Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологический анализ участия системы простагландинов в процессах адаптации (срочной) к гипоксии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ КЫРГЫЗСКОЙ РЕСПУБЛИКИ КЫРГЫЗСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

2 Ч ДПР '¡¿С1 ' ^а правах рукописи

МУРАТОВ ЖАНИБЕК КУДАЙБАКОВИЧ

УДК 615.01.612.11(23.03)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ УЧАСТИЯ СИСТЕМЫ ПРОСТАГЛАНДИНОВ В ПРОЦЕССАХ АДАПТАЦИИ (срочной) К

ГИПОКСИИ

14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

БИШКЕК - 1996

Работа выполнена на кафедре фармакологии Кыргызского государственного медицинского института.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Зурдинов А. 3.

Научный консультант: доктор медицинских наук Тухватшин Р. Р.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение — Научно-исследовательский институт Фармакологии Российской Академии медицинских наук.

часов на заседании специализированного Совета К.14.10.94 по специальности .фармакология" - 14.00.25 при Кыргызском государственном медицинском институте по адресу: 720020, г. Бишкек, ул. Ахунбаева, 92.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызского государственного медицинского института.

Автореферат разослан . /О • 1990 г.

Елкин А. И.

доктор медицинских наук, профессор Исмаилов Э. М.

Защита диссертации состоится

, • 1996 г. в . /У-

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук, доцент

Сабирова Т. С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. В Кыргызской Республике абсолютное большинсги« полезных ископаемых сосредоточены в горной местности, что предполагает в ближайшем будущем интенсификации горнорудной промышленности, например, планируется добыча золота в рудниках, расположенных на высотах 3700 - 4300 м над уровнем моря. Кроме того функционирует ряд гидроэлектростанции Нарынсксго каскада, а также традиционное существование отгонного животноводства обуславливают постоянную миграцию определенной части населения в горные районы.

В научной литературе накоплен большом материал посвященный вопросам физиологии и патофизиологии высокогорных адаптации (Айдаралиев A.A. и др.,198^-1988; Данияров С.Б., 1979-1989; Закпров Д.З., 1990; Зурдиноп А.З. 1991-1993; Исмаилоз Э.М., 1985; Миррахимоп М.М., 1964-1984). Однако," белыми пятнами" остаются проблемы эффективной профилактики и терапии дизадаптационных патологий, п частности, с применением средств фармакотерапии.

В многочисленных исследованиях показано, что в наибольшей степени днэмгтптаиионные реакции организма формируются в период срочной адаптации, пк называемой "аварийной" её фазе (Алиев М.А. и соавт.,1989-1994; Алымкулов Д.А..1933; Меерсон Ф.З.,1973-1986; Нанаева М.Т. и др..1993; Рачков А.Г.,1990; Турусбеков Б.Т.,1970- 1991; Тухватишн Р.Р.,1986).

Анализ литературы показывает, что в основном исследования процессов адаптации к высокогорью начинаются со 2-3 дня, когда появляются видимые нарушения функции различных систем организма под влиянием 111fk 1 Kcini. IhMeiieiiiiü же, происходящие е первых часов пребывания в горах, п leni.i Ii liai, тищее время iie.ioci а Iочно. Петому, на наш взгляд, исследование м- \-tmnMon и p.upai'oibn спогобои коррекции в начально'.! эгаие пре-

бьшания ii юрах, очевидно, п позволит более успешно hjuihil на становление coi шпиня адаптированнистп оринппма к гипоксии. Исходя из этого нам представляется, что выяснение роли некотрых важнейших эндогенных биорегуляторов в процессах срочной адаптации и использование их фармакологических корректоров в определенной степени позволит раскрыть некоторые механизмы адаптации фундаментального характера и определить возможные пути регуляции. В период срочной адаптации можно ожидать регистрируемую реакцию на гипо ;сию только наиболее реактивных снспем, в частности снмпагоадреналовои н простагланднновой, а также кровообращения, системы гемостаза н аппарата дыхания.

В этом плане значительный интерес представляет изучение роли простагландинов (ИГ), так как предварительные эксперименты на животных (Тухватшин P.P., 1995) и аналн" научной литературы указывают на возможные перспективы использования ПГ и их ннгибнторо! в профилактике и коррркции дизадаптационных нарушений.

Следует отметить, что роль и место простагланднновой системы в адаптационных процессах, а также возможности коррекции дизадаптационных состояний в период краткосрочной адаптации путем активации или инактивации указанной группы тканевых медиаторов практически не выяснены и не разработаны.

Кроме того следует иметь ввиду и то, что в практике современной медицины нашли применения препараты отдельных групп простагландинов (EI,

F2db,E2),которые могут быть использованы и в горных регионах, а их особенности действия в экстремальных условиях высокогорья совершенно не изучены, тем Солее, что фармакологические эффекты некоторых лекарственных средств в горах изменяются разнонаправленно (Панаева М.Т. 1971-1982 г., Зурдннов А.З. 1973-1995 г., Сытина JI П. 1992 г).

Отсюда следует не только теоретическое. но и пр.п значение настоящих исследовании, посвященных разработке ишиг профилактики и лечения высокогорных дпзадаитапин.

ЦПЛЬ РЛЬОГЫ: Выяснение роли иростагллндиноиои шь период срочной адаптации и обоспопанпс способов коррекции лишл» к > онных нарушений с модификацией указанных тканевых регуляторов.

