. Решение данного вопроса может быть в создании и применении моделей ОНГМ различного класса. Традиционным является использование с этой целью биологических моделей патологического процесса. Полученные на таких моделях данные не позволяют устанавливать взаимосвязи различных морфофункциональ-ных комплексов, а в основном констатируют происходящие в них те или иные изменения. Такой существенный недостаток биологического моделирования может быть.скорректирован при использовании стохастических моделей. Кроме того, ховмегаюе использование указанных моделей в условиях применения новых противоотечных веществ не только будет способствовать повышению эффективности фармакотерапии ОНГМ, но и позволит уточнить ряд звеньев в его патогенезе.

В настоящее время имеются определенные основания считать, что в возникновении и развитии некоторых видов ОНГИ вовлечены иммунные процессы ( И.В. Ганнушкина, 1974; И.А. Платонов, 1982; В.И. Горбунов, И.В. Ганнушкина. 1990 ). В пользу этого свидетельствуют многочисленные факты тесного взаимодействия нервной. и иммунной систем ( В.В. Абрамов. 1989. 1990; И.С. Ломакин. 1990; I. Вас In, 1Э92 ; A. Longan. 1992; G. Mllllngton. J. С. Buckingham. 1992 ). Противоотечным действием могут обладать вещества, воздействующие одновременно на эти обе системы. Как известно. тимусные гормоны пептидной природы, в частности различ-

- к -

ные фракции тимозина. а также адренокортакотропный гормон (АКТГ), его фрагменты и пептид, вызывающий б-сон ( DSIP ). обладают как иммунотропными, так нейротропными свойствами ( В. Т. Иванов. 1984: К.В. Судаков, 1984; В.Е. Клуша др.. 1984; A.M. Болдырев. 1990; Л.А. Захаров, Р. В. Петров. 1990 ), что делает целесообразным поиск среди них новых противоотечных препаратов.

Необходимо подчеркнуть, что до настоящего времени не было четко доказано участие лимфоцитов в патогенезе ОНГН. В последнее время было установлено, что лимфоциты, наряду с нейтрофила-ми и тромбоцитами, участвуют в патогенезе ишемического и геморрагического ОНГН ( В.В. Яснецов, В.Е. Новиков. 1994; P.J. Капе et al.. 1992 ). Однако роль лимфоцитов в механизме развития других видов ОНГН до сих пор неясна, хотя такие попытки ухе предпринимались ( И.А. Платонов и др., 1982 ). Также неясно, вносят jni определенный вклад в патогенез ОНГМ важнейшие органы иммунной системы ( тимус, селезенка ). которые способны различными путями ( по нервным и гуморальным каналам ) влиять на центральную нервную систему ( ЦНС ).

Как. известно, нейролептики занимают центральное положение в ряду других психотропных средств, применяемых для лечения различных нервно-психических заболеваний ( В.В. Закусов. 1973; К.С. Раевский. 1976, 1992; Г.Я. Авруцкий, A.A. Недува. 1981; С.Б. Середенкн, Т.А. Воронина, 1992 ). Однако из нейролептиков только аминазин использовался в клинической практике при ОНГМ ( Г.Лабори, 1974 ). Поэтому поиск новых противоотечных средств среди нейролептиков весьма актуален.

В последнее время большое внимание уделяется фармакологии семейства регуляторных пептидов ( РП ) под общим название "ат-риопептиды" или "атриальный натрийуретический фактор" ( ANF ). Оно включает в себя многие высокоактивные пептидные соединения, обладающие натрийуретическими. диуретическими, сосудорасширяющими, гипотензивными, нейроэндокринными и нейромодуляторными свойствами ( Л.П. Алексеенко. В.Н. Орехович, 1987; И.П. Ашма-рин. М.А. Каминская. 1988; В.В. Яснецов, В.Е. Новиков, 1994 ). Кроме того, специфические рецепторы для ANF, локализованные на эндотелиальных клетках капилляров головного мозга, вовлечены в регуляцию проницаемости гематоэнцефалического барьера { ГЭБ ). Изложенное дает основание для поиска веществ, обладающих проти-

' э -

воотечной активностью, среди атриопептидов.

Цель работы. Целью настоящей работы явилось изыскание веществ. обладающих выраженной противоотечной активностью, среди нейролептиков и регуляторных пептидов, а также изучение механизма их противоотечного действия.

Основные задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие конкретные задачи:

1. Провести сравнительное исследование влияния различных веществ ( нейролептиков. Фракций тимозина, К31Р. АКТГ и его Фрагментов и атриопептидов ) на развитие различной этиологии ОНГМ.

2. Исследовать влияние противоотечных препаратов на структурные элементы мозговой ткани - сосудистый и клеточный комплексы.

3. Исследовать влияние противоотечных препаратов на периферические органы ( тимус, селезенку и надпочечники ) с учетом взаимосвязей между ними и ЦНС.

4. Оценить возможность участия иммунных процессов в патогенезе ОНГМ и в противоотечном действии препаратов.

5. Разработать стохастическую модель ОНГМ для изучения различных аспектов его патогенеза и фармакотерапии.

Научная новизна работы. Впервые показано, что развитие компрессионного (травматического] ОНГМ ( КОНГМ ) носит колебательно-затухающий характер, причем в этот йатологический процесс. кроме травмированного полушария головного мозга, вовлекается и другое - условно интактное. Впервые установлено, что при выраженном ОНГМ различной этиологии имеет место межполушарная асимметрия в отношении влажности и плотности мозговой ткани. Выязлено. что токсический [никотиновый] ОНГМ ( ТОНГН ) протекает с преобладанием отека, а КОНГМ - набухания мозга; причем в первом случае, выявлен выраженный эндотелиоз с закрытием просвета некоторых сосудов, а во втором - преобладала реакция со стороны. мягкой мозговой оболочки ( ММО 1. Во всех случаях в ММО при ОЕГМ наблюдали инфильтрацию ее лимфоцитами. Впервые показано. что б патогенезе ОНГМ различной этиологии наряду с мозговой тканью принимают участие органы ( тимус, селезенка ) и клетки ( лимфоциты ) юсмунной система. Впервые обнаружено, что производные фенотиазтаа с Соковой диалхилакиноалкильной. цепью при

-г -

атоме азота фенотиазинового ядра ( левомепромазин. пропазин ) и этимизол обладают выраженной противоотечной активностью: производные же фенотиазина. содержащие в боковой цепи ядро пиперази-на ( френолон, трифтазин, тиопроперазин ). а также производные бутирофенона ( галоперидол и дроперидо'л ) не проявляют заметных противоотечных свойств. Установлено, что наиболее выраженное протавоотечное действие при ТОНГМ оказывает левомепромазин, а при КОНГМ - пропазин. Впервые выявлено, что выраженной противоотечной активностью обладают DSIP, АКТГ5_,0, семакс и-различные фракции тимозина: в отличие от нейролептиков фенотиазинового ряда и этикизола зависимость доза-эффект для некоторых РП. в частности DSIP, имеет инвертированную U-образную ( "куполообразную" ) Форму. Впервые обнаружена способность у ряда атрио-пептидов [ ANF-IK103-125). a-r-ANF (99-126),AP4-IV(102-126) î, не имеющих отчетливых противоотечных свойств, сказывать протек-тивное действие в отношении условно интактного полушария головного мозга, что косвенным образом свидетельствует в пользу их участия в патогенезе ОНГМ. Впервые выявлено, что в основе противоотечной активности нейролептиков фенотиазинового ряда { левомепромазин и пропазин ), этимизола и РП ( различные Фракции тимозина, DSIP, АКТГ5.10, семакс ) лежит их способность стабилизировать биологические барьеры ( ГЭБ.' клеточные мембраны ) и нормализовать клеточный метаболизм и синаптическую передачу в ЦНС: при этом важное значение в стабилизирующем действии противоотечных препаратов в отношении биологических барьеров имеет их способность существенно снижать в ткани мозга количество и литическую активность лимфоцитов. Впервые выявлен периферический компонент ( влияние на тимус, селезенку, надпочечники, предупреждение диспротеинемии крови ) в противоотечном действии препаратов. Впервые создана стохастическая модель, позволяющая проводить дифференцированный подход к оценке участия разных элементов клеточного и сосудистого комплексов в формировании и Фармакологической коррекции ОНГМ разной этиологии. Использование стохастической модели позволяет, в частности, выделить ключевые моменты в действии эдематозных факторов и выявить определенную специфичность реагирования мозговой ткани на них: снижение функции сосуда в реакции сосудистого комплекса при ТОНГМ и повышение влияния клетки на морфофункциональнуд реакции клетсч-

ного комплекса при КОНГИ. Это позволило найти новые подходы в изучении механизма противоотечного действия препаратов.

Практическая ценность работы. Нейролептики ( левомепрома-зин и пропазин ). РП { семакс, тикалин. тимоптин ), а также этимизол обладают выраженной противоотечной активностью. Результаты работы позволяют расширить показания к применению названных лекарственных препаратов и рекомендовать их для клинического испытания в качестве противоотечных средств. В связи с тем. что DSIP также оказывает выраженное противоотечное действие. то можно рекомендовать его для расширенного доклинического испытания.

Для научно-исследовательских целей рекомендуется стохастическая модель ОНГМ. позволяющая изучать не только различные аспекты его патогенеза, но и влияние новых противоотечных веществ на наиболее страдающие при данной патологии структуры мозговой ткани - сосудистый и клеточный комплексы.

Для нейроморфологических исследований рекомендуется методика идентификации лимфоцитов в ткани мозга методом люминесцентной микроскопии с помощью флуорохрома акридин оранжевого.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Течение ОНГМ носит колебательно-затухающий характер, причем в этот патологический процесс, кроме травмированного полушария головного мозгй. вовлекается и другое - условно интакт-ное. При выраженном ОНГМ различной этиологии'имеет место межпо-луиарная асимметрия в отношении влажности и плотности" мозговой ткани.

