Фармакологическая и экстракорпоральная коррекция дисфункции сосудистого эндотелия при церебральном атеросклерозе

Ваизова, Ольга Евгеньевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая и экстракорпоральная коррекция дисфункции сосудистого эндотелия при церебральном атеросклерозе

ДИССЕРТАЦИЯ

Ваизова, Ольга Евгеньевна Томск 2006 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Оглавление диссертации Ваизова, Ольга Евгеньевна :: 2006 :: Томск

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

2. РОЛЬ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ И НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ (обзор литературы).

2.1. Физиологическая роль эндотелия.

2.1.1.Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса.

2.1.2. Роль эндотелия в регуляции гемокоагуляционного потенциала.

2.2. Функциональное состояние эндотелия при атеросклерозе.

2.3. Принципы лекарственной терапии хронической ишемии головного мозга.

2.4. Применение методов экстракорпоральной гемокоррекции для лечения атеросклероза.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Дизайн исследования.

3.2. Биохимические методы исследования.

3.3. Методы изучения системы гемостаза и реологических свойств крови

3.4. Методы изучения функции сосудистого эндотелия в клинике.

3.5. Выбор показателей, характеризующих функции сосудистого эндотелия.

3.6. Функциональные методы исследования.

3.7. Оценка неврологического статуса.

3.8. Схемы медикаментозной терапии, используемые в исследовании.

3.9. Методы экстракорпоральной гемокоррекции.

ЗЛО. Статистические подходы, используемые в исследовании.

4. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА.

4.1. Функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга.

4.2. Динамика формирования эндотелиальной дисфункции при хронической ишемии головного мозга.

4.3. Взаимосвязь церебральной гемодинамики, цереброваскулярной реактивности и степени эндотелиальной дисфункции при хронической ишемии головного мозга.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА.

5.1. Влияние эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга.

5.2. Влияние винпоцетина, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга.

5.3. Влияние пентоксифиллина, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга.

5.4. Влияние эналаприла, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга.

6. АДЪЮВАНТНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНЫХ МЕТОДОВ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА.

6.1. Патогенетическое обоснование выбора метода экстракорпоральной гемокоррекции.

6.2. Влияние эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама в сочетании с криоплазмосорбцией на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга.

6.3. Влияние винпоцетина, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама в сочетании с криоплазмосорбцией на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга.

6.4. Влияние пентоксифиллина, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама в сочетании с криоплазмосорбцией на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга.

6.5. Влияние эналаприла, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама в сочетании с криоплазмосорбцией на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Ваизова, Ольга Евгеньевна, автореферат

Актуальность темы. Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний. Так, цереброваскулярными болезнями на сегодняшний день в мире страдает около 9 млн человек [40, 38]. Ежегодно диагностируется более 400 ООО случаев инсульта. Частота инсультов колеблется в различных регионах мира от 1 до 4 случаев на 1000 населения в год. В России заболеваемость инсультом и летальность от него остаются одними из самых высоких в мире [104]. Частота инсультов в России составляет 3,36 случаев на 1000 населения в год [40].

В комплексе работ, посвященных проблемам лечения и профилактики инсульта, значительное место занимают исследования хронической церебро-васкулярной недостаточности, которая, с одной стороны, является фактором риска, с другой, - причиной постепенного роста неврологических и психических расстройств [38].

В современной ангионеврологии принята концепция гетерогенности нарушений мозгового кровообращения [16]. Одним из этиологических факторов хронической ишемии мозга, а также ишемических атак и инсультов является церебральный атеросклероз. Нарушения гемодинамики головного мозга, могут быть следствием измененных при атеросклерозе реологических и коагуляционных свойств крови. Большое значение в развитии атеросклероза придается поражению эндотелия сосудов [217]. Показано, что функции эндотелия нарушаются раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки атеросклероза [216]. Эндотелиальная дисфункция является предиктором высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний [402].

Активно изучаются фармакологические методы восстановления нарушенных функций эндотелия [6, 11, 64]. Коррекция эндотелиальной дисфункции снижает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений при атеросклерозе [380], артериальной гипертензии [381], сердечной недостаточности [11] и сахарном диабете [7].

Лекарственная терапия хронической ишемии головного мозга основывается на применении большого количества препаратов, однако их влияние на эндотелий сосудов изучено недостаточно. Кроме того, большие надежды при терапии атеросклероза, особенно при его резистентности к лекарственным воздействиям, возлагают на методы экстракорпоральной гемокоррек-ции. В частности, в России применяется метод криоплазмосорбции, снижающий концентрацию холестерина, липопротеинов низкой плотности и других атерогенных субстанций в плазме крови [74]. В литературе имеются единичные сведения о влиянии экстракорпоральной гемокоррекции на функциональное состояние сосудистой стенки при цереброваскулярной болезни [21, 22]. Отсутствуют данные о комбинированном применении лекарственных средств и методов экстракорпоральной гемокоррекции для лечения хронической ишемии головного мозга. Предполагается, что совместное воздействие лекарственных средств и криоплазмосорбции на функции эндотелия повышает клиническую эффективность терапии хронической ишемии головного мозга.

Цель работы. Оценка нарушений функций сосудистого эндотелия при церебральном атеросклерозе и возможности их коррекции с помощью церебральных вазодилататоров (винпоцетин), гемореологических (пентоксифил-лин) и гипотензивных (эналаприл) препаратов, а также при сочетании этих лекарственных средств с криоплазмосорбцией.

Задачи исследования:

1. Изучить антиагрегантную, фибринолитическую, вазодилататорную функции сосудистого эндотелия, реологические и коагуляционные свойства крови при хронической ишемии головного мозга.

2. На основе полученных данных охарактеризовать функции эндотелия сосудов при хронической ишемии головного мозга.

3. Выявить изменения реологических и коагуляционных свойств крови, церебральной гемодинамики и цереброваскулярной реактивности в процессе развития эндотелиальной дисфункции при хронической ишемии головного мозга.

4. Изучить влияние терапии эуфиллином, кислотой никотиновой, пир-ацетамом на функции сосудистого эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови, церебральную гемодинамику и цереброваскулярную реактивность в зависимости от исходной степени эндотелиальной дисфункции.

5. Изучить влияние винпоцетина, пентоксифиллина и эналаприла в комбинации с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом на функции сосудистого эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови, церебральную гемодинамику и цереброваскулярную реактивность в зависимости от степени исходной эндотелиальной дисфункции.

6. Обосновать выбор метода экстракорпоральной модификации плазмы крови с целью повышения эффективности фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции при хронической ишемии головного мозга.

7. Оценить эффективность сочетания эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама с криоплазмосорбцией как средств коррекции эндотелиальной дисфункции, нарушений гемостаза, реологических свойств крови, церебральной гемодинамики и цереброваскулярной реактивности при хронической ишемии головного мозга.

8. Оценить влияние винпоцетина, пентоксифиллина и эналаприла в сочетании с эуфиллином, кислотой никотиновой, пирацетамом и криоплазмосорбцией на функции эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови, церебральную гемодинамику и цереброваскулярную реактивность при хронической ишемии головного мозга.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка функционального состояния сосудистого эндотелия в динамике формирования клинических проявлений церебрального атеросклероза, дана характеристика нарушений функций эндотелия при разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии.

Установлены показатели, определяющие степень выраженности эндотелиальной дисфункции при дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеро-тического генеза.

Изучена взаимосвязь показателей, характеризующих функциональную активность эндотелия, с церебральной гемодинамикой и цереброваскулярной реактивностью, а также с нарушениями реологических и коагуляционных свойств крови у больных церебральным атеросклерозом.

Предложена классификация эндотелиальной дисфункции по степени выраженности, основанная на характеристике реакций эндотелия при его стимуляции в тестах артериовенозной окклюзии и реактивной гиперемии.

Установлены механизмы влияния винпоцетина, пентоксифиллина и эналаприла, используемых совместно с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом, на функции эндотелия у больных церебральным атеросклерозом. Доказана зависимость клинической эффективности различных методов лекарственной терапии хронической ишемии головного мозга от исходной выраженности эндотелиальной дисфункции.

Выявлены механизмы восстановления функций эндотелия у больных церебральным атеросклерозом при совместном применении фармакотерапии и криоплазмосорбции.

Практическая значимость работы. Изучена динамика формирования эндотелиальной дисфункции при хронической ишемии головного мозга. Показано, что пациенты с клиническими проявлениями дисциркуляторной энцефалопатии одной и той же стадии различаются по функциональному состоянию эндотелия. Определены клинико-лабораторные и функциональные критерии наличия и степени выраженности эндотелиальной дисфункции. На основе полученных данных разработаны метод диагностики эндотелиальной дисфункции (патент РФ № 2154977 RU) и степени ее выраженности при хронической ишемии головного мозга (патент РФ № 2158532 RU).

Исследовано влияние на функции эндотелия лекарственных средств, наиболее часто назначаемых при терапии дисциркуляторной энцефалопатии (эуфиллин, кислота никотиновая, пирацетам), и их комбинаций с винпоцети-ном, пентоксифиллином и эналаприлом. Показано, что сочетание эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама с винпоцетином или пентоксифиллином оказывает максимальный лечебный эффект при начальных проявлениях и средней степени эндотелиальной дисфункции. У больных дисциркуляторной энцефалопатией сочетанного генеза (атеросклеротического и гипертензивно-го) комбинация эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама с эналапри-лом наиболее эффективна при средней и выраженной степени эндотелиальной дисфункции.