Дли решения основной цели нами посгавчены следующие задачи.

!. Изучить влияние основных труни ИГ (Л1, 1:1, 02, ПО на морф» функциональное состояние организма в условиях ннзкогорья и период срочной адаптации к высокогорью.

2. Изучить влияние блокатора биосинтеза ИГ - нндометанина на морфо-функциопалыюе состояние организма в условиях шпкогорья и период срочной адаптации к высокогорью.

3. Выявить особенности действия исследуемых трупп ПГ, а также их ингибитора и горах и на основе и ¡учения патофизиологических Механизмов дизадагттационных нарушений в условиях "аварийном " фазы адаптации к гипоксии, обосновать возможности их применения в практике высокогорной медицины.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

В представленной работе впервые исследована роль ПГ системы в механизмах срочной адаптации ортнизма к условиям высокогорья и установлено, что практически все использованные группы ПГ отягощают течение пли способствуют развитию ОГБ. Петитное действие III" проявляется перераспределением жидкости в оргашыме. ведущем к отечности мозговой ткани. ухудшением гемостамюлогпческих пока «пелен крови с развит 'М ДВС синдрома

Показано нивелирующее влияние индометацина на последствия действия высокогорных факторов, а также дизадаптационные изменения вызванные введением ПГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

В связи с тем, что ожидается дальнейшая интенсификация освоения высокогорных районов полученные нами результаты экспериментов могут стать основой для целенаправленных исследований по разработке оптимальных способов профилактики и лечения дизаптационных нарушений. В частности, включение в комплекс лечебных средств ингибиторов Г1Г могут оказаться полезными, тогда как динопрост, динопростон и др. в условиях высокогорья могут спровоцировать развитие ОГБ с серьезными последствиями, что должно быть учтено практическими врачами высокогорных регионов.

ВНЕДРЕНИЕ.

Проведенные нами эксперименты и анализ научной литературы указывают на положительные и отрицательные стороны данной группы биорегуляторов, а также их место в профилактике и лечении дизадаптационные нарушений, что рассматривается в соответствующем разделе предмета на ка федре фармакологии Кыргызмединститута.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1.0.) материалов и методов исследования (Глава 2.0.), результатов собственны: исследований (Глава З.О.), обсуждения полученных результатов (Глава 4.0.) выводов и указателя литературы. 05*ъем состоит иа 119 стр. .машнописщ го текста, включающего 146 литературы и 15 таблиц, < рисунков.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Работа доложена на международном симпозиуме по горной мед»' цнне (г. Бишкек, октябрь 1994г.); на конференции студентов и молоды,^ ученых (г. Бишкек, апрель 1994г.); на Ученом совете ЦНИЛ КГМИ (г. Бишкек, ноябрь 1994г.).

Материалы и методы исследования

Наши экспериментальные исследования выполнены в условия« предгорья (г. Бишкек, 770м над ур.моря) и высокогорья (3200м над ур.моря) с использованием кроликов породы "шиншилла" массой 2-3 кг, обоего пола Ь осенний период года. Животных разделили на 12 групп и в каждой группй было по 5 кроликов. Условия содержания животных и проведения экспериментов во всех сериях ёыли идентичными. Учитывая, что целью работы явилось изучение роли простогландиновой системы в механизмах первой -"аварийной" фазы адаптации, эксперименты начинались через 3-4 часа после подъема животных (автомобильным транспортом) в горы. Опытным животным н в предгорье и в-условиях высокогорья в/в вводились ПГ групп А1 ,Ё I ,Е2,Р2-1 в дозе 5 мкг/кг ма.ссы 1-ела. •

После взятия проб крови животных забивали н брали органы на морфологические исследования. Учитывая, ч+о & организме, в особенности в стрессовых ситуациях, могут вырабатываться большое количество различных групп ПГ, перекрывающих эффекты друг друга, для блокады их синтеза нам'ц применялся индометацНИ. .

Известно, что иидометацин обладает сильными противовоспалительными, анал'гезирующимн И .жаропонижающими ейойствами. В основе этих клинических аффектов' лежит торможение ряда ферментов (циклооксигеНазы; гнегидин- и 5-Триптофан-де!;арбш<С!шаз, других медиат-ров воспаления), угнетения фактора проницаемости лимфатических узлов н медленно деПстбушщей субстанции, образовании кциинов и простагландп-мов, а также нарушения окислительного фосфолириройания и взаимодействие с мембранами.. ■ . . '

Этой группе животных индометацин вводился per os в дозе 5мг/к массы тела за 24 часа до начала эксперимента.

Известно, что одной из первых систем реагирующих на содержание ПГ и кислорода является система гемостаза.

Исходя из того, что одним из ключевых моментов, утяжеляющих высокогорную дизадаптацию является тромбогеморрагический синдром (ТГС), изучались показатели свертывающей системы крови.

При выполнении данной работы были использованы методы, характеризующие основные звенья системы гемосгаза, включая тромбоцитар-ный гемостаз, систему свертывания крови и фибринолш (БалудаВ.П.,1980;Иванов Е.П.,1983). Состояние сосудисто-тромбоцнтарного гемостаза оценивалось подсчитыванием количества тромбоцитов в богатой данными клетками крови (Brecher G.,1955), а также по показателям процесса адгезии кровянных пластинок (Одесская Т.Л,1971) и агрегации последних (Иванов Е.П.1983).