2. Развитие ОНГМ сопровождается глубокими изменениями в ткани мозга в виде различной степени тяжелого заболевания нервных клеток по Нисслв. нарушениями проводниково-синаптического аппарата, выраженной реакцией мягкой мозговой оболочки, церебральных сосудов и нейроглии. В патогенезе ОНГМ наряду с центральным имеется и периферическое звено { тимус, селезенка, надпочечники. а также лимфоцита и белки крови ).

3. Создана стохастическая модель ОНГМ. позволяющая проводить дифференцированный подход к оценке участия разных элементов клеточного и сосудистого комплексов в развитии и лечении ОНГИ разной этиологии.

4. Механизм противоотечного действия нейролептиков феноти-

азинового ряда ( левомепромазин и пропазин }, этимизола и РП ( различных фракции тсшэзина. Е31Р. АКТГ5_1в, семакс ) реализуется через стабилизацию биологических барьеров ( ГЭБ. клеточные мембраны ). нормализацию внутриклеточных обменных процессов и синаптической передачи в ЦНС. Кроме центрального имеется и периферический компонент в противоотечном действии препаратов (влияние на тимус, селезенку, надпочечники, снижение количества и литической активности лимфоцитов, предупреждение возникновения диспротеинемии крови ).

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях кафедры фармакологии Смоленского медицинского института. Смоленского научного общества фармакологов, патофизиологов, биохимиков, физиологов, биологов, на проблемной комиссии "Морфология и иммунологии" (Смоленск.1991. 1994). на 5-ом и 6-ом Всесоюзных съездах фармакологов (Ереван.1982; Ташкент.1983). на Всесоюзной конференции "Химия, фармакология и клиника нейролептиков" (Тарту, 1986). на научно-практической конференции "Новые приложения норфометрии и математическое моделирование в медико-биологических исследованиях" (Харьков,1990). на 1-м Всесоюзном симпозиуме "Патология экстремальных состояний" (Москва. 1991). на Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний" (Гродно.1991). на научных конференциях Смоленского медицинского института "Содержание воды и ее фракций в тканях организма в норме и патологии" (1992). "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии" (1994). на межкафедральной конференции Смоленской медицинской академии ( Смоленск. 1994 ).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 553 страницах машинописного текста и состоит аз введения, обзора литературы. 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов. заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа документирована 98 таблицами и иллюстрирована 107 рисунками. Список литературы содержит 287 названий работ отечественных и 202 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на 1530 крысах линии Вистар обоего пола массой 130 - 200 г.

Для изучения патогенетических и фармакотерапевтических аспектов проблемы ОНГМ, согласуясь с клиническими представлениями. били выбраны две наиболее адекватные модели ОНГМ: токсического (ТОНГМ) и компрессионного (КОНГМ). Они предложены Laborlt, Weber (1965). При их воспроизведении не используется механическое повреждение мозговых оболочек мозга.

В работе исследовано действие различных групп препаратов: а) нейролептиков: левомепромазин ("Егис", Венгрия), пропазин (Московское ПХФО им. Н.А.Семашко), аминазин (Львовский ХФЗ). Френолон ( Гедеон Рихтер', Венгрия ). трифтазин ( стелазин: Индия ). тиопроперазин ( мажептил; Гедеон Рихтер. Венгрия ). дро-перидол ( Гедеон Рихтер. Венгрия ). галоперидол ( Гедеон Рихтер. Венгрия ). а также этимизола (Ленинградское ПХФО "Октябрь" ); б) регуляторных пептидов (РП): DSIP (синтезирован в ИБХ им. М.М.Шемякина РАН и любезно предоставлен вед. науч. сотр. И.И.Михалевой); пептиды тимуса: пятая (тималин; Объединение "Белмедпрепараты"), шестая (НПЦ "Гидробиос" МЗ РФ) и седьмая Фракции (тимоптин; • Московский эндокринный завод) тимозина; ат-риопептиды : ANF-II(103-125). a-r-ANF (99-126). AP4-IV(102-126) (синтезированы в КНЦ РАМН и любезно предобтавлены зав. лаб. Я.Д.Беспаловой): АКТГ (кортикотропин; Каунасский эндокринный завод) и его фрагменты: АКТГ5.,в ("Serva", ФРГ) и оригинальный отечественный аналог АКТГ4.10 - АКТГ4.7-Рго-С1у-Рго (семакс; ВНИИТКГП). ■

Все вещества вводили тавотным внутрибрюшинно. При ТОНГМ препараты вводили за один час до введения токсического агента -никотина 40 икг/кг. При КОНГМ вещества вводили ежедневно в течение 7 суток..

Забой животных производили путем одномоментной декапитации через 1 ■ час после введения никотина и через 7 суток после операции (компрессии) при КОНГМ. Кроме головного мозга, у крыс забирали тимус, селезенку, надпочечники вместе с капсулой и кровь.

На биологических моделях о развитии ОНГМ судили по двум

-/О •

показателям - содержанию общей воды мозговой ткани и плотности вещества мозга, которые широко используются в подобных исследованиях ( Г.Лабори. 1974: С.Н. Козлов. 1978 ). Содержание общей воды определяли по разности сырой и сухой касс нервной ткани, высушенной до постоянной массы при 10 - 100°С. Плотность ткани мозга определяли по методике Н. ЬаЬоги еЬ а1. (1965). применяя растворы-стандарты меди сульфата возрастающей плотности от 1.035 до 1.044хЮ3 кг/м3 с градиентом дискретности-0.0005 кг/м3. Исследование мозговой ткани проводили в каждом из полушарий мозга животных.

Морфологические исследования ОНГМ проводили макро- и микроскопически. Для микроскопических исследований использовали окрашивание по стандартной методике гематоксилин-эозином, по Нисслю и Кахалъ-Фаворскому ( Г.А.Меркулов. 1969 ). Нервную ткань полушарий забирали сразу же после забоя животного из симметричных участков височно-теменной области мозга и помещали в соответствующие для каждой методики растворы-фиксаторы. В каждой серии опытов изучали 60 стекол-препаратов срезов нервной ткани.

На срезах ткани мозга, окрашенных гематоксилин-эозином, с помощью окулярной измерительной сетки Г.Г. Автандилова (1972) количественно оценивали гистологические элементы. Для исследования использовали поле общей площадью '100 точек. В каждом микропрепарате просчитывали 10 полей суммарной площадью 1000 точек. Исследования проводили при ок. 7 и об. 40. Для морфометри-ческого анализа были разработаны специальные индексы, позволяющие стандартизировать полученные показатели и сравнивать их между собой.

Содержание общего белка сыворотки крови определяли спект-рофотометрически при 220 нм ( В.А.Храмов. О.И.Пустовойтова. 1967 ). Белковые Фракции сыворотки крови осаждали растворами фосфатов различной концентрации и определяли их количество по оптической плотности при 670 нм ( С.А. Карпюк. 1962).

Люминесцентную микроскопию с целью идентификации лимфоцитов производили на микроскопе КЛ-2. Окраску биологического материала проводили по методике Берталанффи-Биккис. Срезы ткани из органов изготавливали на криостатном'микротоме и окрашивали акридином оранжевым в разведении 1:10000 буфером Кребса-Рингера при рН 6.3 ( Ь. Вет1апГГу. I. В1ск1з. 1956 ). Параллельно с

этими срезами производили окраску гематоксилин-эозином. Мазки крови окрашивали водным раствором акридина оранжевого в соотношении 1:20000 ( Е. Б. Закржевский, Л. Г. Васильева. 1963 ).

Анализ полученных результатов проводили по следующим статистическим параметрам: средней арифметической значений вариант ряда и средней квадратической ошибке ( SXiMX ). коэффициентам асимметрии (AS) и эксцесса (ES), коэффициенту вариации (CV) и показателю точности (CS). Различия изучаемых показателей оценивали по критерию Стьюдента (Т) при пороговом уровне значимости не менее р < 0.05, принятому в медико-биологических исследованиях (В.Е.Урбах, 1975). Обработку цифрового материала проводили на IBM PC AT с использованием специально разработанного пакета программ.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По данным литературы (С.Н. Козлов. 1978; А.В.Евсеев. 1990; В.В. Яснецов. В.Е. Новиков. 1994 ). оценка Физических параметров ( влажность и плотность ) нервной ткани при формировании ОНГМ проводилась только для "пораженного" (оперированного) полушария мозга животных. Противоположное полушарие большинством авторов рассматривается в качестве контрольного и интактного. В то же время не исключено, что так называемое интактное полушарие также может вовлекаться в патологический процесс.

В связи с этим нами было проведено определение указанных физических параметров условно интактного полушария мозга крыс. Такие исследования могут способствовать более адекватной оценке противоотечной активности веществ.

Под воздействием эдематозных факторов влажность мозговой ткани полушария повышалась, а плотность - снижалась (табл.1). Это свидетельствует о формировании ОНГМ.

На модели КОНГИ было установлено, что развитие ОНГМ носит колебательно-затухающий характер. Действительно, через 3 суток после травмы ОНГМ существенно менее выражен, чем в первый и пятый дни компрессии ( табл. 1 ). Полностью же формируется патологический процесс к 7 суткам компрессии ткани мозга.

Развитие ОНГМ не зависит от полушария, на которое воздействует эдематозный фактор. В мозге интактньк животных отсутству-

Таблица 1

Изменение физических параметров (влажности и плотности) мозговой ткани при развитии ОНГМ различной этиологии ( N-10 )

УСЛОВИЯ : Полу-: ВЛАЖНОСТЬ. * ОПЫТОВ :шарие : БХ МХ

: ПЛОТНОСТЬ, х 103 кг/м3 : SX : ИХ

ИНТАКТНЫЕ Л

ЖИВОТНЫЕ п

ТОКСИЧЕСКИЙ Л

ОНГМ п

78.331 78.315

79. 724 79.266

0.138 0.094

0.216 0.252

КОМПРЕССИЯ 1 сутки

3 суток

5 суток

7 суток

КОМПРЕССИЯ 7 суток

левого полушария л 80.943 0.382 п 79.032 0.083 Л 79.447 0.319 п 78.819 0.108 л 80.358 0.329 п 79.438 0.028 л 79.409 0.097 п 77.540 0.095 правого полушария л 78.322 0.089 п 79.926 0.269

1.0423 1.0425

1.0378 1.0385

1.0407

1.0408 1.0419 1.0415 1.0397 1.0417 1.0379 1.0389

1.0383 1.0389

0. 0003 0.0003

0.0003 0. 0002

0.0004 0.0002 0.0001 0.0002 0. 0003 0.0002 0.0004 0.0004

0.0003 0.0003

ПРИМЕЧАНИЕ. Все физические показатели при ОНГМ достоверно ( р < о.001 ) отличаются от таковых у интактных животных.

