Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность 5-сульфамоилзамещенных орто-галогенбензойной и фенилантраниловой кислот

Министерство здравоохранения и медицинской промышленности России

! московский медицинский стоматологический институт \

э

КОЛОТЕВА Людиила Васильевна

УДК; 615.0154:547.581.2 547.583.5

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 5-СУЛЬФАМОИЛЗАМЕЩЕННЫХ 0РТ0-ГАЛ0ГЕНБЕН30ЙН0Й И ФЕНИЛАНТРАНИЛОВОЙ

КИСЛОТ

14.00.25 — Фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва —1995

\

Работа выполнена на кафедре фармакотерапии и фар-макокинетики Украинской фармацевтической академии.

Научный руководитель: Академик АНТК Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор фармацевтических наук, проф. Б. А. САМУРА

Официальные оппоненты: Член-корреспондент АМН России,

доктор медицинских наук, профессор В. К. ЛЕПАХИН Кандидат медицинских наук, доцент А. Г. Муляр

Ведущая организация: Институт фармакологии АМН России

Защита состоится „__41 июня 1995 г. в 13 часов на

заседании диссертационного совета Д 084.08.01 Московского медицинского стоматологического института (103472, Москва, ул. Долгоруковская, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММСИ (ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан ,,_" (___________ 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Л. Л. КИРИЧЕНКО

ОБГЦЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Целенаправленный фармакологический скрининг и изучение механизма действия новых Фармакологических веществ, регулирующих Функциональное состояние центральной нервной системы, является одной из важнейших задач современной фармакологической науки.

Несмотря на достигнутые успехи в об/гасти создания психотропных средств, дальнейшие разработки методов целенаправленного синтеза физиологически активных веществ продолжают оставаться актуальными и требуют дальнеявего решения с целью создания высокоэффективных фармакологических веществ, оназываюаих терапевтическое действие на центральную нервную систему.

В последние годы уделяется больвое внимание синтезу новых биологически активных веществ в ряду сульфамоильиых , производных бензойной и фехилантранилавой кислот с различными ароматическими и гетероциклическими заместителя««, фармакологическая активность которых до настоящего spew««« не исследовалась.

В связи с этим изучение фармакологической активности сульфамоильиых производных фенилантраниловой и бензойной кислот представляет несомненный интерес для изыскания новых лекарственных препаратов.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Украинской фармацевтической академии /ГР Гос. регистрации 01.9.10002381, шифр теми ВН 10.06.0028. 91/. :

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследова-

ния является изучение зависимости фармакологической активности от химической структуры среди 55-ти сульфаиоильних производных фенилантраниловой и бензойной кислот и изыскания высокоэффективных психотропных препаратов.

Для достижения поставленной цели необходимо было ре~ иить следующие задачи:

1. Провести компьютерный прогноз возможных видов фармакологической активности синтезировании* сульфаиоильних производных фенилантраниловой и бензойной кислот.

?.. На основании компьютерного прогноза провести целенаправленны?. фармакологический скрининг 55-ти сульфамоильнмх производных фенилантраниловой и бензойно?, кислот с арома-тическиии и гетероциклическими заместителями.

3. Среди изученных соединений отобрать наиболее активные вещества для проведения доклинического изучения в опытах на лабораторных животных.

4. Провести изучение специфической активности и хрони-

«

ческой токсичности наиболее активного соединения в соответствии с требованиями фармакологического комитета.

Научная новизна. Впервые бил проведен компьютерный прогноз 55-ти оригинальных ароматических и гетероциклических сульфаиоильних производных фенилэнтраниловой .и бензойной кислот. Отобраны вещестаа для доклинического экспериментального изучения с выраженным влиянием на нервную систему и выделительную функцию почек.

Впервые изучена специфическая активность и хроническая токсичность нового фармакологического вещества- натриевой соли-5-И,Н-диэтиясульфаноил-3 -иетоксифениланграниловой кислоты/ условное назвакие-метсульфенилат/ и зкелеримен-

таяьно доказана перспективность проведения первой фазы клинических испытаний в качестве психотропного средства.

Практическая знатность работ». Впервые проведены исследования по изучению зависимости фармакологической активности от химической структуры 55-ти синтезированных сульфа-моильних производных Фенилантраниловой и бензойной кислот, содсриацих ароматические и гетероциклические заместители. Отобрани перспективна вещества для доклинического экспериментального изучения на лабораторных животных. Результат« анализа установленных закономерностей зависимости фармакологической активности от химической структуры используются при проведении научно-исследовательских работ на кафедрах аналитической и органической химии, фармакологии, фармакотерапии и фармакскинетики Украинской фармацевтической академии.

