Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние иммунотропных препаратов на развитие отека-набухания головного мозга на фоне введения тиамазола и левотироксина

ДИССЕРТАЦИЯ
Влияние иммунотропных препаратов на развитие отека-набухания головного мозга на фоне введения тиамазола и левотироксина - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Влияние иммунотропных препаратов на развитие отека-набухания головного мозга на фоне введения тиамазола и левотироксина - тема автореферата по медицине
Анащенкова, Татьяна Александровна Смоленск 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние иммунотропных препаратов на развитие отека-набухания головного мозга на фоне введения тиамазола и левотироксина

На правах рукописи

Анащенкова Татьяна Александровна

ВЛИЯНИЕ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА РАЗВИТИЕ ОТЕКА-НАБУХАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА НА ФОНЕ ВВЕДЕНИЯ ТИАМАЗОЛА И ЛЕВОТИРОКСИНА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ии^4В2148

Смоленск - 2009

003482148

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Платонов Игорь Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Демидова Марина Александровна доктор медицинских наук, профессор Юдельсон Яков Борисович

Ведущая организация

ГНЦ РФ - Институт медико-биологических проблем РАН

Защита состоится .2009 года в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.097.02 при ГОУ ВПО "Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, Д. 28)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Яйленко А.А.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Отек-набухание головного мозга (ОНГМ) - это многокомпонентный процесс, развивающийся при неблагоприятных воздействиях патогенных факторов и проявляющийся различными морфофункциональными изменениями во всех системах организма с преимущественным поражением центральной нервной системы (И.А. Платонов, 1990).

Изучение патогенеза и лечения ОНГМ остается одной из актуальных проблем современной медицины. Причинами формирования ОНГМ могут быть черепно-мозговая травма (ЧМТ), опухоли мозга, воспалительные и инфекционные процессы, экзогенные и эндогенные интоксикации, поражения церебро-васкулярной системы, психические заболевания (А.А. Белкин, 2005, А.Ю. Павленко, 2007, С. Ayata, A. Ropper, 2002, МС. Papadopoulos et al„ 2004).

Следует отметить, что в настоящее время основное внимание исследователей уделяется не изучению процесса формирования ОНГМ, а причинам, приводящим к его развитию.

В современной фармакотерапии ОНГМ используются мочегонные, гормональные, вазоактивные, противогистаминные, нейротропные, ГАМК-позитивные, иммунотропные и другие лекарственные препараты (А.В. Евсеев, 1990, В.Е. Новиков, 1993, И.А. Платонов, 1994, В.В. Марышева, 2007, G.A. Rosenberg, 2000, SK. Puri, 2003, A. Wakai et al., 2007). Эффективность этих препаратов неоднозначно оценивается различными авторами.

Перспективными противоотечными средствами являются иммунотропные препараты (И.А. Платонов, 1995, Т.А. Андреева, 2000, В.В. Манфановская, 2008). В последние годы уделяется особое внимание рассмотрению вопроса о применении иммунотропных препаратов для профилактики, лечения ОНГМ и процессов, приводящих к его развитию (А.И. Мидленко, 2000, Т.А. Андреева, И.А. Платонов, 2006, К.В. Абалкин, 2007). В условиях формирования ОНГМ, как показал проведенный литературный анализ, иммуномодулирующие препа-

раты: тимоген, тималин, тактивин, левамизол, нормализуют физические параметры мозговой ткани и снижают литическую активность лимфоцитов. Кроме того, препараты восстанавливают органоспецифические барьеры в тимусе и селезенке (Т.А. Андреева, 2000, И.А. Платонов, 2008).

Несмотря на многолетнее изучение, проблема фармакотерапевтической коррекции ОНГМ остается нерешенной. Это в значительной степени объясняется отсутствием исчерпывающего представления о механизме развития данного патологического процесса.

ОНГМ затрагивает практически все морфофункциональные системы организма. В этой ситуации нервная и иммунная системы, помимо своих специфических функций, осуществляют совместно с эндокринной системой общую функцию сохранения гомеостаза.

Существуют определенные взаимодействия между нервной, иммунной и тиреоидной системами (Г.Д. Бендюг и др., 2003, И.Н. Семененя, 2004). Процессы, приводящие к возникновению ОНГМ, сопровождаются дисфункцией данных систем (В.И. Скворцова и др., 2000, В.И. Черний и др., 2004). Согласно литературным данным роль тиреоидной системы в формировании и фармакотерапии ОНГМ остается неизученной. При патологии щитовидной железы в зависимости от нарушения ее функции применяют тиреостатические и препараты тиреоидных гормонов, в частности тиамазол и левотироксин (А.И. Кубарко, S. Yamashita 1998, В.М. Кэттайл, P.A. Арки, 2001). Они могут влиять на интакт-ный мозг, на процесс формирования ОНГМ и противоотечную активность препаратов. В связи с этим представляет интерес изучение изменений в противо-отечном действии иммунотропных препаратов на фоне введения препаратов тиреоидных гормонов и тиреостатйков. Это позволит выявить определенные взаимодействия нервной, иммунной и тиреоидной систем при ОНГМ.

Цель работы

Исследование влияния иммунотропных препаратов на развитие отёка-набухания головного мозга на фоне введения тиамазола и левотироксина.

Задачи исследования

1. Изучить влияние тиамазола и левотироксина на физические параметры (влажность и плотность) интактной мозговой ткани и на моделях ОНГМ: токсического (ТОНГМ) и компрессионного (КОНГМ).

2. Исследовать влияние иммунотропных препаратов (тимогена, тима-лина, циклоферона) на физические параметры мозговой ткани на моделях ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

3. Изучить влияние исследуемых иммунотропных препаратов на морфологическую картину мозговой ткани при формировании ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

4. Исследовать влияние тимогена, тималина, циклоферона на органы (тимус, селезенку, надпочечники) с учетом взаимосвязей между ними при формировании ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

5. Оценить участие щитовидной железы в патогенезе ОНГМ и его фармакологической коррекции при введении исследуемых иммуномодули-рующих препаратов.

Научная новизна работы

Впервые исследовано изменение физических параметров мозговой ткани под действием тиамазола и левотироксина. Изучены морфологические изменения мозговой ткани под действием этих препаратов.

Проведена оценка влияния тиамазола и левотироксина на физические параметры и морфологическую картину мозговой ткани при формировании ТОНГМ и КОНГМ.

Выявлено противоотечное действие тимогена, тималина на моделях ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина, а циклоферона - только на модели ТОНГМ на фоне введения этих препаратов. На основании изменения физических и морфологических параметров мозговой ткани установлено снижение противоотечной активности исследуемых им-муномодулирующих препаратов на указанных моделях.

Выявлено, что в противоотечном действии данных иммуномодули-рующих препаратов на фоне введения тиамазола и левотироксина определенную роль играет внемозговая система во взаимосвязях между иммунными органами (тимусом, селезенкой) и надпочечниками.

Показано участие щитовидной железы в патогенезе ОНГМ различной этиологии и в противоотечном действии препаратов (тимогена, тималина, циклоферона) на фоне введения тиамазола и левотироксина.

Практическая значимость.

Учитывая, что тиамазол и левотироксин снижают противоотечную активность тимогена и тималина, обоснована коррекция доз данных препаратов при клинических испытаниях в фармакотерапии ОНГМ. Применение индукторов интерферона (циклоферона) является целесообразным только при действии токсического эдематозного фактора.

Полученные данные позволили уточнить особенности противоотечной активности иммуномодулирующих препаратов при формировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина, что учитывается при обсуждении материалов в учебном процессе.

Положения, выносимые па защиту:

1. Левотироксин в отличие от тиамазола приводит к увеличению показателя влажности мозговой ткани, гидропическим изменениям нейронов, эндоте-лиозу сосудов, расширению периваскулярных (ПВП) и перицеллюлярных (ПЦП) пространств.

2. Противоотечная активность иммунотропных препаратов (тимогена, тималина, циклоферона) снижается на фоне введения тиамазола и левотироксина. Такой эффект зависит от природы эдематозного фактора, структуры и фар-макодинамики препаратов.

3. Определенный вклад в противоотечный эффект исследуемых иммуномодулирующих препаратов на фоне введения тиамазола и левотироксина вносит их влияние на иммунные органы (тимус, селезенку) и надпочечники.

4. При действии эдематозных факторов и фармакологической коррекции ОНГМ иммуномодулирующими препаратами на фоне введения тиама-зола и левотироксина активное участие принимает щитовидная железа, что проявляется изменением высоты тироцитов, плотности коллоида и размеров резорбционных вакуолей фолликулов.

Внедрение результатов исследования

Основные материалы диссертации используются при проведении занятий со студентами на кафедрах фармакологии, неврологии и нейрохирургии.

Апробация работы

Результаты исследований доложены и обсуждены на ежегодных заседаниях кафедры фармакологии СГМА (2006 - 2009), проблемной комиссии «Физиология и патология нервной системы» (2006, 2008, 2009), 35-й, 36-й, 37-й конференциях молодых ученых СГМА (2007, 2008, 2009), Международной научно-практической конференции, посвященной аспектам здоровья и здоровому образу жизни (Смоленск, 2008), XV, XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009), совместном заседании кафедр фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, клинической фармакологии, нормальной физиологии, патологической физиологии, управления и экономики фармации, лучевой диагностики и лучевой терапии СГМА (2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 - в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 70 таблиц и 42 рисунка. Список литературы состоит из 134 отечественных и 74 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследования проведены на 330 белых крысах линии Вистар массой 120— 200 г. В работе использовали модели токсического и компрессионного отека-набухания головного мозга по методике, предложенной Laborit, Weber (1965).

В качестве препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы, выбраны тиреостатический препарат тиамазол (Россия) в дозе 5 мг/кг и препарат тиреоидных гормонов левотироксин (Германия) в дозе 35,7 мкг/кг, которые вводили в течение 5 дней, перорально с помощью зонда, 1 раз в день, в одно и то же время (Е.С. Мухачева и др., 2001, Д.Е. Григоренко и др., 2002, Л.М. Ло-банок и др., 2002). Указанные дозы данных препаратов и длительность введения, исходя из анализа литературных источников, наиболее часто используются в исследованиях. В дальнейшем моделировали ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола (ТОНГМТ, КОНГМТ) и левотироксина (ТОНГМЛ, КОНГМЛ). При этом длительность введения данных препаратов на модели ТОНГМ составила 6 дней, на модели КОНГМ - 12 дней.

В работе использовались следующие иммунотропные препараты: тимо-ген (Россия) 10 мкг/кг; тималин (Россия) 1,2 мг/кг; циклоферон (Россия) 0,5 мг/кг. Выбор иммунотропных препаратов в дозах, оказывающих противоотеч-ное действие, осуществлялся на основании анализа литературных данных (И. А. Платонов, 1995, Т.А. Андреева, 2000, В.В. Манфановская, 2008). Все исследованные иммунотропные препараты вводили экспериментальным животным внутрибрюшинно, однократно, через 1 час после введения тиамазола и левотироксина, при ТОНГМ - за 1 час до введения токсического агента никотина, при КОНГМ - ежедневно, в течение 7 суток компрессии. Для исследований после забоя животных извлекали головной мозг, иммунокомпетентные органы (тимус, селезенку), надпочечники и щитовидную железу.

Развитие ОНГМ оценивали по двум основным физическим показателям в каждом полушарии мозга: содержанию общей воды и плотности мозговой ткани. Содержание общей воды выражали в процентах, а плотность мозговой тка-

ни определяли по методике Н. Labotit et al. (1965) в диапазоне растворов-стандартов меди сульфата от 1,036 до 1,044 х 103 кг/м3 с градиентом дискретности 0,0005 х 103 кг/м3.