* - р < 0.05 - достоверность различий для зависимых выборок по критерию Стьюдекта

ют межполушарные различия влажности и плотности нервной ткани. Значимая межполушарная асимметрия формируется только в условиях окончательного развития патологического процесса. При этом в значительной степени страдает условно интактное полушарие (табл.1).

Представленные выше данные позволили выбрать критерием оценки противоотечного действия препаратов уменьшение влажности мозговой ткани ниже 78.99%. Этот показатель выбран при доверительном уровне Р-99.955 верхней границы интервала. При таком уровне нижней границей нормального показателя влажности нервной ткани служит величина 77.67%. Выбор такого высокого доверительного уровня обеспечивает надежность критерия отбора протизоо-течных препаратов. Нижней границей показателя нормальной плотности мозга считается величина 1.040 х 103 кг/м3 ( Г.Лабо-ри. 1974 ). Следовательно, на основании выбранных критерий?, протавэотечным действием будут обладать препараты, которые способны в той или иной дозе удерживать изучаемые физические пока-

t

- лз-

Таблица 2

Влияние нейролептиков и этимизола на развитие ОНГМ различной этиологии

КОЛИЧЕС- ОБЩАЯ ВОДА. ПЛОТНОСТЬ МОЗГОВОЙ, УСЛОВИЯ ОПЫТА ТВО X ТКАНИ, х 10* КГ/К3

ЖИВОТНЫХ БХ ±МХ БХ ±МХ

1 2 3 4 5 6

ИНТАКТНЫЕ ЖИВОТНЫЕ

ТОНГИ

ВВЕДЕНИЕ препаратов: аминазина 2 мг/кг 5 мг/кг левомепромазина 0.1 мг/кг 0.25 мг/кг 1 кг/кг 5 мг/кг пропазина 1 мг/кг 5 мг/кг трифтазина 5 мг/кг френолона 5 иг/кг 10 кг/кг тиопроперазина 5 мг/кг 10 мг/кг галолеридола

5 мг/кг дроперидола 0.25 МГ/КГ 1 иг/кг этимизола 0.05 иг/кг 0.1 мг/кг 1 кг/кг 5 мг/кг

КОНГН

ВВЕДЕНИЕ препаратов: аминазина 5 кг/кг

30 78.430 0. 102 1. 0428 0.0001

Т 0 Н Г К

20 79.570 0.175 1. 0379 0.0002

10 78.986 0.094 • 1. 0390 0. 0002

10 78.564 0.135 • 1.0413 0.0005'

20 79.289 0.079 1. 0388 0.0001

10 78.559 0.095 * 1. 0428 О.ОООГ

10 78.569 0.257 • 1. 0422 0.0002*

20 78.623 0.091 • 1. 0418 О.ОООГ

20 79.503 0.238 1. 0388 0.0001

20 78.382 0.137 * 1. 0426 0.0001*

10 79.745 0.166 1. 0379 0.0001

10 79.369 0.108 1. 0380 0.0002

10 79.410 0.148 | 1. 0381 0.0001

10 79.547 0.129 с. I 1. 0380 0.0001

10 79.669 0.125 1. 0378 0.0001

10 78.938 0.158 1.0395 0.0003

10 79.606 0.113 1. .0379 0.0001

10 79.345 0.108 1. .0383 0.0002

10 79.256 0.188 1. 0415 0.0002*

10 77.834 0.106 « 1. 0419 О.ОООГ

10 78.504 0.096 • 1. .0416 0.0003*

10 78.548 0.101 • 1. .0420 .0.0003*

К 0 Н Г N

20 79.400 0.096 1. .0385 0.0001

10 78.619 0.242 Ш 1. .0418 0.0003'

Сродолжение табл. 2

1

2

3 4 5 в

левомепромазина

0.1 мг/кг 1 мг/кг 5 мг/кг

10 79.588 0.206 1.0384 0.0001 10 79.277 0.172 1.0415 0.0002' 20 79.339 0.151 1.0413 0.0002*

пролазила

0.1 мг/кг 1 мг/кг 5 мг/кг

10 79.182 0.174 1.0412 0.0002* 10 78.403 0.138 * 1.0426 0.0001* 10 78.555 0.192 * 1.0422 0.0003*

этимизола 0.05 мг/кг 5 мг/кг

10 79.139 0.090 1.0414 0.0002* 10 73.545 0.139 * 1.0418 0.0002*

затели в пределах обусловленных границ.

Оценка по физическим параметрам противоотечкой активности различных нейролептиков в дозах 0.1 - 10 мг/кг показала, что ею в значительной степени обладают производные фенотиазина с боковой диалкиламиноалкильной цепью при атоме азота фенотиази-нового ядра (левомепромазин, пропазин. аминазин); при этом наиболее выраженное противоотечное действие при ТОНГМ оказывает левомепромазин. а при КОНГМ - пропазин ( табл. 2 ). Такой эффект они выявляют в дозах 1-5 мг/кг. 'В то же время соединения фенотиазина. содержащие в боковой цепи при атоме азота пипера-эиновый цикл ( френолон. трифтазин. тиопроперазнн ). а также производные бутирофенона ( галоперидол и дроперидол ) не обладают противоотечными свойствами ( табл. 2 ).

Учитывая собственные и литературные данные ( С.Н. Козлов. 1978; И.А. Платонов. B.C. Яснецов. 1981; И.А. Платонов. 1982; В. В. Яснецов. В.Е. Новиков. 1994 ). можно считать, что протаво-отечный эффект указанных нейролептиков фенотиазиноЕого ряда связан с наличием у них а-адреноблокирущих. дофаминоблокирую-вдх. холиноблокирующих, антигистаминных и противосеротониновых свойств. Также не исключено, что определенный вклад вносит их гилотермическое. гипотензивное и седативное действие, способность уменьшать проницаемость капилляров, снижать активность гиалуронидазы. кининов и др. Морфологический анализ противоо-течного действия нейролептиков фенотаазинового ряда будет представлен ниже.

- /■< -

Было установлено, что выраженную противоотечную активность имеет этимизол. Так. на фоне его действия ( 1 и 5 иг/кг ) никотин не вызывает повышения содержания общей воды в ткани мозга и снижения ее плотности ( модель ТОНГМ ). Этимизол ( 5 мг/кг ) также предупреждает Формирование КОНГМ ( табл. 2 ). Принимая во внимание литературные и собственные данные ( И.А. Платонов. B.C. Яснецов. 1987: D.C. Бородкин др.. 1990; В.В. Яснецов. В.Е. Новиков. 1994 ). можно считать, что в основе противоотечной активности этимизола лежит его способность приводить к накоплению в мозговой ткани цАМФ ( за счет активации аденилатциклазы и ин-гибирования фосфодиэстеразы ). в результате чего усиливается окислительное фосфорилирование и анаэробный гликолиз. Кроме того, этимизол снижает температуру головного мозга и повышает секрецию АКТГ-глюкокортикоидов. воздействуя на гипоталамо-гипо-Физарно-надпочечниковую систему. Другие механизмы противоотеч-ного действия этимизола будут рассмотрены ниже. .

Данные о влиянии РП на развитие ТОНГИ приведены в табл. 3. Из нее видно, что 5 и 6 фракции тикозина в дозе 1.2 мг/кг. ти-коптин в дозе 4.8 мкг/кг. DSIP в дозе 75 мкг/кг, AKTTS.10 в дозе 100 нкг/кг и семакс в дозе 1 мг/кг обладают выраженной противоотечной активностью, сходные результаты были получены в отношении РП и на другой модели ОНГМ - КОНГН ( табл. 3 ). Обращает на себя внимание тот Факт, что в отличие от нейролептиков кривая зависимости доза-эффект для некоторых-РП имеет инвертированную U-образную < 'куполообразную" ) форму, которая характерна также в для аналогов энкефалинов в условиях травматического ОНГМ. Так. например. DSIP в дозе 200 мкг/кг не только не нормализовал влажность и плотность ткани мозга, но и проявил синергизм с эдематозным фактором. Следовательно, фармакологический эффект DSIP проявляется противоположно в зависимости от дозы. Это сонладает с литературные! данными: разные дозы D5IP обладают противоположным метаболическим эффектом ( E.D. Крупен-киков и др.. 1986 ). В то же время DSIP обладает ярко есраженными нейремодуляторными свойствами { A.A. Кричевкая н др..1986: Г.Н. Крывановский и др.. 1990 Поэтому механизм действия DSIP при ОНГМ является многокомпонентным и весьма сложным. По-видимому. он реализуется за счет торможения адрен-. серотонин- и гистаюшергичесхкх систем я активации ГАИК-ергнческих процессов

Таблица 3

Влияние регуляторных пептидов (РШ на развитие ОНТК

УСЛОВИЯ Полу- ОБЩАЯ ВОДА, ПЛОТНОСТЬ КОЗГОВОЯ ТКАНИ. ОПЫТА шарие % х 103 кг/М3

(П-10) SX Й« SX ш

1 2 3 4 5

ИНТАКТНЫЕ л 78.331 0.138 1.0423 0. 0003

ЖИВОТНЫЕ п 78.315 0.094 1.0425 0. 0003

На модели Т 0 Н Г й

гонга л 79.724 0.216 1.0378 0.0003

п 79.266 0.252 1.0385 0.0002

Введение 5 фракции тимоэина (тималин)