Показатели состояния коагуляционного Гемостаза оценивались пс записи данных свертывания цельной крови на коагулографе Н-334 (Ботмахер У.А. и др., 1969), времени свертывания цельной крови (Lee E.I.,1983), времеш рскальцификации плазмы, каолин-ксфалинового времени плазмы (Coen I 1968), по аутокоагуляционному тссту (Bercarda В, 1965) в модификацш З.С.Баркаган (Brecher G.I95I), протромбнновому времени плазмы (Quid А.,1966), тромбнновому времени плазмы (Снрмаи Э.,1957). толерантности плазмы к гепарину и содержанию фибрино! сна (Ритберг P.A..1964), актив ног'и антнтромбнна III (Hansen I.E.,1970). этаноловому (Godall Н.С.,1966) i модификации (Лычев В.Г.,1975) и протамин-сульфатному тсс гам .

Наиболее важные процессы фмбринолиза. в частой и. фнбринолп тичсская активность крови определялся методом оценки лишен шлобулино: плазмы (Kowalski Е.1963) и Хагеман-заннсимому фииршт.пи} (Hepevei'iiKi К..1978).

Учитывая, что эффективность газотранспортной системы зависит от содержания в кровн бронхоконстрикторного ППЭДи системы соотношения ПП^.ПГЕ, а также от концентрации хатехоламинов, вызывающей стрес-сорные н ншемнческне повреждения ткани, возникла необходимость определения последних.

С недавних пор за рубежом на смену флюоресцентным и полярографическим методам определения катехоламнноп плазмы кровн пришел и все большее применение стал находить метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (ВЭЖХ-ЭД).

А.А.Бонецким (1993) разработана модификация метода одновременного определения норадреналина (НА), адреналина (А) и дофамина (ДА) в плазме крови, которая вполне доступна для воспроизведения и была применена в наших исследованих.

В процессе работы было важно подтвердить не только функциональные изменения в организме, но и морфологические. Для этих целей, мы сочли необходимым исследовать распределение жидкости в организме и применить сзетооптичесхую микроскопию даа ¡пучения структуры ткани.

После декапнтации у гяизотного взвешивался мозг и брались кусочки мозга, легких, надпочечников, бедренной мышцы и каплю крови для исследования сухого остатка на предмет расчета содержания жидкости в данных органах. Кусочки тхани высушивались з термостате при Т +110 С до постоянного веса. Сухой остаток рассчитывался по разнице между первоначальным весом и после высушивания.

Для морфологических исследований головной мозг извлекалось целиком, взвешивалось и одна его половина фиксировалась в формалине, вырезались однотипные участки из полушарий мозга, мозжечка и ствола мозга. Отдельно в спирте фиксировались кусочки га полушарий мозга. Применялся комплекс морфологических исследований. Мккропрелэраты окрашивались ге\1атокс11лин->озином,толуидш1овым синим по Нисслзо, фукцилином, ставилась ШИК-реакция.

s

Определялось осмотическое давление крови, мочи и СМЖ с по мощью осмометра ОМ К-4.

Статистическая обработка проводилась общепринятыми методам! вариационной статистики (Дж. ТеннанТ • Смит, 1988), с вычислением критс рия достоверности Стыодста (М, ш, Р, %) на 1БМ PC/XT 286 с использова ннсм пакета программ StateGraphiics li "B-l".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Данные современной литературы по высокогорной медицине и ре зультагы предварительных экспериментов на животных показали перепек тианость развертывайпя исследований по выяснению роли эндогенных регу ляторных систем в механизмах становления адаптационных и днзадаптацн онных процессов. а на Ич основе разработку способов их коррекции. В это* плане интересной представилось выяснение роли .простаглапдшюв в ncpnoj "аварийной" фазы адаптации с применением агопистоа и imnioiiTopou д:шно1 системы. Это было связано с тремя Моментами с механизме воздействия П1 на организм: реслераторпая гипоксия является активатором синтеза ПГ ,чт> приводит к бропхоспазму и углубляет высоко!ораую гипокгню; ПГ, вызыва сужение легочной артерии, приводят к повышению давления.в MKiC од нот из важных Компонентов ОГБ: ПГ г,.тшпог Па процессе j'e.Mocnm. Таким oGps зом, мы предположили, что ПГ могут оказывать мощное виздейсгвие.как ра на три основных механизма лежащих и основе раниипя высокогорных днз; дапгацнопных нарушении: но уменьшение альвеолярной ncil!ii;Uunn, разш тис гииертепзип в малом круге кровообращения и (пмсненне евертываемост крови (что непосредственно отражается на микроцирк_\.тяцпи тканей орг; низма).

Исходя из приведенных данных нам было ншереспо \ mail, реакци организма на введение ПГ извне г. плане oipHiuue.il,по: о ити по.южтпс.тын го воэденаипя па 'формирование ocipoit lopiuui болешп. н часиннчн на ра вития oieKa :iei ких. мо и а И i ромбш сморра! н'чеемч о шндромо.

Оказалось, что внутривенное введение ill Al В НИЗКО! орных услови! приводит к постепенному накоплению жидкости в тканях мышц и сосудисп русле(Рмс 1).