Результата изучения специфической активности и хронической токсичности использованы для составления нормативно-технической документации, которая Судет представлена в Фармакологический комитет для получения разрешения на проведение первой фази клинических испытаний данного препарата.

Апробация работы. Основное содериание работы докладывалось на научних конференциях Украинской фармацевтической *

академии /Харьков,1994/, научно-практической конференции "Современные проблемы фармации" /Харьков,199'»/, 1 конгрессе мировой Федерации украинских Фармацевтических обществ /Львов,1994/, научно-практической конференции "Диагностика и лечение психоневрологической и соматической патологии у лиц молодого возраста" /Харьков, 1994/, научной конференции "Соаременние аспекты создания, исследования и апробации

лекарственных средств" /Харьков,1995/.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печзтних работ.

О б ъ с г; работ». Диссертационная работа изловенз на /<?3 страницах машинописного текста к состоит из сведения, 5-ти глав, заключения, выводов и приложения. Диссертаций содержит 13 рисунков и ¡А таблицы. Библиографический список литератур« содержит 205 наименований, в ток число 112 -отечественных и 93,- зарубежных авторов.

Основные поломеииЯ| выносимые на защиту.

1. Результаты структурно-фармакологического анализа зависимости физиологической активности от химической структуры 55-ти впервые синтезированных сульфзиоильных производных фенилантранилозой и бензойной кислот, содержащих' ароматические и гетероциклические заместители.

2. Экспериментальные данные по изучению хронической токсичности и специфической активности натриевой соли 5-!*'.К-дизтилсульфамоил-3 -метоксифенилантраниловой кислоты /метсульфенилат/.

СОДЕРВМШЕ РАБОТ« 1. Современные достиаения в создании фармакологически активных веществ в риду производных бензойной и фенилантранилов-оя кислот В обзоре литературы освежены вопросы о фармакологической активности производных бензойной и фенилантраниловоя кислот. Характер их фармакологического действия определяется природой и числом заместителей в молекуле. Производные

антраниловой кислот обладают иммуностимулирующим, антиаллергическим, противовоспалительным, противоревматическим и анальгетическим действием и нашли кирокое применение в медицинской практике.

Проведен анализ результатов изучения фармакологической активности в ряду производных бензойной и фенияантргниловой кислот, показаны основные направления проведения целенаправленного синтеза и фармакологического скрининга с целью создания новых более эффективных лекарственных препаратов.

2. Материала и методы исследования

В качестве объекта исследования использованы 55 впервые синтезированных соединений на кафедре аналитической химии Украинской фармацевтической академии под руководством доктора фармацевтических наук, профессора Д.И. Гайдукевича /структуры1-6/.

Данные вецества представляют собой бесцветные, белые, мзлтовато-белые и голубые кристаллические порошки растворимые а воде, водных растворах гидроксидов, диаксане, диме-тилОоркамиде, димексиде и других органических растворителях. Величины кристаллов колеблятся по длине - от 0,31 до 0,68 ккм, по ширине - от 0,11 ^о, 0,0? мкм. Температура плавления большинства веществ больше 160°С /с разложением/.

Соединения вводили лабораторным «ивотным в виде водкмх растворов или водной суспензии, стабилизированной твином-80, который представляет собой продукт оксмэтилирования коно-олеата сорбитана / В0С-А2-167-72/.

Фармакологическую активность исследуемых веществ сравнивали с лекарственными препаратами: вольтареном, кофеин-

Структуры исследуемых соединений

Структура I Натриевые соли производных 5- Н,Я-диэтилсульфамоил -Я-фенилантраниловой кислоты

Н&

Структура 2

Калиевые соли производных 5- Н,Н-дкэтилсульфаг.:оил -Я-фенилантраниловой кислоты

Н5С

к I

Н

/Соединения 1-12/

Н ,

/Соединения 13-24/

Структура 3

Метиловые эфиры 5-сульфа-

жии-Н-фенилгнтрададовой

кислоты

.. Структура 4 .

Производные 2-Е- К-илиден б^сульфаыоилактранилово й кислоты

.Ь ■

/Соединения 25-36/

соон

/Соединения 37-45/

Структура..5. .. ....

Производила Е-СЙ~икЕдекгад-разидоз 2-броы-5- Н,Н-ди- • магилсульфаиоия -бензойной

ИИСДО»Ц

Сй.

>05

'К

- ... Структура б .