Также проводили исследование морфологических структур: мозговой ткани, щитовидной железы. Для анализа изменения морфофункциональных взаимосвязей органов: тимуса, селезенки и надпочечников, использован коэффициент соотношения массы органов (КСО), выражающий показатель соотношения коэффициента массы одного органа к другому.

Гистологическое исследование проводили на микропрепаратах мозговой ткани каждого полушария, щитовидной железы, окрашенных гематоксилин-эозином. Также для дополнительного исследования ткани головного мозга проводили окрашивание микропрепаратов методом Ниссля.

При проведении экспериментов группы всех животных рандомизировали. Группой сравнения служили интактные животные. Анализ полученных данных проводили по следующим статистическим параметрам: средняя арифметическая значений вариант ряда (Sx), средняя квадратическая ошибка (±Мх). Различия изучаемых параметров оценивали по критерию Стьюдента (Т) с учетом созданного при рандомизации равенства дисперсий, при пороговом уровне значимости р=0,05, принятому в медико-биологических исследованиях (В.Ю. Ур-бах, 1975, И.А. Платонов, 1997).

Результаты исследования и их обсуждение. При действии эдематозных факторов, исходя из данных литературы, показатель влажности мозговой ткани повышается, а плотности - снижается, что свидетельствует о развитии ОНГМ. Согласно проведенным исследованиям в контрольной группе животных содержание воды в мозговой ткани в левом полушарии составляет 78,30+0,065%, а в правом -78,33+0,070%. Плотность ткани головного мозга в левом полушарии равна 1,0424±0,00007х103 кг/м3, а в правом - 1,0425±0,00008х103 кг/м3. Полученные данные соответствуют литературным (С.Н. Козлов, 1978, A.B. Евсеев, 1990, И.А. Платонов, 1995).

При моделировании ТОНГМ показатель влажности мозговой ткани в левом полушарии равен 79,5610,104%, в правом - 79,5810,125%. Показатель плотности нервной ткани в левом полушарии равен 1,037510,00008x103 кг/м3, в правом - 1,0375+0,00009х103 кг/м3. Латеропозиционная асимметрия по изучаемым физическим параметрам не выявлена (р>0,05). На модели КОНГМ влажность мозговой ткани в левом полушарии составила 79,6210,130%, в правом -79,5110,098%. Плотность мозговой ткани в левом полушарии равна 1,0386Ю,00010х103 кг/м3, в правом - 1,038710,00008x10* кг/м3. При этом статистически значимой межполушарной асимметрии мозга не выявлено (р>0,05). Таким образом, на моделях ТОНГМ и КОНГМ происходит увеличение показателей влажности и снижение плотности мозговой ткани, что может свидетельствовать о развитии патологического процесса в мозге. Полученные нами данные соответствуют литературным (Т.А. Андреева, 2000, В.В. Манфановская, 2008). Следовательно, можно считать, что показатели моделей являются достаточно надежными и могут быть использованы для изучения противоотечных свойств фармакологических препаратов.

Проведенные исследования показали, что тиамазол в дозе 5 мг/кг и левоти-роксин в дозе 35,7 мкг/кг при введении в течение 5 дней неоднозначно влияют на изучаемые физические параметры (влажность и плотность) интактной мозговой ткани (табл.).

Таблица

Изменение физических параметров (влажность и плотность) мозговой ткани под влиянием иммунотропных препаратов при формировании ОНГМ на фоне

введения тиамазола и левотироксина (п=10)

Условия эксперимента п/ш мозга Содержание общей воды, % Плотность мозговой ткани, х103 кг/м3

Эх 1Мх 8х 1Мх

Интактные л 78,30 0,065 1,0424 0,00007

п 78,34 0,070 1,0425 0,00008

ТОНГМ л 79,56* 0,104 1,0375* 0,00008

п 79,58* 0,126 1,0375* 0,00009

Продолжение таблицы

Условия эксперимента п/ш мозга Содержание общей воды, % Плотность мозговой ткани, хЮ3 кг/м3

Эх ±Мх Бх ±Мх

КОНГМ л 79,62* 0,130 1,0386* 0,00010

п 79,51* 0,098 1,0387* 0,00008

Тиамазол 5 мг/кг л 78,44 0,079 1,0422 0,00008

п 78,38 0,082 1,0422 0,00008

Левотироксин 35,7 мкг/кг л 79,75* 0,125 1,0422 0,00008

п 79,48* 0,111 1,0422 0,00008

тонгмт л 79,25*" 0,044 1,0383** 0,00008

п 79,32* 0,036 1,0383** 0,00008

тонгмл л 79,29* 0,086 1,0390** 0,00009

п 79,38* 0,112 1,0390** 0,00010

конгмт л 79,45* 0,154 1,0384* 0,00011

п 79,30* 0,144 1,0385* 0,00011

конгмл л 79,53* 0,143 1,0384* 0,00011

п 79,49* 0,386 1,0385* 0,00011

На фоне введения тимогена (10 мкг/кг)

ТОНГМТ л 78,59*"' 0,098 1,0414**' 0,00012

п 78,43*' 0,084 1,0415**' 0,00007

ТОНГМЛ л 78,80**" 0,122 1,0413**" 0,00010

п 78,67**" 0,140 1,0414**" 0,00011

КОНГМТ л 78,45°л 0,078 1,0408*°Л 0,00010

п 78,51°л 0,050 1,0408*ОЛ 0,00011

КОНГМЛ л 78,76*°"' 0,066 1,0411*°"' 0,00010

п 78,69*°"' 0,085 1,0411*° "' 0,00013

На фоне введения тималина (1,2 мг/кг)

ТОНГМТ л 78,67**' 0,105 1,0409**' 0,00014

п 78,46*' 0,081 1,0410**' 0,00010

ТОНГМЛ л 78,79*"" 0,095 1,0413**" 0,00007

п 78,84**" 0,103 1,0412**" 0,00008

КОНГМТ л 78,60*°л 0,071 1,0408*°л 0,00013

п 78,47°л 0,105 1,0409*°л 0,00011

КОНГМЛ л 78,90*°'" 0,081 1,0416*° "' 0,00010

п 78,67*°"' 0,181 1,0416*°"' 0,00010

На фоне введения циклоферона (0,5 мг/кг)

ТОНГМТ л 78,44*' 0,094 1,0413**' 0,00008

п 78,24*' 0,054 1,0414**' 0,00005

ТОНГМЛ л 78,45*" 0,095 1,0414**" 0,00006

п 78,38*" 0,103 1,0414**" 0,00006

Продолжение таблицы

Условия эксперимента п/ш мозга Содержание общей воды, % Плотность мозговой ткани, х103 кг/м3

Бх ±Мх Бх ±Мх

КОНГМТ л 80,03* 0,195 1,0399*°л 0,00015

п 79,58* 0,204 1,0401*°л 0,00016

КОНГМЛ л 79,75* 0,130 1,0410*° 0,00010

п 79,19* 0,152 1,0411*° 0,00010

* - достоверность различий с показателями интактных животных при р<0,05.

* - достоверность различий с показателями животных на модели ТОНГМ

при р<0,05.

° - достоверность различий с показателями животных на модели КОНГМ при р<0,05.

' - достоверность различий с показателями животных на модели ТОНГМТ при р<0,05.

" - достоверность различий с показателями животных на модели ТОНГМЛ при р<0,05.

л - достоверность различий с показателями животных на модели КОНГМТ при р<0,05.

"' - достоверность различий с показателями животных на модели КОНГМЛ при р<0,05.

Левотироксин достоверно увеличивает влажность мозга (р<0,05). Это можно расценивать как формирование предрасположенности мозговой ткани к развитию ОНГМ. При действии тиамазола и левотироксина плотность остается в пределах нормальных колебаний показателя. При моделировании ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина достоверно повышаются показатели влажности и снижаются показатели плотности по сравнению с ин-тактными животными (табл.). Таким образом, ОНГМ формируется и при введении препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы. Следует отметить, что на моделях ТОНГМТ и ТОНГМЛ показатели влажности достоверно ниже, а показатели плотности достоверно выше соответствующих показателей на «классической» модели ТОНГМ (р<0,05). Следовательно, такой эффект тиамазола и левотироксина можно расценить как ослабление действия токсического эдематозного фактора при формировании ОНГМ.

Проведенные исследования показали, что иммуномодулирующие препараты в противоотечных дозах неоднозначно влияют на физические показатели ткани мозга при моделировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левоти-роксина (табл.). Тимоген и тималин независимо от природы эдематозного фактора нормализуют физические параметры ткани мозга. Циклоферон оказывает противоотечное действие только при моделировании ТОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

Согласно литературным данным препараты гормонов тимуса восстанавливают нарушенные показатели как клеточного, так и гуморального иммунитета, повышают синтез цитокинов. Такое действие осуществляется в основном через интерлейкины (ИЛ), а также через интерфероны (ИНФ) (В.Х. Хавинсон и др., 2001, К.Ф. Ким и др., 2002). Циклоферон, являясь низко молекулярным индуктором ИНФ, позволяет корректировать дефицит и продукцию альфа-интерферонов (Т.В. Оспельникова и др., 2006). Кроме того, следует учитывать, что циклоферон быстро проникает через ГЭБ. Возможно развитие толерантности на тот или иной индуктор уже после первого введения препарата. Это приводит к развитию гипореактивности при повторном введении индуктора ИНФ (Ф.И. Ершов и др., 1999). Такие данные позволяют объяснить различие в про-тивоотечной активности препаратов гормонов тимуса (тимогена, тималина) и циклоферона на моделях ОНГМ, отличающихся продолжительностью действия эдематозного фактора.

При введении тимогена, тималина, циклоферона в тех же противоотечных дозах на моделях ТОНГМ и КОНГМ («классические» модели) получены аналогичные результаты (И.А. Платонов и др., 2007). Тем не менее, установлены отличия формирования ОНГМ на фоне действия препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы, от «классических» моделей. Так, при введении тимогена и тималина на моделях ТОНГМТ, ТОНГМЛ, КОНГМТ, КОНГМЛ показатели влажности и плотности мозговой ткани статистически значимо не достигают уровня интактных животных (табл.). Таким образом, выявлена меньшая

противоотечная активность этих препаратов по сравнению с «классическими» моделями.

Имеются особенности в противоотечной активности циклоферона. При ТОНГМ на фоне действия тиамазола и левотироксйна показатели влажности мозговой ткани соответствуют интактным животным. В то же время показатели плотности, находясь в пределах границ нормальных показателей, статистически значимо ниже интактного мозга (табл.).

Следовательно, на основании проведенного анализа установлено, что препараты, влияющие на функцию щитовидной железы, способны снизить проти-воотечную активность иммуномодулирующих препаратов.

С целью более углубленного изучения действия препаратов были проведены морфологические исследования ткани головного мозга. Для сравнения также проводилось морфологическое исследование интактного мозга животных и мозга на «классических моделях» ТОНГМ и КОНГМ. При введении тиамазола гистологически мозговая ткань практически не отличается от интактной. Лево-тироксин, повышая показатель влажности мозга, приводит к изменениям мозговой ткани и сосудов: гидропическим изменениям нейронов с вакуолизацией цитоплазмы, расширению ПЦП и ПВП, эндотелиозу отдельных сосудов. Такой эффект в действии препарата на мозговую ткань можно объяснить влиянием на водно-солевой обмен. Из литературных данных известно, что тиреоидные гормоны нередко приводят к появлению отечности тканей в результате гипоаль-буминемии и снижения онкотического давления (И.Н. Семененя, 2004).

