Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция поведенческих и электрофизиологических нарушений при депривации парадоксальной фазы сна у крыс

АКАДЕМИЯ шдадаских НАУК СССР НАУЧН04!ССЛВДОВАТЕЛЬСКИ;1 ИНСТИТУТ CAE.tÀ КОЛОШ

IIa правая рукогшок

Зкз .»Á'S

МАРКИНА Над езда Вячвадавовла

«АткОЛОГИЧЕСШ КОРРЕКЦИЯ ПОЕЕДЕНЧЕСМХ И ЭЛЕШЮФИЗИОЛОШЕСШ НАРУШШ1Й ПРИ Д ЕПРИВАДИИ ПАРАДОКСШНОЛ йЛШ СНА

у та

14,00,25 - Фарнакологня

Азгорвфэраг

ддеоергацяа па соясканго уч&ноЁ отвпепа твдлдата (Заадогичвоках кауг.

Москва 1990

Работа выпсушена в лабораторм псяхофармакологга НИИ £армакологвд АМН СССР (ж.о.дкректора - доктор мед.. наук, профеосор С.Б.Середенжя).

Научный руководитель

доктор медшцшских наук, профессор ТЛ.Ворокхва.

Официальные оппоненты:

доктор бвологичеокп наук, профеосор Н.А.Тушалова, доктор медицинских наук И.С.Морозов

Ведущее учреждение - Научно-иооледоватвльокнй ишжко-Зармацевтическяй. ннотитут.

Защита диссертации оостоится "¿¿¿Л 1991г.

в ч на заседания специализированного совета НИИ фармакологии АМН СССР по адресу: 125315, Москва, Балтийская ул., д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в ученой чаотм Института фармакологи АМН СССР.

Автореферат разослав ^^ р.

Ученый секретарь специализированного совета доктор ыеджцллскюс наук

А.Н.Яворскгй

CeiAíi ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

Дктуальмость пробленч. Нарушая* сиа является одним из распространенны* симатомов и юммачеокоа картине разнооораэ-яых психосоматических заболввАндЛ, нередко осложняющим их ге-чеияе. Столь se часто причиной наруиения сна становится стрессы, эмоняоналыша перегрузки в папрягенныЯ рвти современной елэпя. С другой стороны, у многих лвдеЯ в силу профессиональных (операторы, диспетчеры, врата, научные работники) или sua-иеппых обстоятельств возникает необходимость находиться длительное вриая без она шш в условиях aro постоянного прерива-ния я пря агсм сохранять Физическую и умственную работоспособность, память, вкямаиие, быстроту реакции. Таким образом, иа-рупения сна - один аз постоянных компонентов экстремально* ситуация, возиииашнх в повседневной алэнл лддей.

tí совремониоЗ клияяческоЛ практике для устранения нарушений сна используются чаае всего транквилизатор« беяаодиаэегтй-кового ряда ( длааепаи, питразепом, <{лунйтразепва, тазепам, <Je-пазепаи и др.), В этой области ведется поиск новых эффективных препаратов о бользей пяротой терапевтического действия и ыаяьпшма побочными эффектами. Нэ иеяеэ актуальной является и другая задача - разработка лекаротвенкых средств, позволяющих в условиях вынужденного аарущения сна поддерживать высокаД уровень функциональной активпоотл Щ1С.

Для поиска эЭДективпцх средств коррекции психических фуя-кшй а экстремальной ситуации данного типа важным моментом является нодехяровапяэ ее в впоперямеятэ. однако иироко аспользу-еыиэ п эксперямеятальяоЭ ({юркакологяя мзтоди стресса - аесткая вшаобялаэяция, болевой з холодовой стресоы, не вполне адекват-зы поставленной задаче. Более физиологично в данкои схучае иода», разработаяиая'кува (, 196?), з которой вкогре-мадьпая ситуация создается путей содержания животикх в б«оо«5-по о водой на "аагых плопадк&х* о цельв деяряьашга пя)«док-садьвоЯ (|аза сна. ко пр!?п?<уамтва зяключаптоя а коиплвкскостп зоздаЯсттач на организм: нарушение циклов "сои-Оодрствомняо'', П-сюСялиггшзя, перэохлаздензе, огранзчеиио еды s питья.

Многочиоленные данные литературы, касающиеся изучены ояв, свидетельствуют об особой роли, которую играет парадоксальная (¿аза сна для функционального состояния организма (даА'ЬЛ • 1980; Т.Н.Ониакк, 1980); ряд авторов развивает гипотезу об участил ее в миестическнх процессах мозггц Г1в1шо1ю 1977; Ш Л.Ьибилейшвили, 1979 ). Методика избирательной депрн-вацга парадоксального сна широко применяется в вксперимеяталь-ных исследованиях. Однако проблема фармакологической коррекции нарушений, вызванных данной процедурой, практически яе па»-работана. Поскольку ета модель экстремальной ситуации связана с нарушением сна, включает в себя стресс-воздействие и вызывает мнестические расстройства, представлялось целесообразным осуществлять поиск средств коррекции фикций ШС среди новых в известных веществ о транквилизирующим действием| обладающих стр'есс-протективяым и снотворным аффектами, а также среди веществ с яоотропноЭ активностью, которые, как известно, повывают резистентность организма х экстремальным воздействиям в оказывают позитивное влияние ка мнестические функции в физическую работоспособность,

В связи с вышеизложенным, целью яаотояией работу явилось комплексное изучение функциональной деятельности ц}1С в условиях действия и последействия экстремальной ситуации двпривадия парадоксальной фазы сиа по Ауве в поиск средств коррекция во»« яяхалтах нарушений. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи;

1. Исследовать влияние депрнвают парадоксального спа по луве на поведение крыс: емошюнальяооть, ориентировочно-иссле^ довательокую активность, мяестичеокие функции па моделях ус« ловяого рефлекса пассивного избегания в оперантного обучения,

2, Выявить изменения структуры циклов "соя-бодрствование" и провести виализ биозлектричеокой активности мозга крыс при' депрввадии парадоксальной ф&вы сна.

8. Оценить динамику восстановления поведенческих в эдект-ро'^зиологическнх показателей черев различные периоды после окончания дбприващга парадоксального спа,

4. Изучить особенности действия транквилизаторов: произ-

-о-

водных 1,4-бепзодяазоаапа (феказепам, гидаэепам) я аналога атипичного транквилизатора Сусллрона Ви-1 на поведение, структуру циклов "соп-Содрствоваииз" п биоэлектрическую активность коря я глппокампа в норме я в условиях депрявация парадоксаль-пого сна.

5. Изучать алилнае поотропов о раяличша спектром деЯот-впя (пяряцетгм, нсгло.'сиоксат, демаиол ацеггаат, пооглапи) и ряда еэшостз с ноотропним кочпопептем действия ( нкцорго.тине ппкамг.лои, ДЬ-23) на поведенческой п элег.тро^изпологпческоп уровнях в условиях данной модоля.

Ъ. Исследовать влияние мексидода, как вещества, сочота»-иего транхвплмэврувщяй а ноотропннЯ компоненты действия, на . иосстаяовлеияэ парувениих повэдеячосгах, олеятро^язиологичоо-хкх а нейрохимических показателей п рязлпчгшэ сроки посла окончания депрявацпи парадоксального спа,

У. Изучить пепзотропиув активность ацетил-!, -парнитииа п его йлякиаз па циклы "соа-бодрствоваппа" у ярко разного воарао-та в порме а а условиях депривацин парадоксального сна^

дяссортавдоннал работа выполнялась з рамках Обиесосзиой научно-технической программы ГКНТ СССР в АЛ СССР 0,74.05 ведение 21,Н1 "Про в ее та направлений полок ^язнологяческя активаиз-соедппенай а создать па втой основе вь-сокоз'К'вктйВпые ^армакс-логические средства для медгцяиы" а соответствия с пяакои НИР НИИ {армакологвя АЬШ СССР (тема 004, Л гоорегяотрацяз 01.£6. 0004510) .