При начальных проявлениях и средней степени эндотелиальной дисфункции применение эуфиллина, кислоты никотиновой, пирацетама, винпоцетина, пентоксифиллина и эналаприла совместно с криоплазмосорбцией увеличивает количество пациентов с высокоэффективным результатом лечения. При выраженной эндотелиальной дисфункции эуфиллин, кислоту никотиновую, пирацетам и винпоцетин не целесообразно комбинировать с криоплазмосорбцией, так как это снижает клиническую эффективность лечения. У пациентов с выраженной эндотелиальной дисфункцией рациональной является комбинация эуфиллина, кислоты никотиновой, пирацетама и пентоксифиллина с криоплазмосорбцией.

Выявлена зависимость клинической эффективности фармакотерапии дисциркуляторной энцефалопатии от коррекции нарушенных функций эндотелия.

Степень внедрения. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии СГМУ, лечебный процесс неврологического отделения ГНКЦ ОЗШ (г.Ленинск-Кузнецкий) и ООО «Столица» (г.Москва).

Связь задач исследования с проблемным планом науки. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Сибирского государственного медицинского университета («Поиск и разработка новых цитопротективных лекарственных средств» № 0120.0 60.20.70).

Основные полоэ/сения, выносимые на защиту:

1. Сосудистый эндотелий у больных хронической ишемией головного мозга по мере прогрессирования атеросклеротического процесса проходит несколько функциональных состояний: компенсированное, субкомпенсиро-ванное и декомпенсированное.

2. При дисциркуляторной энцефалопатии I стадии чаще развивается субкомпенсированное и компенсированное состояние эндотелия, у пациентов, страдающих дисциркуляторной энцефалопатией II стадии, эндотелий находится в субкомпенсированном или декомпенсированном состоянии.

3. Эндотелий сохраняет способность восстанавливать функциональное состояние и под влиянием лекарственных средств переходит из декомпенси-рованного в субкомпенсированное или даже компенсированное состояние.

4. Клиническая эффективность фармакотерапии определяется коррекцией функций эндотелия только при субкомпенсированной эндотелиальной дисфункции. При компенсированной и декомпенсированной эндотелиальной дисфункции клиническая эффективность лечения больных хронической ишемией головного мозга зависит не столько от эндотелийпротективных эффектов лекарственных средств, сколько от их влияния на реологические свойства крови, церебральную гемодинамику и ноотропных свойств.

5. Клиническая эффективность лечения хронической ишемии головного мозга повышается при комбинировании криоплазмосорбции с эуфилли-ном, кислотой никотиновой и пирацетамом, а также при их совместном применении с пентоксифиллином и эналаприлом.

6. Клиническая эффективность лечения хронической ишемии головного мозга эуфиллином, кислотой никотиновой, пирацетамом в комбинации с винпоцетином не повышается при дополнительном применении криоплазмосорбции.

Апробации и публикации.

Основные положения работы доложены на Всероссийской конференции «Актуальные проблемы экстракорпоральной гемокоррекции» (Ленинск-Кузнецкий, 1996), XI Всероссийском пленуме правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов (Омск, 1997), научно-практической конференции «Актуальные проблемы здравоохранения Сибири» (Ленинск-Кузнецкий, 1998), VI всероссийском конгрессе анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1998), II Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 1999), I Конгрессе по атеросклерозу (Москва,

1999), Первой Украинской конференции «Микроциркуляция и ее возрастные изменения» (Киев, 1999), II Съезде специалистов ультразвуковой диагностики (Москва, 1999), Всероссийской конференции «Новые направления в клинической медицине» (Ленинск-Кузнецкий, 2000), III Всероссийской научно-практической конференции по кардиологии (Кемерово, 2000), Втором Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), VI Нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2000), VI международном конгрессе «Rheabilitation in Medicin and Immunorheabilitation» (Израиль, 2000).

По теме диссертации опубликовано 32 работы.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя. Работа изложена на 352 страницах, иллюстрирована 111 таблицами и 39 рисунками. Библиографический указатель включает 407 источника, из которых 264 публикации иностранных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологическая и экстракорпоральная коррекция дисфункции сосудистого эндотелия при церебральном атеросклерозе"

8. ВЫВОДЫ

1. При хронической ишемии головного мозга атеросклеротического ге-неза нарушение функциональной активности сосудистого эндотелия проявляется усилением протромботической и угнетением фибринолитической, ан-тиагрегантной и вазодилататорной активности эндотелия. Степень нарушения функций эндотелия не имеет прямого соответствия с клиническими проявлениями хронической ишемии головного мозга.

2. Наиболее информативными тестами для диагностики функционального состояния сосудистого эндотелия являются эндотелийзависимая вазо-дилатация, изменение времени лизиса эуглобулинового сгустка при активации фактором ХПа и высвобождения фактора VIII, антитромбина III, плазминогена и гепарина при активации эндотелия в тесте артериовенозной окклюзии, а также концентрация липопротеинов низкой плотности и период полуагрегации эритроцитов вне активации эндотелия.

3. Эуфиллин, кислота никотиновая, пирацетам, используемые для терапии хронической ишемии головного мозга, не улучшают нарушенные функции сосудистого эндотелия, состояние системы гемостаза, реологические свойства крови, церебральную гемодинамику и цереброваскулярную реактивность.

4. Винпоцетин в сочетании с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом вне зависимости от степени эндотелиальной дисфункции снижает высвобождение эндотелием фактора Виллебрандта; при начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции усиливает эндотелийзависимую вазо-дилатацию; при эндотелиальной дисфункции средней степени улучшает церебральную гемодинамику, увеличивает проагрегантную активность эндотелия; при выраженной эндотелиальной дисфункции снижает вязкость крови, агрегацию эритроцитов и повышает мозговой кровоток в вертебральном бассейне, не изменяет цереброваскулярную реактивность.

5. Пентоксифиллин в сочетании с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом при начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции усиливает эидотелийзависимые вазодилатацию, фибрииолиз и высвобождение эндогенного гепарина, снижает высвобождение протромботических факторов и агрегацию эритроцитов и тромбоцитов; при субкомпенсированной и декомпенсированной эндотелиальной дисфункции угнетает протромботиче-скую и проагреганную активности эндотелия, снижает вязкость крови и агрегацию тромбоцитов, усиливает церебральную гемодинамику и не изменяет цереброваскулярную реактивность. Максимальная клиническая эффективность этого сочетания лекарственных средств регистрируется при субкомпенсированной эндотелиальной дисфункции.

6. Эналаприл при дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротиче-ского и гипертензивного генеза усиливает эндотелийзависимую вазодилатацию, антитромботическую и антиагрегантную активность эндотелия, снижает высвобождение протромботических факторов. Эналаприл в сочетании с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом не изменяет церебральную гемодинамику и частично восстанавливает цереброваскулярную реактивность.

7. В лечении атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии для усиления эффектов лекарственных средств целесообразно использовать метод криоплазмосорбции. Моделирование криоплазмосорбции in vitro сопровождается снижением концентрации холестерина, липопротеинов низкой плотности, фибриногена, фибронектина и активности фактора свертывания крови VIII, не изменяет активность основных антикоагулянтов и факторов фибринолитической системы.

8. Криоплазмосорбция в сочетании с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом усиливает влияние винпоцетина, пентоксифиллина и эналаприла на антитромботическую и вазодилататорную функции эндотелия, реологические свойства крови, церебральную гемодинамику и цереброваскулярную реактивность за счет удаления из кровотока холестерина, липопротеинов низкой плотности, фибриногена, фибронектина, иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов.

9. При компенсированной и субкомпенсированной эндотелиальной дисфункции винпоцетин, пентоксифиллин и эналаприл, применяемые совместно с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом, рационально комбинировать с криоплазмосорбцией; при декомпенсированной эндотелиальной дисфункции применение криоплазмосорбции в сочетании с винпоцетином, эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом сопровождается развитием синдрома отдачи с повышением концентрации фибронектина, липопротеинов низкой плотности, что снижает клиническую эффективность лечения; при декомпенсированной эндотелиальной дисфункции рационально совместное применение криоплазмосорбции с эуфиллином, кислотой никотиновой, пирацетамом в сочетании с пентоксифиллином или эналаприлом.

7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В отечественной литературе первое упоминание о возможной роли эндотелия в патогенезе хронической ишемии головного мозга на фоне атеросклероза относится к 1980 годам [61]. В это время считалось, что повышенная реактивность эндотелия сосудов к выбросу катехоламинов при эмоциональном стрессе способствует увеличению межклеточных промежутков с обнажением базальной мембраны, а это повышает инфильтрацию липидами и тромбогенный потенциал сосудистой стенки. В.А. Карлов использует термин «эндотелиотропные средства» применительно к пармидину, который уменьшает отек и десквамацию эндотелиоцитов, оказывает антитромботиче-ское действие и улучшает метаболизм липидов [61].

В настоящее время эндотелиотропные эффекты лекарственных средств становятся предметом активного изучения. Основной причиной формирования эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе является дефицит NO [53, 64, 90, 178]. Восстановление функций эндотелия возможно за счет следующих механизмов: во-первых, повышения в эндотелиальных клетках концентрации L-аргинина, предшественника NO, во-вторых, активации NO-синтазы при устранении эффектов ее ингибиторов [90]. Способностью инги-бировать NO-синтазу обладают реактивные формы кислорода (супероксид-анион) [233] и ЛПНП, особенно их окисленные формы [289]. В связи с этим можно предполагать наличие эндотелийпротективных эффектов у многих лекарственных средств, прежде всего у препаратов, обладающих антиокси-дантным действием. Использование методов экстракорпоральной гемокор-рекции, направленных на удаление ЛПНП, также может оказывать терапевтическое влияние на функции эндотелия.