Из анализа морфологических исследований головного мозга установлено, что патологический процесс на моделях ТОНГМТ и ТОНГМЛ выражен менее по сравнению с моделью ТОНГМ. Так, мягкая мозговая оболочка на моделях ТОНГМТ и ТОНГМЛ тонкая, ПВП расширены менее чем при формировании ТОНГМ. На рассматриваемых моделях лимфоцитарная реакция проявлена менее чем на модели ТОНГМ. Кроме того, следует отметить отличия в процессе формирования ОНГМ на фоне введения тиреостатиков и препаратов тиреоид-ных гормонов. Тиамазол приводит к более выраженным патологическим изме-

нениям мозговой ткани на фоне ТОНГМ, чем левотироксин. Это проявляется увеличением количества лимфоцитов и глиальных клеток, более выраженными изменениями конфигурации и размеров нейронов, наибольшим количеством «тяжелых изменений» по Нисслю. При исследовании микроскопических препаратов мозговой ткани на моделях КОНГМТ и КОНГМЛ патологический процесс практически не отличается от модели КОНГМ.

Снижение противоотечной активности иммуномодулирующих препаратов при действии тиамазола и левотироксина выявлено как на основании физических, так и морфологических параметров мозговой ткани. Это проявлялось в различной степени нормализации изучаемых структурных элементов сосудистых и клеточных компонентов ткани мозга, снижении литической активности и количества лимфоцитов мозга. Одним из общих механизмов такого действия иммуномодулирующих препаратов (тимогена, тималина, циклоферона) является нормализация барьерных функций мозга (И.А. Платонов, Т.А. Андреева, 1999, Т.В. Оспельникова и др., 2006, Е.П. Харченко, М.Н. Клименко, 2007). Тем не менее, полного восстановления мозговой ткани до интактной под действием иммунотропных препаратов при ОНГМ не происходит.

Проведенный анализ морфологических данных позволил установить различия в зависимости от природы этиологического фактора и фармакологической направленности действия препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы. На модели ТОНГМТ в отличие от ТОНГМЛ при действии иммунотропных препаратов выявлены изменения формы, размеров, структуры отдельных нейронов, незначительные явления эндотелиоза, единичные атаки глиальных клеток и лимфоцитов на нейроны. На модели ТОНГМЛ при введении иммунотропных препаратов происходит практически полное восстановление структуры мозговой ткани до интактной. Иная направленность в действии тиамазола и левотироксина наблюдается под влиянием компрессионного этиологического фактора. Так, на модели КОНГМ иммуномодулирующие препараты «более эффективно» восстанавливают мозговую ткань на фоне введения тиама-

зола. При этом существенного отличия в действии тимогена, тималина и цик-лоферона на морфологическую картину мозговой ткани не выявлено.

Согласно литературным данным в противоотечном действии иммуиомо-дулирующих препаратов имеет место периферический компонент - влияние на тимус, селезенку, надпочечники (Т.А. Андреева, 2000, В.В. Манфановская, 2008 И.А. Платонов, 2008). В связи с этим для дальнейшего исследования про-тивоотечного действия иммунотропных препаратов на фоне тиамазола и лево-тироксина определяли управляющие взаимосвязи органов: тимуса, селезенки и надпочечников, используя коэффициент соотношения массы органов (КСО). В группе интактных животных отсутствует преимущественное направление управляющих связей, существует определенное динамическое равновесие в подсистеме тимус-селезенка-надпочечники. При действии неблагоприятных факторов, которые могут привести к развитию ОНГМ, возникает «напряжение» в иммунных процессах. Так, при ЧМТ нарушается регуляция как клеточного, так и гуморального иммунитета, возникает относительная или абсолютная иммунная недостаточность (H.H. Маслова и др., 2001, К.В. Абалкин, 2007). Гормоны тимуса через цитокиновую сеть способны корригировать эти иммуноде-фицитные состояния. Проведенные исследования показывают, что при формировании ОНГМ усиливается управляющее влияние тимуса на селезенку. Такие данные об активности тимуса соответствуют литературным и позволяют выявить материальный субстрат, на который способны воздействовать противо-отечные препараты с иммуномодулирующей активностью. Это нашло подтверждение при исследовании действия препаратов: тимогена, тималина, цик-лоферона на различных моделях ОНГМ.

Регулирующее влияние на иммунную систему оказывают гормоны гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При действии возмущающих факторов усиливается влияние данной системы на органы-мишени, в частности надпочечники. Результаты нашего исследования выявили зависимость этого процесса от природы эдематозного фактора. При ТОНГМ наблюдали достоверное усиление управляющего воздействия надпочечников на селезенку. При се-

мидневной компрессии происходит ослабление данного управляющего влияния, что связано с включением процессов адаптации в нейроиммуноэндокрин-ную систему (рис.).

Рис. Изменение распределения направленности суммарных управляющих связей при моделировании ОНГМ, введении тиамазола и левотироксина Направление * достоверные

управляющих связей ..............* тенденции

Т - тимус, Нп - надпочечники, С - селезенка

При введении тиамазола и левотироксина направленность суммарных управляющих взаимосвязей между тимусом, селезенкой, надпочечниками достоверно не отличается от интактных животных. Однако выявлена тенденция управляющего влияния надпочечников на иммунокомпетентные органы. Эта же тенденция прослеживается и при формировании КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина. В то же время при развитии ТОНГМ на фоне действия этих препаратов направленность суммарных управляющих взаимосвязей изменяется. Установлено достоверное депримирующее воздействие надпочечников на иммунокомпетентные органы.

Общим в механизме действия иммуномодулирующих препаратов (тимо-гена, тималина, циклоферона) при формировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина является усиление управляющего влияния тимуса на селезенку.

Проведенный анализ морфологических изменений щитовидной железы при формировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина и фармакологической коррекции патологического процесса иммуномодулирующими препаратами выявил определенные особенности.

В доступных нам источниках отсутствуют сведения о морфологической картине щитовидной железы при ОНГМ. При исследовании микропрепаратов щитовидной железы на моделях ТОНГМ и КОНГМ высота фолликулярного эпителия уменьшается, тироциты уплощаются, коллоид уплотняется, размеры резорбционных вакуолей уменьшаются. Такие изменения можно объяснить следующим образом. При действии токсического и компрессионного эдематоз-ных факторов увеличивается выработка кортикостероидов в результате усиления влияния надпочечников. Известно, что кортикостероиды приводят к нарушению поглощения йода щитовидной железой и значительному уменьшению секреции ТТГ (В.И. Черний и др., 1996). Возможно, именно этот механизм лежит в основе выявленных морфологических изменений щитовидной железы при ОНГМ.

Тиамазол и левотироксин, обладая определенной фармакологической активностью, изменяют морфологическую картину щитовидной железы. Введение тиамазола при гистологическом исследовании ткани щитовидной железы приводит к увеличению высоты фолликулярного эпителия, числа тироцитов в фолликулах, разжижению коллоида, увеличению размеров резорбционных вакуолей фолликулов. Подобные изменения структуры щитовидной железы можно объяснить стимулирующим влиянием ТТГ в ответ на снижение функции щитовидной железы под действием тиамазола по принципу отрицательной обратной связи (Е.С. Мухачева и др., 2001). Введение левотироксина приводит к морфологическим изменениям щитовидной железы иного характера: тироциты

уменьшаются в объеме, уплощаются, коллоид фолликулов уплотняется, размеры резорбционных вакуолей уменьшаются. Данные структурные изменения щитовидной железы можно объяснить снижением тиреотропной функции передней доли гипофиза под действием левотироксина (Д.Е. Григоренко и др., 2002). Снижение влияния ТТГ на щитовидную железу происходит в ответ на усиление ее функции под действием левотироксина по принципу отрицательной обратной связи.

Введение исследуемых иммуномодулирующих препаратов при моделировании ТОНГМЛ и КОНГМЛ не приводит к изменению морфофункциональной активности щитовидной железы - остается сниженной, как и на моделях. Им-мунотропные препараты при формировании КОНГМ на фоне ведения тиамазо-ла не изменяют направленности морфофункциональной активности щитовидной железы. Она остается повышенной, как и на модели КОНГМТ. Введение исследуемых препаратов при моделировании ТОНГМ на фоне действия тиама-зола характеризуется повышением морфофункциональной активности щитовидной железы в отличие от модели ТОНГМТ, на которой наблюдали снижение этой активности. Тиамазол, как установлено при исследовании, повышает мор-фофункциональную активность щитовидной железы. Следовательно, тимоген, тималин и циклоферон являются синергистами с тиамазолом в действии на щитовидную железу.

Анализ полученных данных позволил выявить некоторые общие закономерности в действии иммуномодулирующих и препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы.

Проведенные исследования показали, что ОНГМ формируется на фоне введения тиамазола и левотироксина. На основании физических и морфологических параметров мозговой ткани установлено «ослабление» действия токсического эдематозного фактора на фоне введения этих препаратов. Тем не менее, при морфологическом исследовании мозговой ткани выявлено, что на фоне введения тиамазола токсический этиологический фактор приводит к более вы-

раженным изменениям, чем на фоне левотироксина. Такие различия не установлены при действии компрессионного фактора.

Общим в противоотечном действии иммунотропных препаратов, как гормонов тимуса, так индукторов интерферона, является усиление управляющего влияния тимуса на селезенку. При этом установлены различия в фармакологическом эффекте иммуномодулирующих препаратов в зависимости от фона, на котором формируется ОНГМ. При введении тиамазола независимо от этиологического эдематозного фактора и особенностей фармакологической направленности действия иммунотропных препаратов морфофункциональная активность щитовидной железы повышается, а на фоне введения левотироксина -снижается.

На основании физических и морфологических параметров мозговой ткани установлено снижение противоотечной активности исследуемых иммуномоду-ляторов на фоне действия препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы. Кроме того, как показали исследования, только препараты гормонов тимуса (тимоген и тималин) независимо от природы эдематозного фактора оказывают противоотечное действие. В то время как циклоферон проявляет противо-отечную активность только на фоне токсического фактора.

Тиамазол и левотироксин «ослабляют» действие токсического эдематозного фактора, но, несмотря на это, противоотечная активность иммунотропных препаратов не усиливается, а наоборот — снижается. Таким образом, сочетание токсического этиологического фактора и фактора, влияющего на функцию щитовидной железы, потенцирует снижение противоотечной активности иммуномодулирующих препаратов независимо от их особенностей иммунотропного действия. Под влиянием компрессионного эдематозного фактора такой фармакологический эффект установить не удалось. Тем не менее, компрессионный этиологический фактор позволил выявить различия в противоотечной активности препаратов гормонов тимуса и индукторов интерферона.

21

Выводы

1. Левотироксин в отличие от тиамазола по влиянию на физические и морфологические параметры мозговой ткани способствует формированию предрасположенности к развитию ОНГМ.

2. Тиамазол и левотироксин не устраняют формирование ОНГМ. Под влиянием данных препаратов на основании физических и морфологических параметров мозговой ткани установлено достоверное «ослабление» действия токсического эдематозного фактора в отличие от компрессионного.

3. На фоне действия тиамазола и левотироксина препараты гормонов тимуса тимоген и тималин оказывают противоотечный эффект независимо от природы эдематозного фактора. Индуктор интерферона циклоферон проявляет противоотечную активность только при действии токсического эдематозного фактора. Выявленный противоотечный эффект тимогена, тималина, циклофе-рона снижен по сравнению с «классическими» моделями ОНГМ.