0.3 мг/кг Л 80. 060 0.251 1.0407 0.0001 •

П 79.092 0. 175 1.0414 0. 0003 $

0.6 мг/кг л 79.832 0. 143 1.0419 0. 0002 •

п 79.203 0.113 1.0423 0.0001 ■

1.2 мг/кг л 78.579 0. 288 ' 1.0413 0.0002 •

п 79. 531 0.164 1.0416 0.0002 •

Введение 6 фракции тимозина ( ТВ )

0.3 мг/кг л 79. 058 0.369 1.0407 0.0001 •

п 78.898 0.233* 1.0412 0.0001 •

0.6 мг/кг л 79.499 0.194 1.0419 0.0003 •

п 79.210 0.138 1.0420 0.0002 *

1.2 мг/кг л 78.879 0.168* 1.0414 0.0001 •

п 78.813 0.125' 1.0423 0.0001 «

Введение 7 фракции тимозина (тимоптин)

0.3 мг/кг Л 79.444 0.200 1.0391 0.0003

П 78.686 0.061 * 1.0411 0.0002 •

0.6 мг/кг Л 80.029 0.345 1.0382 0.0002

п 77.797 0.087 * 1.0410 0.0002 ш

1.2 мг/кг Л 79.673 0.319 1-0390 0.0001

а 78.281 0.137 * 1.0412 0. 0001 •

2.4 мг/кг л 79.412 0.116 1.0392 0.0001

п 78.592 0.080 » 1.0419 0.0001 »

4.8 мг/кг л 78.545 0.112 * 1.0419 0.0003 «

а 78. 437 0.102 * 1.0421 0.0003 •

Введение DSIP

25 МКГ/КГ л 79.062 0.169 Í.C395 0.0003

п 77.946 0.143 * 1.0417 0.0002 •

50 МКГ/КГ л 79.513 0.258 1.0391 0.0003

а 78. 214 0.154 * 1.042! 0.0003 a

75 мкг/кг л 78.383 0.163 * 1.0420 0.0001 ■я

п 77.874 0.104 • 1.0410 0.0003 «

100 мкг/кг л 78.851 0.212 * 1.0401 0.0С05 »

п 79. 003 0.084 1.0394 0.0004

200 мхг/кг л 79. 964 0.206 1.0379 0.0003

а 79.154 0.139 •1.0384 0.0002

Введение 'АКТГ. 10

10 мкг/кг л 80.263 0.349 1.0380 0. 0003

п 78. 541 0.Q88 ' 1.0414 0.0003 *

Продолжение табл.3

1

2

3

5

50 мкг/кг Л П

100 мкг/кг Л П

1 мкг/кг 10 мкг/кг 100 мкг/кг

л п л п

1000 мкг/кг Л П

0.1 мкг/кг 0.2 мкг/кг 0.4 мкг/кг

0.2 мкг/кг

0.1 мкг/кг

78.577

76.977 78.725 77.287

Введение АКТГ4. 79.154 78.322 79.101 77.765 79.450 77.295 78.467 77.706 Введение 79.995 78.418 80.144

78.978 80.028 78.911

Введение 80.025 79.585 Введение 79.193 78.163

0.242 ' 1.0399 0. 0.069 1.0422 0.

0.281 ' 1.0403 0. 0.205 1.0424 0. -Pro-Gly-Pro семакса

Л П Л

п л п

л п

л п

Ь Г1 и-

.269 0.105 0.481 0.401 0.258 0.115 0.123 0.161

1.0390

1.0417 1.0392 1.0411 1.0386

1.0418 1.0417 1.0416

ANF-IH103-125) 0.202 1.0384 0.092 * 1.0406 0.177 1.0381 0.160' 1.0406 0.067 1.0379 0.089 ' 1.0402 а-Г-А№(99-126) 0.264 1.0379 0.067 1.0384 ANF-IVC102-126) 0.350 1.0411 0.192 ' 1.0420

0005 0004

0004 0002

0005 0003

0006 0006 0005 0003 0003 0002

0002 0003 0003 0003 0002 0005

0002 0001

0005 0003

конги

На модели КОНГИ

л п

79.409 77.540

0.097 0.095

1. 0379 f 1.0389

0. 0004 0.0004

0.15 ИГ/КГ Введение 5 фракции тимозина (тималин)

л 78.659 0.059' 1.0422 0.0003*

П 78.609 0.120' 1.0419 0. 0004*

0.3 мг/кг Л 79.636 0.182 1.0392 0.0004

п 78.641 0.148* 1.0413 0. 0003*

0.6 КГ/КГ л 76.256 0.103* 1.0416 0.0003*

п 77.403 0.157 1.0410 0.0003'

1.2 МГ/КГ л 80.254 0.253 1.0379 0.0004

п 79.023 0.140 1.0393 0.0003

Введение 7 фракции тимозина (тимоптин) Л 78.450 0.095* 1.0421 0.0002*

0.3 «кг/кг

П 78.130 0.104* 1.0417 0.0002*

1.2 МКГ/КГ Л 79.516 0.236 1.0394 0. 0003

п 79.456 0.321 1.0391 0.0004

Примечание. * - показатель достоверен по избранному критерии { Р-99.9 X ).

мозга. Также нельзя исключить влияние 0Б1Р на регуляшт иммунного ответа ( В.Т. Иванов. 1984 ). Следует подчеркнуть, что,некоторые из испытанных РП способны устранять возникающуэ при ОНГМ межполушарную асимметрию в отношении исследованных физических параметров. При этом динамика показателей зависит как от изучаемого полушария, так и использованного РП. На нее также оказывает влияние этиологический фактор. Это особенно четко прослеживается при введении фракций тимозииа. В месте с теп ряд РП ( С31Р. АКТГ5_,о, семакс ) в дозах, нормализующих влажность и плотность ткани мозга, не устраняют менполуаарнув асимметрии в отношении одного или обоих этих показателей ( табл. 3 ). Возможно. это связано с неравнозначностью влияний указанных РП. обладающих выраженными нейротропнши свойствами, на функциональную активность того пли другого полушария головного мозга, т. е. с так называемой мекполушарной фармакологической асимметрией. наличие которой установлено не только у человека, но и у животных, в том числе крыс { Я.Б. Максимович я др.. 1985 ).

На основании литературных и собственных данных, мояно полагать. что в основе противоотечного эффекта испытанных фракций тимозина лежат следующие механизмы: способность снизать уровень биогенных аминов в организме, взаимодействовать с эндогенной опиоидной системой, усиливать высвобождение АКТГ и кортикосте-роидов и др. (А. М. Болдырев. 1990: Л. А. Захаров. Р. В. Петров. 1990: И. А. Платонов. В. В. Яснецов. 1994 ).

Как известно, Н-концевые Фрагмента АКТГ: (5-10). (4-10) и оригинальный отечественный аналог последнего АКТГ4.7-РгоЧ51у-Рго (семакс) практически лишены кортикотропных свойств. Следовательно, можно полагать, что их противоотечное действие обусловлено центральными механизмами, в частности, воздействием на моноаминергические процессы в ЦНС (Л. В. Антонова и др.. 1986: 1.Р. АэЬтагт е1 а1.. 1994 ). В пользу такого предположения косвенным образом свидетельствует тот Факт, что другой аналог ШТ4_10 - 0КС-2766 способен ускорять функциональное восстановление у крыс после травмы мозга ( В. В. Яснецов. В. Е. Новиков. 1994 ). Не исключено такзе влияние Фрагментов АКТГ при ОНГМ на иммунные процессы,' а также на другие компоненты периферического звена в их противоотечном действии, которые будут рассмотрены ниже.

Что касается атриопептидов, то в условиях проведения наших экспериментов у них не было выявлено существенных противоотеч-ных свойств. Однако было обнаружено, что они способны оказывать защитное действие в отношении условно интактного полушария головного мозга < табл. 3 ). С учетом наших данных о вовлечении условно интактного полушария в развитие ОНГМ этот факт косвенным образом свидетельствует в пользу участия атриопептидов в его патогенезе.

Следующий этап нашей работы был посвящен морфологическому анализу проглвоотечного действия препаратов ( левомепромазин, пропазин ). . отобранных в результате скрининга. Кроме того, основываясь на норфометрических данных, была предпринята попытка построить стохастическую модель ОНГМ и использовать ее для уточнения противоотечного действия различных веществ.

При световой микроскопии доминирующим признаком ОНГМ любой этиологии является нарушение компактности коры » белого вещества головного мозга, выражающееся в существенном диффузном или локальном его разрыхлении.

Один из наиболее частых признаков ОНГМ: расширение пери-васкулярных (ПВП) и перицеллюлярных (ПЦП) пространств. Более детальное исследование и проведенный анализ морфологической картины позволили выявить ряд особенностей и закономерностей в развитии этого процесса. В зависимости от этиологического фактора выраженность ПВП и ПЦП была различной. ТАк. при ТОНГМ наблюдается преимущественное расширение ПВП, а при КОНГН - ПЦП. Кроме того, установлено, что при КОНГН идет закономерный переход преимущественно расширенных ПВП в первые сутки развития патологического процесса в преимущественное расширение ПЦП к седьмым суткам компрессии. Такие изменения в первую очередь нарушают обменные процесса в клеточном и сосудистом компонентах ткани мозга. Под действием противоотечных препаратов наблюдается доэозависимая нормализация в сосудистом и клеточном комплексах мозговой ткани.

На основании норфометрических данных площадей сосудистого и клеточного комплексов построена стохастическая модель ОНГМ. позволяющая более дифференцированно подойти к оценке действия противоотечных препаратов.

При построении стохастичесхой модели использован принцип

"черного ящика", когда на вход подаен какой-либо сигнал X,. 1г. ... , Х„. а на выходе, не зная и "не учитывая" процессы, происходящие внутри "черного ящика", получаем выходные величины У,. Чг.....-

Задача предполагаемых исследований состоит в нахождении такого уравнения, которое в наибольшей степени приближает теоретическую кривую я линии, описывающей реальный процесс. Применение линейной модели значительно упрозает ее дальнейпзй анализ. поскольку такая модель позволяет использовать принцип суперпозиции. Наиболее простым и хорошо поддающимся биологической интерпретации при вариации элементов является уравнение простой линейной регрессии вида: У - А V 3-х.