Ратчиал вовязпа ясследрвяняд. Впервые проведено комплексное поведенческое, мактро ?-язпологяч«ское п веЗрохпмяческоо исследование депрпвациз парадоксального сяа по дувв как ыодвЛЕ вкотрамальиоЗ ситуации я изучено аляяняе средств ^арыякологе-ческаЯ коррекция аа разяачкие физиологические показателя. Устя-позлепо, что парупепяя икестпчоскях г^уйкпа? в усяояяях депря-вацяз пярадокоалъпого сяа коррелирует о яарупепяеи гегераипя гзппопаипальпого тетз-рятаа, что в «рака о те л и угнетения ог^ фазпчоекого ксипояеятз. Показана взаимосвязь мехду поведенчес-гзыз, элеятро^аэаологичесгпгил а бяохашческтя сдвпгама прп отоЗ '{огггэ эхстргмальноЯ евтуацгв.

При изучении восстановления ^уикциопальяой активности ЦНС после окончания десгривации парадоксального сна выявлена различная динамика нормализации степени эмоциональности, ориентировочно-исследовательской активности, обучения, структуры циклов "сон-бодрствование", биоэлектрической активности коры в гвппо-кампа. Ups этом наиболее:быстро восстанавливается эмоциональность, а электро физиологические изменения оказнвагтся наиболее стойкими.

Выявлены принципиальные различия в действия двух беизодя-азепиновых транквилизаторов в норме и при депривацип парадоксального сна. Показано, что феназепам оказывает выраженное влияние на эмоциональную лабильность, увеличивает медленный сон, но ухудшает обучение я угнетает фазический компонент гигтпокам-пального тета-ритма в период парадоксального сна. £ отличие от него, гидаэепам ив оказывает влияния иа структуру циклов "соя-бодрствование", сохраняет двухкомпояеитнув стуктуру тета-ритма я в меньшей степени, чем феназепам, влияет на обучение и степень эмоциональности, аналог нового атипичного транквилизатора бусшфона Bu -I отличается от изученных бензодиазепинов сильным подавлением парадоксального сна.

Установлена оитиаынесттпеская активность всех изученных ноотропвих препаратов на модели уоловяого рефлекса пассивного избегания при его нарушения дейравамивй парадоксального спа. Наибольший эффект отмечен у меклофеябксата, мексвдола, нвперм голнна, несколько меньший - у ппрацотама, деманол ацеглвмата, пикамялона; высокув активность проявили токае изученные нами новые вещества нооглютил г ЛБ-^Э. Выявлены принципиальные осск> бенностя влияния коотропов на бяоэлехтраческую активность сек-сомоториоЯ корн я дорзальпого гиппокампа, которые заключаются в усилении сияхропяэацив ЭЗГ в диапоаово тета-рптма н увеличении внраженности его $аэнчеокого (8-12 Гц) компонента. Обнаружена зависимость меаду увеличении йазяческого тета-рятиа под влиянием яоотропов в степенью их аятиамнестлческой активности; сделано предположение, что усиление (|вЁического тета-ритма является электрографический коррелятом аятяшяестического действия иоотропов.

Покааано, что ацетил-I -каряития проявляет аитиамнести-ческую активность па модели условного рефлекса пассивного набегания у крио как Ь-4-меоячиого, так я 15-1Б-месячного возраста * корректирует ворраотнне мярупеиля неврологических показателей, эмоционального статуса и биоэлектрической активности мозга у старых ирые,

На.учно-практическая значимость исследования.Ныявленные особенности влияния транквилизирующих к коотроаных средств в условиях депривлции парадоксального она уточняют их практическое применение в экстремального .оитуациях подобного типа,

Результаты работы по изучению мексидола и гадазепома включены ■ материалы по их доклиническому исследованию в предста»-лекн в Фармакологический комитет ИЗ СССР. После клинического изучения оба препарата райрешены для широкого медицинского применения! мексидол - о качестве психотропного и неврологического средства, обладавшего антиамиестической, транквилизирующей > алптплкогслгиой активность» ( протокол »К Mil СССР * 6 от 07. 06.вй) а гидазепам - в качестве психотропного средства протокол «К ИЗ СССР * I от 13,01.89

Регультаты работы по изучению новых оригинальных соединений нооглютила и ЛЬ-2й выявили позитивное влияние этих ье-евота не мнвсгнчвские яаруяепиа и биоэлектрическую активность мозга в экстремальной ситуации, что позволяет рекомендовать их для дальнейшей разработки в качестве средств >1врмакологн-чееко! коррекции »тих состояний.

Методика допрквации парадоксального она по Жупе, как иодвль »кстрвмальяой ситуации, вкгочапдая нарушения сиа и многокомпонентный стресс, может быть использована для оценки действия новых препаратов, с транквхлжзируюадС и ноотропиой акт»вностью.

^побаттия т^абути. Основные результата рлботк доложены на Всеооюэпоа коп^рекпяп "Пикамнлон - яопыа цврвброваску-дярний и иоотрсшша препарат" (j J«i, 1389) и на У Междуъарод-коД конференции "ЯреАлеш гооткчаскоД и эксперамоктпльной ¡армакологЕн" (Тбилиси, 1990), « таете алробжрокнш ita мои-

г

лабораторной конференция Института фармакологии АМН СССР (Москва, 1990).

Объем и структура диссертации, диссертация содержат следующие разделы: введение, обзор литературы, материала и методы исследования, 5 глав результатов исследований, обсуждение результатов, заключение, выводи, библиографический указатель, включающий работы на русском я иностранных языках. Диссертация изложена на страницах машинописного текста в иллюстрирована таблицами в рисунками.

Публикации. По результатам диссертационной работы опубликовано печатных трудов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проводили ка белых беспородных крысах-самцах в возрасте S-4 месяца, массой 200-25Q г я в bospaots 1416 месяцев массой 500-ъ00 г. В работе Сило вснольбоишо 620 кявотных.

Использовала методики, иримеяяемиа в СССР в за рубеаоы для экспериыеятальяого исследования ска, памяти к оценка о Somero неврологического состояния езшоткых, ОыоцяовадьшлЙ статус крыс оценивали ио шкале Бреда (Т.Л.ГаркСовй я соаэт., 1985) с вычислением коэффавдовта ймспионалъноета Кэ { орвеп-тировочно-исследовагельскуа активность опаяиваля в теоте *огк<» рытого поля" о вычисление« коэффициента ориентировотао-иссле-доьательскоЯ реакции Кщр j веврологачомша дефлдат оценивала по тестам подтягивания ha перекладине и удерживания на враща»-семоя стершие; в качестве моделей условнорс^декторкого обучения использовали условней рефлекс caccasaoro избегания УИШ по методике Вурсжа (Вихоа» uurssova , iSGG j Т.А.Воронапа 8' ссавт., 1982) в операптяое обучвийе иахатеэ на педаль о литьевым подкреплата s камера Сканнера (ТЛ.Гьрабова и соавт., 1939) на установке ррма lAfeyatte íuetiuaeat » оспащоп-кой яомяыатероы в режимах "fExcapoванного отношения"

(pr) г. "сва? on-ofí допривздев парадоксального сна (ДОС)

проводили по методика "малых площадок" в бассейне о водой < jouvet ( I%7; Л.Н.Нвробкова я соавт., 19 В5) идя в камере с электродным полой ( Г.И.Молодавккп а соавт., I9ßö) j опершей по хрогачеекому вгивлепяю электродов в мозг крысы проводили под кембуталозш (ЬО иг/кг , пДф или гексеналовнм (100 мг/кг, о/С) наркозом, м.оиополярние электроды вживляли в сепсомотор-пуп коруе дорзальпыЯ гиппокамп я шейные миипы, координаты электродов гичислялл по стереотаксическому атласу мозга крысы ( вигео , 19 Ф ); регистрации циклов "сся-бодрствование" проводили электрографическим методом па элекгроэнцефалографе "Нейрогра>-хЬ" (О.Т.Е.Ьпомедика, Италия), на нейрокомпьютере "йАs -Ей Iя той ж« '[ярый рогястряровалп спектры мощности ЗОГ снсомоторной корн н дорзального гилпокаыпа о записьэ па дискеты и выводом га печать| мор[юлогическпЛ контроль расголойе-ш!л электродов в «озго крысы проводили катодом фронтальных срезов ва замораживаояем микротоме; определение содерипипя белков, З.Ч-групп в ИЦ< а дорэальяоа ядре ива я смсм пятне проводили d лаборатории пейрохкмил института ^изкологпк АЛ ССОР пм, и.II.Павлова (Ляиипград) согел&стпо с мл,п.сотр. и.Е.Соколовой йятоспокгро^отоиотряческт мегодомf измерение содержания мйдиаторннх амииокислот в коро а гнппокампе мозга крыо проводила в лаборатории неЯрохпмии Н/Л (¡ярмакологаи АМН СОСГ совместно со ст.и.сотр., к.м.п. Г.Н.Ковалзвш методом высоковольтного электрофореза па бумага по iü-ö .