4. Общим в противоотечном действии исследуемых иммуномодулирую-щих препаратов на фоне введения тиамазола и левотироксина является усиление вектора управляющего влияния тимуса на селезенку.

5. Развитие ТОНГМ и КОНГМ характеризуется снижением морфофунк-циональной активности щитовидной железы, проявляющейся уплощением ти-роцитов, уплотнением коллоида, уменьшением размеров резорбционных вакуолей фолликулов. При введении тиамазола независимо от этиологического эдематозного фактора и особенностей фармакологической направленности действия исследуемых иммунотропных препаратов морфофункциональная активность щитовидной железы повышается, а на фоне введения левотироксина - остается сниженной.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты работы позволяют рекомендовать для клинического испытания в фармакотерапии ОНГМ препараты тимуса (тимоген, тималин) с учетом снижения их противоотечной активности при введении тиамазола и левоти-

роксина. Применение индукторов интерферона (циклоферона) является целесообразным только при действии токсического эдематозного фактора.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ромадина Т.А. Оценка влияния мерказолила на физические параметры интактного головного мозга в эксперименте. // Материалы 35-й конференции молодых ученых. - Смоленск. - 2007. - С. 38.

2. Платонов И.А., Ромадина Т.А. Влияние мерказолила на физические параметры интактного головного мозга в эксперименте // Материалы V Российской научно-практической конференции, посвященной 15-летию Смоленского гуманитаного университета и 85-летию санитарно-эпидемиологической службы РФ / Под. ред. Н.Е. Мажара, Т.В. Косенковой, Ю.Л. Мизерницкого. -Смоленск. - 2007. - С. 374 - 376.

3. Платонов И.А., Андреева Т.А., Ромадина Т.А. Сравнительное действие альфа-интерферонов и индукторов интерферона на развитие отека-набухания головного мозга // Структурно-функциональные, нейрохимические и иммунохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга. - Москва. - 2007. - С. 497 - 500.

4. Анащенкова Т.А. Сравнительный анализ влияния тимогена и циклоферона на модели компрессионного отека-набухания головного мозга при гипофункции щитовидной железы крыс. // Материалы 36-й конференции молодых ученых. - Смоленск. - 2008. - С. 7.

5. Платонов И.А., Анащенкова Т.А. Влияние циклоферона на развитие отека-набухания головного мозга при гипофункции щитовидной железы в эксперименте // Материалы Международной научно-практической конференции. -Смоленск. - 2008. - С. 121 -122.

6. Платонов И.А., Анащенкова Т.А. Сравнительный анализ влияния

мерказолила и L-тироксина на физические параметры интактного головного мозга в эксперименте. // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - Москва. - 2008. - С. 683.

7. Платонов U.A., Андреева Т.А., Анащешова Т.А. Значение иммуно-морфологического барьера головного мозга при формировании и фармакотерапии отека-набухания головного мозга //Морфология. - 2008. - Т. 133. - №4. -С. 88.

8. Платонов И.А., Анащенкова Т.А., Андреева Т.А. Влияние мерказолила и L-тироксина на противоотечную активность иммунотропных препаратов при формировании токсического отека-набухания головного мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т. 71. - №6. - С. 45 - 48:

9. Анащенкова Т.А., Платонов И.А. Влияние иммунотропных препаратов на изменение структуры ткани головного мозга при моделировании токсического отека-набухания головного мозга на фоне введения тиамазола и лево-тироксина // Вестник Смоленской медицинской академии. - Смоленск. - 2009. - № 2 - С. 5 -7.

10. Платонов И.А., Анащенкова Т.А. Влияние тиамазола на иммуноком-петентные органы (тимус, селезенка) и надпочечники при формировании токсического отека-набухания головного мозга. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - Москва. - 2009. - С. 219.

П.Платонов И.А., Анащенкова Т.А. Морфологические изменения щитовидной железы под влиянием тиамазола и левотироксина при формировании компрессионного отека-набухания головного мозга // Бабухинские чтения в Орле: Материалы 7-й Всероссийской научной конференции. - Москва. - 2009. -С. 100-102.

СПИСОК СОКРАЩЕНА И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ИЛ - интерлейкин

ИНФ - интерферон

КОНГМ - компрессионный ОНГМ

КОНГМТ - КОНГМ на фоне введения тиамазола

КОНГМЛ - КОНГМ на фоне введения левотироксина

КСО - коэффициент соотношения органов

Л - левое полушарие мозга

ОНГМ - отек-набухание головного мозга

П - правое полушарие

ПВП - периваскулярные пространства

ПЦП - перицеллюлярные пространства

П/Ш - полушарие мозга

ТОНГМ - токсический ОНГМ

ТОНГМТ - ТОНГМ на фоне введения тиамазола

ТОНГМЛ - ТОНГМ на фоне введения левотироксина

ТТГ - тиреотропный гормон

ЧМТ - черепно-мозговая травма

Формат 60x84/16. Тираж 100. Печ. листов 1. Заказ № 5925/1. Дата сдачи в печать 19.10.2009 г.

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, проспект Гагарина, 21, т.: (4812) 32-80-70

 
 

Оглавление диссертации Анащенкова, Татьяна Александровна :: 2009 :: Смоленск

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное представление об отеке-набухании головного мозга.

1.2 Роль иммунной и эндокринной систем в формировании отека-набухания головного мозга.

1.3 Фармакологическая коррекция отека-набухания головного мозга.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ИЗМЕНЕНИЕ ФИЗИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ТКАНИ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ДЕЙСТВИИ ЭДЕМАТОЗНЫХ ФАКТОРОВ.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ТИАМАЗОЛА И ЛЕВОТИРОКСИНА НА ФИЗИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ИНТАКТНОГО ГОЛОВНОГО МОЗГА И ПРИ ДЕЙСТВИИ ЭДЕМАТОЗНЫХ ФАКТОРОВ.

4.1. Влияние тиамазола на показатели влажности и плотности интактного головного мозга и при действии эдематозных факторов.

4.2. Влияние левотироксина на показатели влажности и плотности интактного головного мозга и при действии эдематозных факторов.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ФИЗИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ МОЗГОВОЙ ТКАНИ ПРИ ФОРМИРОВАНИИ ОНГМ НА ФОНЕ ВВЕДЕНИЯ ТИАМАЗОЛА И

ЛЕВОТИРОКСИНА.

5.1. Влияние тимогена на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании ТОНГМГна фоне введения тиамазола и левотироксина.

5.2. Влияние тимогена на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

5.3. Влияние тималина на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании ТОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

5.4. Влияние тималина на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

5.5. Влияние циклоферона на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании ТОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

5.6. Влияние циклоферона на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

ГЛАВА 6. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ФОНЕ ВВЕДЕНИЯ ТИАМАЗОЛА И ЛЕВОТИРОКСИНА.

6.1. Влияние иммунотропных препаратов на изменение структуры ткани головного мозга при моделировании

ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

6.2. Влияние иммунотропных препаратов на изменение структуры ткани щитовидной железы при моделировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

6.3. Влияние иммунотропных препаратов на коэффициенты соотношения массы иммунных органов (тимуса, селезенки) и надпочечников при формировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Анащенкова, Татьяна Александровна, автореферат

Актуальность проблемы

Отек-набухание головного мозга (ОНГМ) — это многокомпонентный процесс, возникающий при неблагоприятных воздействиях и проявляющийся различными морфофункциональными изменениями во всех системах организма с преимущественным поражением ЦНС (И.А. Платонов, 1990).

Изучение патогенеза и лечения ОНГМ остается одной из актуальных проблем современной медицины. ОНГМ'возникает как осложнение при различных патологических процессах (Е.А. Гусев, В.И. Скворцова, 2001, А.Ю. Павленко, 2007, DM. Damek, 2009). Причинами формирования ОНГМ могут быть черепно-мозговая травма (ЧМТ), опухоли мозга, воспалительные и инфекционные процессы, экзогенные и эндогенные интоксикации, поражения цереброваску-лярной системы, психические заболевания (А.А. Белкин, 2005, С. Ayata, А. Ropper, 2002, МС. Papadopoulos et al., 2004).

Следует отметить, что в настоящее время основное внимание исследователей уделяется не изучению процесса формирования ОНГМ, а причинам, приводящим к его развитию.

В современной фармакотерапии ОНГМ используются мочегонные, гормональные, вазоактивные, противогистаминные, нейротропные, ГАМК— позитивные, иммунотропные и другие лекарственные препараты (А.В. Евсеев, 1990, В.Е. Новиков, 1993, И.А. Платонов, 1998, В.В. Марышева, 2007, G.A. Rosenberg, 2000, SK. Puri, 2003, A. Wakai et al., 2007). Эффективность этих препаратов неоднозначно оценивается различными авторами. Каждая из фармакологических групп, используемая для коррекции ОНГМ, имеет как положительные, так и отрицательные стороны.

Перспективными противоотечными средствами являются иммунотропные препараты (И.А. Платонов, 1995, Т.А. Андреева, 2000, В.В. Манфановская, 2008). В последние годы. уделяется особое внимание рассмотрению вопроса о применении иммунотропных препаратов для профилактики, лечения ОНГМ, а также процессов, приводящих к его развитию (А.И. Мидленко, 2000, Т.А. Андреева, И:А. Платонов, 2006, К.В. Абалкин, 2007). Применение тимогена, тима-лина способствует ликвидации вторичного иммунодефицита, феномена лейкоцитарной депрессии (В:Х. Хавинсон и др., 2001, О.В. Зайратьяц и др., 2006). При. этом сниженные иммунологические показатели увеличиваются, а гиперактивные процессы могут возвращаться к значениям, близким к нормальному. Данные препараты обладают выраженным нейромодулирующим, действием, сопоставимым с этимизолом, ноотропилом.

В условиях формирования OHFM иммуномодулирующие препараты: ти-моген, тималин, тактивин, левамизол, нормализуют физические параметры мозговой ткани и снижают литическую активность лимфоцитов. Кроме того, препараты восстанавливают органоспецифические барьеры в тимусе и селезенке (И.А. Платонов, Т.А. Андреева, 1999, Т.А. Андреева, 2000).

Несмотря на многолетнее изучение, проблема фармакотерапевтической коррекции ОНГМ остается нерешенной. Это в значительной степени объясняется отсутствием исчерпывающего представления о механизме развития данного патологического процесса.

ОНГМ затрагивает практически все морфофункциональные системы организма. В этой ситуации нервная и иммунная системы, помимо осуществления своих специфических функций, выполняют совместно с эндокринной системой общую функцию сохранения гомеостаза. Взаимодействие этих систем осуществляется по принципу взаиморегуляции, что определяет возникновение расстройства функций одной из них при патологии другой. Связь между нервной, иммунной и эндокринной системами осуществляется с помощью нейромедиа-торов, цитокинов, гормонов, таких как: гормоны гипоталамо-гипофизарной системы, надпочечников, щитовидной железы, тимуса, половые гормоны.

Головной мозг не только участвует в регуляции иммунных ответов, но и сам является органом иммунитета, так как имеет свою, относительно автономную, иммунную систему (Ю.А. Малашхия и др., 1999, Е.П. Харченко, 2006, N. Quan, N.A. Banks, 2007).

Установлено, что при формировании ОНГМ наряду с центральным имеется и периферическое патогенетическое звено (тимус, селезенка, надпочечники, а также лимфоциты и белки крови) (И.А. Платонов, 2008).