В период срочной адаптации к условиям высокогорья введен ПГА1 сопровождается нарастанием отечности ткани белого и серого е щества мозга, что морфологически проявляется обширной инфильтрацией измененчем размеров клеток эндотелия сосудов. При этом, на фо: •значительной отечности тканей отмечаются и многочисленные кровоизли имя.

Одновременно, судя по сухому остатку, наблюдается снижет отечное гн других тканей, б, частности мышц, легких, почек и крови. Из эт! органов, ввдимо, и осуществляется перемещение жидкости в ткани мозга(Р| 1).

Салуретичсское действие, каким обладают ПГ группы А1, должно 6i ло бы вызывать потерю жидкости организмом и увеличение осмотически давления мочи. Однако, этого не происходит, что вероятно, связано включением реннн-ангиотеизинового механизма регуляции диуреза, с акт вациег процесса реабсорбции. Известно, что ПГА1 повышает концентр цию ренина и альдостерона, а также стимулирует высвобождение вазопре сипа, Последний активно увеличивает реабсорбцшо воды в собирательнь почечных клубочках, возвращая ее в сосудистое русло и изменяя осм тическое давление (Рис 2).

Таким образом, в период срочной адаптации к условиям висок горья применение ПГА1 способствует развитию отека мозга и, видимо у связано с тем, что мозг является своеобразной мишенью, как наибол ■чувствительной к гипоксии, структурой.

Подтверждением этого является своебразная динамика катехоламиж при введении ПГА1. Если в условиях низкогорья (770м) введение ПГА1 бе условно приводит к снижению всех трех исследуемых групп катехоламино то в условиях высокогорья уже наблюдается значительный росг уровня \

Содержание катехоламинов в плазме крови при введении ПГи индомвтпцима в условия высокогорья (3200м).

РисЗ.

3000

150 • иорадрвн "" '■•адреналин

Ф дофамин

Состояние осмотического давления у животных при введении ПГ и иидометнцина в условиях высокогорья.

Рис 2 350 300 250 200 150 100 50 0

1600 1600 И00 1200 1000 еоо есо 400 200 О

• смж

т""плазма

♦ моча

Примечание' х1-покаэатели норадреналина, адреналина, плазмы и СМЖ, _х2- показатели дофамина и мочи._

Влияние ПГ и индометацШД ра систему гемостаза [______

при подъема высокогорья (3200м)._

УГ

Тромбоциты

Индомот

ПГЕ2

ПГЕ

ПИнтвкт

■ Контроль . ОПГА1

ОПГЕ1 '

ОПГЕ2 1 ,-

ВП1Т21. | г-

ВИндомат_| '

ПГА1

Контроль

"ХГ"

\

/

У

/

4.«

3.«

2.5

1 1Адг»)ии

ВНЗАгр«г»ци* —♦—Фибриноген' 2 ■ Инткт

1.6

0.«

« "

Рис 4. Примечание: х1-показатели адгезии и агрегации. __х2-по>аэатепи фибриногена__

радреналина и адреналина (Рис 3). У опытной группы животных находящихся в условиях высокогорья, сравнительно с контролем(3200м), наблюдается снижение уровнен адреналина и дофамина, тогда как концентрация норадре-налина увеличивается.

Как известно, высокие концентрации катехоламинов активно влияю! на систему гемостаза. В состоянии показателей системы гемостаза при введении ПГА1 обращают на себя внимание активизация процессов а.тезии и агрегации на фоне общего падения содержания тромбоцитов (Рис 3). Судя но коагулограмме, появляется тенденция к удлинению свертывания крови. Одновременно. заметно удлиняются показатели протромбинового и тромбино-вого времени на фоне снижения общего уровня фибриногена и активизации флбринолитическон системы.

В данном случае наблюдается волнообразная динамика гемостаза на фоне отрицательного этанолового и положительного протаминсульфатного тестов, явления гиперкоагуляцин чередуются с гипокоагуляциочными.

Эвакуация животных в условия высокогорья с последующей инфу-зисй ПГА1 накладывает своеобразный отпечаток на систему гемостаза. Если в условиях предгорья наблюдался процесс активация адгезии и снижение агрегации, то в условиях высокогорья имеет место обратное ивление. Ауто-коагуляционный тест ука'ывает на замедление процесса свертывания крови. Можно с уверенностью сказать, что ь высокогорной группе наблюдаются более выраженные тенденции в сторону развития гипокоагуляции, тем более это подтверждается и удлинением протромбинового и зромбииового времени с заметным понижением толерантности плазмы к гепарину (Рис 4).

Поскольку введение ПГА1 сопровождается гипокоагуляционном реакцией с изменением чувствительности к действию гепарина, необходимо учитывать л и особенное!п при его применении в аналогичной клинической ситуации.

Так сложилось, что в настоящее время наиболее полно изучены ПГ фуппы 1:1 и П2. В наших экспериментах выявлен довольно широкий спектр

их действия. Внутривенная инфузия ПГЕ1 приводит к заметной гидратации организма, за исключением тканей почек (Рис I). Это, видимо, можно объяснить, с одной стороны, расслабляющим действием ПГЕ1 на легочную и мышечную систему, что увеличивает их резистивную емкость, выводя транскапиллярный объем в них на более высокий уровень; а с другой стороны, возможно, выявляется способность EI увеличивать концентрацию Na в эритроцитах человека (Craven Р et al.,1990).