Для отбора уравнения обычно считается достаточным достоверность коэффициента В. Такое положение для интерпретации биологического процесса, где речь идет все-таки об открытой системе. не следует считать достаточно корректным. Б связи с этим были выработаны очень жесткие критерии отбора уравнений для предлагаемой стохастической модели. Для анализа отбирались только достоверные по критерию Фивера (Р) уравнения с обязательной достоверностью каждого коэффициента по критерию Сть-юдентз (Т) и наименьшей остаточной дисперсией (30СТ). Выбранные жесткие критерии позволили наиболее точно описать поведение системы и сделать соответствующие выводы.

Построение стохастической модели требует количественной формулировки цели исследования. Количественно определенную характеристику цели следует считать параметром оптимизации модели. Набор параметров оптимизации представляет вектор, компонентами которого являются отдельные параметры. Ведущими компонентами при оценке развития ОНГН являются сосудистый и клеточный комплексы. В качестве параметров этих комгиексов выбраны величины площадей (Б) периваскулярннх (ПВ) н перицеллюлярных (ПЦ) пространств, клеточных (К) и сосудистых (С) элементов. Возможные сочетания величин этих площадей составляли 14 рядов. На основан™ этих рядов, исходя из возможных логических связей между ними, составлены 47 соотношений. Эти соотношения подверглись регрессивному анализу по 25 наиболее распространенным видам уравнений первого порядка. Для выявления формально-стохзсткчес-ких причинно-следственных связей каждый ряд вначале выступал

как аргумент (причина), а затем как результат (следствие) в регрессивном уравнении. Регрессивный анализ позволяет аппроксимировать исходные данные подходящими теоретическими моделями. Семейство линий, отображающих уравнения регрессии одного вида, сравнивались между собой по общепринятой схеме ( B.D. Урбах, 1975 ). Для решения поставленной задачи построения стохастической модели ОНГМ был написан пакет специальных программ для ЭВМ.

В результате проведенного регрессивного анализа выявлены характерные общие причинно-следственные отношения между исследуемыми соотношениями, которые описаны в соответствующих уравнениях:

y-l/(a+bxX) (1)

y-l/(a+bxLgX) (2)

y-l/(a+bxLnX) (3)

y»I/{a+bx(l/X)} (4).

Проведенный анализ показал,, что уравнение типа (1) наиболее полно отражает все изменения в ткани мозга при формировании ОНТК и при его фармакологической коррекции (табл.4).

Использование стохастической модели позволило выделить ключевые моменты в действии эдематозных факторов. В литературе принято считать, что оНТК является неспецифической реакцией мозговой ткани { В.Н.Квнтницкий-Рыаов, 1988; Э.Б. СироЕский и др..1991 ). Данные "работы" стохастической модели выявили определенную специфичность в реагировании мозговой ткани на воздействие эдематозных факторов: снижение функции сосуда в реакции сосудистого комплекса при токсическом ОНГМ и повышение влияния клетки на корфофункциональну» реакцию клеточного комплекса при травматическом ОНГИ (табл.4).

Общий в развитии ОНГИ разной этиологии является реакция ПВП, наиболее полно отобразаемая уравнением типа (4). она не зависит от природа эдеиатозного фактора и устраняется противоо-течныни препаратами даге в дозах, которые не нормализуют содер-гание общаб воды и плотность ткани мозга (табл.4). При этом управлявшее воздействия на весь сосудистый комплекс исходят от ПЫ1.

В развитии патологического процесса в целом установлен сложноподчинеюшЗ характер завпсикости кеаду элементами сосу-

Таблица 4

Параметры уравнений типа (П. отображающие монофункциональные связи при коррекции ОНГМ производными фенотиазина

Условия моделирования

Параметры уравнения А В

Достоверность

(П) интактные

(0) животные

Ш) ТОНГМ (0)

(0)

пропазин 5 мг/кг

(П) пропазин

{0} 5 мг/кг

(П) 1 мг/кг (0}

Зависимость: У-3(с+пв). Х^БСс)

0.0548140 -0.00115241

0.0935919 -0.00117121

0.0423974 -0.00082062

0.0822391 -0.00087209 Введение препарата при ТОНГН

0.0685369 . -0.00064337

Введение препарата при КОНГМ 0.0528652 -0.00104036 0.0930077 -0.00132695 0.0481681 -0.00100687 0,0835987 -0.00094641

И И

И. т

И. {Р.)ЛП

и. р,1

И. <Р5)ЛП И.Р55

Зависимость: y-stk+пц), X-S(k)

(П) (0) Ш> (0)

(П> (0) (П) (0) (П)

(П) {0} (П) (П) (0)

интактные животные КОНГМ

левомепрома-зин 5 мг/кг 0. 1 мг/кг

пропазин 5 мг/кг

0.0231431 -0.00019567

0.0389611 -0.00024099

0.0253118 -0.00022089

0.0385319 -0.00025222 Введение препарата при ТОНГМ

0.0217377 -0.00018037

0.0404971 -0.00025691

0.0219538 -0.00018050

0.0292363 -0.00013268 0.0196150 -0.00013334

Введение препарата при КОНГМ левомепрома- 0.0225874 -0.00017397 ЗИН 5 мг/кг 0.0477473 -0.00036936 0.1 мг/кг 0.0327835 -0.00037137 пропазин 0.0314369 -0.00034619 5 мг/кг 0.0459419 -0.00035942

И И

И.{Ь„ ,)ЛП И; а,' )б:Р и: <l5) лп

И: (Ls} б

ил5

И; К; {L0 {И. Мб {И.К.Ь^б «И.Юб И. К

)б

Зависимость: y-S(c+rm). Х-Б(пв)

СП)

{0} Ш) (0)

(П) (0)

СП) (0)

интактные животные ТОНГМ

пропазин 5 мг/кг

пропазин 1 мг/кг

0.0478835 -0.00121663 0.1564350 -0.00213697 0.0393200 -0.00078847 Ш6

0.1039710 -0.00120636 Ш)б

Введение препарата при ТОНГИ 0.0369273 -0.00074575 Шб;

0.1294920 -0.00162024 И. Т

Введение препарата при КОНГМ 0.0412481 -0.00090603 И

0.1176090 -0.00145272 (И)б

Примечание: (П) - У - F(x). (0) - X - Пу). б - когда бг*б2, ЛП - линии параллельны н пе совпадают, И - интактные животные, Т -ТОНГМ, к - КОНГМ. L - левомепромазин, Р - пропазин.

Т

дистого и клеточного комплексов. Противоотечные препараты проявляют довольно высокую активность в нормализации управляющих взаимосвязей в сосудистом и клеточном компонентах. Противоотеч-ный эффект производных фенотиазина реализуется через управляющие морфофункциональные связи клеточного элемента на весь комплекс. Тем не менее выявлены особенности в их противоотечном механизме действия в зависимости от этиологии фактора и химической структуры соединения (табл.4). Так. например,- основной нап1 равленностью в противоотечном действии левомепромазина является снижение напряженности управляющих морфофункциональных связей в системе клеточного компонента. В то время, как в действии про-пазина интегрируются все элементы клеточного комплекса, и этот эффект соподчинен с природой эдематозного фактора, левомепрома-зин проявляет противоотечную активность, воздействуя только на клеточный компонент независимо от этиологического фактора. Управляющие влияния исходят от клеточного элемента. Механизм такого действия связан со снижением напряженности в системе клеточного компонента. В механизме противоотечного действия пропа-зина, в отличие от левомепромазина, четко наблюдается активное влияние на все компоненты сосудистого комплекса'независимо от природы эдематозного фактора. При этом каждый элемент сосудистого комплекса имеет индивидуальную нагрузку. Тем не менее во всех случаях управляющее воздействие в морфофункциональных связях несет сосудистый элемент.

На основании проведенного анализа полученных данных общей точкой приложения в действии противоотечных препаратов следует считать клеточный компонент ткани мозга (табл.4). Это не значит. что стохастическая модель не установила влияние препаратов на сосудистый компонент. Он имеется и существенен. Во всех изменениях сосудистого комплекса под действием препаратов просматривается роль этиологического фактора. Так, при ТОНГМ управляющая роль сосудистого, элемента довольно ясна; в то время как при КОНГМ она значительно скрыта и выявляется только через интегрированные механизмы управляющего воздействия на сосудистый комплекс.

Одним из проявлений нарушений при формировании ОНГМ является расширение ПВП и развитие эндотелиоза. В используемых биологических моделях набухание эндотелия существенно выражено.

- 2ц -

Местами даже наблюдается закрытие просвета сосуда. Такая картина феноменологически сравнима с явлением эндотелиоза. Это особенно четко наблюдается при ТОНГМ. При КОНГМ установлено закономерное прогрессирование эндотелиоза от первого к седьмому дням развития патологического процесса.