11 качество исследуемых веще ста пспольяопали тряиквялага-тори двух тппов! проязр.одпиа ].,4-бзнзодиазепипа 4«пазвпям а транквилизатор дкепиого действия гпдазепам, а также транквилизатор нового гага - вяалог буопяропа flu -I, спптеялроваи-пие в Одесско-.« ¿лзпко-ошгаческом кпотитуга Ail УССР км» A.B. Вогатокого. Срр.дз вевдств поотропяого типа доЯствпя бшга изучены эталонные препарата парапетам^ поотрошш, "polfa", Ш5Р> иезлофопкса? <"Гераог:п, 1'ДР) , демзлол гшоглтаат( клррегяд, "üarcb-^levenot"! 'грапця-'П , a tsksg мексчдол - ппткогсядппт, о поотротшга а тртппвг.гззлря35"-"5 сеоЯстб?оде( Л.Л,С:;г!рпопг U^'.Ji^-zCD, 1952, 1382; У.д,,Хяяенев»а,, Ъш) j тшвргояин -(сзрмззгл, ЫЬ) ~ пвроброкепудтряаЯ :: яротовопнемгчоскля про-

г

пара? о иоотропной активностью (Х.А.Вороияио я соавт., хэвэ) | пикамилон - препарат о цередроваокуллрвыми я яоотропиыки свойствами Т.А.Воронина и соавт., Д989 | ацетил-1, -карнгтин, обладающий геропсихотропной активностью (У*1вг1о, 1969 . Среди новых веществ с ноотропяой активностью были исследованм

нооглютял (и.В.Хромова, 1990) л ЛЬ-23- новое производное оксилиридина.

Полученные данные обрабатывались статистически в х&хдо> группе животных о вычисленном средних величии, стлкдартиих ошибок и доверительных интервалов, достоверность различий между контрольными и опытными значениями рассчитывалась со Т-крятёрию Стьвдеята, а также по яепараметрическому методу Бшлкоксоиа-Манна-О'итнн для р< 0,05, р« 0,иА в р« -,001 яа компьютере Аряэ-^е о использованием программы " В1о1Ле В".

РЕЗУЛЬТАТЫ иссгаоший И ИХ СЬСУХДЕШ

I. Нарушение поведения, мяеотвческих «{умсций.цяклоа

"сон-бодрствование" I ЗЭГ ери деприьают пярадоксаяь-

яоЗ фазы ска",

С целью комплексного изучения воздействия на организм экстремальной ситуации депряваоти парадоксального она (дПС) по Куве исследовали ее влияние на степень эмоциональности крыс, ориентиревочно-иоследовательскую реакцию (и>1Р) , обучение УИ1И, оперантнов обучение, структуру циклов *сон-бодрствоваяие", характер ЭЭГ в спектров мощности сепсомоторноЭ коры и дорзального гяппокампа, Исподьеоваля ДПС в течение 24 и 48 часов в сочетании с "периодамя"о*дшса" (нормального С1ш) после ее окончания £ течение 3, 6, 9, 12 и 24 часов.

Установлено, что 24-часовая ДПС (ДПС-24) не изменяет степень эмоциональности, в то время как вызывает о* }Со-личоипе, которой аочввло* после »-часового "отдыха". Как ДПС-<¡4, таг. я ДПС-48 вызывают нарушение ШР эа очет отсутствия <{я-зпологичеокого угааекяя ШР при повторном тестировании; в группах с "отд.таом" поведение нормалгзуетоя, достоверное угавение

ОИР отмечается при 12-24-члсовом "отдыхе". Как ДДС^-24, так и ДПС-48 вывивают нарушение УИ1И, которое выражается в резком уменьшении лятентаого времени (ЛВ) вхокденкл крыс в темный "опасный? отсек каморы, ва счет развития ретроградной амнезии. В групиах с "отдыхом" поведение иостепеяно восстанавливается, качэтая от 3 до 24 ч "отдыха"; при применении ДГ1С-48воо-стаяовлекие происходят более медленно. ДПС в течение 3 ч, осуществляемая после ежедневной сессии обучения инструментальной реакция нажатия «а педаль, видывала замедление обучения по сравнению с контрольными группами как в режиме "£г.ксироваиного отношения "(?н) , так и в режиме "свет оп-огг".

ДПС вызывает значительные ивменеиия > структур« циклов "соя-бодрствоваиве", которые выражаются 1 резком снижении % содержания НФС в цикле с 10-15,5 в норме до 1-1,у»>.вньпабтся доля медлеиноволмового сна (МС) на 3ОА { увеличивается латенр-яые периоды ЛИ У.С и ПИ; уменьшается число эпизодов ПСС и длина одного эпизода. после окончания ДЛС отмечается "¿еяомеи отдачи", выражающийся в увеличении всех показателей ПСО: % содержания, числа Ешиводов и длины одного эпизода; снижается АЛ МО и ШС, снижается доля бодрствования. После Д11С—48 "феномен отдачи" был более выражен. По мере "отдыха" после ДПС структура циклов сна' нормализуется, причем после Д1КМ8 более медленно, чем после ДЛС-24; восстановление по отдельным показателям происходит неодновременно в период от 6 до 24 ч."отдыха".

ДПС вызывает изменения в характере биоэлектрической активности сенсомоторной корн а дорзальпого гиппеканпа крыс. У ии-тахтяых крыс характерным признаком биоэлектрической активности гиппокампа в период П<10 является регулярная ритмачвскаа активность тета-ритм , состоящий из тонического (4-7 Гц,&0мкВ) и фазическохо (8-12 Гц, 80-90 мкВ) компонентов; я ряде случгев тета-рита распространяется на кору. ДЛС вызывает нарувенге синхронизации ЯЭГ со тета-активяости,во время короткой ИчЮ, ггре-рываемоЗ падеяием животного- в воду; полностью исчезает {ази-чесюй компонент. после окончания ДПС'на <$оие "^еасмоиа отдачи". ко «честно Девического тегэ-ритма увеличивается, а по мер« "отдыха* норадигаоу'втся. иосдв ДПС-48 аорыалявацня происходи* более яадмпно, Спектра мощности ЗЭГ ъ период ПФС д«мовстриру-

le

i >-«

Teflsna I ..Вгкяцнз icaiwaasza тзпагоясздьзоЯ фага esa es ctpjktjру сддяоз *соя-<5одрствовэаиа" у крыс i

условия опыта пзтевтног всгия (mzs) Í соотносеягг фез количество ЭС,"Э0Д02 тс глала эпазом йХ {£)

КС П1С болргтэзвгвке| -"С | £зс

роятполь гг,1 + 5,з 79,5 + 7,3 31,9 » 5.S l&í.C z 7,5 jl3,I + 4,2 9,2 » 2,4 :С0,2 ♦ 14,8

вп время Г"П-?4 45.? - ГО.9* 114.2 +8.2^ 75.0 * 7.7* ¡21.7 + i.Г} 1,1 * С. — i * -- в с ' ~ * 5,3 ♦ 1,5* 14,6 *

ГПС-24 + С-3 ч отавха 18.6 ♦ в.З 48.3 * 4,6* 33.7 ♦ 11,5 44.5 * 2,3 р ,7 z 4,7й 18,3 ♦ 3,7* 191,6 * Z7.5**