Тимус - орган, в котором наиболее ярко проявляются тесные молекулярные и клеточные нейроиммуноэндокринные взаимодействия (В.Н. Казаков и др., 2004, М.А. Пальцев, И.М. Кветной, 2006).

Тиреоидная система (ТС) оказывает свое влияние на нервную и иммунную* системы, причем, существуют определенные взаимодействия между данными системами (Г.Д. Бендюг и др., 2003, И.Н. Семененя, 2004). Процессы, приводящие к возникновению ОНГМ, сопровождаются дисфункцией нервной, иммунной, эндокринной, в частности тиреоидной, систем (В.И. Скворцова и др., 2000, В.И. Черний и др., 2004).

При патологии щитовидной железы в зависимости от нарушения ее функции применяют тиреостатические (тиамазол) и препараты тиреоидных гормонов (левотироксин) (А.И. Кубарко, S. Yamashita 1998, В.М. Кэттайл, P.A. Арки, 2001). Они могут оказать определенное действие как на интактный головной мозг, так и на процесс формирования ОНГМ. При тяжелой ЧМТ, сопровождающейся нередко развитием ОНГМ, выявленные нарушения тиреоидной регуляции требуют заместительной терапии тиреоидными гормонами (В.И. Черний и др., 2004). Учитывая, что при нарушении функции щитовидной железы применяют как тиреостатические, так и препараты тиреоидных гормонов, формирование ОНГМ на фоне их введения может привести к изменению противо-отечной активности ряда препаратов, в том числе иммунотропных.

Цель работы

Исследование влияния, иммунотропных препаратов на развитие отека-набухания головного мозга на фоне введения тиамазола и левотироксина.

Задачи исследования

1. Изучить влияние тиамазола и левотироксина на физические параметры (влажность и плотность) интактной мозговой ткани и на моделях ОНГМ: токсического (ТОНГМ) и компрессионного (КОНГМ).

2. Исследовать влияние иммунотропных препаратов (тимогена, тималина, циклоферона) на физические параметры мозговой ткани на моделях ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

3. Изучить влияние исследуемых иммунотропных препаратов на морфологическую картину мозговой ткани при формировании ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.

4. Исследовать влияние тимогена, тималина, циклоферона на органы (тимус, селезенку, надпочечники) с учетом взаимосвязей между ними при формировании ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина .

5. Оценить участие щитовидной железы в патогенезе ОНГМ и его фармакологической коррекции при введении исследуемых иммуномодули-рующих препаратов.

Научная новизна работы

Впервые исследовано изменение физических параметров мозговой ткани под действием тиамазола и левотироксина. Изучены морфологические изменения мозговой ткани под действием этих препаратов.

Проведена оценка влияния тиамазола и левотироксина на физические параметры и морфологическую картину мозговой ткани при формировании ТОНГМ и КОНГМ.

Выявлено противоотечное действие тимогена, тималина на моделях ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина, а циклоферона - только на модели ТОНГМ на фоне введения этих препаратов. На основании изменения физических и морфологических параметров мозговой ткани установлено снижение противоотечной активности исследуемых им-муномодулирующих препаратов на указанных моделях.

Выявлено, что в противоотечном действии данных иммуномодули-рующих препаратов на фоне введения тиамазола и левотироксина определенную роль играет внемозговая система во взаимосвязях между иммунными органами (тимусом, селезенкой) и надпочечниками.

Показано участие щитовидной железы в патогенезе ОНГМ различной этиологии и в противоотечном действии препаратов (тимогена, тималина, циклоферона) на фоне введения тиамазола и левотироксина. Практическая ценность работы

Учитывая, что тиамазол и левотироксин снижают противоотечную активность тимогена и тималина, обоснована коррекция доз. данных препаратов при клинических испытаниях в фармакотерапии ОНГМ. Применение индукторов интерферона' (циклоферона) является целесообразным только при действии токсического эдематозного фактора.

Полученные данные позволили уточнить особенности противоотечной активности иммуномодулирующих препаратов при формировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина, что учитывается при обсуждении материалов в. учебном процессе.

Положения, выносимые на защиту:

1. Левотироксин в отличие от тиамазола приводит к увеличению показателя влажности мозговой ткани, гидропическим изменениям нейронов, эндоте-лиозу сосудов, расширению периваскулярных и перицеллюлярных пространств.

2. Противоотечная активность иммунотропных препаратов (тимогена, тималина, циклоферона) снижается на фоне введения тиамазола и левотироксина. Такой эффект зависит от природы эдематозного фактора, структуры и фар-макодинамики препаратов.

3. Определенный вклад в противоотечный эффект исследуемых иммуномодулирующих препаратов на фоне введения тиамазола и левотироксина вносит их влияние на иммунные органы (тимус, селезенку) и надпочечники.

4. При действии1 эдематозных факторов и фармакологической коррекции ОНГМ иммуномодулирующими препаратами на фоне введения тиамазола и левотироксина активное участие принимает щитовидная железа, что проявляется изменением высоты тироцитов, плотности коллоида и размеров ре-зорбционных вакуолей фолликулов.

Апробация работы

Результаты исследований доложены и обсуждены на ежегодных заседаниях кафедры фармакологии СГМА (2006 - 2009), проблемной комиссии «Физиология и патология нервной системы» (2006, 2008, 2009), 35-й, 36—й, 37-й конференциях молодых ученых СГМА (2007, 2008, 2009), Международной научно-практической конференции, посвященной аспектам здоровья и здоровому образу жизни (Смоленск, 2008), XV, XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009), совместном заседании кафедр фармакологии с курсом фармации ФПК и 1111С, клинической фармакологии, нормальной физиологии, патологической физиологии, управления и экономики фармации, лучевой диагностики и лучевой терапии СГМА (2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 — в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 70 таблиц и 42 рисунка. Список литературы состоит из 134 отечественных и 74 зарубежных источников.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние иммунотропных препаратов на развитие отека-набухания головного мозга на фоне введения тиамазола и левотироксина"

ВЫВОДЫ

1. Левотироксин в отличие от тиамазола по влиянию на физические и морфологические параметры мозговой ткани способствует формированию предрасположенности к развитию ОНГМ.

2. Тиамазол и левотироксин не устраняют формирование ОНГМ. Под влиянием данных препаратов на основании физических и морфологических параметров мозговой ткани установлено достоверное «ослабление» действия токсического эдематозного фактора в отличие от компрессионного.

3. На фоне действия тиамазола и левотироксина препараты гормонов тимуса тимоген и тималин оказывают противоотечный эффект независимо от природы эдематозного фактора. Индуктор интерферона циклоферон' проявляет противоотечную активность только при действии токсического эдематозного фактора. Выявленный противоотечный эффект тимогена,, тималина, циклоферона снижен по сравнению с «классическими» моделями ОНГМ.

4. Общим в противоотечном действии исследуемых иммуномодули-рующих препаратов на фоне введения тиамазола и левотироксина является усиление вектора управляющего влияния тимуса на селезенку.

5. Развитие ТОНГМ и КОНГМ характеризуется снижением морфофункциональной активности щитовидной железы, проявляющейся уплощением тироцитов, уплотнением коллоида, уменьшением размеров резорбци-онных вакуолей фолликулов. При введении тиамазола независимо от этиологического эдематозного фактора и особенностей фармакологической направленности действия исследуемых иммунотропных препаратов морфофунк-циональная активность щитовидной железы повышается, а на фоне введения левотироксина - остается сниженной.

I I

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Результаты работы позволяют рекомендовать для клинического испытания в фармакотерапии ОНГМ препараты тимуса (тимоген, тималин) с учетом снижения их противоотечной активности при введении тиамазола и левотироксина. Применение индукторов интерферона (циклоферона) является целесообразным только при действии токсического эдематозного фактора.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Анащенкова, Татьяна Александровна

1. Абалкин K.B. Особенности неврологических и иммуно-эндокринных нарушений у больных в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы: автореф. дис. . канд. мед. наук. - Новосибирск, 2007. — 22с.

2. Абрамов В.В. Возможные принципы интеграции иммунной и нейроэн-докринной систем. // Иммунология. 1996. — № 1. — С. 60-61.

3. Акмаев И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга // Журнал неврологии и психиатрии 1998. - №3. - С. 54-56.

4. Андреева H.H., Мухина И.В. Коррекция мексидолом постреанимационных изменений липидного обмена мозга // Эксперим. и клин, фармакология. — 2005. Т. 68. - № 3. - С. 37-41.

5. Андреева Т.А. Сравнительное действие иммунотропных препаратов на развитие отека набухания головного мозга: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Смоленск, 2000 21с.

6. Андреева Т.А., Платонов И.А. Участие иммунной системы в патогенезе и фармакотерапии отека-набухания головного мозга // Вестник новых мед. технологий. 2006. - Т. 13. - № 4. - С. 52 - 55.

7. Балабанова P.M., Егорова О.Н. Система интерферона и ее биологическая роль // Вестник новых медицинских технологий. — 2005. — Т. 12. №1. — С. 3537.

8. Бархатова В. П., Завалишин И.А., Хайдаров Б.Т. Нейротрансмиттеры в механизмах связи между нервной и иммунной системами при рассеянном склерозе //Журнал неврологии и психиатрии-1998.-№ 11.-С. 51-54.

9. Белецкая О.М. Патогенез и перспективы лечения синдрома низкого трий-одтиронина при нетиреоидных заболеваниях // Научный обзор. — Харьков, ХИУВ.-1992.-82с.

10. Белкин A.A. Патогенетическое понимание системы церебральной защиты при внутричерепной гипертензии и пути ее клинической реализации у больных с острой церебральной недостаточностью // Журн. интенсивная терапия. 2005.- № l.-C. 9-13.

11. Белокрылов Г.А., Попова О.Л., Сорочинская Е.М. Сходство иммуно-, фа-гоцитозмодулирующих и антитоксических свойств дипептидов в составе их аминокислот // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1999: — № 6. — С. 674-676.

12. Бондарь М.В. Эндогенные опиоидные системы и их роль в регуляции функций организма // Бшь, знеболювання i штенсивна терашя. 1999. - №2. — С. 39-61.

13. Бущуева С.Н., Кадыков A.C., Кротенкова М.В. Современные возможности исследования функционирования и реорганизации мозговых структур (обзор) // Неврологический журнал 2007. - Т. 12. - № 3.- С. 37 - 41.

14. Веснина Л.Э., Кайдашев И.П. Участие пептидного комплекса почек в регуляции некоторых рецепторов лейкоцитов // Иммунология. 1998. — № 4. — С.13-16.

15. Власенко А.Г., Минтон М.А. Молекулярные основы регуляции мозгового кровотока // Неврологический журнал. — 2007. Т. 12. - № 1 - С. 38-43.

16. Влияние гормонов стрессреализующей системы на течение острого периода ишемического инсульта / Скворцова В.И., Платонова И.А., Островцев И.В., Журавлева Е.Ю. // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - Т. 100. -№4.-С. 22-27.

17. Влияние индукторов интерферонов на показатели интерферонового статуса у больных с рассеянные склерозом / Оспельникова Т.В., Григорян С.С., Воробьева Н.Л., Гервазиева В.Б. и др. // Аллергология и иммунология. 2006. -Т. 7.-№2.-С. 214-218.

18. Влияние лектина бацилл на белковый спектр плазмы крови животных в норме и при развивающемся гипотиреозе / Мухачева Е.С., Карпунина Л.В., Сметанина М.Д. и др. // Науки о человеке. Томск, 2001. - С. 252.