Эндотелий сосудов мозга, как известно, имеет особую морфологию и функцию. Результаты проведенных исследований позволяют говорить о значительных нарушениях барьерной функции мозга. Этому способствует развитие диспротеинемии крови (табл.5). Про-

Таблица 5

Изменение содержания фракций белков крови в условиях ОНГМ и при его фармакотерапии (в %)

Статис- АЛЬБУМИНЫ ГЛОБУЛИНЫ (бЬ) КОЭФФИ-

тический ЦИЕНТ

показатель ALB a-Gl |$-GL Y-GL ALB/GL

Интактные животные

ЭХ 42.49 24.68 21.81 11.01 0.7392

г кх 0.27 0.21 0.19 0.27 0.0080

ТОНГМ

БХ 35.61 26.36 24.93 13.11 0.5529

4 НХ 0.12 0.10 0.17 0.21 0. 0028

КОНГМ

БХ 25.29 27.83 30.59 16.29 0.3390

г МХ 0.47 0.67 0.62 0.45 0. 0084

В ВЕДЕ Н И Е на модели ТОНГМ:

ЭХ 33.53 левомепромазина

31.82 18.35 16.30 0.5045

1 МХ 0.19 0.36 0.34 0.27 0.0043

БХ пропазина

37.94 20.50 24.46 ' 17.08 0.6116

± НХ 0.27 0.35 0.26 0.35 0. 0070

этимизола

БХ 32.65 29. 44 20. 58 17.33 0.4852

± МХ 0.34 0. 13 0.15 0.38 0. 0076

ВВЕД Е Н И Е на модели КОНГМ:

БХ 28.63 левомепромазина 23.98 г 17.79 29.60 0.4019

* МХ 0.52 0.39 0.39 0.36 0.0101

■ пропазина

БХ 33.81 22.30 20.71 " 23.17 0.5112

± МХ 0.34 0.32 0.33 0.36 0. 0077

этимизола

БХ 36.82 17.50 24.52 21.16 0.5832

* МХ 0.36 0.20 0.21 0.39 0.0091

Примечание. Достоверность различий с интактными животными: * - р > 0.05. " - р < 0.01. Для остальных групп животных различия между интактными животными и подопытными крысами высоко достоверно (р < 0.СЮ1). Для всех групп п-10.

рыв ГЭБ ведет к притоку альбуминов в мозг ( Н.-W. Bothe et al., 1984 ), где они повышают онкотическое давление и задерживают воду ввиду их высокой гидрофильности, что приводит к образованию вазогенного отека мозга. Кроме того, антигенный материал нервной ткани становится доступен клеткам иммунной системы. Не исключено также, что в условиях патологии локальная иммунная система начинает принимать участие в развитии иммунного ответа ( Ю. А. Ыалашхия, 1986 ). О вовлечении гуморального звена иммунитета в патогенез ОНГМ косвенным образом свидетельствует повышение содержания в крови у-глобулинов (табл.5).

Нарушение проницаемости ГЭБ и изменение протеинового состава крови предотвращаются противоотечными препаратами (табл.5).

Под действием эдематозных факторов наблюдались довольно выраженные изменения в структуре нервных клеток. Преимущественной патологией при ОНГМ являлась различная степень тяжелого заболевания нервных клеток по классификации Ниссля. При этом страдали все компоненты нейрона, отражая патологию биохимических процессов в нем. Причем выраженность процесса деструкции иногда была столь значительна, что наблюдалась полная гибель клетки.

Противоотечные препараты ослабляли негативное действие эдематозных факторов. Первыми признаками такого улучшения являлось появление, а с увеличением дозы и исчезновение гидропичес-ких изменений в клетке. Морфологические признаки компенсаторной способности нервной ткани при ТОНГМ были выражены более отчетливо. чем при компрессии мозга.

Динамика структурных изменений в клетке под воздействием эдематозных факторов и при введении противоотечных веществ позволяет считать одной из точек приложения их действия внутриклеточные структуры. Противоотечные препараты активно вмешиваются в биохимические процесса внутри клетки. Это особенно четко прослеживается в отношении базофильного вещества (тигроидного вещества, глыбок Ниссля, - участков цитоплазмы с большим содержанием рибосом) клетки, структура которого изменяется в зависимости от морфофункционального состояния нейрона. Такие изменения в первую очередь связаны с белковым обменом { D.M. Жабо-тинский. 1965 ) . Кроме того, как показано проведенными морфологическими исследованиями, испытанные вещества стабилизируют

мембраны клеток. Особо следует подчеркнуть, что под влиянием противоотечных препаратов происходит структурная стабилизация ядра нервной клетки.

Структурные изменения в нервной клетке при действии эдема-тозных факторов сопровождались нарушениями в проводниково-си-наптическом аппарате. Наиболее существенным моментом является развитие различной выраженности асинапсии на нервных клетках и сосудах мозга. Эти изменения нарушают информационный обмен в структурах мозга. Противоотечные препараты уже в малых дозах способствуют восстановлению таких нарушенных коммуникацион-но-медааторных связей.

Было обнаружено, что в условиях ОНГМ различной этиологии наблюдается реакция глии в виде гипертрофии. При ОНГМ на фоне действия производных фенотиазина (левомепромазин, пропазин) даже в малых (неэффективных) дозах отмечалось размножение глиаль-ных клеток и их группировка преимущественно вокруг сосудов. С увеличением дозы противоотечных препаратов указанные реакции со стороны нейроглии существенно ослаблялись (левомепромазин) или полностью устранялись (пропазин).

Одним из существенных моментов, позволяющих уточнить механизм действия противоотечных препаратов, является реакция ММО. Во всех случаях ОНГМ реакция ММО полушарий однотипна: утолщение и инфильтрация гистиоцитами и лимфоцитами. Данная реакция зависит от природы эдематозного фактора: при развитии ТОНГМ она значительно более выражена, чем при КОНГМ. Такая же реакция ММО отмечалась и при введении интактным животным никотина - одного из компонентов биологической модели ОНГМ. В то же время только одна трепанация черепа оставляет нервную ткань практически ин-тактной.

Наиболее отчетливо динамика реакции ММО прослеживается на модели КОНГМ. Этот процесс носит колебательно-затухающий и ла-теропозиционный характер. Во всех случаях ММО условно интактно-го полушария реагирует менее интенсивно и с определенным латентным периодом отставания по сравнению с ММО левого полушария. К седьмому дню компрессии межполушарная асимметрия патологических изменения практически сглаживается. При этом, несмотря на снижение инфильтрации ММО. патологический процесс в нервной ткани от первого к седьмому дням компрессии нарастает.

Введение препаратов, обладающих выраженной противоотечной активностью, приводит к предотвращению утолщения ММО и к практически полному устранению ее инфильтрации. Этот эффект проявляется только при нормализации плотности и влажности нервной ткани.

Особое внимание в условиях ОНГМ заслуживает появление в ММО и нервной ткани лимфоцитов. Локализация их зависит от природы эдематозного фактора. Лимфоциты в мозге верифицированы по специальной методике, разработанной автором: люминесцентное свечение при окраске акридином оранжевым.

В динамике развития ОНГМ идет постепенное нарастание количества лимфоцитов в ткани мозга. При этом наблюдается явный рост их литической активности и сохраняется колебательно-затухающий характер процесса. Патологический процесс проявляется также краевым стоянием лимфоцитов в сосудах мозга с последующим их выходом в ПВП.

Появление лимфоцитов в ММО и мозговой ткани не связано с трепанацией черепа. В то же время никотин - один из эдематозных факторов, введенный интактным животным, способствует появлению лимфоцитов в мозге. Этот момент является сущестйенным. ибо в используемых моделях, несмотря на сохранение механической ин-тактности мозговой оболочки и нервной ткани, выявляется участие в формировании ОНГМ иммунных процессов. Косвенным подтверждением этого является своеобразная волнообразная динамика и межпо-лушарная асимметрия в целом прогрессирующего течения ОНГМ. Все изменения, обнаруженные на разных моделях ОНГМ, хотя и носят сходный характер, но выраженность их в условиях компрессии значительно меньше, чем при токсическом воздействии.

Под влиянием противоотечных препаратов значительно снижается литическая активность лимфоцитов и их количество ( сначала устраняется их литическая активность, а затеи снижается их количество ). Следовательно, можно полагать, что они являются еще одной мишенью для противоотечных веществ, поскольку на их мембранах локализуются специфические рецепторы ко многим физиологически активным веществам, в том числе РП. гормонам и нейромеди-аторам ( В. В. Абрамов, 1989. 1990; Е. А. Корнева. 1989 ).

Обобщая вышеизложенное, можно заключить, что противоотеч-ное действия испытанных препаратов в основном реализуется через

барьеры мозга ( ГЭБ. клеточные мембраны ). нормализацию внутриклеточных обменных процессов и синаптическую передачу в ЦНС. Это согласуется с данными электрофизиологических и биохимических исследований, свидетельствующими , в частности, о том. что нейролептики фенотиазинового ряда способны стабилизировать мембраны, влиять на ионные каналы, активный транспорт ионов, высвобождение, обратный захват и синтез медиаторов, в первую очередь дофамина; взаимодействовать с кальмодулипом и др.. а исследованные РП обладают выраженными нейромодуляторными свойствами ( Э. Ф. Лаврецкая. 1985: К. С. Раевский. 1976. 1992; И. П. Ашмарин. А. А. Каменский. 1988; Д. А. Харкевич, 1989; Б. С. Уте-шев, 1992 ).

В формировании ОНГМ также принимают участие внемозговые системы. Функциональное состояние надпочечников оказывает определенное влияние на развитие ОНГМ. Так. было показано, что и стимуляция клеток коры надпочечников АКТГ. и адреналэктомия (АЭ) вносят коррективы в обычную картину структурных изменений нервной ткани при ОНГМ. причем каждый из этих Факторов влияет на нее неоднозначно. Эти различия проявляются уже при анализе физических параметров мозговой ткани. Так, у животных сочетание АЭ и трепанации черепа только через продолжительное время способно повысить влажность нервной ткани. Это позволяет считать, что в указанных условиях данный параметр зависит от функции ЦНС. Моделирование КОНГМ у адреналэктомированных крыс сопровождается повышением только влажности ткани мозга ( р < 0.001 ), а при воспроизведении у них ТОНГМ физические параметры мозговой ткани вообще достоверно не изменяются. Во всех случаях характерной особенностью данной серии опытов является устойчивость такого параметра, как плотность мозговой ткани, к эдематозным факторам.

Введение интактным животным кортикотропина (КТ) в течение пяти суток приводит к повышению влажности и снижению плотности мозговой ткани (р < 0.001), однако при этом изучаемые физические показатели не достигают величин, характерных для ОНГМ. Моделирование ОНГМ на фоне действия АКТГ вызывает достоверное накопление общей воды в ткани мозга и не изменяет ее плотность. Следовательно, КТ обладает определенной противоотечной активностью. о чем сообщают также и другие авторы { К. Арсени. А.И.