ЯПС-24 ♦ 3-6 ч отвага 21.6 + 7.1 45.7 ♦ 7.5 4S.4 г_ 6.7 Z3.3 * 3,5* 13,6 * 7,2* Sbi.c Z 12,б1,

. -ГТТ-С-24 ♦ 9-Г2 ч отдаха 33.5 + 5,5 j6f,6^T2Jj 42.0 ♦ 6,1 49,4 » 6,2 ¡7,3 + 2,0] 9,5 ♦ 4,5 96,7 ♦ 4,4

-ГПС-24 * Г2-24 ч отвыха 20.7 ♦ 7.5 76.8 ♦ 13.5 44.6 * 8.6 49,8 ♦ 7.2 5,6 + 3,3' 10,2 + 8,6 Э9.3 ♦ 15,8

во время ДПС-46 54.5 * II.3« 123.0 * 15,7* 6S.S ♦ 8,2* 31,в + 10,4 1,7 * О,?*"1 6,1 » 2.4 9,6 * 4,1я*

* 0-3 ч отгзхз 5.3 ♦ 2.4** 13.9 ♦ 4.6** 34.8 + 9.4 35.9 + 12,6 23,3 ♦ 5,6* 16,7 + 4,2* 134,3 + is.e®5

JEC-40 ♦ 3-S ч отаиа 16.8 + 3.5 57.8 * 7,4 32.8 + П.7 48,8 + 7,2 18,4 4.3* ¡7.2"/з",4 ¡ 165,5 + 15,2**

'-ЯЭС-48 ♦ ?-12 ч огевсз 28,5 ♦ 4.6 53.4 ; 5.2 30.5 * 8,7 55,0 + 12,8 J4,5 V7.01 10,5 + 2,6 129,0 г 17,0*

•ИС-48. ♦ 12-24 Ч ct3sx3 34.3 ♦ 7,2 IÍ8.4 * 3.4j 31,5 + 5,6 50,2 + 13,7 11,2 + 8,6 8,3 ♦ 3,4 ¡98,7 V?",9¡

s о ^0,05 р<0,01 гостовврность рязлячад по ерззаеагг о контролем ; i----1 гсЧЕЗЕОЗсяаа "{енгиена отдача" HJC

u.__-j

ют деоинхронязацию в коре и исчезновение пике мощности в диапазоне G-10 Гц в гиппокампе, Обнаружена »авкоимооть патт»^гл ЭЭГ крис в период НФС от результатов ид обучлияя УШ: у хорошо обучившихся крыо четко вырадеп даухкомпоиентный тета-ритм, у плохо обучившихся он нарушается, исчезает .¡азяческий компонент и наблюдается большое количество ирритативянх знаков,

Параллельныо нейрохнмичеокие исследования показали, что ДОС вызывает снижение содержания белков ■ нейронах я глиопитах дорзальиого ядра шва (Д/Ш) п тювншипне осдврмнял белков а пей-ронах синего пятна (СП) , а также увеличение содержания R1K в нейронах СП, Измеренпе содержания медиаторных аминокислот показало, что ДНО визивлвт повшвеии» содержания гдутаиата в коре мозга я ГЛ11К - в гиппокампе.

Таким образом, выявлено, что Д11С вызывает комплекс взая-иосвяваннш: изменений эмоциональности, 01'Р, обучения, илклов сна, биоэлектрической активности к иеЯрохимяя мозга. Можно предположить, что сдвиги метаболивма белков и Й1К в норлдреяер-гическок ( OU у и серотокияергячеоком (ЛШ) ядрах мозга отражают изменения нх ?уяхциональной активности, что сопровождается изменением уровня активации соответствующих нейромедиаторных систем, имеюпдах непосредственное отношение к организации цикла "сон-бодрствование"; по, восходящим путям кзменеяия передаются в кору и гипгокамп, отражаясь на их биоэлектрической активности; ве?.рохимпчвс.кяв и биоэлектрические изменения вызывают нарушения высшей нервной деятельности, в том числе мяестичео-кке,

2. Особенности действия транквилизаторов я уоловжлх

депршвацхп ПФС.

Изучали действие двух типов транквилизаторов в условиях данной «одели экстремальной ситуации: беяэояяавеиииов ^«яаве-пама (0,5мг/кг^и гядазвпама(1мг/кг)и аналога Оуспирона Bu-I (бмг/кг) . Показано, что *>еназепям спижяет К9 у интактиых крыс в отличие от гидазепама. Оба беязодиазег.'ияа препятствуют сдвигам эмоциональности после ДДС-48, прячем ;*»яазепам в большей степени, чем гхдазевам. Фениэепа*: снижает К^р у яитактных

Р*о.2 влияния транквилиг5атороэ на (эмоциональность (i) и 01»иантировочно-иссладооАтвль>

с КИЮ рвакцию (щ

i

50' 40 30 20 10

1

1

А А

т

-дпс-

48

Коиг

4 р«0,05

44Р«0,01 ПО 0тн0е8к1® к ковтроя» <588 »0-Еэства соотввтсгвуввдИ группу

А Л

I»

д

^ я.

-АПС-49

□ КОНТРОЛЬ 0Ф1НАЭЕЛАМ §§ГИДАЗ*ПАМ

«• 0,05

* а р« 0,01 по мпойвю® в I твотврованво;

крыо, в отличие от гидлэепама; после ДЛС Оенэодиаэепито препятствуют повышению К^р при повторной тестировании: феназе-пам в большей стопрни, чем гидазепаы, однако не пркЕодят к появлению физиологического угаяепия ОХР, характерного для ннтакт-ных крыо. .все изучаемые транквилизаторы ухудшали обучепие УРПИ, что выражается в снижен,™ лЛ вхождения в темный отсек при тео-тировалии; наиболее сильный в.Кект оказывал ¡."¡еиаэепаы; в условиях амнезии УР11И, вызванной ДОС, транквилизаторы по изменяют ЛВ.

лее вещества снижают АД НС, }<зназепам и гидазепям снижают ЛЯ П4С, а Ви-1 увеличивает. Феназеиаы увеличивает % содержание мС и уменьшает # содержание бодрствования в цикле; гида-зепам не вызывает достоверных изменений в соотношении *аз; Ви-1 резко подавляет ЛАС, сникая его долю, уменьшая чсоло эпт£ зодов и длину одкогс зпиэода.

Для феназепама характерно снижение выраженности ^лзичео-кого компонента тетв-ритма и снижение его % при сохранения тонического компонента. Гидязепям сохраняет оба компопеята ни уровне контроля; Ви -1 при сохранении модулированное« тета-ратма приводил к увеличению члела ирратативяых знаков. На спектрах ЭЭГ феназепам вызывает увеличение мощности в медленяовол-иовой части спектра, в отличив от двух других вешеств.

Таким образом, выявлено стресс-протективноа действие изучаемых транквилизаторов в условиях модели ДШ по Еуве. Фваазе-пзн наиболее препятсавуег сдвигам змоцаопальяоетн при данном воздействии, но наиболее ухудшает обучение, а также приводят к нарушение баланса фазяческого в тонического компонентов то-та-ритма; гпдазепам п Вц-1 сохрапкпт тота-рята па уровне контроля; наиболее характерным действием Ви -I па цикли спа является колпчаствсзное подавление ПФЗ" при'сохранении ее структуры,

3,Использование поотроттнх препаратов иак средств Еор^-ревдия поведончеекгх п влекгрофиэиологичвекях иоруве- ! пей, вызванных допрпвяспеЕ ПАС.

' Изучали даЯстгае вгалоякшс поотропов! пяраяотама (ЬОСЬг/кг, демаярл ацеглгмата' (100 иг/кг) , кскло^'ОНОЕсатс (ЬО иг/кг) ,

р*о.з злиFнив тРАнквилиэАтароа на циклы «сан-водрствоэАНиа»

«антоолез

шдАаапдм

срвнАзапАМ о.а "ь'г

пгра

□ Ú-1

& Pá

-IG-

других препаратов о иоотропкнм дейотвием! ияаерголлна (бОыг/кг,) пикамилона (10 мг/кг) , а также пспих соединений вооглвтвла (lOO мг/кг) и ЛЬ-23 (0,5 иг/кг) ва обучение ЛРПИ, нарушеекое Д11С, цикли "сон-бодрствование" в биоэлектрическую ективяооте корм и гиппокаыпа.