В большинстве случаев эндотелийпротективные эффекты разных классов лекарственных средств были обнаружены благодаря несоответствию их высокой клинической эффективности и умеренной выраженности основного фармакодинамического эффекта. Так, статины снижали частоту сердечнососудистых осложнений независимо от влияния на уровень холестерина

102]. Снижение летальности от инфаркта миокарда и мозгового инсульта при артериальной гипертензии при использовании ИАПФ не могло быть связано только со снижением артериального давления, так как антигипертензив-ное влияние ИАПФ оказалось умеренным [64, 381]. Это заставило исследователей предполагать наличие у препаратов данных классов дополнительных механизмов действия, которые оказывают органопротективные эффекты при повышении функциональной нагрузки. Таким образом, эндотелийзависимые вазодилатация и, в меньшей степени, фибринолиз и тромбообразование оказались в центре научных исследований в области кардиологии. Было продемонстрировано влияние на ЭЗВД многих групп препаратов, применяемых в терапии артериальной гипертензии [27, 63, 107, 288] и сердечной недостаточности [11]. Способностью восстанавливать ЭЗВД в разной степени обладают ИАПФ [27, 65, 381], (3-адреноблокаторы [43], тиазидные диуретики [5], блокаторы кальциевых каналов [205].

В последние годы интерес к состоянию эндотелия проявился и в неврологии [22, 44]. Вопрос о наличии эндотелийпротективного эффекта у препаратов, традиционно применяемых только в неврологии, до последнего времени не был решен. Было известно только о влиянии винпоцетина на способность эндотелия синтезировать и высвобождать ПГ12 при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения [85]. Воздействие препаратов, используемых при хронической ишемии мозга, вызванной атеросклерозом, на другие функции эндотелия оставалось вне поля зрения ученых.

Другой проблемой, побудившей нас к исследованию, явилась разная чувствительность к терапии больных с одинаковой стадией ДЭ. Снижение эффективности лечения ДЭ с возрастом или по мере прогрессирования ДЭ связано с усилением нейродегенеративных процессов [142]. Безусловно, происходящие при этом уменьшение плотности капилляров микроциркулятор-ного русла головного мозга, угнетение метаболической, синтетической активности и необратимая гибель нейронов могут объяснять меньшую эффективность фармакотерапии ДЭ III стадии. Недостаточный успех лечения пациентов, имеющих ДЭ II или даже ДЭ I, часто описываемый в клинических наблюдениях [10, 124], требует объяснения. При проведении исследования мы руководствовались тем, что эффективность терапии ДЭ определяется способностью эндотелия восстанавливать функции, нарушенные в результате атеросклеротического поражения.

Для уточнения степени поражения эндотелия при ДЭ атеросклеротического генеза на первом этапе работы изучали функции эндотелия у здоровых лиц и пациентов ДЭ I-II стадии. При изучении 18 показателей, характеризующих вазодилататорную, протромботическую, антитромботическую и ан-тиагрегантную функции эндотелия, было установлено, что по мере прогрессирования ДЭ усиливаются нарушения ЭЗВД, фибринолиза, гемокоагуляции и гемореологии. Примерно половина показателей, отражающих состояние эндотелия, не однородны в группах здоровых лиц и больных ДЭ I-II. У пациентов одной группы регистрировалась разная степень поражения эндотелия, поэтому на следующем этапе работы с помощью кластерного анализа всех обследованных лиц («здоровых», больных ДЭ I и ДЭ II) разделяли на группы по принципу максимального сходства показателей, характеризующих функции эндотелия.

В ходе процедуры кластеризации было выделено три кластера. Кластер А состоял из здоровых лиц и больных ДЭ I. У больных ДЭ I в отличие от здоровых лиц возникала дисфункция эндотелия. Пациенты ДЭ I, вошедшие в кластер А, характеризовались изменениями некоторых биохимических параметров (уровень холестерина, ЛПНП, фибронектина, активность фактора VIII и фВ), что отражало развитие атеросклероза. При стимуляции эндотелия в тестах реактивной гиперемии и АВО у пациентов ДЭ I кластера А снижалась ЭЗВД, повышались потребление плазминогена, агрегационная активность тромбоцитов на коллаген и АДФ, усиливался выброс фВ. Состояние эндотелия у пациентов ДЭ I, кластера А было обозначено как компенсированное. У таких больных диагностировали начальные признаки эндотелиальной дисфункции.

Кластер В состоял из «здоровых лиц», больных ДЭ I и ДЭ II. Причем у 3 «здоровых лиц», развивалось угнетение ЭЗВД, по-видимому, обусловленное курением. Неврологическая и сердечно-сосудистая патология у них не выявлялась, они были проинформированы о повышенном риске развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с ДЭ кластера В характеризовались выраженным угнетением ЭЗВД. Показатели протромботической функции эндотелия повышались, а антитромботической и антиагрегантной функций снижались у них больше, чем у пациентов кластера А. Различия эн-дотелийзависимых показателей у пациентов ДЭ I и ДЭ II были немногочисленны. Состояние эндотелия больных кластера В было обозначено как суб-компенсированное, что соответствует эндотелиальной дисфункции средней степени.

Кластер С состоял из больных ДЭ I и ДЭ И. Включенные в этот кластер «здоровые пациенты» были расценены как «выпадающие» объекты и исключены из исследования. Состояние эндотелия у пациентов кластера С отличалось значительным угнетением ЭЗВД и антитромботической активности. Снижение фибринолиза сочеталось с повышеным выбросом протромботиче-ских факторов - фВ, фактора VIII, фибронектина. Совокупность эндотелиальных реакций, характерная для пациентов кластера С, была обозначена как выраженная эндотелиальная дисфункция (декомпенсированное состояние эндотелия).

Следовательно, независимо от клинической картины ДЭ (стадии и характера течения) можно выделить функционально компенсированных больных с относительно сохраненной, компенсированной функцией эндотелия. У таких пациентов на фоне клинической симптоматики ДЭ появляются начальные симптомы (при ДЭ I) или эндотелиальная дисфункция средней степени (при ДЭ II). Выделяется группа функционально декомпенсированных больных, имеющих клиническую картину здоровья («здоровые» добровольцы) или мягкую неврологическую симптоматику (ДЭ I) в сочетании со значительными нарушениями функции эндотелия. Это - средняя степень эндотелиальной дисфункции (для «здоровых» лиц) или выраженная эндотелиальная дисфункция (для больных ДЭ I). Промежуточное состояние обозначается как субкомпенсированное (эндотелиальная дисфункция средней степени). Больные с хроническим течением ДЭ II и больные, перенесшие ОНМК по ишеми-ческому типу, характеризуются сходным типом эндотелиальных реакций и с одинаковой частотой у них диагностируется субкомпенсированное и деком-пенсированное состояние эндотелия. Таким образом, больные ДЭ могут иметь одинаковую стадию ДЭ, но различную степень эндотелиальной дисфункции.

При пошаговом дискриминантном анализе были определены две функции, достоверно разделяющие пациентов по кластерам. Первая функция, обозначенная как «антитромботическая», в большей степени коррелировала с ЭЗВД, ДАТ III, Дплазминоген, ДХПа-лизис. Антитромботическая функция зависела от эндотелийзависимых фибринолитической и вазодилататорной функций. ЭЗВД являлась ведущим показателем, определяющим отнесение пациентов к кластерам. Снижение высвобождения AT III, гепарина, плазминогена отражает угнетение антикоагулянтных влияний эндотелия.

Вторая функция, «протромботическая», коррелировала со значениями факторов, отражающих протромботические изменения функций эндотелия: ДУШ, Тi/„ ЛПНП (табл. 4.2.11). Уровень ЛПНП также имел значение для классификации пациентов по кластерам. Повышенная концентрация ЛПНП способствует прогрессированию атеросклероза и дисфункции эндотелия, так как ЛПНП активируют факторы коагуляции, повышают агрегационную активность клеток крови, стимулируют выработку эндотелием адгезивных молекул, подавляют фибринолиз, NO-синтазу и ЭЗВД [90, 289]. ДХНа-лизис был связан в равной степени со значениями обеих дискриминантных функций. По-видимому, XIIa-лизис как интегральный параметр отражает анти-фибринолитические сдвиги при атеросклерозе: повышение активности ингибиторов плазмина (а2-антиплазмин), ИТАП-1, истощение в эндотелиоцитах активаторов плазминогена тканевого типа [52], снижение синтеза активаторов плазминогена [37, 52].

Антитромботическая и протромботическая дискриминантные функции выступали в качестве интегральных характеристик состояния функций эндотелия. При развитии его атеросклеротического поражения антитромботичеекая и протромботическая дискриминантные функции отличались разной динамикой. Антитромботическая функция в процессе прогрессирования поражения эндотелия (от кластера А к кластеру С) непрерывно уменьшалась. Изменения протромботической функции не имели линейного характера. Параметры, определяющие протромботическую функцию, повышались при суб-компенсированной эндотелиальной дисфункции (кластер В) и снижались при декомпенсированной эндотелиальной дисфункции (кластер С).

Прогрессирование эндотелиальной дисфункции (от кластера А к кластеру С) при атеросклеротической ДЭ сопровождалось неуклонным ухудшением церебральной гемодинамики: возрастал RI, снижались ЛСК, ОМК и цереброваскулярная реактивность. Цереброваскулярный резерв зависел от состояния функций эндотелия. Реактивность СМА в пробе с гиперкапнической гипоксией достоверно коррелировала с вазодилатирующей и антиагрегант-ной активностью эндотелия. Концентрация ЛПНП, определяющая развитие атеросклеротического процесса и формирование дисфункции эндотелия, также коррелировала (с отрицательным знаком) с реактивностью СМА.