Прокзвоянка тидразидов 5-Н,Н-ркот^оульфацоил -Н-фзккдантранихоБой ккслогц

НА' , №

/а

/Соединения 46-50/

/Соединения 51-55/

бензоатом натрия, аминазином, фуросекидок, гипотНазидом, анальгином, гдиурекрином, фенобарбиталом, дифенином, мидо-калмом, которые, отвечали требованиям действующих спецификаций.

Изучение фармакологической активности впервые синтезированы)? сульфамоильных производных фенилантраниловой и бензойной кислот с ароматическими и гетероциклическими заместителями проводили в объеме специального фармакологического скрининга.

В эксперименте использованы лабораторные яивотные из питомников "Столбовая","Крюково". Всего использовано 2330 лабораторных животных, в том числе 1210 белах мышей, 1065 белых крыс линии Вистар, 20 новен, 10 кроликов породи иин-иилла, 25 морских свинок. *

Результаты всех фармакологических исследований в денной работе подвергались вариационно-статистической обработке с использованием программ на микроЗЗК. Достоверность между выборками полученных экспериментальных данних оценивали с применением критерия Стьюдента-Фиаера. В работе принят уровень вероятности при-Р<сО,05.

3. Компьютерное прогнозирование спектра фармакологической активности сульфамоильных производных фенклант-раниловоп и бензойной кислот

Компьютерное прогнозирование видов Фармакологической активности сульфамоильных производных феяилантраниловой и бензойной кислот было проведено с помощью комплекса программ "ОРАКУЛ" со статистически достоверными признаками-

фрагментами или дескрипторами /содериащими подвижные электроны или электростатический заряд/, отобранными на массиве инйормации| содержащей свыше 10 тысяч веществ и сведения по 57 видам Фармакологической активности.

Компьютерный прогноз пока?ал целесообразность изучения действия синтетических веществ на нервную систему, выделительную функцию почек, а такке изучить аналитическую, жаропони-иагацук^ противовоспалительную и антимикробную активность.

4. Структурно-Фармакологический анализ.сульфамоильных производных фенилантраниловой и бензойной кислот Экспериментальные исследования были проведены на лабораторных животных в обьеке простого фармакологического скрининга.

Анализ результатов изучения острой токсичности натриевых

солей производных 5-И,Ы-диэтиясульфамоил-И-фенилантраниловой

кислоты /соед.1-12/ показал, что АД данных веществ находит-

50

ся в интервале от 27,5 мг/кг до 335 иг/кг.

Среди калиевых солей производных 5-К,Н-дизтилсульфамоил-Я-фенилантраниловой кислоты /соед.13-24/ соединение 23, ЛД

50

ноторого равно 460 иг/кг, относится к малотоксичныи веществам, а другие одиннадцать соединений относятся к умеренно токсичным«, Острая токсичность метиловых зфиров 5-сульфамоил-К-Фенил-антраниловой кислоты /соед.25-36/ находится в интерзале от 42,5 мг/кг до 437,5 мг/кг.

В ряду производных 2-И-!г-СН-илиден-5-сульфамоилантранило-еой кислоты /соед.37-45/ острая токсичность находилась с диапазоне от 41,5 иг/кг до 337,5 мг/кг.Наиболее токсичным оказалось соединение 39, содержащее нитробензильный заместитель,

ЛП ого равно 27 мг/кг. 50

то

Менее токсичными оказались производные илиденгидразидов 2-брои-5-й,Н-диметилсудьфакойЛ бензойной кислоты соед, 46-50, Острая токсичность данных веиеств находилась в интервале от 35 мг/кг до 450 иг/кг. Наименее токсичным /ЛД

, , 50

равно 450 мг/кг/ оказалось соединение 50, содержащее китро-

бензилоковый заместитель.

Умеренно токсичними оказались большинство производных гидразидов 5-Н»Н-дизтилсульфгмоил-Н-фенилактраниловЬй кислоты сосд. 51-55 , 1Д которых составила от 39,5 мг/нг до 50

137,5 мг/кг.

Согласно классификации ИЛ. Сидорова большинство исследуемых зещесто относятся к умеренно.токсичным соединениям.

Анализ экспериментальных данных изучения взаимодействия сульфамоильных производних фенилантраниловой и бензойной кислот с барбитуратами показал, что натриевые соли производных 5-М,И-диэтилсульфакоил-Я-ф0нил0нтракиловоя кислоты соед. 1-5,8-11 потенцируют действие этаминал-натрия в среднем на 12,8-180,63S Антагонизм по отношению к барбитуратам проявляют соединения 6,7 и 12, которые в изучаемых дозах уменьшают продолжительность наркотического сна в среднем на 3,3-8,7?.