Константинеску. 1978: В.В. Яснецов. В. Е. Новиков, 1994 ).

Проведенные исследования показали, что и при стимуляции клеток коры надпочечников КТ. и на фоне АЭ действие эдематозных факторов на нервную ткань ослабляется. Это проявилось во влиянии указанных факторов как на структуру нервной ткани, так и на ее физические параметры. После АЭ у животных, в ответ на корти-костероидную недостаточность, по принципу обратной связи возрастает в крови количество АКТГ. Поэтому повышенное содержание в крови АКТГ является общим моментом во всей серии проведенных экспериментов. Кроме того, таким общим моментом в серии опытов, где моделирование ОНГМ не проводилось, наблюдалось появление и активация лимфоцитов в ткани мозга после АЭ и введения КТ. Введение КТ интактным животным вызывало в сосудах мозга явление эндотелиоза. При моделировании ОНГМ морфологическими исследованиями было выявлено определенное различие в реакции лимфоцитов: на фоне действия КТ их количество уменьшается, а после АЭ -увеличивается. Выявленные изменения обусловлены различными механизмами влияния на клетки, которые связаны с естественной гормональной функцией надпочечников. По-видимому, имеет место участие двух различных фракций лимфоцитов - кортизончувстви-тельной и кортизонрезистентной (В. И. Пыцкий, 1992).

Проведенные исследования в определенной степени проясняют роль кортикостероидов (КС) и АКТГ в противоотечном действии препаратов. При травмирующем воздействии на мозг уровень КС в крови может изменяться в значительных пределах (А.И. Марков и др.. 1992 ). Такие изменения связаны с функциональной активностью симпатико-адреналовой системы ( Л.В. Усенко. Е.Н. Клигу-ненко. 1992 ). В то же время одним из патогенных факторов в развитии ОНГМ является адреналин (Г.Лабори, 1974). Повышение в крови содержания адреналина и норадреналина вызывает высвобождение из гипофиза АКТГ. который стимулирует продукцию клетками коры надпочечников КС. главным образом глюкокортикоидов ( А. БгаГагсгук е1 а1., 1987 ). С другой стороны. КС модулируют активность адренергической системы ( П. В. Сергеев, Н.Л. Шимановс-кий. 1987 ). Наличие указанной положительной обратной связи не является благоприятным: ОНГМ усугубляется. Поэтому такое воздействие на нервную ткань приводит к более глубоким изменениям, чем стресс ( И.Г. Васильева и др..1991 ). Все эти сдвиги нашли

0--\ ">

\

I.

б.

Рис. 1а. Распределение направляющих суммарных управляющих связей у интактных животных (а) и при моделировании ОНГМ (б).

Направление управляющих связей

достоверные тенденции

Рис. 16. Направление обобщенных суммарных управляющих связен при введении противоотечных препаратов на модели ОНГМ.

отражение в патологических изменениях мозговой ткани, а также надпочечников - произошло их морфофункциональное истощение. Анализ наших результатов позволил выявить неоднозначность во влиянии эдематозных факторов на морфофункциональную активность надпочечников.

Надпочечники через КС связаны с тимусом и селезенкой. Такое воздействие носит угнетающий характер. При этом более мощное влияние КС оказывают в отношении тимуса, вплоть до тимоли-тического эффекта. Кроме того, они способны повышать уровень катехоламинов в крови ( Ф. Фелига, 1985; П.В. Сергеев. Н.Л. Ши-мановский. 1987 ). роль' которых в патогенезе ОНГМ была отмечена выше. Как известно, адреналин также оказывает угнетающее влияние на Функции тимуса ( 3. Кемилова. 1984 ). Следовательно. КС способны прямым и косвенным образом оказывать угнетающее действие на тимус.

Тимус и селезенка также осуществляют между собой гормональную связь, в частности, через тимозины и спленин. Можно полагать. что модулирующим фактором в условно выделенной подсистеме тимус-селезенка-надпочечники (ПТСН) является АКТГ. Активирующее действие тимозинов распространяется на селезенку, а угнетающее - на кору надпочечников. Пептидные регуляторы, в частности пятая фракция тимозина, обладают выраженным влиянием на ЦНС. а также повышают секрецию АКТГ ( A.M. Болдырев. 1990; Л.А. Захарова. Р. В. Петров, 1990 ).

В ПТСН под влиянием эдематозных факторов возникает определенное равновесие между иммунными органами ( тимусом и селезенкой) и снижается угнетающее действие на них надпочечников. Данные изучения ПТСН полностью согласуются с результатами морфологических исследований нервной ткани при ОНГМ. ;

Наши данные позволили установить основные звенья в нарушениях биологической системы ( мозг и периферические органы ) под воздействием возмущающих (эдематозных) факторов, на которые могут оказывать влияние противоотечные препараты. Направленность к сбалансированию элементов в ПТСН является общим звеном в про-тивоотечном механизме действия всех изучаемых препаратов (рис.1). Это достигается усилением управляющего влияния надпочечников на иммунные органы, что в конечном итоге приводит к динамическому равновесию между ними. Такой эффект обусловлен

возрастанием управляющего влияния селезенки на тимус. Противоо-течный эффект препаратов достигается разными путями. Так, например этнмизол, в отличие от других противоотечных препаратов, стабилизирует ПТСН путем усиления управляющего влияния тимуса в отношении селезенки, что наиболее отчетливо проявляется на модели конгм.

Обобщение имеющихся собственных и литературных данных и создание предпосылок для построения общей теории управления при Фармакологической коррекции ОНГМ возможно на основании кибернетического подхода к этой проблеме. С этой целью были использованы элементы теории автоматического управления. { Под управлением будем понимать, как это принято, процесс направленных воздействий на управляемый объект с целью перевода его в требуемое состояние. В нашем случае таким состоянием будет нормализация биологических процессов в мозге.)

На основании графических элементов была построена кибернетическая схема-модель ОНГМ и его фармакологической коррекции. Возмущающие факторы в такой модели представлены двумя группами: эдематозные и лекарственные. Каждая из этих групп факторов вносит свой вклад в работу модели в целом. Представленная кибернетическая схема, конечно, не претендует на всеобъемлющее описание столь сложных процессов, как ОНГМ и его лечение. В ней отражены только узловые моменты взаимосвязей в подсистемах при действии возмущающих факторов: эдематозных и лечебных. Такое представление позволило уточнить действие противоотечных препаратов на различные структурные элементы и их взаимоотношения в системе целостного организма. В пользу изложенного убедительным образом свидетельствуют представленные в настоящей работе данные о том. что ОНГМ не является неспецифической реакцией мозговой ткани на различные неблагоприятные воздействия, а представляет собой сложный патологический процесс, проявляющийся морфо-функциональными изменениями' во всех органах и системах организма с преимущественным проявлением в ткани головного мозга. В связи с этим становится понятным, что в противоотечном действии препаратов наряду с центральным определенный вклад будет вносить и периферический компонент.

ВЫВОДЫ

1. Развитие компрессионного (травматического! ОНГМ носит колебательно-затухающий характер, причем в этот патологический процесс, кроме компрессированного полушария головного мозга, вовлекается и другое - условно интактное. При сформировании ОНГМ различной этиологии наблюдается межполушарная асимметрия в отношении морфологической картины, влажности и плотности мозговой ткани.

2. Развитие ОНГМ сопровождается глубокими изменениями в мозговой ткани в виде различной степени тяжелого заболевания нервных клеток по Нисслю. нарушениями в проводниково-синапти-ческом аппарате, выраженной реакции мягкой мозговой оболочки, сосудов мозга и глии.

3. В патогенезе ОНГМ различной этиологии наряду с ЦНС принимают участие и периферические органы: тимус, селезенка и надпочечники, а также лимфоциты и белки крови. В возникновение и развитие ОНГМ вовлекаются иммунные процессы.

4. Производные фенотиазина с боковой диалкиламиноалкильной цепью при атоме азота фенотиазинового ядра ( аминазин, левомеп-ромазин. пропазин ) обладают выраженной противоотечной активностью; напротив, дериваты фенотиазина. содержащие в боковой цепи шшеразиновый цикл ( френолон, трифтазин. тиопроперазин ) и производные бутирофенона ( галоперидол и дроперидол ) не имеют существенных противоотечных свойств. Наиболее выраженное противоотечное действие при токсическом (никотиновом) ОНГМ оказывает левомепромазин. а при компрессионном (травматическом) ОНГМ - пропазин.

5. Пятая. шестая и седьмая фракции тимозина, ШГР. АКТГ5.,0 и семакс в определенном диапазоне доз обладает выраженной противоотечной активностью. Существенные противоотечные свойства имеет также этимизол. В отличие от нейролептиков фенотиазинового ряда и этимизола кривая зависимости доза-эффект для некоторых регуляторных пептидов, в частности СЫР. имеет инвертированную и-образную ("куполообразную") форму.

6. Седьмая фракции тимозина (тимоптин) в отличие от других регуляторных пептидов ( Б51Р. АКТГ5.,0. семакс и других фракций

- Зч ■

тимозика ) способна практически полностью устранять возникающую при ОНГМ межполушарную асимметрию в отношении влажности и плотности мозговой ткани.

7. Испытанные атриопептиды [ А№-11(103-125). а-г-АНР (99-126), АР4-Щ102-126) ] не обладают заметной противоотечной активностью, однако они способны оказывать защитное действие в отношении условно интактного полушария головного мозга.

8. В основе противоотечной, активности нейролептиков фено-' таазинового ряда ( левомепромазин и пропазин ), этимизола и ре-гуляторных пептидов ( различные фракции тимозина. ПЭГР. АКТГ5.! о • семакс ) лежит их способность стабилизировать биологические барьеры ( ГЭБ, клеточные мембраны ) и нормализовать клеточный метаболизм и синаптическуя передачу в ЦНС.