При введении веществ га 40мин до сеанса обучения У ГШ крысам, подвергнутым в дальнейяем ДПС, выявлено, что все вещества значительно увеличивают ЛЕ вхождения в темный отсек при тестировании реакции, что свидетельствует о выраженное etf-тка^нестическоЯ активности, Наиболее оильяч? »М«кт проявили: меклофенокоат, ницерголлн, иооглгтил я ЛЬ-23, несколько мень— ояй - пирапетам, деыаяол жсеглюмат я пхкшяяов.

Изучение влячяия изучаемых соединения на структур иди» лов "сии-бодрствоЕдняе" показало, что все сия сии*лют ЛЛ МСС) . пирацетам я ЯБ-22 снижают ЛЛ УС , остальные его яе изменяют; пирацетам, иеклофеиоксат, демаяол ацеглшат, яооглгтил и ДБ-23 yBeju'WBaPT дол» бодрствования и снижают долю 1иС| иооглгтил снижает % содержание ДФС, остальные его не изменяют, II»— рацетам и мехлО'[>еяоксгт несколько уменьшают "реноме» отдачи* после ДПС,

Анализ биоэлектрическое активности корн ■ гиппокампа не фоне веществ яоотропиого типа действия, а такяе спектров мощности ЭЭГ показал, что наиболее характерный эф;ектои ях ив паттерн ЭЭГ в период ПвС является усиление модулированное« таппокмлпальвого тета-ритма sa счет увеличения его фазгчес-кого (высокочастотного, 8-12 Ги) компонента, В ряде .случаев вещества способствуют распространению тета-ритма с гиппокампа иа кору мозга. Это находит отражение в увеличения я* опек-трогракиах хтттокампа пика мощности и диапазоне 8-10 Гц в появлении такого пика на спектрограммах корн. Количественна аяаляе показал, что яоотропы увелячиэают % <}«зичвского тета-ритна в противоположность транквилизаторам. Обнаружена овя?ь квжду степенью их аятиамяестическо* активности g усилением Девического компонента тета-ритма.

U

S

a ?

u

2

а

s с а а

а а

а ь-о

ш s

Si

0

a

1

a

г»

»

a

ûj» э ч

h

а a

í

s e

4 ï

SV

5 i

о

0

1

к a о

S

о

I

а о

я s s

i* о

«о

or

R

¿ <

DiiiOöiffl

ШШШПШЗ

-тшшшш

' (имйии

Г—Т—TT—-Г" Г'Г"

rj

С

§ 3 И 8 П ? 8

& О)

ь <ч

« 8

x

*1

Табл,2 Шгашяе транквилизаторов ж ноотропов на % содар-кание фазического тета-ритма в гиппокампе ' в период UÎC.

вещества дозы (иг/кг) *

контроль с* 41,66 ± 9,15

{«иазепаы д В,66 i 4,82*

гадазепам 5 У?,50 X Ь.66

Bu—1 6 5Ь,85 + 8,12

пярацетам 300 45,58 ± 7,So

ыекло^екоксат 60 68,U> i 7,24й

демаяол ацеглюмат 100 4ô,ib X 5,14

ивксадол ■50 7ö,Eb jr 11,82s

кооглютяд 100 65,73 X 0,Ь6Й

нязерголия 50 72,13 i 3,5С*

SL-23 0,5. 64,S6 i 8,11s

& достоверность различия при рб0,05 по отнояепкв к коктроли

4, Ей яйле мексидола па нарушения ^нгапЯ ЦТС в уоло-

виях Д11С я восстановления (йгикцпональной активности, *

Учитывая особенности спектра Фармакологической активности мексидола, включавшего как поотропный, так п транквилизирующий компоненты, изучали его действие на эмоциональность, ОИР, обучение, отруктуру циклов "сон-бодрствование" п характер Оио-элэктрическоЗ. яктивиооти мозга в условиях Д11С и после периодов "отдыха" различной длительности.

Показано, что Кэ на фопо мексидола (ЬО ит/кт) не изменяется ни при .ДПС-24, ни при ДПЦ-48, тогда кап без мексидола опа повышается под воздействием ДПС-48. ОИР на фоне мексидола не прояпляе? естественного угапеукя прп повторном тестирования после М11С (гая ие, пая я без вещества,) , яо восстановление нормального поведения в присутствии препарата отмечается ухе после 3-часового "отдыха" при дПС-24 а после 12-часового пря ДПС-48. У интактных крыс иаксидол пе оказывает влияния на обучение 7РШ, но на фоне ДЛС проявляет выраженную аптиамнеоткческую активность, увеличивая 1С вхождения в темный отсек камеры. При ДНО—48 меиепдол татао препгтотвуе? амнезии, в несколько мань-пей степени, ч«м при ДПС-24. Периоды "отдыха" после ДЛС шеота-павливаат реакцию до контрольного уровня, причем на фоне мексидола линамика восстановления ускоряется.

У пнтактякх крыс мекепдод нз пзмепяет количественных показателей ппююв сна. Во время прогедения ДЛС он по устранял папуаепяя соотношения фаз сна, что является естественным по ус-я 4вяла эяспяряыепта. Сдлако па Фона мексидола пе происходят па-«еирпия ЛВ МС п П®С во вромя ДЛС, в противоположность контроля без вещества. На ■Тоне и([«яоп«на отдачи" с мвясидолоц не мелистая соотпояеняа КС п бодрствования ; исчезновение "феномена отдачи" яаблюдаеточ бнетрее, чем баз вещества.

? гнтяктпых крь'с мепсадол усилигаег выраженность фаз и те с« кого !сс5дпоп?пта твта-рятеа в гяпяокамяе и способствует расп'юсг-рапеняз его на сеясомоторпую кору, но время ДЛС ипкеидол способствует нормализация бпээягктрическоЯ активности, приводя к усиления окпхронгзапип ЭЗГ по тата-зктпвяоетт? п появлении за-

-го- •

Р10.6 ОЛИПНИВ МОКСМДОЛА

на ырпи © «ОЛООИОК апо

180 »60 140 120 «00 80 60 40 20

лв

/о/

1

I

Й

л

I

I

-АПС-24-

180 160 140 120 Ю0 80 60 40 20

лв

А

□

♦ Зч «6ц

04* ВвЩвоТВв и

•24ч

Л

I

•2ч

мвксидол 50 мгЛг

2

КОНТМАЛ

40-

♦ Зч *4ч

♦12ч 424ч

по оси ордянат - датаятяов время заходе в темный отовх квмяри

л 0,05 дд р4 0,01 оо отношение я контроле

ческого компонента тлтя-рнтмв, что отряжается яа спектрограм-ч81 усилением домгтарутэчвг^ пика в диапазоне 6-8 Гц я появлением пика в диапазона &-IQ Гц.

Яря изучении содержания белков и РНК в клетках дорзальяо-г\лдра шва (дат) и синего пятна (Cli) установлено, что введение мексидола в дозе 50 мг/кг янтактн'Д! крнсам практически не влияло не содержание белкой в eelponnx к глиоцнтах ДЯ13. В то же время, предварительрое введение препарата перед Д1]С не только предотвращало уменьшение холичеотва белков в нейронах в гляоцитах, по породило и накоплению язЗиточипго количества балка п обоях типах клеток, в также сопутствующему увеличению SH-Х'рупп в белках. В G31 мчксид--л при введении его иитактным крысам прр»одил, к снижении белков в нагонах я глиоцитах, а яр» ввадаидч его перед ДНС содержание белков в SH-групп возвращалось к корма,<;одериаяив И1К под влиянием мексидола сни-калооь в ДЛи интактныз крио, во предпарительное вреден*» препарата перед ДПС не иряяодило к изменен!'» количества РНК. В СП у яитактямх крис количество.РНК г.од действием мексидола также снижалось, по введен»* препарата перед ДЦ1С предотвращало повшаение уровня rtlK в гейрояах « несколько снижало его в гля-очитах. TajuM об pa sou, влияние мехсгдола на содержание белков я PliK в ДWE и Cli интактншс крно и на ¡{ояв ДНС качественно pan-лачается. ирк ДЛС его влияние яосят компенсаторчыЯ характер} он яеГтралвзует едвягя метаболизма, произошедшие в результате

лис.