Среди калиевых солей производных 5-М,Я-дизтилсульфа-моил-Н-фенилантраниловой кислоты соед. 13-24 наибольшее депримирующее действие оказывают соединения 17 и 22, которме увеличивают продолжительность наркотического сна на 100,9-10В,1?. Антагонизм по отношению к этаминад-натрию провляютт соединения 13 и 23, которые в изучаемых дозах уменьшают продолжительность наркотического сна на 5- 14,

В ряду производных метиловых эфиров 5-сульфамоил-Й-фс-

нилентраниловой кислоты соед. 25-36 большинство веществ оказывают выраненное депримирукщее действие. Наибольший синергизм к этамикал-натрию был выявлен у соединений 27 и 36, ^которые увеличивают продолжительность наркотического сна на 131,3? и 151,3$ соответст.венно. Антагонизм к этаминал-натрию проявляют соединения 33 и 34, которые уменьшают наркотический сон на 15,1? и 34,2?! соответственно.

Большинство производных 2-Я-1$-СН-илиден-5-сульфамоил-антраниловой кислоты соед. 37-45 увеличивают наркотический сон на 64,8-148,Наибольшее депримирующее действие вызы-. вает соединение 38, которое в дозе 16,85 иг/кг увеличивает продолжительность этаминал-натриевого сна на 148,4?!, Соединение 43 уиеньвэат продолиительность наркотического сна на 30,4«.

Все изученные производные Й-СН-илиденгидраэидов 2-бром-5-И,Н-дизтилсульфамоил бензойной кислоты соед.46-50 увеличивают наркотический сон на 61,0-123,3?!.

Антагонизм к зтаминал-натрию был выявлен у большинства гидразидов 5-Н,Й-дизтиясульфамоил-Н-фенилантраниловой кислоты, которые уменьшают наркотический сон на 11,7-31,24.

Таким образок, наиболь«ий депримирукщий эффект оказывает соединение 9, а наибольший пробуядавиий эффект был выявлен у соединения 34, по психостимулирующей активности сопоставимый с кофеин-бензоаток натрия.

При сопоставлении полученных экспериментальных данных с результатами компьютерного прогноза наблюдалась высокая корреляция фармакологического эффекта с коэффициентами доверия и эффективности, что свидетельствует о перспективности проведения дальнейшего целенаправленного синтеза и фармако-

логического скрининга новых физиологически активных веществ, действующих на нервную систему.

Изучение противосудорожной активности проведено на модели взаимодействия исследуемых веществ с судорожными ядами /коразол, кордиамин, камфора/. Установлено, что 13 веществ из 55 оказывают умеренное антиконвульсивное действие.

• Наиболее выраженный противосудоронный эффект был обнаружен у соединения 5 и 36. Полную защиту' от кордиаминовых и камфорных судорог вызывает соединение 36. .

Слабый защитный эффект оказывают соединения 3, 1?, 1Я, 27, 37, за, 39, 42, 48 и 50. Данные вещества предотвращают гибель кивотных от 20 до 903 случаев.

Соединения б, 12, 32, 33, 34 и 51 вызывали усиление клинико-тонических судорог с четкой фазой тонической экстензии, гибель животных наступала в 80-100% случаев.

Таким образом, среди изученных веществ полную защиту от судорог и предотвращение гибели иивотных обеспечивает соединение 36 и по активности сопоставимо с действием фенобарбитала и мидокалмом.

Некоторые сульфамоильныв производные фенилантраниловой и бензойной кислот соед. 9, 36, 38 и 39 проявляют нейролептические свойства, снижая агрессивность поведения животных при электрической стимуляции кожных рецепторов у белых крыс линии Зистар. Наиболее активным оказалось соединение 9, которое вызывает увеличение порога поиска животных на 60,5% и порога агрессивности на 29,6%.

Изучение анальгетической активности сульфамоильных производных фенилантраниловой и.бензойной нислот проведено на модели уксусных корчей у белых нрыс линии Вистар. Анализ

полученных результатов показал, что среди изученных веществ анальгетическое действие оказывают соединения 2, 7, 9, 31, 32, 49 и 55, которые б изучаемых дозах уменьшают количество уксусных корчей на Н,8-26,8!£. Наиболее выраженное анальгетическое действие оназыеает соединение 7, которое снижает раздражающее действие уксусной кислоты в среднем на 26,85!. Соединения 13, 23, 33, «3, 51, 53 и 54 вызывают усиление болевой реакции, среди них наиболее выраженным действием обладает соединение 54, которое увеличивает рефлекторную реакцию на 18,2«.