19. Влияние тимических пептидов на синтез и внутриклеточное содержание некоторых дитокинов / Ким К.Ф., Климова C.B., Дьяконова В.А., Никонова М.Ф. и др. // Иммунология. 2002. - Т. 23. - № 5. - С. 274-279.

20. Вклад медиаторных систем мозга в процесс нейроиммуномодуляции / Идова Г.В., Альперина JI.A., Чейдо М.А., Геворгян М.М. и др. // Аллергология и иммунология. 2005. — Т. 6. - № 2. - С. 159.

21. Воногель В.Г. Сравнительная характеристика противоотечного действия комбинаций препаратов, имеющих в спектре действия нейротропный и имму-нотропный эффекты: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Смоленск, 2003. — 22с.

22. Гаврилова Е.А., Шабанова Л.Ф. / Стресс- индуцированное нарушение иммунной функции и их психокоррекция // Физиол. человека. — 1998. — № 1. — С. 123-130.

23. Галоян A.A. Мозг и иммунная система // Нейрохимия. 1998. - Т. 15. — № 1.-С. 3-11.

24. Гаспарян Э.Б. Некоторые морфогистохимические изменения в головном мозге при экспериментальном гипотиреозе // Журнал неврол. и псих. 1981. -Т. 81.-№7.-С. 981 -984.

25. Горбачева Ф.Е., Поняев М.Н. Сравнительная оценка препаратов для лечения отека головного мозга при церебральном инсульте и влияние их на гемо-реологию // Журнал неврол. и псих. 1990. - Т. 90. - № 7. — С. 26 - 29.

26. Гречко А.Г. Нейротропная активность пептидных иммуномодуляторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998 — Т. 61. - № 4. - С. 14-16.

27. Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф., Никольский И.С. Иммунобиология гормонов тимуса. Киев, 1989 - С. 125-149.

28. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.; Медицина, 2001.- 238с.

29. Девойно Л'В., Альперина Е.Л., Геворгян М.М. Вклад Д1 и Д2 дофаминовых рецепторов нигростриарной и мезолимбической систем в иммуномодуля-цию // Аллергология и иммунология 2004 - Т. 5. - № 1 - С.212-213.

30. Диагностика и дифференциальная терапия отека и набухания головного мозга у больных, находящихся в критическом состоянии. / Новикова Р.И., Чер-ний В.И., Городник Г.А., Мареева Т.Е. // Журнал неврол. и псих. 1990 — № 10. -С. 105-108.

31. Евсеев A.B. Влияние некоторых ГАМК— позитивных веществ и агонистов бензодиазепиновых рецепторов на процессы перекисного окисления липидов при отеке мозга : автореф. дис. канд. мед. наук. Смоленск, 1990. - 22с.

32. Жданов Г.Н. Герасимова М.М. Влияние острой фокальной ишемии мозга на продукцию интерлейкина-1а: результаты клинико-иммунологического исследования. — Иммунология. 2005. — Т. 26. - №2. — С. 98-101.

33. Завгородний B.JL, Налапко Ю.И., Мамчур С.Ю. Алгоритмы интенсивной терапии при заболеваниях и травмах головного мозга. — Луганск, 2002. 144 с.

34. Зозуля А.Л. Иммунофизиология . Л.: Наука. 1990. - 21с.

35. Иммуноморфология лимфоидных бляшек подвздошной кишки при различном функциональном состоянии щитовидной железы / Григоренко Д.Е., Елаева Э.Б., Жамсаранова С.Д., Сапин М.Р. // Вестник новых мед. технологий. -2002.-Т. 9(2).-С. 38-40.

36. Исследование активности свободнорадикальных перекисно-окислительных реакций в остром и отдаленном периоде тяжелой черепно-мозговой травмы / Струкова Д.А., Педаченко Е.Г., Малышев О.Б., Гук А.Т. и др. // Врачебное дело. 1999. - № 2. - С. 57-59.

37. Казаков В.Н., Гайдарова Е.В., Натрус Л.В. Морфофункциональная характеристика гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при гипотермии // За-порож. мед. журн. 2002. - Т. 3. - № 13. - С. 43-46.

38. Киршенблат Я.Д. Практикум по эндокринологии. М.: Высшая школа, 1969.-259 с.

39. Квитницкий Рыжов Ю.Н. Современное учение об отеке- набухании головного мозга. — Киев, 1988. — 182 с.

40. Квитницкий — Рыжов Ю.Н., Степанова Л.П. Современное состояние проблемы лечения отека и набухания головного мозга // Вопросы нейрохир. — 1989. — № 4. С. 40-47.

41. Клебанов Б.М. Фармакологическая коррекция воспаления: современные проблемы и перспективы развития // Эксперим. и клин, фармакология. 1992. -№ 4. - С. 4-8.

42. Ковалева Л.А. Влияние веществ с ноотропной активностью на метаболические процессы в мозговой ткани в динамике ЧМТ.: автореф. дис. канд. мед. наук. Смоленск, 1997. — 21с.

43. Кожура В.Л. Острое реперфузионное повреждение мозга: новые мишени для профилактики и терапии // Реаниматология и интенсивная терапия. — 1998. -№ 1.-С. 13-17.

44. Козлов С.Н. Влияние нейролептических, адрено—, симпато- и холиноли-тических средств на развитие экспериментального отека мозга.: автореф. дис. . канд. мед. наук. MI, 1978.— 21с.

45. Корнева Е.А., Головко О.И., Казакова Т.В. Молекулярно биологические аспекты взаимодействия нервной и иммунной систем // Вопр. мед. химии. — 1997.-№5.-С. 321-328.

46. Кочергина Н.И., Ярулин A.A. Тимозиноподобное действие дексаметазона на клетки Т-ряда и его взаимосвязь с эффектом гормонов тимуса // Иммунология. 1993. - № 4. - С. 29-32.

47. Кравцов А.Н., Умрюхин А.Е. Нейрональные эффекты медиаторов иммунной системы // Аллергология и иммунология. 2004. — Т. 5. - №1. - С. 194195.

48. Крыжановский Г.Н., Магаева C.B. Патология нервной регуляции в генезе иммунных расстройств при заболеваниях ЦНС // Журнал неврологии и психиатрии 1998. - Т. 98. - № 5. - С. 65-68.

49. Крыжановский Г.Н. Нейроиммунопатология // Вестник РАМН. 1999. —4.-С. 18-20.

50. Краснов В.И., Домашнева И.В., Асанова Н.К. Взаимодействие нервной и иммунной систем: Тезисы докл. всесоюзн. симпоз,— Оренбург, 1990. — С. 56-60.

51. Кулагин К.Н. Фармакодинамика производных 3-оксипиридина при ЧМТ: автореф. дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 2005. — 23с.

52. Кцоян JI.A. Влияние адренергичесчких веществ на Т—лимфоциты // Ней-рохимия.- 1998.-Т.15.-№1.-С. 24-26.

53. Кэттайл В.М., Рональд A.A. Патофизиология эндокринной системы. — Санкт-Петербург, 2001. — 336с.

54. Лабори Г. Метаболические и фармакологические основы нейрофизиологии.-М., 1974.- 170с.

55. Лисяный Н.И. Нервные клетки и их иммунные функции // Аллергология и иммунология. 2004. - Т. 5. - №1. - С. 193-94.

56. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. — Томск. — 1994. — 352с.

57. Манфановская В.В. Особенности фармакотерапевтических эффектов в механизме действия иммунотропных и нейротропных препаратов при формировании темпокомпрессионного отека-набухания головного мозга: автореф. дисс. канд. мед. наук. Смоленск, 2008. — 21с.

58. Марышева В.В. Антигипоксанты аминотиолового ряда. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2007. - В. 1. - С. 17-27.

59. Маслова H.H. Посткомоционный отек головного мозга: автореф. дисс. . канд. мед. наук. Пермь, 1992. - 23 с.

60. Маслова H.H., Семакова Е.В., Мешкова Р.Я. Состояние цитокинового статуса больных в разные периоды травматической болезни головного мозга // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2001. № 3. - С. 26-30.

61. Механизм потенцирующего действия альбумина при токсическом воздействии глутамата: возможная роль окиси азота / Сорокина Е.Г., Реутов В.П., Пинелис В.Г., Винская Н.П., Вергун О.В. и др. // Биологические мембраны. -1999. -№3.- С. 318-323.

62. Механизмы повреждения ткани головного мозга на фоне острой фокальной ишемии / Гусев Е.И., Скворцова В.И., Журавлева Е.Ю., Яковлева Е.В. // Журнал неврологии и психиатрии. 1999. -№ 5. — С. 55 — 61.

63. Мидленко А.И. Острый период сотрясения головного мозга у детей: ав-тореф. дисс. . канд. мед. наук. СПб., 2000. — 23 с.

64. Мозг как орган иммунитета / Малашхия Ю.А., Надарешвили З.Г., Ма-лашхия Н.Ю., Малашхия В.Ю. // Журнал неврологии и психиатрии. 1999. - № 9. - С. 62-64.

65. Мозговой синдром низкого Тз / Тенедиева Н.Д., Тенедиева В.Д., Элиава Ш.Ш., Крымский В.А. и др. // Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко. -2002.-№4.-С. 16-21.

66. Мюльберг A.A., Гришина Т.В. Цитокины как медиаторы нейроиммунных взаимодействий // Успехи физиологических наук. — 2006. № 1. - С. 18-27.

67. Назаров П.Г. Холинергические пути иммунорегуляции // Аллергология и иммунология, 2004. - Т. 5. - № 1. - С. 12.

68. Нейропротекторное влияние длительного курса бета-интерферона при рассеянном склерозе: прямые и непрямые механизмы / Гусев Е.И., Бойко А.Н., Хачанова Н.В. и др. // Журнал неврологии и психиатрии. 2006. - № 6. - С. 73 — 76.

69. Нейроэндокринная регуляция иммунитета / Учакин П.Н., Учакина О.Н., Тобин Б.В., Ершов Ф.И. // Вестник РАМН. 2007. - № 9. - С. 27-31.

70. Новиков В.Е. Фармакология ГАМК— и опиодергической систем при ! травматическом отеке- набухании головного мозга: автореф. дис. . д. м. н. —1. М., 1993.-33с.

71. Новиков В.Е., Пономарева Н.С., Шабанов П.Д. Аминотиоловые антиги-поксанты. Смоленск - СПб.: Элби - СПб, 2008. - 176 с.

72. Отеллин В.А. Функциональная морфология медиаторных систем головного мозга // Журнал неврологии и психиатрии — 1998. — Т. 98. — № 1 — С. 16— 19.

73. Павленко А.Ю. Отек мозга: концептуальные подходы к диагностике и лечению // Медицина неотложных состояний. — 2007. № 2(9). - С. 11-15.

74. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокриноло-гии. М. Медицина, 2006. - 382с.

75. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Хаитов P.M. Все, что известно о цитоки-нах // Практич. врач .- 1996. В. 2 - № 5. - С.13-15.

76. Платонов И.А. Влияние производных фенотиазина и бутирофенона на развитие отека-набухания мозга: автореф. дисс. . канд. мед. наук — Смоленск, 1982.-21с.

77. Платонов И.А. Морфофункциональный анализ механизмов действия про-тивоотечных препаратов // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии. — Смоленск, 1994. — С. 104—105.

78. Платонов И.А., Яснецов B.C. Влияние этимизола на развитие отека-набухания головного мозга // Фармакол. и токсикол. 1987. - № 2. - С. 91-93.

79. Платонов И.А., Зарудин В.В. Лимфо — плазматическая инфильтрация мягкой мозговой оболочки и ткани мозга при его экспериментальном отеке — набухании. Смоленск. - 1990. - С. 80 - 83.