Определение содержании ГАМХ в глутамата в коре я гяппоклм-п» мозга крыс на ',опе мексидола показано, что пгя введении мексидола интактыш крысам каблйдаяос* сяяжекяе содержания обе** вмякоккслот 8 rope м03г4 в противоположность увеличении их я гиппокампе; » гиппокамм эЭД^кт мексидола проявляете« более сильно, при введении мексидола крнсам, подвергавиимоя ДЛС, препарат повчяал содержаияе мвдиагорякх аминокислот как в кора (особенно глутамата) , так и в гиплокамяе.

Б. Изучение влияния ацетил- х- -кариитина на поведение и циклы сна крыо разных возрастных групп.

Ацетил- ь -карнитин (АЬС) изучали у крысах 3-4-месячного возраста (молодые,) при однократном (50 ыг/кг, в/б) и хроническом (0,2$ р-р вместо питьевой воды в течение одного месяца) применении и у крыс 15-]£-мэсячного возраста {старые ) при хроническом применении.

В группе старых крио отмечалось нарушение координации движения и миорелаксация по тестам подтягивания на перекладине н удерживания на вращающемся стержне, В группе о хроническим введением АЬС неврологический дефицит уменьиался, что определялось по тесту подтягивания ка перекладине. Старые крыса обладают повышенным Кэ по шкале Бреди по сравнению с колодыми| АХ С ии в одной группе не вызывал достоверных изменений степени эмоциональности, ьеличика ШР у старых интактных крыс не отличается от ОИР молодых животных; введение А1С старш крысам достоверно повышает К0Ир. После ДПС в группах молодых в старых крыс в отсутствие препарата не яаблюдаетоя физиологического угашения ОИР при повторном тестировании, в то время как на фоне а1.С появляется угашекие vИP при хроническом введении молодо и старым крысам . тагам образом, у интактных крыс АЬС действует только на старых епвотйых при хроническом введении, в то время как у крыс, подвергнутых ДПС, он способствует кор-мализации ОИР в об лих возрастных группах. 1 внтактных крыс АГ£ не изменяет показателей обучения УРПИ, На фоне амнезии, развивающейся под действием ДПС, проявляется отчетливый антиамнесга-ческий ъКсгл препарата по увеличению ЛВ вхождения в темный отсек камеры; при хронической применений у молодых «ввотяюс его э^ект сильнее, чем прн однократном.

При введении АЬС молодым крысам увеличивается ЛП ПФС, снижается ее % содержание и число эпизодов, что свидетельствует о подавлении ПФС под его влиянием. В то ке время, б группе старых животных препарат оказывает противоположное действие, увеличивая количество ПК, физиологически сниженное в этой возрастной группе, т.е. корректируя возрастные нарушения. При ре-гистр^тш циклов сна после ДПС отмечено, что АЬС уменьшает

Р«0.в АНТИАМНБСТИЧЕСКАЯ

АКТИВНОСТЬ А1С В ыслстиях ДПо

180 160 МО 120 100 80 60 40 20

АЭ

/о /

Л

А

А

Л

Q

□

i и олоаыо «омтродь

О----ALC 50%

3 ■—— ДПО ^ —АПС+ALCfnAHl

а —Anc+AtcjxpoHj

о отары a дпс 7 — »— AIIOALC I*пон)

гто ооя орд.пшт - латгчггное зрвмя зяхода в тамныР oïcfK ! д* р 4 0,01 па отношении к да без туядастгя

г

Тайида Э. Виянвв адвид—яарвзггвва на цикла "соя-бодрствоваяае* у крас

группа % содврияге латентный периаг(«ош) чгсло эсазогов ЗЗС срегняя длгтельЕосгь зпззода П4С (мид)

бодрствование Ж вас ас не

«юдодав крыси: контроль 35.5+5,8 54,5+7,6 9,9+4,2 22.1+5,3 53,5+7.3 12,5+2.4 1,6+0,2

молоте ягаск с А С <50 кг/кг) 46,5+8,6 48,5+7,9 5.3+1.1* 32,7+5,3 143,4+15, г36 : 7,0+2,7* 1,7+0,4

аододва криса о А С (хроа) «7,1+6,1 43,2+11,2 4.6+3,1* ££,7+6,1 хзе.з+гх.з"1 6,6+2,5* 2,0+0,4

иолоянв крыса после ЯПС-24 33,7+11,5 44,5+2.3 21.7+4,7 18,6+6,3 48.3+4,5 18,3+3,7 3,2+0,5

ЮЖНОЮ ЕШСЫ С А С (50 ИГ/кг) после ¿ДС-24 31,01X3,2 65,2+14,7 13,9+5,3 20.4+4,6 44,3+7.9 16,6+2,8 2,6+0,6

аолодяа крысы с А С (хрон) после де-24 26.3»5,5 56,2+7.2 15.3+5,0+ 11,0+4.5* 23.7+5,2 * 19,0+3.2 2.4+0,4

старые крысы: ювтроль 48,9+17,1* 45.5+8,7 5.6+1,9*' 23.6+с.о 117,6+15,4'* 6.6+4.4* 2.0+0,6

старые красы с А С (хров) 40,9+6,8 52,7+12,5 6.7*2,3 [13.'3+4.8* бх.е+п.г1 Э.б+З.б"1 1,8+0,7

старые крысы келе ¿£С-24 27,7+14,5 58,8+11,3 12,5+3,5*|40,6+5,4* 75.Э+15,а 16.6+3.4 2,3+0,3

старив лрыез с А С (хрок) посяэ ЛЛС-24 32.6+9.8 62,1+13.6 9,1+4,8*115,4+4. (Г* 77.5^15,э" 12,3+2,7* 2.1+0,2

др 0,05** р 0,01 по сравнэшт с моюдама еоотаетсгвувва4 груют; *р 0,05»« р 0,01 во еравнетго о соотвегствугЕШ» контроле« без вемства.

' flnjUJu, /üW

I

к

4» »1111»

—y

AJ Vi

l/i

«a

Pse.V Етаяяаа адетил-ь-гарштепла па 53Г д спаэтры мсвтоста етарнх крыс.

А - X - контроль; I - сеяеомотори&я кора;

П - А С, хрояггч,; 2 - дорзад^пзгй кшоглз;

3 - ыяограша;

Б - спектры ¡/ointecrs ЭЭГ:

1 - сеясомоторкая кора;

2 - дорзаавягллпопаш.

"<1еномен отдачи" no ПвС в обеих возрасти« группах, особенно у старых животных.

введение ALG молодым крысам увеличивает частоту гтппо-кампяльного тетв-ритма, но , сохраняет его модулнрованноотъ. У старых животных АЬС нормализует розрастине нарушения оиоэлек-тричесхоЯ активности? ЭЭГ стаяомтся более сиюсропизирован-ной, уменьпается количество ирритативных знаков. Спектрвльпий анализ ЭЭГ указывает на увеличение мощности спектра в дйа,.й» ион9 цйаического тета-ргтма (в—12 Гц) . АШ увеличивал величину % (¡Qo^iecKinv тега-ритма у старых животных и уменьшал "отдачу" »того компонента после окончания ДЯС.

Таким ооразом, првпярат обладает отчетливой геропоихо-троидои активностьс у крьс в возрасте E-I6 месяцев по показателям неврологического дефицита, обучения, ОйР, бяоолек?-рическоЯ активности е структуры циклов сна.