Исследования анальгезирукщей активности по методу "тройного анальгетического теста" показали, что соединения 7, 9, 20, 32 и 49 оказывают умеренное анальгетическое действие. Так, соединение 20 вызывает снижение чувствительности на тепловой раздракитель и более активно при механическом и электрическом раздражении.

Исследование противовоспалительных свойств сульфамоиль-ных производных фенилантранилоаой и бензойной кислот проведено на модели формалинового отека. Так, среди натриевых солей производных 5-Н,Н-диэтилсульфамоил-И-фснилактранило-вой кислоты соад. 1-12 , большинство веществ сникает развитие экссудативной реакции на 2,9-26,8*.

В ряду калиевых солей производных 5-К,М-диэтилсульфа-моил-К-фенилантраниловой кислоты соед. 13-24 наиболее активным оказалось соединение 20, которое уменьшало развитие формалинового отека на 30,7%.

Среди метиловых эфиров 5-сульфамоил-И-фенилантранило-вой кислоты соед.-25-Зб наиболее выраженное антизкссудатив-ное действие оказывают соединения 31 и 32, которые в изучае-

«их дозах вызывают снииениа экспериментального отека на 36,1?! и 39,9% соответственно.

Производные 2-М'.-СН-илиден-5-сульфамоиягнтраниловой кислоты соед. 37-45 не оказывают антизкссудативной активности, за исключением соединения 40, которое з дозе 6,85 кг/кг угнетает экспериментальный отек на 13,2?.

Среди производных й-СН-илиденгидразидов 2-бром-5-М,Я-диметилсульфамоил бензойной кислоты соед.46-50 не выявлено веществ, обладающих противовоспалительной активностью.

В ряду производных гидразидов 5-И,Н-диэтилсульфамоил-Я-фенилантраниловой кислоты соед.51-55 выраженное антиэкс-судативное действие оказывает соединение 52, которое вызывает снижение экспериментального отека на 26,4?.

■ Таким образом, проведенные исследования показали, что наиболее вырешенным антиэкссудативным действием обладает соединение 32, но по активности уступает вольтареиу,

Жаропонижающее действие отобранных веществ, обладающих выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью, изучено на моделях пирогеналовой и молочной лихорадок. Внутрияелудочное введение исследуемых соединений 7, 9, 31 и 32 вызывает умеренный яаропоникеюций эффект. Наиболее выра-кенным антигипертермическим действием обладает соединение ' 32, которое на модели пирогеналовой лихорадки вызывает максимальное снижение температуры на 1,4вС через 1 час после введения. Антигипертермичесний эффект соединения 32 сопоставим с действием ацетилсалициловой кислоты. На модели молочной лихорадки отобранные вещества оказывают тзкяе умеренное жаропонижающее действие,

Исследование диуретической-активности натриевых солей

производных 5-М,К-диэтилсульфамоил-Н-фенилантранило80й кислоты соед. 1-12 показано, что ди-у.Р&тичесния эффект оказывают соединения 2, 6 и 7, которые вызывают увеличение диурезе на 92,5-115?, а соединение 9 усиливает мочеотделение на 60?.

Большинство калиевых солей. 5-Й,Я-дизтилсульфамоил-R-фенилантраниловой кислоты соед.13-24 увеличивают мочеотделение на 13,1-100,9%. Наибольший диуретический эффект оказывает соединение 14, которое увеличивает мочеотделение на 78,2?.

Усиление выделительной функции почек у белых крыс линии Вистар вызывают метиловые эфиры 5-сульфамоил-К-фенилант-раниловоя кислоты соад.25-36, которые увеличивают диурез на 8,4-89,2?. Антидиуретический эффект проявляет соединение 33, которое уменьшает диурез на 11,6?.

Производные 2-К-£-СН-илиден-5-сульфамоилантраниловой кислоты соед.37-45 проявляют антидиуретический эффект. Наибольший антидиуретический •эффект был выявлен у соединения 44.

.Ялиденгидразиды 2-бром-5-8,К-диэтилсульфамоил бензойной кислоты соед.46-50 уменьшают выделительную функцию почек на 11,4-54,4?.

В ряду производных гидразидов 5-И,Н-диэтилсульфамоил-N-Фенилантраниловой кислоты соед.51-55 большинство веществ уменьшают количество выделяемой мочи на 24,0-61,6?. Наибольший антидиуретический /61,6%/ эффект был установлен у соединения 52.