Введение ПГЕ1 неадаптированным животным приводит к увеличению осмотического давления мочи, осмолярности плазмы крови и ЦСЖ, тогда как в условиях низкогорья оно в этих средах понижается (Рис 2).

Морфологические исследования выявляют признаки полнокровия мелких артерий и капилляров в головном мозге. В условиях же высокогорья введение ПГЕ1 характеризуется уже отечными явлениями в интерстициаль-ных тканях мозга, стаза в капиллярах и запустсванием некоторых сосудов. Под действием ПГЕ1 активируется симпато-адреналовая система, что подтверждается высоким уровнем концентрации адреналина и дофамина. Если подъем животных о горы сопровождается выраженной стрессовой реакцией с высоким уровнем катехолаыиноэ. то введение ЛГЕ1, приводит к снижению уровня дофамина и, в несколько меньшей степени, адреналина. При этом необходимо отметить, что каждый раз, в зависимости от введения той или иной группы ПГ и в зависимости от нахождения животных в условиях низкогорья или высокогорья, возникает характерная динамическая ситуация в концентрации изучаемых катехоламинов, что, видимо, может иметь прак-тн .сское значение в плане прогноза возникновения ОГБ и при разработке методов профилактики и лечения ее (Рис 3).

Со стороны системы гемостаза видно, что отодвигается начало свертывания крови и заметно увеличивается плотность кровяного сгустка. На состояние гипокоагуляции указывает и динамика пока кнелей аугокоагуля-ционного тсста. Снижается толерантность плазмы к гепарину и ак1 цитируется антикоагуляционная система, уменьшается фнбрннообра юванне (Рис 4).

Введение ПГЕ1 в начальном периоде пребывания в горах приводит к существенному уменьшению процесса адгезии и активации агрегации. Судя по коатулограмме, увеличивается продолжительность свертывания крови и уменьшается количество фибриногена крови. Оценивая в совокупности все данные по гемостазу и, в том числе, снижение показателен протромбннового, тромбинового времени в сравнении с контрольной группой (3200м), можно отметить, что изменение системы гемостаза наблюдаемое в период срочной адаптации, под влиянием ПГЕ1 несколько нивелируется. В то же время, наличие "продуктов паракоагуляции", положительный этаноловын и протамин сульфатный тесты свидетельствуют о развитии ДВС-синдрома (Рис 4).

Весьма близким к ПГЕ1 по химическому строению и наличию общих свойств является группа ПГЕ2, нашедшая широкое применение пока лишь в акушерско-гннекологической практике. В/в введение ПГЕ2 сопровождается тенденцией к накоплению жидкости во всех тканях организма.

Увеличение концентрации ПГЕ2 з начальном периоде пребывания животных а условиях высокогорья способствует увеличению содержания жидкости в головном мозге почти в два раза, по сравнению с интактной группой, что уже можно квалифицировать как отек мозга (Рис 1). Характерно высокое ОД плазмы кроан на фоне низкого ОД мочи (Рис 2).

Известно, что синтез ПГЕ и, а частности ПГЕ2, находится в зависимости от содержания в крови норадреналнна. Однако при этом нужно помнить, что в свою очередь увеличение содержания ПГЕ, в порядке обратной связи, ингнбирует эффекты норадрекалнна(А.К.Захарян, В.Г.Аматунн, 1991).

Действительно, введение ПГЕ2 характеризуется снижением концентрации норадреналнна в условиях предгорья, а в условиях высокогорья возникает парадоксальная реакция - происходит значительное увеличение уровня норадреналнна и дофамина, что, видимо, и определяет развитие патофизиологических реакций при адаптации организма к гипоксии.

Под влиянием ПГЕ2 повышаются адгезивные свойства тромбоцитов. Отмечается уменьшение времени общей продолжительности свертывания крови, хотя начало этого процесса несколько отодвигается (Рис 4).

Аналогичную тенденцию и направление имеют показатели времени рекальцификации и каолинового времени. Видимо, как компенсаторная реакция, активно начинает в данный момент функционировать антикоагулянт-ная система путем увеличения толерантности плазмы к гепарину. Одновременно развиваются и другие компенсаторные реакции, выражающиеся ростом показателей протромбинового и тромбинового времени. Более динамичными становятся показатели уровня фибриногена и эуглобулинового фибринолиза (Рис 4).

После подъема животных в горы введение ПГЕ2 сопровождается значительным снижением количества тромбоцитов и одновременным повышением их- адгезивных свойств, что, видимо, и определяет низкий уровень тромбоцитов в крови. В результате снижается и агрегационная способность тромбоцитов.

В то же время, имеется тенденция к укорочению времени свертывания крови Одновременное удлинение тромбинового и протромбинового времени свидетельствует (и подтверждается низким уровнем фибриногена) о ги-пофиСриногенемии и, в какой-то степени, об избытке в крови антикоагулянтов гепарина и продуктов фибринолиза. Положительные протамин-сульфатный и этаноловый тесты указывают на развитие ДВС-синдрома с четкой гипокоагуляционной направленностью (Рис 4).

В процессе работы наибольший интерес для нас представляли про-стагландины группы IirFÜ. Существует мнение, что nrF2rl относится к группе церебральных вазоконстрикторов (Wieks,1976),что косвенно подтверждено его увеличением при церебральном сосудистом спазме в эксперименте.