Эндотелий рассматривают как одну из мишеней для действия многих классов лекарственных средств, применяемых при заболеваниях сердечнососудистой системы [5, 11, 250, 381]. Эндотелийпротективные эффекты препаратов, традиционно назначаемых в неврологической клинике, изучены в недостаточной степени, поэтому на следующем этапе работы было проанализировано влияние на функции эндотелия лекарственных средств, наиболее часто используемых при декомпенсации ДЭ (эуфиллин, кислота никотиновая, пирацетам), а также назначавшихся дополнительно церебровазодилата-тора винпоцетина, препарата реологического действия пентоксифиллина и ИАПФ.

Лекарственная терапия ДЭ, включающая инфузии в вену эуфиллина, кислоты никотиновой и прием внутрь пирацетама, сопровождалась умеренным клиническим эффектом. Однако он развивался на фоне неизмененных функций эндотелия, а в некоторых случаях вызывал ухудшение (табл. 7.1 -7.3). Так, вазодилататорная и антитромботическая функции не изменялись ни в одном из кластеров, протромботическая функция даже ухудшалась за счет выброса протромботических факторов. Изменения гемостаза также носили преимущественно негативный характер. Активность плазминогена снижалась во всех кластерах. При начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции лечение сопровождалось уменьшением активности AT III, при средней степени - повышением уровня фибриногена. При выраженной эндотелиальной дисфункции возрастала активность фВ и фактора VII. В клиническом исследовании И.Д. Ладной описано увеличение уровня фибриногена у пациентов ДЭ при лечении, включавшем эуфиллин и циннаризин [80]. Механизм этого явления не выяснен. Интересен тот факт, что дополнение лекарственной терапии пентоксифиллином препятствовало росту концентрации фибриногена.

Лекарственная терапия эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом не сопровождалась значимыми изменениями церебральной гемодинамики и цереброваскулярной реактивности. Эуфиллин и кислота никотиновая не влияли на церебральную гемодинамику, по-видимому, из-за кратковременного действия [76].

Известно, что кислота никотиновая расширяет мелкие сосуды, предположительно, за счет высвобождения эндотелием ПГ 12. Для эуфиллина характерен тромбоксанблокирующий эффект [80]. Как показало наше исследование кратковременное действие данных лекарственных средств не сопровождалось сдвигом равновесия между про- и антитромботическими факторами эндотелиального происхождения. Клинический эффект данной схемы лекарственной терапии, по-видимому, во многом связан с влиянием ноотропного средства - пирацетама.

Сочетание эуфиллина, кислоты никотиновой, пирацетама с винпоцетином значительно повышало клиническую эффективность лечения. При начальной и средней степени эндотелиальной дисфункции увеличивалось количество пациентов, у которых терапия была признана высокоэффективной. При выраженной эндотелиальной дисфункции результаты лечения винпоцетином улучшались за счет роста числа пациентов со сниженным суммарным неврологическим дефицитом при той же, что и до лечения, степени нарушения приспособительной активности.

Влияние фармакотерапии с винпоцетином на эндотелиальную функцию оказалось парадоксальным. Улучшение ЭЗВД при начальной степени эндотелиальной дисфункции соответствовало нашим ожиданиям, поскольку в литературе имеются сведения, косвенно указывающие на участие винпоцетина в NO-зависимых процессах [390]. Винпоцетин уменьшал также выброс фВ в ходе теста АВО, что свидетельствует о снижении «раздраженности» эндотелия. Этим позитивное влияние винпоцетина на эндотелиальные функции ограничивалось. При начальных признаках и средней степени эндотелиальной дисфункции под влиянием этого церебровазодилататора проагрегантная функция эндотелия усиливалась. Увеличивалась МА тромбоцитов в ответ на АДФ в ходе теста АВО (табл. 7.1, 7.2). Известно, что винпоцетин повышает выброс ПГ Ь и снижает МА тромбоцитов в результате активации эндотелия при АВО у больных в остром периоде ишемического инсульта [59]. В нашем исследовании больные, перенесшие более полугода назад ОНМК, относились преимущественно к кластеру С, то есть имели выраженные проявления эндотелиальной дисфункции. В кластере С антиагрегантная активность эндотелия повышалась в виде тенденции. Возможно, благоприятное влияние винпоцетина нивелировалось негативными изменениями липидного спектра (тенденция к повышению уровня холестерина и ЛПНП в кластерах А и В) и незначительным ростом концентрации фибриногена во всех группах.

При этом терапевтическое влияние винпоцетина на реологические свойства крови и церебральную гемодинамику реализовывалось в достаточной мере. Коррекция винпоцетином реологических свойств крови была наиболее значительна при начальных проявлениях и выраженной эндотелиальной дисфункции. Винпоцетин значительно снижал вязкость крови при высоких скоростях сдвига. У пациентов с выраженной эндотелиальной дисфункцией этот препарат также нормализовал повышенную агрегационную активность эритроцитов. Влияние фармакотерапии с применением винпоцетина на церебральную гемодинамику в значительной степени определялось исходным состоянием эндотелиальной дисфункции. При начальных ее проявлениях гемодинамический эффект терапии ограничивался снижением сосудистого сопротивления в каротидном бассейне. При средней степени эндотелиальной дисфункции винпоцетин оказывал наиболее выраженное действие: увеличивал ЛСК, как в каротидном, так и в вертебральном бассейнах, что приводило к росту ОМК. Кровоток по среднемозговым артериям существенно не увеличивался. При выраженной эндотелиальной дисфункции эффект винпоцетина был слабее и ограничивался только улучшением кровотока в вертебральном бассейне. Фармакотерапия с применением винпоцетина значимо не влияла на реактивность среднемозговой артерии в тесте гиперкапнической гипоксии. Необходимо отметить, что у пациентов со средней степенью поражения эндотелия при применении винпоцетина прослеживалась тенденция к восстановлению реактивности среднемозговой артерии.

Добавление пентоксифилина к применяемым эуфиллину, кислоте никотиновой и пирацетаму не повышало клиническую эффективность терапии при начальных проявлениях и выраженной эндотелиальной дисфункции. При эндотелиальной дисфункции средней степени клиническая эффективность данной схемы лечения была значительно выше, чем при использовании только эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама.

У больных с начальными проявлениями эндотелиальной дисфункции пентоксифиллин восстанавливал ЭЗВД, усиливал фибринолиз, освобождение гепарина и антиагрегантную активность эндотелия при его активации, способствовал снижению вязкости крови и агрегации эритроцитов. Эти изменения приводили к закономерному уменьшению сосудистого сопротивления (табл. 7.1). При эндотелиальной дисфункции средней степени пентоксифиллин не влиял на вазодилататорную активность эндотелия и разнонаправлено изменял остальные показатели (табл. 7.2). С одной стороны, при активации эндотелия (в ходе теста АВО) под влиянием пентоксифиллина снижались выброс эндотелием прокоагулянтных факторов (VIII, фВ и фибриноген) и аг-регационные свойства эритроцитов, повышалось освобождение гепарина. Вне активации эндотелия уменьшались активность антиплазмина и концентрация фибронектина. С другой стороны, вне активации эндотелия появлялась тенденция к росту концентрации фибриногена и усилению агрегации эритроцитов. Изменения церебральной гемодинамики носили благоприятный характер. Возрастали линейные скорости кровотока в каротидном и вертеб-ральном бассейнах. В бассейне среднемозговой артерии, несмотря на отсутствие достоверных изменений линейных параметров кровотока, возникала тенденция к повышению ТАМх. Этот показатель был достоверно выше, чем при лечении только эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом. При выраженной эндотелиальной дисфункции включение пентоксифиллина в схему фармакотерапии не влияло на вазодилататорную и антитромботиче-скую функции эндотелия. Выделение протромботических факторов при активации эндотелия снижалось. Агрегация эритроцитов уменьшалась, но значимых изменений вязкости крови на происходило, так же как и при эндотелиальной дисфункции средней степени. Кровоток в каротидном бассейне и ОМК повышались, сосудистое сопротивление в вертебральном бассейне снижалось. Кровоток в среднемозговой артерии и его вариации в ходе теста гиперкапнической гипоксии достоверно не изменялись.

В последние годы возобновилась дискуссия о целесообразности применения ИАПФ при сочетании ДЭ и артериальной гипертензии, так как у этой группы препаратов установлен эндотелийпротективный эффект, чрезвычайно желательный при атеросклеротическом поражении сосудов любой локализации [42, 64]. Эта дискуссия поддерживается опасениями врачей, что при снижении системного артериального давления может нарушаться адекватный мозговой кровоток.

Эналаприл в комплексе с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом проявлял эндотелийпротективный эффект при ДЭ атеросклеротического и гипертензивного генеза. Несмотря на снижение артериального давления у больных, получавших эналаприл, церебральная гемодинамика не ухудшалась. Более того, эналаприл способствовал частичному восстановлению цереброваскулярной реактивности при моделировании функциональной нагрузки в тесте гиперкапнической гипоксии. Клиническая эффективность терапии эиалаприлом в сочетании с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом сопоставима с клинической эффективностью такой же сочетан-ной терапии с применением винпоцетина или пентоксифиллина.

Фармакотерапия с применением эналаприла частично восстанавливала цереброваскулярную реактивность среднемозговой артерии при средней степени и выраженной эндотелиальной дисфункции (табл. 7.2-7.3). ЭЗВД улучшалась только при начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции (табл. 7.1). Несмотря выявленную корреляционную взаимосвязь между ЭЗВД плечевой артерии и цереброваскулярной реактивностью среднемозговой артерии, восстановление последней под влиянием эналаприла происходило, по-видимому, не только за счет NO-опосредованных процессов. Большее значение для повышения цереброваскулярной реактивности имела стимуляция синтеза эндотелием ПГ 12, поскольку у пациентов, получавших эналаприл, реактивность среднемозговой артерии при гиперкапнической гипоксии улучшалась одновременно с ростом антиагрегантной активности эндотелия при АВО (табл. 5.4.4, 5.4.8).