■ В опытах на белых крысах изучено влияние отобранных веществ на спонтанный диурез. Установлено, что соединение 2

еызывзет усиление процессов «аяды и увеличивает количество еиливаемой воды за сутк.и на 13,6%. Спонтанный диурез под действием данного вещества увеличился на 72,1?, экскреция креатинина возросла на 5,85!, ионов натрия - на 29,1/!, кадия - на 2,5л. Увеличение экскреции креатинина свидетельствует об улучшении фильтрационной функции почек.

Соединения 42 и 46 вызывают уменьшение диуреза на 59,IX и 65,61 соответственно, сникают зкснрецию ионов натрия на и 16,4? соответственно.

Таким образом, увеличение спонтанного диуреза связано с ■регулирующим влиянием исследуемых вечеств на процессы ка-вальцевой реабсорбции ионов натрия, калия и улучшением фильтрационной функции почек.

. 3 острых опытах на койках в условиях этаминал-натриево--го наркоза /50 мг/кг/ изучено влияние водорастворимых суль-фамоильных производных фенилантраниловой и бензойной кис- • лот на системное артериальное давление. Установлено, что больвинстео изученных веиеста обладают непродолиительным /5-18 минут/ гипотензивным действие» и по гипотензивной активности уступают папаверина гидрохлориду.

Гилертензивный эффект оказывают соединения 14, 18, 20 и 22, которые после внутривенного введения вызывают повышение артериального давления на 13,4-20,1 мм рт. ст.

. Исследование антимикробной активности изучаемых веществ проводили общепринятым методом серийных разведений с коэффициентом "2" а хидной питательной среде. Установлено, что среди изученных суяьфамоильнах производных фенилантраниловой и бензойной кислот противогрибковая активность была выявлена у соединений 3, 5, 8 и 11. Антибактериальная активность

в отноиении синегнойной палочки была обнарукена у соединения 5, 8, 15, 45, 51. 8 отношении золотистого стафилококка умеренную антимикробную активность оказывают соединения 26, 28, 30, 32 и 33.

Антимикробную активность исследуемых веществ сравнивали с фарингосептом, ампициллина натриевой солью, норсульфазолом и нистатином. Пробеденный сопоставительный анализ показал, что антимикробная активность изучаемых соединений уступает эталонным препарата» сравнения.

Таким образом, нз основании проведенного структурно-Фармакологического анализа для экспериментального доклинического изучения бийо отобрано соединение 9, обладающее выращенной депримируедей активностью.

5. Безвредность и специфическая активность натриевой соли 5-8,8-диэтилсульфамоил-3 -нетоксифенил-антраниловой кислоты

Для Изучения хронической токсичности и специфической активности натриевой солй'5-И,Ч-диэтилсульфамоил-3-метон-сифенилантраниловой кислоты /условное название метсульфени-лат/ в условиях полуукрупнеиного синтеза наработан порошок-субстанция на кафедре аналитической хими^ Украинской фармацевтической академии под руководством доктора фармацевтических наук, профессора А.Н.Гайдукевича.

Ланное вещество представляет собой белый кристаллически? поросок., хорошо растворим в воде, ДМФА,ДМСО, при нагревании - в бутаноле. Температура плавления 1б0-162оС.

Острая токсичность нетсульфенилата при внутрибрюшинном введении равна 54 мг/кг, при подкожном - 95 мг/кг, а при внутрияелудочном - 125 мг/кг.

о-сн8

Молекулярная масса

Брутто-фориула

400,410

Структурная Формула меюульфенилэта

Изучение подострой токсичности метсульфенилата показало, что 30-ти дневное введение его не вызывает статистически достоверного влияния на кроветаорную функцию, иммунологический статус жиеотных,биохимические показатели углезодного, липидного обмена и метаболизма свободных аминокислот.

Исследование 3-х месячной тонсичности метсульфенилата не выявило отрицательного действия на жизненно важные органы и функциональные системы белых крыс линии Вистар.

Проведенные пзтоморфологические исследования позволили исключить токсичесное действие кетсульфенилатэ на внутренние органы лабораторных животных.

При изучении специфической активности установлено, что четсульфзнилат вызывает уменьшение спонтанной двигательной он 1йбносIь белых яЫшсй, оказывает двпримируюций эффект на эриентироеочную реакцию и физическую работоспособность жи-зогних'.