В/в введение nrF2in условиях шпкогорья приводило к увеличению гидратации тканей,мозга, легких, надпочечников, за исключением крови (Рис 1).

Введение ПГР2^ в период срочной адаптации к условиям высокогорья сопровождается значительным накоплением жидкости в сером веществе, с потерей ее в белом веществе мозга. Видимо, происходит своеобразное перемещение жидкости из одних структур мозга в другие. Действительно, при морфологическом анализе препаратов головного мозга отмечаются уже развившиеся изменения нервных клеток н ,з паренхиме мозга. В интерстнци-альных тканях отмечаются многочисленные кровоизлияния , явления спазма и микротромбоза.

Интересно, что » условиях высокогорья введение ШТ2 [снижает осмотическое давление спинномозговой жидкости с небольшим тменеиием ОД плазмы крови и мочи. Снижение ОД СМЖ в данном случае ятяегся патологической реакцией, приводя к переходу жидкости из СМЖ в непосредственно клеточные структуры, чго обусловлено разпппеп осмотического давления не Между кровью и СМЖ. й СМЖ и тканью мозга (Рис 2).

■Введение ПГ1\К приводит к уменьшению концентрации норадрена-лииа и д'офамнНа, увеличению уровня адреналина почти i 2 раза. Здесь прослелснмекя обратная зависимость: гак. Сп.ию известно, что норадрена-лйп И дофамин определяют направление биосингеш ПГ. сдвигая его в сторону накоплении последующих трупп lr2i(\Volfc L.S. Pappius, 1976) (РнсЗ).

В отличие от ишакшых жшипныч. введение .ПГР2 при подъеме в горы стимулирует выброс порадреиалпиа в кровь, еще более увеличивая концентрацию адреналина и >меньшая содержание дофамина. Но если оценивать уровень каге.холамино» п плазме крови и сравнении с контрольной группой, то видно, чю введение ИГГ21 практчески пенэменило концентрации норадреналпна к адреналина, и даже несколько снизило уровень дофамина. Пели и условиях предгорья

ПП'21 окан.шле! с\ineei венное влияние на снмпатЛдреналовую систему, то

в условиях высокогорья эта способность не проявляется, за исключением, быть может п некоторой степсам лишь для дофамина (Рис 3).

С учетом повышения активности снмп*тоадреналовон системы в условиях низкогорья и высокогорья, вызванной введением ПГР2^ мы провели анализ изменений в системе гемостаза. Оказалось, что в условиях предгорья инфузия ПГР21 приводит к тромбоцитопенин, активируя процессы адгезии (Рис 4).

Обращает внимание характерное удлинение начала и конца свертывания крови на фоне снижения продолжительности свертывания крови. В данном случае удлинение времени свертывания кроси может быть связано с дефицитом одного или нескольких факторов свертывания крови, либо с ростом концентрации в крови антикоагулянтов (гепарина). О гипокоагуля-цин свидетельствует м удлинение времени рекальцификашш плазмы крови, которое, видимо, является следствием выраженной тромбацнтопении, Об активности антикоагулянтной системы свидетельствует и показатель толерантности шшы к гепарину. Подтверждением такой динамики является и увеличение показателей тромбинового и протромбннового времени.

Аналогичную метаморфозу претерпевает содержание фибриногена и фибринолнтчестя система, уменьшается количество фибриногена, ускоряется процесс фибрткшта (Рис 4).

Подъем животных в горы и введение ПГГ2*-в период их срочной адаптации сопровождается дальнейшим прогрессированнем тромбоцнтопе-1П1», В сравнении с контрольной группой остается высоким показатель процесса адгезии, наблюдается тенденция к активации процесса агрегации по сравнению с контрольной группой. Нам кажется, это благоприятный признак - увеличение адгезии тромбоцитов, по всей видимости, связано с "потреблении»'" сосудистой стойкой тромбоцитов и этот процзес, в данном случае, носит для данного периода времени компенсаторный характер.

По данным показателей коагулограммы происходит небольшое увеличение скорости свертывания крови с некоторым снижением вязкости

крови. В то же время, несколько укорачивается время показателей аутокоа-гулограммы, протромбинового и тромбинопого времени. Толерантность плазмы к гепарину приближается к показателям ннтактной группы н происходит снижение концентрации фибриногена на фоне появления продуктов паракоагуляцни.

Экзогенный ПГР2(.у неадаптированных животных вызвал некоторую стабилизацию системы гемостаза. Однако, явления ДВС-снндромп псе равно оставались выраженными. В этой группе экспериментов наблюдалось также развитие набухания и отека головного мозга, что свидетельствует о негативной роли ПГР2ч(Рис 4).

В отличие от агоннстов ПГ-снстемы заметное позитивное действие обнаруживается у ингибитора биосинтеза простагландннов - ипдометацина.

Введение нндометацинп п условиях предгорья приводит к снижению сухого остатка легких, мышечной ткани п почек, отмечается значительная задержка жидкости в белом веществе головного мозга н увеличение сухого остатка серого вещества (Рис I). Индометпцин приводит к заметному повышению уровня адреналина и. в меньшей степени, корадреиадина к дофамина.