8АКЛВЧШ2

Выполненные исследования позволила установить, что до-прявация fl<SC методом "малых площадок" оказывает комплексное воздействие на организм животного, изменяя емоциокалькуа cijopy, безусловно рс]лекторпоо поведение, па ругая условяорс$-лакторкоо обучекло, изменяя структуру циклов "сон-бодрство-ваняе", характер СиоэлзктраческоЯ активности и яейрохпшчео-кке показатели мозга. Используемая нами методика сочетает два вида воздействия на организм: нарушение шклов сна, главным образом за счет подавления ПК, и многокомпонентный стресс развнвагщиХся постопенно по мере увеличения длительности ДП2 А.Иванов, Н. Л кубинская, I9r,'5} Vosole 1922 .

Очевидно, оба (¡¡актора вносят вклад в комплекс ^уикпионельяыз нарушения, по в каждой конкретное случае их роль неодинакова. Повышение стопенз гиоционадькосги, по-видимому, определяется стрзссом, доетагаовга большей величины пра ДПС в течение 4В • часов. Отсутствие {^апологического угояеная ОИР посла ДПС ■можно расценивать как проявлен®? амнезия, в ревултате чего крыса "забывает" о пергой посещения "открытого поля", и создамся э<И«кт "новоЗ обстакоькя". Лсблздабкыо нарушения у о-

ловноре'лектогпого обучания по моделям УГЛИ и оп*ралтяого обучения, очевидно, такяе связана с развитием ретроградной'амнезии. По исключено влияние стресса па обучение, ио все же основной причиной амнезия является лишение ГНС. Многочисленные экспериментальные я клинические исследования свидетельствуют от особой роли, ,которув играет НФС п функциональном состоянии орга-пязма. На основания отих псследопаниЯ сформировалась гипотеза .'Об участия ПСО в яп форчапгонимх процессах мозга '¡ÇSmitb, 19801 Д.П,Латав, 1979), автор" полагают, что во Бремя ПФС '

происходит усалеипи1 синтез Зяодопнескя активных веществ: бел-коз» пуклеииомгх кяслот, пеЯромвдгетороа, которые необходима для яопсодядацяв мнеспческого следа п формирования стабильно!» опграммц, При депрааадиа !!<С бзостэз зтгд сэ-гств затрудняется,« консолидация оказывается пчпозмскной.

Иоучеяяв поаеденчяскях я эдоктро^язиолокгаеокях показателей после окончания ЛДС показало, что пропеходяияв изменения тюсста ил ая»мютс л постепенно по мере увеличения яяпталмтости "отдиха" я о разной скороспв. Коыплекоякй подход s яег.ледог.а-¡шз поэзолял предполоаят* схему, ао которой происходи? палвпа-пяо фтякцяонзлшпс показателе!* ШС на разпги уровнях» Очевидно, сдаягл метаболизма балков п ПК, прсасходяпаа я п»которет ядрах с?гола мозга (в тем чяслэ, з ееротовааврпггеском дорзаль-гем ядре звй я порадргперпгеескс« «пеа пятно) агммтявт ях ^ттпэдаопальяоо соетояиав, что отраазвтоя г» уровне а&тяъацяа этпх и51рс«едпаторяих систем, змсвдах пепоорадствзняоа отношений я оргаказапка пяклоз *сся-бодрстгозапие", по госходягсы пу-«гj передается а пору з гапгомш, зкзизая гзмсяепяя лс Отоэ-двктрячбсглЗ аэтязяостя} з частаоотаts взыеяеют гяпяокпмпалът! аого тгта-рлтаа отрзяаетел паруавнкв а сгсгеча геггэрапгп гета-актямоотз; пвИрокятеекяа я бяеглэктрячесдао пгшвкеняя мозга яроязляатоя л ааруааппп акспвЯ ааргпоЯ деятельнее?а, з тт чяе-л» ^энпепалпого ьта?уоа, Зв^услговяорефлектортаяо тюодепяд а tfynRunt»

^зул&тата аееледомтгая «ядотвяьлтвув* о' ейгрости сохранения пвкврукшчого дйухкяяюпвптог® тата-ратыа дтя реализация мнзотачеекях |упкя.1. Вснварвкс, ta ДПС тэта-ряти пару-

яается, исчезает его 1«эи1чски? компонент и эдчовречв.чно роз-иикает амиезия{ во-вторых, сравнен»» паттерна ЗЛ1 у крыс, хорошо и плою обучившгхоя пппаэимат наличие четкого модулированного тета-ритиа у первых и ослабление его у вторых,

ВажиеЯщаЯ особеяностью даГотвяч транквилизаторов а условиях изучаемой модели является их с*ресо-протвктрвинЗ э-Мект, проявляющийся в предотвращения сдвигов имоциокалъности. Этот %е а;<вкт характерен и для мексидола «• яоотропа о ярко вчра-жейинм транквилизкруадям компонентом действия. Однако ддл Сея-зодиаэелииов ■ буспироноподобного траякпллсзатора он сопровождается ухудлеш-ем обучения УРГЕ;, в то время как к^клгчюл, напротив, проявляет мтпамлестичесхую активность в у^лопита ДГЮ. Выявлены качестьенпые различил в действии транквглкяа-торов. фенааеплм вызывает увеличение «ДС 5а очет бодрстг.ова-кил и пекоторов уменьшение ПЮ; гядавепам я* оказывает влияния иа структуру циклов "сон-бодрствование"! Ви-1 увеличивает долх) бодрствования, сокраадет и сильно подавляет П4С. Для (¡еназепама характерно изменение паттерне ЭЭГ в период П8С, которое заключается в угнетении гиппокалпальяого твте-ргша.

Классические воотропизпирацетам, м«кло<5еноксат, деманод алеглюмат, антиоксидант о яоотропныы и транквилизирующим г ом-» яоигвтом мекеидол, цереброваскулярныв препараты нгперголии я сикачилзи, адеткл-т, -кармтия - устраняют аучеэге в условиях ДОС. Высокую активность яа »той модели проявляют и изученные иамк яовье вещества: нооглюткл и Алткамлесткчвская ак-

тивность ноотрогаид веществ яа электро^яввологическои уровне -сопровождается усилаял»и сяяхрокигацке бгоэлектричёсхоР «гтгв-ности хори я гептюкамоа в диапазоне тета-ритма * усилением ви-ракеянооти его ¡азкческого компонента. Стегкшь увеличения шо-огропами % магического теуа-ритма в гиппокампе $ перг д ПвС находятся в прямой зависимости от етеп»яж их аитиамнестичео-кого »К«ста. На основании этого факта мы предположил!, что усилена» ^азкческого твта-ритма мохет бить »левтрогтлТнч^смм :кэррел»том аятилмяестпческого действия шеотрозо*.

Болшвкство поотропо», «а »еххгчеяяем пикамыом к югце^-гояиа, проявлял небольшое вктгвируюот? увеличивая

доло бодрствования за счет МС$ яа количество СФС оказнгиля влияние только пооглюятл и А С, которое его уменьшали, т предполагаем, в соответствия о данными относительно других вепеотв, улучпагаих память <Яоизв1 «Ъ о1,19№> что эти веие-отва, вероятно, па нейрохимическом уровне могут восполнять потребность организма в ПФС,

Сочетание транхвйляэвруюЕпх и поотропннх свойотв меиси-дода обуславливает его страсс-протектившй я антиалшесткчес-ггаЛ Э'Мекты в период ДПС в в процессе восстановления ^тнкцио-палькоЯ активности; это сопровождается также нормализацией биоэлектрической активности й нейрохимических показателей мозга. Вероятно, мехвнвзн действия мекоидола включает »

яа метаболизм белков а пукленнових кисло? я па активность оо-яовяых яейромедиаторяшс систем.

Позитивное влияние адетил-ь -карнитина на крно в возрасте 15-1Б месяцев проявляется в уменьшении неврологического дефицита, нормализации ОИР, циклов сна, анткамиеотяческой ак-' тявноота и нормализации биоэлектрической-активности коры п гяппокемпа. Эти свойства отмечаются наряду о виоокой антяам-нестическоЯ актнвяостьс ЛЬС па колзд.'яс крысах в условиях ДПС.