80. Платонов И.А. Межполушарная асимметрия физических параметров нервной ткани- при формировании отека-набухания головного мозга // Использование современных методов в диагностике, лечении и профилактике заболеваний. Смоленск. - 1993. - С. 85 - 87.

81. Платонов И.А., Яснецов В.В. Влияние фракций тимозина на развитие токсического отека-набухания головного мозга // Бюл. экспер. биол. — 1994. —3.-С. 290-291.

82. Платонов И.А. Фармакологическое обоснование применения ряда нейролептиков и регуляторных пептидов при отеке-набухании головного мозга: автореф. . дисс. док. мед. наук. -М., 1995 39с.

83. Платонов И.А. Основы медико-биологической статистики. — Смоленск, 1997.-83 с.

84. Платонов И.А. Роль сосудистого и клеточного компонентов в нервной ткани в механизме противоотечного действия производных фенотиазина // Пат. физиол. 1998. - № 1. - С. 28-32.

85. Платонов И.А., Андреева Т.А. Влияние пептидов и левамизола на развитие компрессионного отека-набухания головного мозга // Вестник СГМА. В. 4. - Смоленск. - 1999. - С. 58 - 60.

86. Платонов И.А., Андреева Т.А. Влияние тактивина и левамизола на развитие токсического отека-набухания головного мозга // Эксперим. и клин, фарма-кол. 1999. - №4. - С. 62 - 64.

87. Платонов И.А., Воногель В.Г., Андреева Т.А. Влияние комбинации лево-мепромазина и тималина на развитие токсического отека-набухания головного мозга // Экспер. и клин, фармакология. 2004. - Т. 67. - № 1. - С. 48 - 50.

88. Платонов И.А., Андреева Т.А. Сравнительное действие типичных и атипичных нейролептиков на развитие отека-набухания головного мозга // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. — М., 2006. С. 440.

89. Платонов И.А. Системообразующий фактор внемозговых изменений в динамике формирования отека-набухания головного мозга // Пат. физиол.2008.-№ 1.-С. 8-12.

90. Пономарева Н.С. Влияние аминотиоловых антигипоксантов на развитие травматического отека-набухания головного мозга: автореф. . дисс. канд. мед. наук. Смоленск, 2008 - 23 с.

91. Попова Э.Н., Лапин С.К., Кривицкая Г.Н. Морфология приспособительных изменений нервных структур. М., 1976.

92. Пути взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем в регуляции функций организма / Казаков В.Н., Снегирь М.А. Снегирь А.Г., Гайдаро-ва Е.В. и др. // Архив клинической и экспериментальной медицины. — 2004. — Т. 13. -№ 1-2.-С. 3-10. \

93. Роль гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы в формировании посттравматической энцефалопатии / Черний В.И., Баринов Э.Ф., Зяблинцев C.B., Городник Г.А., Чернобривцев П.А. и др. // Реаниматология на рубеже 21 века. — М., 1996.-С. 185.

94. Роль эндотелия в регуляции сократительных и дилаторных реакций аорты при экспериментальном гипотиреозе у крыс / Лобанок Л.М., Лукша Л.С., Соловьева Н.Г., Крылова И.И. // Экпериментальная эндокринология. 2002. - Т. 48. - № 1.-С. 41-44.

95. Румянцева С.А., Федин А.И., Силина Е.В. Свободнорадикальные процессы и их коррекция при геморрагическом инсульте // Неврологический журнал. -2007.-Т.12.-№5.-С. 51 -56.

96. Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Трансдукция интерлейкина-1 в процессах взаимодействия нервной и иммунной систем организма // Вестник РАМН. — 2005. № 7. - С. 3-7.

97. Саатов Т.С., Шамансурова З.М. Регуляция апоптоза клеток тимуса крыс тироксином // Аллергология и иммунология. 2004. - Т. 5. - № 1. - С. 34.

98. Свободнорадикальные перекисно-окислительные реакции в остром периоде черепно-мозговой травмы / Е.Г. Педаченко, Д.А. Струкова, О.Б. Малышев, А.П. Гук и др. // Врачебное дело. 1999. - № 1. - С. 54- 56.

99. Семейкин А.И., Станевская Т.Ю., Чермных Н.С., Сергеев П.В. Механизм тимолитического действия анаболических стероидов. // Фармакол. и токсикол.- 1991. Т. 54. - № 4. - С. 37 - 38.

100. Семененя И.Н. Функциональное значение щитовидной железы // Успехи физиологических наук. 2004. - Т. 35. - № 2. — С. 41-56.

101. Семьянов A.A. Диффузная внесинаптическая нейропередача посредством глутамата и ГАМК // Журнал высшей нервной деятельности. 2004. - Т. 54. — №1. -С. 68-84.

102. Сергиенко Т.М., Бродская И.А., Копьев О.В. Дифференциальная диагностика и лечение отека и набухания головного мозга // Вопросы нейрохир. — 1990.-№4.-С. 6-8.

103. Середин С.Б., Воронина Т.А. Современное состояние и перспективы лекарственного лечения психических заболеваний // Экспер. и клин, фармакология. 1992. - Т. 55. -№ 1.-С. 4-10.

104. Современные представления об иммунопрофилактике и иммунотерапии хирургических инфекций / Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова, М.И. Карсонова, P.M. Хаитов // Анестезиология и реанимация. — 1999. — № 3. — С. 61— 67.

105. Солодоренко А.Г. Динамика отека и набухания головного мозга в послеоперационном периоде у больных с нейрохирургической патологией: автореф. дис. канд. мед. наук. Киев, 1990-20с.

106. Состояние иммунной системы крыс после тиреоидэктомии / Бендюг Г.Д., Гриневич Ю.А., Храновская H.H., Хильчаков Ф.В. и др. // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. 2003. - Т. 135. - № 2. - С. 178 — 181.

107. Сравнительная оценка нейропротективного действия ноотропов, блокато-ров кальциевых каналов, панангина / Белозерцев Ф.Ю., Белозерцев Ю.А., Сло-боденюк Т.Ф. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакологии 2007.Т. 70. - № 5. - С.12 - 14.

108. Суслина З.А., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушении мозгового кровообращения 2007. - Т. 12.- № 4. С. 4-8.

109. Таюшев К.Г., Т.И. Шустова. Гистологические основания оценки очага размозжения мозга в клинике тяжелой черепно-мозговой травмы как внутричерепного объемного процесса // Морфология. — 1999. — № 4. — С. 7—11.

110. Транслокация макромолекул через гематоэнцефалический барьер / Лебедев C.B., Петров C.B., Волков А.И., Чехонин В.П. // Вестник РАМН. 2007. -№ 6. - С. 37 - 49.

111. Тюкавин А.И. Опиатная система и ее роль в обеспечении циркуляторного гомеостаза при шоке // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1990. - №2. - С. 22-26.

112. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. — М.: Мед. — 1975. 296 с.

113. Усенко Л.В., Слива В.И., Криштафор A.A., Воротилищев С.М. Применение L-лизина эсцината при купировании локальных отеков в церебральной и спинальной нейрохирургии и реаниматологии // Новости медицины и фармации. 2002. - № 7-8. - С. 3.

114. Усенко Л.В., Слива В.И., Площенко Ю.А. Отечный синдром: современные возможности интенсивной терапии // Международный неврологический журнал. 2006. - № 2(6). - С. 57-62.

115. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В., Секирина Т.П. Взаимосвязи между деятельностью головного мозга и иммунной системой у человека // Физиол. человека. 1995. - Т. 21. -№ 2. - С. 15-16.

116. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы // Практик, врач-1997. В. 3. - № 9. - С. 5-43.

117. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы // Российский физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 2000. - Т. 86. - № 3. - С. 252-266.

118. Харченко Е.П. Иммунная привилегия мозга: новые факты и проблемы // Иммунология.-2006.-Т. 27. -№1.-С. 51-55.

119. Харченко Е.П., Клименко М.Н. Иммунная уязвимость мозга // Журнал неврологии и психиатрии. — 2007. Т. 107. - №1. - С. 68-77.

120. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. СПб. - 2002. - 288 с.

121. Хэм А., Кормак Д. Гистология. М.: Мир. - 1983. - Т. 5. - С. 78 - 87.

122. Циклоферон: итоги и перспективы клинического применения // Анноти-ров. сборник. СПб. - 1999. - 80 с.

123. Черний В.И., колесников А.Н., Черний Е.В. L-лизина эсцинат в комплексе интенсивной терапии полиэтиологического поражения головного мозга // Международный неврологический журнал. — 2006. № 3(7). — С. 91-97.

124. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Васин М.В. Физиологическая роль в фармакологической коррекции эффектов простаноидов и лейкотриенов // Экспер. и клин, фармакология. — 1990 . № 6. — С. 64—71.

125. Шустова Т.И., Таюшев К.Г. Морфологические проявления отека головного мозга при воздействии на гипоталамус в эксперименте // Морфология. — 1998.-№ 1.-С. 61-67.

126. Шутов А.А., Чудинов А.А. Функциональное состояние щитовидной железы при сотрясении головного мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1993. - Т. 93. - №2. - С. 39-42.

127. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / Под ред. А.И. Кубарко, S. Yamashita, Минск Нагасаки, 1998. - 368 с.

128. Яснецов В.В., Новиков В.Е. Фармакотерапия отека головного мозга. — М., 1994.-171с.

129. Abbort N.J. Inflammatory mediators and modulation of blood-brain permeability 11 Cell. Mol. Neurobiol. 2000. - Vol. 20. - P. 131 - 147.

130. Acute hyperglycemia adversely affects stroke outcome: a magnetic resonance and spectroscopy study. / Parsons MW, Barber PA, Desmond PM, Baird TA. Et al. // Ann Neurol. 2002. - Vol. 52. - P. 20-28.

131. Alter A., Duddy M., Hebert S. Determinants of human B-cell migration across brain endothelial cells 11J Immunol. 2003. - Vol. 170. - N. 9. - P. 4497-4505.

132. Andreas K. Efficacy of cerebroprotective substances in the management offunctional disorders induced by the cytotoxic brain oedema-producing substance hexachlorophene //Naunan Schmiedebergs Arch Pharmacol. — 1993. — Vol. 347(1). — P. 79-83.

133. Anderson P., Roberts I. Corticosteroids for acute traumatic brain injury // Cochrane Database Syst Rev Электронный ресурс. 2005. - Vol. 1. - CD000196.

134. Arnold B. Parenchymal cells in immune and tolerance induction // Immunology Letters. 2003. - Vol. 89. - N. 2 - 3. - P. 225 - 228.

135. Asgeirsson В., Grande P.O., Nordstrom C.H. A new therapy of post-trauma brain oedema based on haemodynamic principles for brain volume regulation // Intensive Care Med. 1994. - Vol. 20 (4). - P. 260-7.

136. Ayta C, Ropper AH. Ischaemic brain oedema. J Clin Neurosci. 2002. - Vol. 9(2).-P. 113-24.

137. Banks W.A. Blood-brain barrier of cytokines: a mechanism for neuropathology // Curr. Pharm. Des. 2005. - Vol. 11. - P. 973 - 984.

138. Bhardwaj A., Ulatovski JA. Hypertonic saline solutions in brain injury. // Curr OpinCrit Care. -2004. -V01. 10.-P. 126-131.

139. Blalock J.E. The immune system as a sixth sense // J Int Med. 2005. - Vol 257. - № 2. - P. 126-138.

140. Bradykinin B2, but not Bl, receptor antagonism has a neuroprotective effect after brain injury / Gorlach C, Hortobagyi T, Hortobagyi S, Benyo Z et. al. // J Neurotrauma. 2000. - Vol. 18(8). - P. 833-8.