Подъем животных в горы с последующим ннгибнрованием биосинтеза ПГ в некоторой степени снижает образование адреналина, норадреналшт и дофамина (Рис 3). Воздействие блокатора биосинтеза простагландннов-пндометапина на обмен кагехоламиноп, видимо, происходит опосредованно. Известно, что при ннфузин пндометапина ЛГЕ1 и ПГЕ2 более выражение угнетают прессорное влияние порадреналина и стимуляцию шейногосимпп-тнческого нерва на сосуды мозга и АД. в то же время увеличивая захват миокардом адреналина (Косых В.Н. и соавг.,1981).

Введение индомекшнна Животным п условиях высокогорья уменьшает гидратацию тканей (и сравнении с контролем 3200м) надпочечников н почек, происходит увеличение сухого остатка тканей белого вещества голов-но1 ч мо и а (Рис I). уменшало ОД СМЖ - (Рис 2).

Таким образом, снижение уровня ПГ существенно уменьшает отечные явления тканей белого вещества головного мозга, лишь незначительно увеличивая перемещение жидкости в ткани серого вещества, что подтверждается изучением структуры мозга морфологическими методами.

В условиях аварийной адаптации введение индометацина не снимало воспаление полностью, но значительно уменьшало его. В нервных клетках наблюдался хроматолизис и сморщивание, сохранялся периваскулярный и перицеллюлярный отек, но был значительно меньше. В некоторой степени это, очевидно, связано с изменениями системы гемостаза.

Так, одним из свойств индометацина является его способность нн-гибнровать реакцию агрегации тромбоцитов. Напомним, что в условиях предгорья, ингибирование ПГ приводило к снижению уровня тромбоцитов, что, по-видимому, было связано с усилением их ангиотрофической функции. Судя по коагулограмме происходило удлинение начала, окончания и продолжительности*-свертывания крови, что было обусловлено по всей видимости с выраженным дефицитом одного или нескольких факторов свертывания крови, либо избытком в крови антмкоагулйнтов (гепарина и др.). Хотя и, возможно, это связано с дефицитом, факторов, участвующих во внутреннем механизме образования протромбиназы (XII, XI, IX и VIII факторов), а также фибриногена.

В частности, удлинение показателя времени рекальцификащш цит-ратной плазмы свидетельствует о дефиците всех плазменных факторов свертывания крови, за исключением Vil и VIII. Одновременное возрастание времени толерантности плазмы к гепарину указывает на увеличение в плазме антитромбина III, который значительно стимулирует' гипокоагуляционный эффект гепарина. -

Нами использован аутокоагуляциониыи тест, отражающий динамику нарастания, а затем инактивацию тромбопластин-тромбиновой активности в исследуемой крови, т.е. имелась возможность оценить состояние

прокоагуляторных и антикоагуляторных звеньев свертывающей системы крови. Оказалось, что происходит удлинение времени ЛТК по всех трех режимах. Наблюдается уменьшение уровня фибриногена и активация эуглобу-линсвого фибринолиза. Этаноловыи тест был отрицательным.

Подъем животных в условия высоко!орья с шпнбированнем биосинтеза ПГ характеризуется тенденцией снижения уровня тромбоцитов. В сравнении с контрольной группой (3200м), заметно понижается процесс агрегации тромбоцитов, что можно считать положительной стороной действия нндометацина. Одновременно уменьшается интенсивность процесса адгезии тромбоцитов. Резюмирующим эффектом этих процессов можно считать уменьшение вязкости крови и повышение плотности кровянного сгустка. Состояние системы гемостаза, в которой отмечались возникшие под влиянием фактора высокогорья явления ДВС-синдрома, нормализируется. Судя но коа-гулограмме, возникает тенденция к удлинению начала свертывания крови, хота общая продолжительность и время окончания свертывания крови не отличаются от показателей у животных контрольной группы. Аутокоагуляци-онный тест показывает удлинение времени на б, 8 и 10 минутах. Укорачиваются показатели тромбинового времени и толерантности плазмы к гепарину.

Увеличение уровня фибриногена свидетельствует об уменьшении его расходования на процессы внутрисосудистого езертывания крови. Одновременно, ставшие отрицательными показатели протамнн-сульфатного и этано-ловоГЬ тестов свидетельствуют об исчезновении ДВС-синдрома и отсутствии не только диссиминированного, но и локального внутрисосудистого езерты-зания крови. Об активизации работы аитикоагулгационной системы можно судить по увеличению времени толерантности' плазмы к гепарину и росту количества антитромбина III (Рис 4).

Таким образом, введение нндометацина, ингибитора биосинтеза ПГ в организме, вызывает з условиях высокогорья, так же как и низкогорья гппокоагуляционный эффект. В условиях высокогорья это приводит к ниве-

лиропанию гемостазнологнческнх нарушений и нормализации микроцирк}, ляции, что устраняет одно из патогенетических звеньев развития остро горной болезни.

D заключение следует еще раз отметить - гак показали результат! наших экспериментальных исследований активация или шннбированне П1 системы имеет существенное значение в период срочном адаптации. (5 бол! шнистве своем в используемой дозе апробированные группы простагланди нов способствуют развитию, или еще хуже, усугубляют течение ОГБ, что пол

тверждено морфо-функциональными методами исследований. Это пастора

«

живающмй факт должен быть учтен при применении препаратов простаглан динов(динопрост, дннопростон) в практике высокогорной медицины. Обна дежнвающнм является применение индометацина, нивелирующее в опреде лепной степени действие высокогорных факторов. Это может служить осно ванием для включения ингибиторов простагландинов, в часгностн, индоме танин в комплекс фармакотерапевгических средств оптимизирующих адап тнвпые процессы, а также для профилактики и лечения ОГБ.