Кзтсульфенилат оказывает такяв угнетаюцез действие на ¡еотикальнуо и горизонтальную двигательную активность. Мак-:имальны? депримирующий эфЛект проявляется через 60 минут, :нижемие двигательной активности составило в среднем 14-

Спустя 120 и 240 минут двигательная активность постепенно восстанавливалась до исходных величин.

Исследование влияния на координацию движения и мышечный тонус показало, что метсульфенилат вызывает нарушение координации движений и ослабление тонуса скелетной мускулатуры белых мывей.

Установлено, что метсульфенилат потенцирует действие тиопентал-натрия и этаминал-натрия. Максимальный синергизм оказывает тиопентал-натрия через 30 минут после введения метсульфемилата, а при увеличении времени перерыва между введениями до 60-120-130 минут потенцирующий эффект снижается.

Исследования антифенаминовой активности показали, что метсульфенилат уменьшает продолжительность фензминовой стереотипии на 22,3-29,

Метсульфенилат вызывает каталептогенное действие у белых крыс, что является одни« из прогностических признаков нейролептической активности изучаемого фармакологического вещества.

/!ля количественной оценни нейролептической активности были проведены опыты с использованием методики вращающегося стержня, которая позволяет обьективно оценить мышечную релаксацию, нарушение равновесия и координации движений. Установлено, что метсульфенилат оказываем центральное релзн-сирукжее действие, причем с увеличением дозы эффект усиливается.

МстсульФенилат вызывает увеличение латентного периода наступления условно-оборонительного рефлекса избегания на 10,6-39,3*, а аминазин - на 22,7*.

3 опытах на белых крысах установлена, что мгтсульфени-лат уменьшает время пребывания »«ночных на вертикальном стержне на 32,3?, а аминазин - на 30,21.

Депримируюцев действие метсульфенилата было выявлено в опытах с аыработкой элементарных условных рефлеисов у ■ белых крыс линии Вистар. Средняя продолжительность пребывания в затемненной кзмере на 2-й день увеличилась на 25,1?, на 3-й день - на 22,8?, на 4-й день - на 20?, а аминазин оказался менее активным в отношении выработки элементарных условных рефлексов.

Более выраженное нейролептическое действие оказал мет-сульФенилат при изучении влияния на порог эмоциональных реакций при наличии электрической стимуляции. Так, в дозе 2,? мг/кг метсульФенилат сминает порог поиска на 52,1? и порог агрессивности - на 26,9?..

8 опытах с изучением влияния метсульфенилата на нору голсзного мозга кроликов с хронически внивленныки корковыми электродами установлено, что на электроэнцефалограмме /ЗЗГ/ ненаркотизирозанных нроликав преобладал синхронизированный ритм с медленными високоачплитудными колебаниями с частотой 1-4 в секунду, на Фоне которых поязлядись частые волны 5-10 колебаний в секунду. 3 большинстве опытов такая синхронизированная картина ЗЗГ периодически сменялась активацией, то есть появлением в передних отделах головного мозга быстрых волн с частотой 22-23 колебаний в секунду. Изменения ЗЗГ сопровождались уреяением частоты сердечных сокращения, которая в больвикствз случаев нормализовалась через 80-110 минут.

Л ля выявления действия метсульФенилата на адренерги-

ческие структуры гололного мозга использовали стимуляцию указанних структур фенамином, который в дозе 1 мг/кг вызывал типичную реакцию активации, которая характеризовалась частыми колебаниями низкой амплитуды.

Предварительное введение метсульфенилата предупреждало Феиаминовую активность ЭЭГ, что по-видимому свидетельствует о его" блокирующем действии на адренергические структуры мозга.

Внутривенное введение апоморфина гидрохлорида также вызывало активацию ЗЗГ. На фоне действия метсульфенилата апоморфина гидрохлорид проявлял свое действие на структуры головного мозга в течение первых 3(1 минут после введения, затем на ЗЗГ доминировали ритмы, характерные для метсульфенилата.

При изучении ульцерогенного действия на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки голодавших животных и находившихся в естественных условиях установлено, что метсульфенилат в изучаемых дозах не оказывал повреидаящего действия на желудочно-кишечный тракт белых крыс.

Таким образов, преимуществом нового фармакологического средства метсульфенилата, по сравнению с имеющимися нейролептическими средствами, является наличие совокупности фармакологических свойств, позволяющих оказывать значительное влияние на яизненно ватные функции организма.

Высокая фармакологическая активность сульфамоильных производных фенилантраниловой и бензойной кислот свидетельствует о широком спектре фармакологического действия этих веществ и представляет несомненный интерес для дальнейшего проведения целенаправленного синтеза с целью создания более

эффективных лекарственных препаратов.