141. Brain edema in menigiomas: radiological and histological factors / Souto AA, Chimelli L, Takya CM, Souza JM et. al. // Arq Neurosiquiatr. 2002. - Vol. 60(3-B).-P. 807-17.

142. Brown ТВ. Cerebral oedema in childhood diabetic ketoacidosis: Is treatment a factor? // BMJ. 2004. - Vol. 21. - P. 141-144.

143. Bruno A., Williams LS, Kent ТА. How important is hyperglycemia during acute brain infarction? // Neurologist. 2004. - Vol. 10. - P. 195-200.

144. Calcium signal communication in the central nervous system / Braet K., Cabooter L., Paemeleire K., Leybaert L. // Biol. Cell. 2004. - Vol. 96. - P. 79 - 91.

145. Damec DM. Cerebral edema, altered mental status, seizures, acute stroke, leptomeningeal metastases, and paraneoplastic syndrome. // Emerg Med Clin North Am 2009. - Vol. 27(2). - P. 209-29.

146. Crura C.J., Tracey K.J. Autonomic regulation of immunity. // J Int Med. -2005.-Vol. 257.-№2.-P. 156-166.

147. Diringer MN, Zazulia AR. Osmotic Therapy: fact or fiction. // Neurocrit Care. -2004.-Vol. 1.-P. 219-234.

148. Eccher M, Suarez JI. Cerebral edema and intracranial pressure. Monitoring and intracranial dynamics // Critical Care Neurology and Neurosurgery. 2004. - P. 47100.

149. Effects of dexamethasone on peritumoral oedematous brain: aDT-MRI study / Sinha S., Bastin ME, Wardlaw JM, Armitage PA. et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004. - Vol. 75. - P. 1632-1635.

150. Engelhardt B., Ransohoff R. The ins and outs of T-lymphocyte trafficking to the CNS: anatomical sites and molecular mechanisms // Trend Immunol. 2005. — Vol. 26.-N. 9.-P. 486-495.

151. Engelhardt B. Molecular mechanisms involved in T cell migration across the blood-brain barrier // J'Neural Transm. 2006. - Vol. 113(4). - P. 477-85.

152. Fraser P.A. Can a broken barrier be repaired? // J Physiol. 2006. - Vol. 573 (2).-P. 287.

153. Harukuni I., Kirsch J., Bhardwaj A. Cerebral resuscitation: role of osmotherapy. // J Anesth. 2002. - Vol. 16. - P. 229-237.

154. Hauwel W., Furon E., Canova E. Innate (inherent) control of brain inflammation and brain repair: role of microglia, astrocytes, «protective» glial stem cells and stromal ependymal cells. // Brain Res Rev. 2005. - Vol 48. - № 2. - P. 220-233.

155. Hemphill JC, Beal MF, Gress DR. Critical care in neurology / Brawnwald E, Fauci AS, Casper DL, Hauser SL, Longo DL // Harrison's Principles of Internal Medicine. 2001. - P. 2491-8.

156. Hickey W.F. Leucocyte traffic in the central nervous system: the participantsand their roles //Semin Immunol.- 1999.-N. 11.-P. 125-137.

157. Kaal E.C., Vecht C.J. The management of brain edema in brain tumors. // Curr. Opin. Oncol. Vol. 16. - 2004. - P. 593-600.

158. Karman J., Ling C., Sandor M. Dendritic cells in the initiation of immune responses against central nervous system-derived antigens. // Immunology Letters. — 2004.-Vol. 92. -№ 1-2.-P. 107-115.

159. Kaya D. VEGF protects brain against focal ischemia without increasing blood-brain barrier permeability when administered intracerebro-ventricularly. // J. Cereb. Blood Flow Metab.- 2005. Vol. 25. - P. 1111-1118.

160. Kerschensteiner M., Stadelmann C., Dechant G. Neurotrophic cross-talk between the central nervous and immune systems: implications for neurological disease. // Ann Neurol. 2003. - Vol. 53. - № 3. - P. 292-304.

161. Kozler P., Pokorny J. Effects of intracarotid injection of methylprednisolone on cellular oedema after osmotic opening of the blood-brain barrier in rats. 2004. — Vol. 105 (3).-P. 279-90.

162. Laborit H., Weber B. Physiopathologie de laedtme cerebral // Agressologie. -1965.-Vol. 6.-P. 743-795.

163. MacGregor DG, Avshalumov MV, Rice ME. Brain edema induced by in vitro ischemia: causal factors and neuroprotection. J Neurochem. 2003. - Vol. 85(6). — P. 1402-11.

164. Mediators of vascular and parenchymal mechanisms in secondary brain damage / Wahl L., Schilling A., Unterberg A., Baethmann A. // Acta Neurochir Suppl (Wien). 1993. - Vol. 57. -N. 1. - P. 64-72.

165. Mehta S. The glucose paradox of cerebral ischaemia // JPGM. 2003. - Vol. 49.-N. 4.-P. 299-301.

166. Molecular mechanisms of brain tumor edema / Papadopoulos MC, Saadoun S,

167. Binder DK, Manlet GT. et al. // Neuroscience. 2004. - Vol. 129. - P. 1011-1020.

168. Moshel Y.A., Durkin H.G., Amassian V.E. Lateralized neocortical control of T lymphocyte export from the thymus. // J. Neuroimmunol. 2005. - Vol. 158. - № 1-2.-P. 3-13.

169. Neurochemical monitoring of glycerol therapy in patients with ischemic brain edema / Berger C., Oliver W., Sakowitz MD, Rarl L. et. al. // Stroke Электронный ресурс.-2005.-DOI: 10.1161/01.STR.0000151328.70519.e9.

170. Neuroprotection by selective nitric oxide synthase inhibition at 24 hours after perinatal hypoxia-ischemia / Peeters-Scholte C, Koster J, Veldhuis W, Tweel E et al. // Stroke. 2002. - Vol. 33(9). - P. 2304-10.

171. Nuclear disintegration as a leading step of glutamate excitotoxicity in brain neurons / J. Jkeda, S. Terakawa, S. Murota, I. Morota et. el. // J. Nturosci Res. -1996. Vol. 43. - N 5. - P. 613 - 622.

172. Ransohoff R.M., Kivisakk P., Kidd G. Three or more routes for leukocyte migration into the central nervous system // Nature Rev Immunol. 2003. - Vol. 3. -N. 7.-P. 569-581.

173. Prehn J.H. Marked diversity in the action of growth factors on N-methyl-D-aspartate-induced neuronal degeneration // Eur J. Pharmacol. 1996. - Vol. 306. - N 1-3.-P. 81-88.

174. Puri SK. Cerebral edema and its management. // MJAFI. 2003. - Vol. 59. -P. 326-331.

175. Quan N., Banks W.A. Brain-immune communication pathways // Brain Behav1.mun. 2007. - Vol. 21. - P. 727 - 35.

176. Rabinstein AA. Treatment of brain edema. Neurologist. — 2006. - Vol. 12. — P. 59-73.

177. Raslan A., Bhardwaj A. Medical management of cerebral edema // Neurosurgical focus. 2007. - Vol. 22(5). - P. 1-12.

178. Reduction of the prenatal hypoxic-ischemic brain edema with noscapine / Mahmoudian M, Siadatpour Z, Ziai SA, Mehrpour M et al. // Acta Physiol Hung. -2003. Vol. 90(4). - P. 313-8.

179. Role of cerebral lateralization in control of immune processes in humans / Meador K.J., Loring D.W., Ray P.O. et.al. // Ann Neurol. 2004. - Vol. 55. - N. 6. -P. 840 - 844.

180. Rosenberg GA. Brain edema and disorders of cerebrospinal fluid circulation / Bradley WG, Daroff RB, Ferichel GM, Marsden CD // Neurology in clinical practice. 2000.-Vol. 2.-P. 1545-59.

181. Simard M., Nedergaard M. The neurobiology of glia in the context of water and ion homeostasis // Neuroscience. 2004. - Vol. 129. - P. 877 - 896.

182. Stover JF, Dohse NK, Unterberg AW. Bradykinin 2 receptor antagonist LF 16-0687Ms reduces posttraumatic brain edema // Acta Neurochir Suppl. 2000. - Vol. 76. P. 171-5.

183. Targets for vascular protection after acute ischemic stroke. / Fagan S. C., Hess DC, Hohnadel EJ, Pollock DM, et al. // Stroke. 2004. -Vol. 35(9). - P. 2220-5.

184. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease / Papanicolaou D.A., Wilder R.L., Manolagas S.C., Chrousos G.P. // Ann. Intern. 1998. - Vol. 128. -N. 2.-P. 127.

185. Thyroid hormone analogues potentiate the antiviral action of interferon-gamma / Lin H.-Y., Thacore H.R., Davis F.B., Davis P.J. // J. Cell. Physiol. 1996. - Vol.167.-P. 269-276.

186. Toung TJ, Chang Y, Lin J, Bhardwaj A. Increases in lung and brain water following experimental stroke: effect of mannitol and hypertonic saline. // Crit Care Med. 2005. - Vol. 33. - P. 203-208.

187. Toung TJ, Chen Y., Lin C., Bhardwaj A. Osmotherapy with hypertonic saline attenuates water content in brain and extracerebral organs. // Crit Care Med. 2007. -Vol. 35.-P. 526-531.

188. Turkel N.A., Ziylan Z.Y. Protection of blood-brain barrier breakdown by nifedipine in adrenaline-induced hypertension // Int. J. Neurosci. — 2004. — Vol. 114. -P.517 — 528.

189. Vascular endothelial growth factor antagonist reduces brain edema formation and venous infarction / Kimura R., Nakase H., Tamaki R., Sakaki T. // Stroke. — 2005.-Vol. 36.-P. 1259.

190. Victor M, Ropper AH. Cerebrovascular diseases // Principles of Neurology. -2001.-P. 821-924.

191. Victovic L., Bockaert J., Jacque C. «Inflammatory» cytokines: neuromodulators in normal brain? // J. Neurochem. — 2000. — Vol. 74. № 2. — P. 457.

192. Wakai A., Roberts I., Schierhout G. Mannitol for acute traumatic brain injury // Cochrane Database Syst Rev Электронный ресурс. 2007. - Vol. 1. - CD001049.

193. Watkins L.R., Maier S.F. Immune regulation of central nervous system function: from sickness to pathological pain. // J Int Med. 2005. - Vol. 257. - № 2. -P. 139-155.

194. Wekerle H. Planting and pruningin the brain: MHC antigens involved in synaptic plasticity // Proc Nat Acad Sci. 2005. - Vol. 102. - N. 1. - P. 711-743.

195. Wick W., Kuker W. Brain edema in neurooncology: radiological assessmentf 190and management. 11 Oncologie. 2007. - Vol. 27(3). - P. 261 - 6.

196. Wilder R.L., Manolagas S.C., Chrousos G.P. // Ann. Intern. 1998. - Vol. 128. -N. 2.-P. 127.

197. Zhu H. J., Liu G.Q. Glutamate up-regulates P-glycoprotein expression in rat brain microvessel endothelial cells by an NMDA receptor-mediated mechanism. // Life Sci. 2004. - Vol. 75. - P. 1313-1322.

198. Ziv Y., Butovsky O. Immune cells contribute to the maintenance of neurogenesis and spatial learning ability in adulthood // Nature Neuroscience. 2006. -N. 9.-P. 268-275.