ВЫВОДЫ.

1. Простагландиновал система принимает непосредственное участие i формировании адаптационных реакций и патогенетических звеньев развита острой горной билсши п период срочной фазы адаптации к высокогорий! гипоксии.

2. Введение 11ГА1 в период срочной адатацин к условиям высокогорь пр'водит к гиповолемии с перераспределением жидкости в тканях ле! kh.n почек, надпочечников, юловного мозга и развпппо компенса юрнм.х реакцн в системе темосииа. уменьшающих явления ДВС-синдрома.

3. Введение 111"I1 и Г1ГЕ2 в условиях нысокшорья сни.кас! зашипи; приспособительный потщиал симиаюалреналоиоп спс i омы. ш.пмвая разви тис дтадат анионных синдромов - ДНС кропи и up;, кпрные нарипенн мои а с рант тем отека и набухания.

4. введение nFF2i- вызывает изменения гидратационното профиля ... ганнзма животных, нарушения микрониркуляции сосудов головного мои активацию симпатоадреналовои системы и развитие дизадаптационных н -рушении.

5. Нндометанин, блокатор синтеза ПГ, в период срочной адаптации i условиям высокогорья, препятствует развитию у животных дизадаптацион ных синдромов, путем нормализации микрониркуляции и системы гемостаза, модуляции реакции симпатоадреналовой системы со снижением прессинга кислородной недостаточности.

6. Применение препаратов ПГЕ1, Е2 и F2A( алпросгадил, дннопростон, дннопрост ) в практике высокогорной медицины требуют осторожности, т.к. могут усугубить явления днзадаптацпи.

7. Пндометацин может бьпь включен в комплекс фармакотерапев-тнческих сречгтв для коррекции высокогорных , дизадаптаций.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Влияние простагландннов на развитие высокогорного отека мозга.// Материалы международного симпозиума по горной медицине, г.Бишкек 1994г. (совместно P.P. Тухватшиным)//.

2. Влияние групп ПГ и индометацина на содердании тромбоцитов и скорость свертывания крови.//Конференция молодых ученых и студентов,г. Бишкек, 1994г.//

3. Действие простагландннов (А1,Е!) на систему гемостаза в условиях высокогорьям/Дел. ЦНИИ. КГМИ. 1996г. (совместно Р.Р.ТухвашннымД.З.Зурднновым)//

4. Влияние простагландиновой системы на развитие острой горной болезни. //Конференция молодых ученых и студентов . т.Бишкек, 1996г.//

Дюсертацилнын кыскача мазмуну.

Еул илимий эмгек айлана-чойронун татаал шартында (гипоксии) прост&гландиндердин (Г1Г — AI, EI, Е2, F ) организмдин конугуу мумкунчулугуно (адаптация) тийгиэген таасирин иэилдоого арналпш.

Эксперименталдык изилдоолордун негиэинде бийшс тоо шартына тез арада которулггн учурда организмдин кыска убакыттг. конугуу (срочная адаптация) мумкунчулугуно ПГ системасын^н теасири чан экендиги анмкталды, Мэрфо-цункционалдьш талдоолор колдонулгсм до-ьада простагландиндср туток оорусунун пайда болушуна (острая горная болезнь) кана каб'шданыпина алып келоэрин херсрт^у.

!*>шдан тншкары дары турундогу простагландиндсрдин (динопрзст динопростон) бийик тоонун п:артында медицшалык практике/!« колдону лув'унда органиэмге тескери т^асир корсотуусу мумкун зкендигк зека влиныш керок.

1!ндометацин бслсо простагландиндераин иштелип чыгуусун кеаш aaatVryy менени биРш: тоонун сартында тутоктун орчушун басандитат.

1'ына уиуге баПланштуу индочетацин конугуу (адалтацил) про» цесстерин яенилдетуучу фармакотералиллнк дарилардчн катарына коку-луусу мумкун жпиа опондой эле туток оорусун ел дни плуу. *;анг дар!-лоо учун колдонууга сунуи кылынат.

THE SUMMARY OF THE DISSERTATION.

This scientific fork is devoting to the study of influence prostaglandins (A1,E1,E2,F2L.) on the morfofuntional condition of organism in process cf urgent adaptation to Hypoxia

It should be noted that the role and place of prostaglandin? systems is in the process or adaptation, and also the opportunity or correction in tha disadaptation condition, in the period of short-tern adaptation of ths wsy3 of activisation or inactivisation or pointing group of tissue ¡radiatiors practical did not find out and work out.

The result of our experimental research proved that actmzatton or inhibiratlcn P. Q systsns have essential importance in the period of urgent adaptation . The usimj doze of testing group of P.Q promotes to development or verse of all intensify ths stream of S, (A D. that corroborate corplex of norphofutitional research methods. This fact trust be taking into account in the applinj PG preparations (dinoprcston.dinoprost) in the practise nf alpine nudioir.e, Tha reliable prenotranon in the sppling irdoiiMtazino is snootftable in the definite level action ill nipin? facts. It ray servo as a fcas'.o for inclusion inhibites FQ jrs coitples of 'ptiarxotherepy remedies optimist adaptative process, and treatment of S. hi D.