заводы

1. Проведен структурно-фармакологический анализ 55 зперзие синтезированных сульфаиоильных производных фенил- . антранилозой и бензойной кислот. Выявлен« внеокоектмвние соединения, что свидетельствует о целесообразности проведения целенаправленного синтеза новых веществ в денном ряду.

2. Острая токсичность большинства соединений находится о интервале от 22,5 до 450 иг/кг при внутрибропинном введении. Токсичность вецества пожинается при введении в боковую цепь сульфакоильнах производных фенилантраниловой кислоты 4-кетоксильного, 2-кетоксильиого, 4-мстильного радикалов.

3. Соединения 9, 27, 31, 36-39 потенцируют действие зтаминал-натрия на 112,9-180,63!.

А. Антагонизм к барбитуратам проявляют соединения 34, 51 и 53, которые уменьшают продолжительности этаминал-нат-рисеого сна на 28,6-34,2*.

5. Выраженное антиконвульсивное действие оказывает соединение 36, которое увеличивает латентный период первых судорожных проявлений и по активности сопоставимо с фенобарбиталам и мйдокзлмом.

6. Днальгетические свойства оказывают соединения 7, 9 и 32.

7. Противовоспалительное действие оказывают соединения 20, 30, 31 и 32.

Я. Диуретическая активность соединения 2, б, 7 превосходит действие гипотиазида, но уступает Фурссемиду, з анти-

диуретическая активность соединений 44 и 54 превосходит действие адиурекрина. 4

9. Соединения 5, ?, 12 оказывают кратковременный гипотензивный эффект и по активности уступают папаверина гидрохлориду.

10. Проведено доклиническое изучение метсульфенилата, в котором сочетается нейролептическое, анальгетичесное и противовоспалительное действие. Широкий спектр фармакологической активности и отсутствие выраионного побочного действия позволяет рекомендовать метсулы?снилат для первой фазы клинических испытаний.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Установленные закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду изученных 5-суль-фгкоилзгпеченных орто-галогенбонзойноп и фенилантраниловой кислот используются при проведении научно-исследовательских работ и в учебном процессе на кафедрах органической и аналитической химии, фармакологин, фармакотерапии и фармакокинетики Украинской фармацевтической академии.

Результаты исследования специфической активности и безвредности метсульфенилата использованы для составления нормативно-технической документации для представления в Фармакологический комитет,.

Кетсульфенилат рекомендуется изучить как нейролептическое средство для лечения и профилактики заболеваний центральная нервной системы.

СПИСОК РАБОТ , ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Вплип сульфамо1льних пох1дних фен1лантран1лово1 кислоти на Функц1ю нирок 1 серцеоо-судинну систему /Колотеоа Л.В.,Таран А.В,,Самура Б.А.//Тези доп.наук.нон().-Харк1в,1994.-С.37.

Нейротропна актизн1сть пох1дких Фен1 л&.1тран1 лово! кислоти /Таран A.B., Колотева Л.В. та 1н.//Тези доп.наук.конф,-Харк1в,1994.-С.82.

Нейротропна активи1ст1 сульфамо1льних пох1дних Фен!лантра-н1лозо1 кислоти /А.В.Тгра», Л.8.Колотева, !1.К1.Гол1к//Този доп.респубя.наук.-практ. конф.-Харк1в,1994.-С.313. '/зискаиие биологически активных веществ на основе сульфз-моияьнкх замещенных галогенбензойной кислоты /А.Н.Гайдуке-вич, Б.А'.Самура, Т.А.Костина, Л .В. Колотева и др.//Тез. докл. науч.-практ. конф. "Диагностика и лечение психоневрологической и соматической патологии у лиц молодого возраста".-Харьков,1994.- С.130.

'.'зискание биологически активных соединений в ряду сульфа-иоильних производных'фенилэктрэниловой кислоти /Н.О.Голик, Z.Н.СвечникФва, Л.В.Колотева .и др.//Тез.докл.науч.-практ. нонф. "Диагностика и лечение психоневрологических и соматических патологий у лиц молодого возраста".- Харьков,1994.-С.132.

'Изучение антиэкссудативной активности медных и алюминиевых комплексов 5-сульфамоил-Я-фенилзнтраниловой кислоты/А.В.Драл-кин, А.8.Таран, Л.В.Колотева // Тез. докл. науч.-практ.нонф. "Современные аспекты создания, исследования и апробации лекарственных средств". - Харьков,1995,- С.27.