Влияние различных схем лекарственной терапии ДЭ на функции эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови и церебральную гемодинамику при начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции (кластер А)

Схемы лекарственной терапии Функции эндотелия Гемостаз Реологические свойства крови Церебральная гемодинамика Клиническая эффективность лечения

Вазо-дилата-торная Антитромботическая Протромботи-ческая Проагрегантная

Эуфиллин, кислота никотиновая, пирацетам ТДфибронекшн TAUd |АТ III Та2-антиплазмин !плазминоген J.MA (коллаген) 10/50/40

Эуфиллин, кислота никотиновая, пираце-там+ винпоцетин ТЭЗВД 1ДфВ ТАМА(АДФ) ТМА(адреналин) ТфВ TATIII 1 вязкости при 200с 100 с"1 J.RI (каротид-ный бассейн) ТОСК (вер-тебральный бассейн) 42/29/29

Эуфиллин, кислота никотиновая, пирацетам + пентоксифиллин ТЭЗВД jAXIIa- лизис ТДгепарин Т Дфибронекшн |Афибриноген J.AVIII |АфВ 1 ДМА(адренал ин) |AU0 TAT и jXIIa-лизис |фибронектин 1ФВ 1 вязкости при 200с4 ТТй J.RI (вертеб-ральный бассейн) 14/29/57

Эуфиллин, кислота никотиновая, пираце-там+ эналаприл тэзвд ТДгепарин IAVIII |АфВ |АМА(адреналин) |ДМА(АДФ) lAUo jXIIa-лизис 1ФВ J.ATIII |RI (каротид-ный бассейны) 20/40/40

Примечание: в таблицах 7.1 - 7.3 « -» отсутствие изменений изучаемых показателей к окончанию лечения, Т - повышение показателя к окончанию курса терапии, J. - снижение показателя к окончанию курса терапии. Клиническая эффективность представлена в виде количества пациентов (%), у которых лечение оказалось высокоэффективным /эффективным/неэффективным.

Влияние различных схем лекарственной терапии ДЭ на функции эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови и церебральную гемодинамику при эндотелиальной дисфункции средней степени (кластер В)

Схемы лекарственной терапии Функции эндотелия Гемостаз Реологические свойства крови Церебральная гемодинамика Клиническая эффективность

Вазоди-лататор-ная Антитромбо-тическая Протромботи-ческая Проагрегантная

Эуфиллин, кислота никотиновая, пир-ацетам J.AVIII Тфибриноген 1плазминоген 13/62/25

Эуфиллин, кислота никотиновая, пир-ацетам + винпоцетин J.A гепарин |АфВ IAVIII ТАМА(АДФ) ТДМА(адреналин) |AU0 |а2-антиплазмин ТЛСК (каро-тидный и вер-тебральный бассейны) ТОМК 41/32/27

Влияние различных схем лекарственной терапии ДЭ на функции эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови и церебральную гемодинамику при выраженной эндотелиальной дисфункции (кластер С)

Вазоди-лататор-ная Антитромбо-тическая Протромботи-ческая Проагрегантная

Эуфиллин, кислота никотиновая, пирацетам |ДфВ ТФВ TVH ],плазминоген 11/67/22

Эуфиллин, кислота никотиновая, пирацетам + винпоцетин ТДАТШ |ДфВ TAUo Тфибриноген |МА(рисгоцегин) 1ФВ .[вязкости крови при 200с"1 |Ud ТТ'/2 ТЛСК |RI TOCK (вертеб-ральный бассейн) ТОМК 9/73/18

Эуфиллин, кислота никотиновая, пирацетам + пентоксифиллин |Дфибриноген JAVIII TAVII |Афибронектин |АМА(коллаген) 1AU0 J. фибронектин |Ud ТТ./, ТЛСК ТОСК (каротид-ный бассейн) J.RI ТОСК (вертеб-ральный бассейн) ТОМК 12/47/41

Эуфиллин, кислота никотиновая, пирацетам + эналаприл 1AVIII |Дфибриноген TAVII |ДМА(АДФ) ТАМА(адреналин) 1АТ и J-AUq ЩА(цдреналин) |МА(АДФ) JVII 1ФВ J.RI (вертеб-ральный и каро-тидный бассейны) 15/54/31

Любая из использованных схем лекарственной терапии (кроме применения эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама) восстанавливала ЭЗВД при компенсированном состоянии эндотелия (начальные проявления эндотелиальной дисфункции). Лекарственная терапия эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом не оказывала существенного влияния на ЭЗВД. По-видимому, угнетение вазодилатационной реакции эндотелия при начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции легко обратимы. Скорее всего, восстановление ЭЗВД на фоне введения лекарственных средств, относящихся к различным фармакологическим группам, имеет неспецифический характер. Нормализация вязкости крови и восстановление адекватного напряжения сдвига на эндотелии увеличивают вазодилатацию в ответ на повышение скорости кровотока.

Возможны также специфические механизмы восстановления функций эндотелия. Имеются единичные указания на способность винпоцетина потенцировать вазодилатацию, вызываемую нитратами [390]. Механизм такого эффекта напрямую связан с антиоксидантным влиянием винпоцетина. Известно что, свободные радикалы блокируют активность NO-синтазы [233], а винпоцетин уменьшает перекисное окисление липидов на различных экспериментальных моделях ишемии головного мозга [109].

Данные о влиянии пентоксифиллина на эндотелиальные NO-зависимые процессы в эксперименте имеют противоречивый характер. Вероятно, эффект пентоксифиллина зависит от того, на каком виде животных проведено исследование. Так, Kaputlu I. с соавт. [259] не обнаружили влияния пентоксифиллина на продукцию N0 в аорте кроликов. Напротив, Berkenboom G. с соавт. [161] описали усиление вызванной ацетилхолином эндотелийзависи-мой релаксации аорты крыс. Этот препарат предупреждал также нарушения эндотелийзависимой вазодилатации на модели ишемии-реперфузии среднемозговой артерии новозеландских белых кроликов [316]. В нашем клиническом исследовании пентоксифиллин в сочетании с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом восстанавливал ЭЗВД при начальных признаках эндотелиальной дисфункции.

Влияние пентоксифиллина на NO-зависимые процессы в значительной мере обусловлено его противовоспалительным эффектом. Известно, что пентоксифиллин снижает активацию лейкоцитов и продукцию провоспалитель-ных интерлейкинов, причем вызываемая этим препаратом стабилизация проницаемости сосудов коррелирует с торможением активации лейкоцитов [253]. Снижая продукцию провоспалительных интерлейкинов, пентоксифиллин подавляет спонтанную активацию полиморфноядерных лейкоцитов даже после их адгезии к эндотелию [143] и повышает выживаемость культивируемых эндотелиальных клеток [398]. Механизм противовоспалительного действия пентоксифиллина обусловлен повышением уровня цАМФ, так как средства с таким эффектом ингибируют индуцированную Н202 адгезию полиморфноядерных нейтрофилов к эндотелиоцитам [247].

Пентоксифиллин восстанавливает продукцию N0 эндотелиоцитами [312]. Кроме того, эндотелийпротективные эффекты пентоксифиллина могут быть объяснены его способностью уменьшать продукцию ФНОа [317].

Восстановление ЭЗВД под влиянием эналаприла обусловлено накоплением тканевого брадикинина и его действием на рецепторы В2, что повышает активность NO-синтазы [240]. Эналаприл снижает также синтез ИАПТ I с усилением антитромботической функции эндотелия.

Если характеризовать больных, имеющих разную степень эндотелиальной дисфункции, с точки зрения их чувствительности к лекарственной терапии, то необходимо отметить следующее. Начальные проявления эндотелиальной дисфункции (компенсированная эндотелиальная дисфункция) сопровождаются минимальными изменениями функций эндотелия, гемореоло-гии и церебральной гемодинамики. Для пациентов кластера А характерна высокая эффективность любой из проводимых схем терапии. В этом кластере наименьшее терапевтическое действие оказывал пентоксифиллин.

У больных с субкомпенсированным состоянием эндотелия (эндотелиальная дисфункция средней степени, кластер В) нарушенные эндотелийзави-симые показатели проявляли максимальную резистентность к лекарственной терапии. Несмотря на достаточно высокую клиническую эффективность сочетания любого из исследуемых препаратов (винпоцетина, пентоксифиллина или эналаприла) с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом, у пациентов кластера В развивалось большое количество негативных изменений эндотелиальной функции, в частности отсутствовало влияние препаратов на ЭЗВД. Винпоцетин не улучшал антиагрегантную функцию эндотелия и реологические свойства крови, нарушал липидный спектр крови. Применение пентоксифилина в этом кластере также сопровождалось слабым влиянием на гемореологию, тенденцией к росту концентрации фибриногена и усилению агрегации эритроцитов. При средней степени эндотелиальной дисфункции только эналаприл улучшал состояние эндотелия. При этом изменения функций эндотелия совпадали по направленности с изменениями, вызываемыми этим препаратом при начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции, хотя эналаприл не восстанавливал ЭЗВД.

Декомпенсированное состояние эндотелия (выраженная эндотелиаль-ная дисфункция, кластер С) характеризовалось значительным угнетением реактивности эндотелия, поэтому эффективность лекарственной терапии была незначительной.

Для усиления эндотелийпротективных эффектов лекарственной терапии в дальнейшем использовали метод КПС. Выбор в пользу этого метода сделан на основании изучения эффектов КПС и другого полуселективного метода, термопреципитации, in vitro, а также по результатам сравнения лечебной эффективности КПС и термопреципитации плазмы при острых осложнениях атеросклероза [22]. КПС позволяет существенно снижать уровень атерогенных ЛПНП, грубодисперсных белков (фВ, фибриноген), вязкость крови и агрегацию эритроцитов [22], не влияя на содержание антитромботи-ческих факторов.