Полученние экспериментальные данные свидетельствуя?, что э экстремальной ситуации, связаяио.1 о нарушением сна у человека, модяо использовать препараты кая яласса транквилизаторов» так а класса поотросов в вавяокмооги о? ее характера. Транквилизатора опазиваит благоприятное действие в ситуации, связанной о необходямостьа нормализации сна' в устранения последствий стресса, В то же время, если з условиях вынужденного яаруивнпя сна требуется сохранить умствеппуи я фяэнчеокув работоспособность, память я внимание,' оредлочтйтельяеа является яспользоваяяе поотропннх средств, •геиазепам целесообраэ-йо, применять а ситуация* нарушения сна для его коррекция, а таксе для устранения садьпнх последствия стресса, при это« учитывая его отрицательное влкяппе яа пенять; гидазепаы - в :гтуагигас более млгкях стрессов, длл поддержания экосяояаяг-тоЭ стабильности; яокяо^вповса?, плцерготан, пикамилоп - для тоддерзаттл умственно"* работоспособности и мяеотаческгх йунк-э условиях яарупения сиз; пирапетг«, деченоз апег.томат -

аналогично, по пря болае мягких яаруяеяяях; ыакоядод - натл>-лве предпочтителен для коррекция мнестнч?сгях чуикаия и поддержания эмоциональной стаоильностн при стрессах г в условиях последействия стрессов для восстановления (гункциопяяьноя активности; ацетил-Х» -карнятин - при возраотных паруает.ях психических процессов я эмоциональности, а твхяе при окстремальных ситуациях у похялых лядай, Повив соединения ноогяютял о ЛБ-УЗ как проявившие позитивное воздействие ив икествческие функцкг' к биоэлектрическую активность мозга в экстремальной ситуации, ми предлагаем для дальнейшей разработки в качества средств коррекции экстремальных состояний.

ВШЩЫ

I,Моделирование ркстреиальпой СЕтуашта путем депркваияи парадоксального сна методом "малых площаток" в сочстанит. с многокомпонентным стрессом приводят к комплексному иарумт© поведения животных: повышению эмоциональной лабильности, отсутствию (¿изкологачеокого угашеякя орпектяровочно-всследова-тельскоЯ реакция, каруиеняю условного рефлекса пасоиьного вв-беганяя и оперантного обучения. Эти нарушения выражены в разной степени н зависят от продолжительности депривация парадоксального сна,

2.11а {она депривации парадоксального сна резкое угнетение эпизодов парадоксального сна сопровождается изменением би-озлектричеакоЯ активности сенсомоторноЯ коры и дорвального гяппоммка - исчезновением фаэкческого (8-12 Гц)компонента тета-ритма. Выявлена зависимость мекду вттм показателем п мнестическимя нарушениями.

3.Иоведеические я 8дектро(*и8волопгческие наруаяшя обратимы. Нормализация после окончания депривации парадоксального сна происходит постепенно и о резной скорость»} срока восстановления зависят от длительности воздействия. Быстрее всего восстанавливается степень эмоциональности; наиболее стойкий характер имеет азменвпвя биоэлектрической октивяостк.

4.Изучеяные беязодаазяпккоьне транквилизаторы раэдвчаЕт-оя мезду ссбоЯ по доЯствию на поведенческие в алектро'изполо-гвческие показатели в норме и а условиях данной экстремальной

сятуацяи. Феиазепаи препятствует сдвигам эмоциональности, увеличивает МС, ухудшает обучение и угнетает ^азический.компонент тета-ритмо во время парадоксальной ijaarí сна. Гядазе-пам» в отличие от pero, не оказывает влияния на структуру циклов "соя-бодрствование", сохраняет двухкомпопентяута структуру тета-ритма и я мёньиоЯ ст»п»нл, чем феназепам, влияет на обучение и степень эмоциональности.

t- Ь.Аналог буспкрояа Bu -I незначительно влияет на обучен ние, по вызывает ярко выракенны» яаруяения структура циклов' "соя-бодрствование": увеличение доля бодрствования, уменьшение медленноволнового сна и резкое подавление парадоксального сна с сохранение* характера биоодектрической активности коры л гяппокемпа,

6.Вещества с ноотропякп деЧотягем проявляют аятявмпести-ческув активность на модели условного рефлекса пассивного избегания, нарушенной при депривахпта парадоксального сна} наиболее виражепкнЗ эф^кт оказывав» некло?ет!охеат, меяопдол , * аделлл-Ь-каряитпн, югаерголил, яооглатял п JX-Z3, несколько меныпяЯ - пгралетам, деманол апеглша? п ггакамилоп, йсе изученные ноотропи сняхавт латентное зремл сна; пярацетпм, мвх-лс^вноксят, нооглегял, Я-аЗ снижаю? количество медлепновол-нового сна; пооглвткл п апетял-Ь -куг^тян умлньшавт долю парадоксального сна в цикле. Характерна» для ноотропов является усиление. ,'азяческого (8-12 Гц) компонента гаппокампального те-та-рятма, Повышение поотропамп(¡лзаччскогэ тета-рптма в период парадоксального сна находятся з прямой зависимости от степени их антяамяестячейкого эффекта,

7.иексндол как ноотроа с транквилизирующий компонентой действия проявляет как антиампестнчасйов, тая п отресо-протек-тивное действие в условиях депряващп парадоксального сна. Он не изменяет структуры циклов "соя-бодрствование", Мекоидол способствует ускорению динамика восстановления поведенческих

и элехтро^язиологЕческдх показателей.

в.Ацетнл-J» -каряитяя проявляет аптиамиестячеокув активность у ыолодих и 15-Бн.<«сячяых крыс аря хроническом введена а условиях депрпвашга парадоксального спа. Он нормализует пер-'

рологичоскиЛ дефицит, ориентировочно-исследовательское поведение, циклы "сон-бодрствование" и биоэлектрическую активность у старшей воэростноП группи.

СПИСОК РАБОТ, ОПШШКОНАНШХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1, Влпшшо веществ клаоса ноотропов на поведояие крио в уолоииях дспршкщии парадоксальной ^взы сна// Еурн. виси, неввн. деят., 1986, т.36, вип.5, 0.963-96? (ооавт, Неробкова Л.Н., Воронина Т.Д.).

2. Нейрохимичеокне и нейрофизиологические ввести 2-отил-6-+летпл-3-оксиппрвдипа в норме и при нарушении она у крыо // Ноцрохпмпя, 19(30, т.7, М, 0,463-492 (ооавт. Соколова Н.Е., Таранова Н.П,, Воронина Т.Д., Неробкова Л.II.).

д. Сравнительный анализ до11отвкя гшкгшлона, пирацета-ш к <1>оназепама па структуру сна в норме и при вкотремалышх воздействиях // Доклад в материалах Всесоюзной конференция "Пикашлон - новый цереброваокуляршй в ноотрошшй препарат", У<{а, 1969 , 0.82-Б8 (соавт. Иеробкога Л.Н., Гугуцвдзе Д.А,, Вознеоенокнй А;Г., Мдэанаршпвиля А.Л.).

4. Электрографические корреляты аптвашеотичеокого действия ноотропов после депрявации Ш-радокоольнои <3ази сна // Ггшг. вксп. <5иол. и мед.,' 1989, Т. 108, £2 , 0.1749-1752 ' Ксоавт. Воронина Т.А», Неробкова Л.Н,, Рахмаккулова И.Х.).

5. Сравнительный анализ дейотвия траяизалвзаторов и ноотропов ла амнезии у крио при депрнвацин парадоксальной £азы

сна // тезисы в материалах У Международной конференции "Проблемы клинической н вкспериманталыюб ^арткологкн", Тбклвсв, 1990, 0.356 (соавт. Воронила Т.А., Неробкова Л.Н.).

6. BtteGt оГ Blcergoli.ni> о» ХвапзШв ааЛ ¡язшащ! //ив^. апй В1»й. ВхрЪ.ОНп."Ьоговсо!., 2, ^08.^.10, В.?,

ьКЗ в 435 (соеиЪога УогопЮа Т.А., Оаг1Ъоуа 'Г.Ь., Нетоосочга Ь.Н.» В1соуа К», Hi.col.oV й., ШсоЮТл И,).