9. Важное значение в стабилизирующем действии противоотечных препаратов в отношении биологических барьеров имеет их способность существенно снижать в мозговой ткани количество лимфоцитов, а также их литическую активность.

10. Определенный вклад в противоотечный эффект препаратов вносит их влияние на иммунные органы ( тимус, селезенку ' ) и надпочечники. Кроме.того, они в значительной степени предупреждают возникновение при ОНГМ даспротеинемии крови.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для клинического испытания в качестве противоотечных средств рекомендуются следующие препараты: нейролептики феноти-азинового ряда ( левомепромазин, пропазин ). этимизол и РП (ти-малин, тимоптин и семакс ).. Можно рекомендовать 1)51Р для доклинического испытания.

2. Для научно-исследовательских целей предлагается стохастическая модель ОНГМ. позволяющая изучать различные аспекты как патогенеза ОНГМ, так и фармакотерапии.

3. Для нейроморфологических исследований рекомендуется методика идентификации лимфоцитов в ткани мозга методом люминесцентной микроскопии с помощью флуорохрома акридина оранжевого.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Платонов И.А.. Яснецов B.C. Влияние производных феноти-азина на развитие травматического отека головного мозга в эксперименте. //фармакол. и токсикол. - 1982. - N5. - С.42-45.

2. Платонов И.А.. Яснецов В.С., Зарудин В.В. Морфологические изменения при Фармакологической коррекции отека-набухания головного мозга в эксперименте. - ВНИИМИ, 1982. - Д-4877.

3. Платонов И.А.. Яснецов B.C.. Зарудин В.В., Щербаков В. Я. Нейрофармакологический анализ морфологических изменений при отека-набухания головного мозга в эксперименте. - ВНИИМИ. 19S2. - Д-5904.

4. Яснецов B.C., Козлов С.Н.. Платонов И. А.. Новиков В.Е.. Божефатов А.С. Возможности Фармакологической коррекции экспериментального отека головного мозга. //Физиологически активные вещества - медицине. Тез. докл. 5 Всесоюзного съезда фармакологов. - Ереван. 1982. - С.325.

5. Яснецов B.C.. Козлов С.Н.. Платонов И. А.. Новиков В. Е.. Вишневский С.Е. Нейротропные средства и развитие экспериментального отека-набухания головного мозга. //Поиск фармакологических средств для профилактики и ранней терапии нарушений, вызванных экстремальными факторами. - Ленинград. 1986.-С.41-45.

6. Платонов И.А.. Яснецов B.C.. Козлов С.Н. Влияние производных фенотиазина и бутирофенона на развитие экспериментального отека головного мозга. //Химия, фармакология и клиника нейролептиков. - Тарту, 1986. - С.90-91.

7. Платонов И.А., Яснецов B.C. Влияние этимизола на развитие отека-набухания головного мозга. //Фармакол. и токсикол. -1987. - N2. - С. 91-93.

8. Яснецов В.С.. Платонов И.А.. Новиков В.Е. К механизму противоотечного действия нейротропных средств. //Фармакология и научно-технический прогресс. - Ташкент, 1988. - С.443.

9. Платонов И.А. Математическая модель прогнозирования по морфометрическим признакам развития и лечения отека-набухания головного мозга. // Новое приложение морфометрии и математическое моделирование в медико-биологических исследованиях. - Харьков. 1990. - С.165.

10. Платонов И. А.. Зарудин В. В. Лимфо-плазматическая ин-

фильтрация мягкой мозговой оболочки и ткани мозга при его экспериментальном отеке-набухании. // Иммунопатология и проблемы прогнозирования. - Смоленск. 1990. - С.80-83.

11. Платонов И. А. Влияние тимоптина на развитие токсического отека-набухания голоеного мозга. -ВИНИТИ. 1990. -N4526-B91.

12. Платонов И. А. Влияние фракции пять тимозина на развитие токсического отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ. 1991. - Н4155-В91.

13. Платонов И.А. Влияние фракции шесть тимозина на развитие токсического отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ. 1991. - N4154-B91.

14. Платонов И.А.. Зарудин В.В. Антигипоксическое действие производных фенотиазина при отеке-набухании головного мозга. // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - Гродно. 1991. - 4.2. - С. 314.

15. Божефатов A.C.. Коляно С.Д.. Фаращук Н.Ф.,Платонов

И.А.._Малахова Г.П.. Сухачева А.Н. Состояние фракций воды в

крови при острой алкогольной интоксикации. // Оптимизация диагностики и лечения нервно-психических заболеваний. - Смоленск, 1991. - С. 54-56.

16. Платонов И.А. Влияние DSIP на развитие токсического отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ. 1992. - N663-B92.

17. Платонов И.А. Изучение межполушарной асимметрии физических параметров нервной ткани при формировании отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ. 1992. - N3548-B92.

18. Платонов И.А. Стохастический анализ показателей влажности и плотности нервной ткани в динамике формирования отека-набухания головного нозга. - ВИНИТИ. 1992. - Н3547-В92.

19. Платонов И.А.. Яснецов В.В. Влияние пептида, вызывающего дельта-сон. на развитие токсического отека-набухания головного мозга. //Бюл. экспер. биол. - 1992. - N11.- С..463-464.

20. Платонов И.А. Влияние тималина на развитие компрессионного отека-набухания головного мозга. -ВИНИТИ.1993. -N17-B93.

21. Платонов И.А. Влияние тимоптина на развитие компрессионного отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ.1993.- N18-B93.

22. Платонов И. А. Влияние эдематозных факторов на систему белков крови при развитии отека и набухания головного мозга. // Вопр. мед. химии. - 1993. - т.39. - Н 2. - С. 25-27.

- .3 723. Платонов И.А. ■ Межполушарная асимметрия физических параметров нервной ткани при формировании отека-набухания головного мозга. // Использование современных методов в диагностике, лечении и профилактике заболеваний. - Смоленск. 1993.- С.85-87.

24. Платонов И.А. Стохастический анализ влажности и плотности нервной ткани в динамике отека-набухания головного мозга. // Использование современных методов в диагностике, лечении и профилактике заболеваний. - Смоленск, 1993. - С. 84-85.

25. Платонов И.А. Стохастический анализ органометрических изменений надпочечников при действии эдематозных факторов. -ВИНИТИ. 1993. - Н2771-В93.

26. Платонов И.А. Стохастическая модель влияния эдематозных Факторов на сосудистый и клеточный комплексы нервной ткани при развитии отека-набухания головного мозга. // Пат. физиол. -

1993. - N1. - С. 46-48.

27. Платонов И.А. Изучение морфофункциональной активности надпочечников при действии кортикотропина на моделе отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ. 1993. - N3120-693.

28. Платонов И.А. Изучение морфофункциональной активности надпочечников при действии разных эдематозных факторов на моделе отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ,1993. - N2772-893.

29. Платонов И.А. Изучение морфофункциональной активности тимуса и селезенки при моделировании отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ, 1993.'- N3121-893.

30. Платонов И.А. Влияние адреналэктомии на физические параметры нервной ткани при формировании отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ. 1994.. - N683-894.

31. Платонов И.А. Влияние эдематозных факторов на морфо-функциональное соотношение тимуса, селезенки и надпочечнцксв при моделировании отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ,

1994. - И684-В94.

32. Платонов И.А. Влияние функциональной активности надпочечников на физические параметры нервной ткани на моделе отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ. 1994. - N895-694.

33. Платонов И.А. - Влияние фракций тимозина на развитие токсического отека-набухания головного мозга. //Новые методы в диагностике, лечении, реабилитации и профилактике патологических состояний. - Смоленск, 1994. - С. 102.

34. Платонов И.А., Яснецов В.В. - Влияние фракций тимозина на развитие токсического отека-набухания головного мозга. //Бюл. экспер. биол. - 1994. - N 3; - С. 290-291.

35. Платонов И.А. Системный анализ влияния АКТГ5.,0 на развитие токсического отека-набухания головного мозга. -. ВИНИТИ. 1994. - N1601-B94.

36. Платонов И.А. Влияние атриопептидов на развитие токсического отека-набухания головного мозга. - ВИНИТИ. 1994. -N1602-B94.

37. Платонов И.А. Системный подход к механизму действия противоотечных препаратов. // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии. - Смоленск. 1994. -С. 104-105.

38. Платонов И.А. Морфофункциональный анализ механизмов действия противоотечных препаратов. .// Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии. - Смоленск. 1994. -С.105-107. * <

39. Платонов И.А. Механизм антигипоксического действия производных фенотиазина при формировании компрессионного отека-набухания головного мозга. // Антигипоксанты и актопротекто-ры: итоги и перспективы. - Санкт-Петербург. 1994. - С.273.

40. Платонов И.А. Иммунноэндокринный аспект в лечении отека-набухания головного мозга. // Медицинские аспекты физической культуры и проблемы сохранения, здоровья . - Смоленск. 1994. -С. 77.

СПИСОК РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИХ ПРЕДЛОЖЕНИЙ

1. Платонов И.А. Способ установления координат структур на микропрепаратах. - Выдано БРИЗом СГМИ N702 от 10.12.85.

2. Платонов И.А. Устройство для дозирования жидкостей.

- Выдано БРИЗом СГМИ N859 от 18.01.88.

3. Платонов И. А. Устройство для непрерывного охлаждения гомогенизатора. - Выдано БРИЗом СГМИ N868 от 15.02.88.

4. Платонов И. А. Приставка к торзионным весам. - Выдано БРИЗом СГМИ N878 от 03. 03.88.

5. Платонов И. А. Способ измерения площади микрообъекта.

- Выдано БРИЗОМ СГМИ N1012 ОТ 20.11.89.

6. Платонов И.А. Способ измерения площади и линейных размеров микрообъектов. - Выдано БРИЗом СГМИ N1131 от 15.04.91.

7. Платонов И.А. Способ идентификации лимфоцитов в нервной ткани. - Выдано БРИЗом СГМИ N1152 от 17.02.92.

8. Платонов И.А. Приставка к торзионным весам. Отраслевое рационализаторское предложение N0-3408 от 23 июня 1989 г.