Усиление лекарственной терапии с помощью КПС в большинстве случаев повышало клиническую эффективность лечения больных с хронической ишемией головного мозга (табл. 7.4-7.6). КПС нивелировала некоторые негативные эффекты лекарственной терапии и усиливала терапевтическое воздействие на функции эндотелия, реологические свойства крови, церебральную гемодинамику и цереброваскулярную реактивность.

Сочетание терапии эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом с сеансами КПС улучшало антитромботическую активность эндотелия вне зависимости от исходной выраженности эндотелиальной дисфункции. Усиливался фибринолиз (снижение AXIIa-лизис), повышался выброс гепарина, снижалось высвобождение протромботических факторов при активации эндотелия в тесте АВО. Восстанавливалась ЭЗВД (при легкой и выраженной эндотелиальной дисфункции в виде тенденции). Сочетание эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама с КПС уменьшало активность а2-антиплазмина и вязкость крови у пациентов с умеренной и выраженной эндотелиальной дисфункцией. У пациентов с начальными проявлениями эндотелиальной дисфункции и эндотелиальной дисфункцией средней степени к концу лечения достоверно повышался выброс фибронектина при активации эндотелия в тесте АВО. На наш взгляд, это отражает развитие синдрома отдачи с повышением концентрации фибронектина, хотя данный синдром не препятствовал реализации клинического эффекта комбинированной терапии. При любом исходном состоянии эндотелиальной дисфункции сочетание эуфиллина, кислоты никотиновой, пирацетама и КПС повышало эффективность лечения пациентов по сравнению с результатами только лекарственной терапии. Возрастало количество пациентов, у которых одновременно уменьшались неврологический дефицит и нарушения приспособительной активности.

Сочетание винпоцетина, эуфиллина, кислоты никотиновой, пирацетама и КПС не улучшало результаты терапии ДЭ при легкой и умеренной эндотелиальной дисфункции. При выраженной эндотелиальной дисфункции клиническая эффективность лечения пациентов, получавших фармакотерапию с винпоцетом и КПС, была ниже, чем эффективность без использования КПС.

Анализируя причины этого явления, можно сделать следующие предположения. При начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции под влиянием проводимой терапии улучшались реологические свойства крови, за счет расширения диапазона скоростей сдвига, в котором происходило уменьшение вязкости крови. При средней степени эндотелиальной дисфункции реологические эффекты винпоцетина в сочетании с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом не развивались (табл. 5.2.6). Включение в схему лечения КПС привело к снижению вязкости крови в диапазоне от 200 с"1 до 20 с"1. Гиперкоагуляционный синдром ослаблялся: снижалась активность фактора VIII (при начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции) и фВ (при средней степени эндотелиальной дисфункции). Агрега-ционная активность тромбоцитов уменьшалась.

Комбинация винпоцетина, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама с КПС проявляла эндотелийпротективные эффекты. ЭЗВД восстанавливалась. При АВО снижалось высвобождение фВ, усиливалась активация фибринолиза и повышался выброс антитромботических факторов (гепарина, AT III). Комбинированная фармакотерапия с винпоцетином и КПС улучшала церебральную гемодинамику. Изменения гемодинамических показателей в магистральных церебральных артериях были такими же, что и без использования КПС, но повышение ЛСК min и ТАМх в бассейне среднемозговой артерии оказывалось более существенным при сочетании фармакотерапии с КПС. Однако, у больных с выраженной эндотелиальной дисфункцией эффективность терапии снижалась за счет развития синдрома отдачи с ростом концентрации фибронектина и ЛПНП. Эти изменения нивелировали положительные антиагрегантные и реологические эффекты лекарственных средств и препятствовали восстановлению церебральной гемодинамики.

Комбинирование пентоксифиллина, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама с КПС существенно улучшало результаты лечения ДЭ (табл. 7.4-7.6). Различия в эффективности терапии были наиболее отчетливыми при средней степени и выраженной эндотелиальной дисфункции (табл. 7.2-7.3).

КПС потенцировала эндотелийпротективные эффекты пентоксифиллина и его влияние на реологические свойства крови. Комбинированная терапия восстанавливала ЭЗВД, антитромботическую активность эндотелия и улучшала цереброваскулярную реактивность.

Влияние различных схем лекарственной терапии ДЭ в сочетании с КПС на функции эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови и церебральную гемодинамику при начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции (кластер А)

Вазо-дилата-торная Антитромбо-тическая Протромботи-ческая Проагрегантная

Эуфиллин, кислота никотиновая, пирацетам + винпоцетин |ДХНа-лизис |ДфВ IAVII IVIII | вязкости крови при 200 с"1 100 с-1 20 с-1 50/33/17

Примечание: в таблицах 7.4 -7.6 «-» отсутствие изменений изучаемых показателей в процессе лечения, j - повышение показателя к окончанию терапии, | - снижение показателя к окончанию терапии. Клиническая эффективность представлена в виде количества пациентов (%), лечение которых оказалось высокоэффективным /эффективным/неэффективным

Влияние различных схем лекарственной терапии ДЭ в сочетании с КПС на функции эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови и церебральную гемодинамику при эндотелиальной дисфункции средней степени (кластер В)

Схемы лекарственной терапии Функции эндотелия Гемостаз Реологические свойства крови Церебральная гемодинамика Клиническая эффекта вность

Вазоди-лататор-ная Аптитромбо-тическая Протромботи-ческая Проагрегант-ная

Эуфиллин, кислота никотиновая, пи-рацетам + эналаприл ТЭЗВД JAXIIa-лизис ТДфибро- нектин |ДфВ |ДМА(адре- налин) |ДМА(АДФ) ТАТ./2 IAUo ^фибриноген Тплазминоген |а2-антиплазмин ЩА(адреналин) |МА(коллаген) 1 вязкости при 20 с"1 ТТИ |RI ТЛСК (каротид-ный и вертеб-ральный бассейны) ТОМК ТЦВР (тенденция) 36/53/11

Влияние различных схем лекарственной терапии ДЭ в сочетании с КПС на функции эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови и церебральную гемодинамику при выраженной эндотелиальной дисфункции (кластер С)

Вазоди-лататор-ная Антитромботическая Протромботическая Проагрегантная

Эуфиллин, кислота никотиновая, пи-рацетам |ДХПа-лизис |Дплазмино-ген |ДфВ ^фибриноген ^.аг-антиплазмин 1 вязкости во всем диапазоне скоростей сдвига ТЛСК (каро-тидный бассейн) |RI (вертеб-ральный бассейн) ТЦВР 54/13/33

Эуфиллин, кислота никотиновая, пи-рацетам + вин-поцетин ТЭЗВД ТДАТШ ТДплазмино- ген |ДфВ TAU0 TAUd |АМА(АДФ) ^фибриноген, jXIIa-лизис |МА(адреналин) iUd J.RI (общая сонная артерия) |ЛСК min (вер-тебральный бассейн) 9/46/45

Клиническая эффективность лекарственной терапии и комплексной терапии с применением КПС у больных ДЭ в зависимости от степени эндотелиальной дисфункции

Виды терапии Результат терапии Начальные проявления эндотелиальной дисфункции (кластер А) Средняя степень эндотелиальной дисфункции (кластер В) Выраженная эндотелиальная дисфункция (кластер С)

Количество больных Количество больных Вероятность различия Количество больных Вероятность различия

Лекарственная терапия Эффективное лечение 17 57 Р А-В 0,120 36 Р А-С 0,331

Неэффективное лечение 12 19 14 РВ-С 0,737

Лекарственная терапия + КПС Эффективное лечение 20 65 Р А-В 0,962 49 Р А-С 0,991

Неэффективное лечение 4 9 12 РВ-С 0,465

Вероятность различия Р лек-кпс 0,099 Р лек-кпс 0,071 Р лек-кпс 0,461

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Ваизова, Ольга Евгеньевна

1. 10-летний опыт применения кавинтона при цереброваскулярных нарушениях / Е.М. Бурцев, B.C. Савков, В.В. Шпрах, М.Е. Бурцев // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова. 1992. -№ 1. - С. 56-61.

2. Агрегация эритроцитов в крови, помещенной в макро- и микрокюветы /Р.Т. Тухватулин, В.А. Левтов, В.Н. Шумилова и др. // Физиологический журнал СССР. 1986. - № 6. - С. 775-783.

3. Акопов С.Э. Об использовании комбинаций индукторов агрегации в оценке изменений тромбоцитарных функций у больных с нарушениями мозгового кровообращения / С.Э. Акопов, Г.Р. Мартиросян // Кровообращение. 1988.-№3.-С. 47-49.

4. Аметов А.С. Эндотелий как мишень терапевтического воздействия гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа / А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, Л.В. Смагина // Кардиология. 2004. - № 11. - С. 55-60.

5. Аронов Д.М. «Система» ангиотензинпревращающий фермент ангиотен-зин И, атеросклероз и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента / Д.М. Аронов // Терапевтический архив. - 2000. - № 12. - С. 5-7.

6. Балаболкин М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Кардиология. -2004.-№7.-С. 90-97.

7. Барамидзе Д.Г. Патологические реакции артериальной системы головного мозга в аспекте ее функциональной организации / Д.Г. Барамидзе // Регуляция мозгового кровообращения: Сб. статей под ред. Г.И.Мчедлишвили. -Тбилиси: Мецниереба, 1980. С.101-108.

8. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган -Москва: Медицина, 1988. 528 с.

9. Блохин А.Б. Кавинтон достигнутый успех и перспективы применения / А.Б. Блохин //Русский медицинский журнал. - 2001. — № 12. — С. 527-532.

10. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия / Е.Е. Гогин, А.К. Груздев, И.А.Лазарев, И.В.Мартынов и др //Терапевтический архив. — 1999. — №4.-С. 21-28.

11. Васькина Е.А. Артериальная гипертензия: окислительный стресс и эндотелиальная функция: Автореф.дис. .докт. мед наук / Е. А. Васькина. -Новосибирск, 2004. 34 с.

12. Верещагин Н.В. Актуальные проблемы кардионеврологии / Н.В. Верещагин, Т.С. Гулевская, Ю.К. Миловидов // Клиническая медицина. 1991.-№ 3. - С. 3-6.

13. П.Верещагин Н.В. Мозговое кровообращение. Современные методы исследования в неврологии / Н.В. Верещагин, В.В. Борисенко, В.В. Власенко -М: Интер-Весы, 1993. 278 с.

14. Верещагин Н.В. Приоритетные направления научных исследований по проблеме ишемических нарушений мозгового кровообращения / Н.В. Верещагин, Т.С. Гулевская, Ю.К. Миловидов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1990. -№ 1. - С. 3-8.

15. Весельский И.Ш. Гемостаз, гемодинамика и патогенетическое лечение больных дисциркуляторной энцефалопатией и ишемическим инсультом при атеросклерозе: Автореф. дис. . докт.мед.наук / И.Ш. Весельский. — Киев, 1987.-42 с.

16. Весельский И.Ш. Микроциркуляция, реологические свойства крови и их коррекция при ишемических нарушениях мозгового кровообращения / И.Ш. Весельский, А.В. Саник // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1991. № 11. - С. 67-70.

17. Визило Т.Л. Патогенетические принципы коррекции хронической ишемии головного мозга: Автореф. дис. .докт.мед.наук / Т.Л. Визило. — Новосибирск, 2003.-39 с.

18. Власов С.В. Патогенетическое обоснование экстракорпоральной термической модификации аутоплазмы в лечении осложнений атеросклероза: Автореф. дис. . .канд. мед наук / С.В. Власов. Кемерово, 1999. - 26 с.

19. Влияние терапии эналаприла малеатом на функции сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимоотношения у больных гипертонической болезнью / В.М. Яковлев, А.А. Селенкин, С.М. Юдин и др. // Терапевтический архив. 2000. - № 1. - С. 40-44.

20. Высоцкая В.Г. Реологические свойства крови при нарушениях мозгового кровообращения ишемического характера / В.Г. Высоцкая, Т.Н. Лобкова, Тхуан Ван Хоанг // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1982.-№ 12.-С. 1809-1813.

21. Выявление при массовых обследованиях населения лиц с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга и преходящими нарушениями мозгового кровообращения. Методические рекомендации. Москва, 1987.-80 с.

22. Гемодинамические и реологические аспекты патогенеза и профилактики цереброваскулярных заболеваний / Ф.Е. Горбачева, О.Н. Герасимова, Л.А. Матвеева и др. // Вестник РАМН. 1994. - № 8. - С. 45-49.

23. Гераськина Л.А. Церебральная реактивность у больных дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертонии и риск церебральнойгиперперфузии / JI.A. Гераськина, З.А. Суслина, А.В. Фонякин // Терапевтический архив. 2000. - № 8. - С.23-26.

24. Гиполипидемический эффект низкомолекулярного гепарина сулодекси-да у больных ишемической болезнью сердца / Д.М. Аронов, М.Г. Бубнова, Н.В. Петрова и др. // Клиническая фармакология и терапия. -1995. - № 3.-С. 24-26.

25. Гогин Е.Е. Цереброваскулярные осложнения гипертонической болезни: дисциркуляторная энцефалопатия, инсульты / Е.Е. Гогин, В.И. Шмырев // Терапевтический архив. — 1997. № 4. - С. 5-10.

26. Головной мозг как орган-мишень у больных гипертонической болезнью и гипотензивная терапия / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Е.М. Носенко, Ю.В. Прелатова // Кардиология. 2000. - №1. - С.83-88.

27. Гомазков О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиова-скулярных патологий / О.А. Гомазков // Вопросы медицинской химии. -1999. № 4. - С.290-303.

28. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. М., Медицина, 2001. - 327 с.

29. Гусев Е.И. Нейропротективная терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта / Е.И.Гусев, В.И. Скворцова// Клинический вестник. 1995. - № 2. - С. 6-8.

30. Гусев Е.И. Эпидемиология инсульта в России / Е.И. Гусев,

31. B.И. Скворцова, Л.В. Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им.

32. C.С. Корсакова. Приложение «Инсульт». - 2003. - Вып. 8. - С. 4-9.

33. Данилова А.В. Роль экстракорпоральных методов коррекции состава крови при лечении атеросклеротических окклюзий сосудов / А.В. Данилова, Ю.С. Андожская, И.Г. Дудкевич // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. -1993.-№ 1-2. С.132-135.

34. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивный эффект эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / В.Ф.

35. Мордовии, Т.М. Рипп, А.А. Соколов и др. // Кардиология. 2001. - №6. -С. 31-33.

36. Дисфункция сосудистого эндотелия при артериальной гипертонии: вазо-протекторные эффекты Р-блокаторов нового поколения / Г.Н.Соболева, А.Н.Рогоза, М.В.Шумилина и др. // Русский медицинский журнал. — 2001. -№18.-С. 25-27.

37. Дисфункция эндотелия у больных с ишемическим инсультом / А.А. Шутов, Т.В. Байдина, А.В. Агафонов и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — Приложение «Инсульт». 2005. — вып. 14.-С. 42-45.

38. Дроздов С.А. Пентоксифиллин в лечении нарушений мозгового кровообращения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1997. -№ 9. - С. 62-67.

39. Дубровская Н.И. Реологические и коагуляционнные свойства крови у больных дисциркуляторной энцефалопатией при лечении гемосорбцией: Автореф. дисс. .канд.мед. наук / Д.И. Дубровская Москва, 1990. - 16 с.

40. Дудко В.А. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга / В.А. Дудко, Р.С. Карпов. Томск: STT, 2002. - 416 с.

41. Дудко В.А. Моделированная гипоксия в клинической практике / В.А. Дудко, А.А.Соколов. Томск: STT, 2000. - 349 с.

42. Дюран Б., Оделл В. Кластерный анализ: Пер. с англ. / Под ред. А.Я.Боярского. М.: Статистика, 1977. - 128 с.

43. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии / И.П.Иванов Минск: Беларусь, 1991.-302 с.

44. Иванова О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. - 1997. — № 6. — С. 75-78.

45. Изменение мозгового кровообращения под действием нимодипина по данным транскраниальной допплерографии / Е.М. Носенко, С.С. Васечкин, Д.В. Преображенский и др. // Клинический вестник. — 1995.-№2.-С. 21-22.

46. Изменения плазменного звена гемостаза при лечении периндоприлом у больных с застойной сердечной недостаточностью / С.И. Терещенко,

47. B.Н. Дроздов, Н.И. Левчук, B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. -1997. № 4. - С. 83-84.

48. Кабаева Н.В. Повреждение и репарация эндотелия сосудов человека: возможная роль в атерогенезе: Автореф. дисс. .канд. мед. наук / Н.В. Кабаева. Москва, 1990. - 20 с.

49. Кабанов А.А. Клиника, особенности патогенеза и лечение атеросклероти-ческой дисциркуляторной энцефалопатии: Автореф. дис. .канд. мед. наук / А. А. Кабанов. Москва, 1993. - 25 с.

50. Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения /З.А. Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ионова и др. // Русский медицинский журнал. 2002. - № 25. - С. 1170-1174.

51. Кавинтон в лечении сосудистых заболеваний головного и спинного мозга / А.А. Скоромец, Е.Р. Баранцевич, Т.А. Скоромец и др. // Клиническая фармакология и терапия. 1998. — № 7. - С. 75-81.

52. Карлов В.А. Терапия нервных болезней / В.А.Карлов. М.: Медицина, 1987.-512 с.

53. Карпов Р.С. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика и лечение / Р.С. Карпов, В.А. Дудко. Томск: STT, 1998. - 655 с.

54. Карпов Ю.А. Ренин-ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень для терапевтических воздействий / Ю.А. Карпов // Кардиология. — 2003.-№ 5.-С. 82-86.

55. Карпов Ю.А. Эндотелий новая мишень для лечебного действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента / Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. - 2004 - № 6. - С. 94-96.

56. Кательницкая Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / Л.И.Кательницкая, Л.А.Хаишева, С.А.Плескачев // Российский кардиологический журнал. — 2005. № 6. - С. 72-76.

57. Клетки крови и их чувствительность к антагонистам кальция у больных цереброваскулярными заболеваниями / С.Э. Акопов, Г.Р. Мартиросян, Ю.С. Тунян, Э.С. Габриэлян // Клиническая медицина. 1989. - № 5. - С. 59-62.

58. Климов А.Н. Аутоиммунная теория атерогенеза и концепция модифицированных липопротеидов / А.Н. Климов // Вестник АМН СССР. 1989. -№ 11.-С. 30-36.

59. Коган О.Г. Методологические основы диспансеризации при заболеваниях нервной системы / О.Г. Коган, И.Р. Шмидт, А.А. Толстокоров Новосибирск: Наука, 1987. - 256 с.

60. Колб В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, B.C. Камышников. — 2-е издание. Минск: Беларусь, 1982. — 316 с.

61. Комбинированная терапия дисциркуляторной энцефалопатии / П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов, С.А. Воловец, Х.Я. Умарова // Consilium medicum. 2005. - № 8. - С. 686-692.

62. Кравченко А.И. Механизмы снижения коагуляционно-агрегационного потенциала крови под действием температурной модификации плазмы: Ав-тореф. дис. .канд. мед. наук / А.И.Кравченко. Кемерово, 1997. - 26 с.

63. Крейнес И.В. Криоплазмосорбция в лечении рассеянного склероза: Авто-реф. дис. канд. мед. наук / И.В. Крейнес. Новосибирск, 1999. - 24 с.

64. Криоплазмосорбция метод удаления иммунных комплексов липопроте-ид-антитело и других атерогенных субстанций у больных атеросклерозом / А.Н. Климов, А.Д. Денисенко, К.Я. Гуревич и др. // Вестник РАМН. -1994.-№4.-С. 37-42.

65. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н. Цыбиков. М.: Медицина, 1989.-319 с.

66. Кукес В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 528 с.

67. Кунцевич Г.И. Влияние терапии верапамилом и алликором на эволюцию атеросклероза в сонных артериях по данным ультразвукового исследования в В-режиме / Г.И. Кунцевич, И.В. Шутихина // Ультразвуковая диагностика. 1998. - № 4. - С. 39-43.

68. Кунцевич Г.И. Транскраниальное дуплексное сканирование артерий вил-лизиева круга: первый опыт применения / Г.И. Кунцевич, Т.В. Балахонова // Визуализация в клинике. 1994. - № 7. - С. 15-20.

69. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг и др. // Томск: Изд-во Томского университета, 1980.-314 с.

70. Ладная И.Д. Диагностическое и прогностическое значение оценки тром-боцитарного гемостаза у больных атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией: Автореф. дисс. .канд. мед. наук./ И.Д. Ладная. Харьков, 1990.-24 с.

71. Левтов В.А. Реология крови / В.А. Левтов, С.А. Регирер, Н.Х. Шадрина // М.: Медицина, 1982. 270 с.

72. Лелюк В.Г. Возможности дуплексного сканирования в определении объемных показателей мозгового кровотока / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк // Ультразвуковая диагностика. — 1996. № 1. - С. 24-31.

73. Лелюк С.Э. Основные принципы дуплексного сканирования магистральных артерий головы / С.Э. Лелюк, В.Г. Лелюк // Ультразвуковая диагностика. 1995. - № 3. - С. 65-77.

74. Лечение дисциркуляторной энцефалопатии препаратом кавинтон / Н.В. Лебедева, В.А. Чухрова, О.И. Соловьев, P.P. Непесов // Клиническая медицина. 1997.-№ Ц.-С. 51-53.

75. Лякишев А.А. Ловастатин новый антиатеросклеротический препарат / А.А. Лякишев // Клиническая фармакология и фармакотерапия. - 1994. -№ 3. - С. 57-60.

76. Лякишев А.А. Сочетание флувастатина и гемфиброзила при выраженной гиперхолестеринемии / А.А. Лякишев, С.С. Васечкин, С.Г. Козлов // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - № 6. - С. 19-21.

77. Малышев И.Ю. Белки теплового шока и защита сердца / И.Ю. Малышев, Е.В. Малышева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1998. -№ 12.-С. 604-611.

78. Мареев В.Ю. Взаимодействие лекарственных средств при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ингибиторы АПФ и аспирин. Есть ли повод для тревоги? / В.Ю. Мареев // Сердце. 2002. - № 4. -С. 161-168.

79. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М.Марков // Кардиология. 2005. - № 12. - С. 62-72.

80. Мартынов А.И. Влияние гипотензивной терапии на церебральную гемодинамику / А.И. Мартынов, A.JI. Верткин, Н.В. Николаева // Конгресс Ассоциации кардиологов стран СНГ. 1-й: Тезисы докл. / М., 1997. - С. 213.

81. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Издание 15-е. / М.Д. Машковский. М.: Новая волна, 2006. - 1200 с.

82. Метод определения плазминогена и его диагностическое значение / А.П. Момот, А.Н. Мамаев, З.С. Баркаган и др. // Проблемы гематологии и переливания крови. 1999. - № 1. - С. 17-20.

83. Методы исследования гемостаза: Методические рекомендации / Л.И. Идельсон, В.А. Макаров, Л.В. Жердева и др. // М., 1993. - 46 с.

84. Моисеев С.В. Антитромботические средства и ишемический инсульт / Клиническая фармакология и терапия. — 2005. — №3. — С. 65-71. .

85. Намаканов Б.А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертен-зии фактор риска сердечно-сосудистой осложнений / Б.А. Намаканов, М.М. Расулов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4, часть 2.-С. 98-102.

86. Нарушение антитромбогенной активности стенки сосудов при злокачественном росте / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992. -№ 2. - С. 182-183.

87. Нарушение реакций образования тромбина / Под ред. Р.У. Колмена.— М.: Медицина, 1988. 239 с.

88. О механизмах изменения чувствительности тромбоцитов к простацик-лину у больных цереброваскулярными заболеваниями / С.Э. Акопов, Г.С. Мхитарян, Г.А. Никогосян, Э.С. Габриэлян // Вопросы медицинской химии. 1988. -№ 6. - С. 46-49.

89. О патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения при артериальной гипертензии / В.Г. Высоцкая, Н.В. Лебедева, Т.Н. Лобкова и др. // Клиническая медицина. 1985. -№ 4. - С. 36-41.

90. Оценка гиполипидемических эффектов ловастатина при первичной ги-перхолестеринемии: Многоцентровое исследование / А.А. Лякишев,

91. B.В. Кухарчук, В.Н. Титов и др. // Кардиология. 1993. - № 11. - С. 48-54.

92. Оценка эффективности каптоприла в коррекции клеточных реакций воспаления у больных, перенесших инфаркт миокарда / Л.В. Кремнева, О.В. Абатурова, Д.В. Теффенберг, С.В. Шалаев // Кардиология. 2001. -№2.-С. 73-74.

93. Парфенов В.А. Лечение инсульта / В.А. Парфенов // Русский медицинский журнал. 2002. - №10. - С. 426-432.

94. Патогенетические аспекты кардиогенных ишемических инсультов /

95. C.А. Суслина, М.М. Танашян, Е.А. Петрова и др. // Клиническая медицина. 2001.-№ 5. - С. 15-19.

96. Персидский Ю.В. Биологические проявления действия фактора некроза опухоли и его роль в патогенезе ряда болезней / Ю.В. Персидский, Ю.А. Барштейн // Архив патологии. 1992. - № 1. - С. 5-10.

97. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции / Г.А. Романовская, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская и др. / Фарматека. — 2005.-№ 9.-С. 31-37.

98. Пименов Л.Т. Клинико-эндоскопические, психологические и физические характеристики больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при применении пирацетама и аэвита / Л.Т. Пименов,

99. B.Ю. Балабанов, Л.И. Путина // Терапевтический архив. — 1997. № 2.1. C. 10-13.

100. Плотникова Т.М. Антигипоксанты как средства церебропротекторной терапии ишемического инсульта: Автореф. дис. .докт. биол. наук / Т.М. Плотникова. —Томск, 1998. 47 с.

101. Признаки образования тромбина при венозной окклюзии у больных ишемической болезнью сердца и роль системы активации протеина С в его утилизации / Е.П. Панченко, О.В. Аверков, А.Б. Добровольский и др. // Кардиология. 1991. - № 3. - С. 10-13.

102. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения / Д. Джудич, Н. Стефанович, Н.И. Тасич и др. // Кардиология. 2000. - № 11. - С. 24-27.

103. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. -М.: Ме-диаСфера, 2002. — 312 с.

104. Реутов В.П. Физиологическое значение гуанилатциклазы и роль окиси азота и нитросоединений в регуляции активности этого фермента / В.П. Реутов, С. Н. Орлов // Физиология человека. 1993. - № 1. - С. 124137.

105. Саратиков А.С. Экспериментальная и клиническая фармакология мозгового кровообращения / А.С. Саратиков, В.В. Белопасов, М.Б. Плотников. — Томск, Изд-во Томского университета, 1979. 247 с.

106. Селищев Г.С. Реологические свойства крови и система гемостаза у больных дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатией: Автореф. дис. . канд.мед.наук / Г.С. Селищев. Москва, 1991.-24 с.

107. Соколов А.А. Ультразвуковое сканирование в оценке структурных особенностей атеросклеротического поражения сонных артерий /

108. A.А. Соколов, В.А. Дудко // Современные способы ультразвуковой диагностики в кардиологии. Томск, 1990. - С. 139-141.

109. Состояние микроциркуляции и реологических свойств крови у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Н.В. Лебедева, Т.Н. Лобкова,

110. B.Г. Ионова, Е.В. Храпова // Клиническая медицина. 1990. — № 9. —1. C. 31-33.

111. Состояние системы гемостаза и патогенетическая терапия поздних стадий дисциркуляторной энцефалопатии / М.Р. Бекузарова, Г.С. Бурд, Т.Н. Колесникова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1997. - № 6. - С. 35-39.

112. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О.В. Иванова, Т.В. Балахонова, Г.Н. Соболева и др. //Кардиология. 1997. -№ 7. - С. 41-45.

113. Талаева Т.В. Характер и механизмы изменений реактивности сосудистой стенки в условиях экспериментального атеросклероза: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В.Талаева. Каунас, 1989. — 19 с.

114. Титов В.Н. Клиническая биохимия и кардинальные вопросы патогенеза атеросклероза / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. — 2000.-№ 1.-С. 3-9.

115. Тканевой активатор плазминогена, его ингибитор и другие факторы фибринолитической системы крови при стабильной ишемической болезни сердца / Д.А. Затейщиков, О.В. Аверков, Н.А. Грацианский и др. // Кардиология. 1992. - № 2. - С. 9-12.

116. Файнберг Г.Ф. Состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в остром периоде ишемического инсульта (клинико-биохимическое исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.Ф. Файнберг. М., 1991. -27 с.

117. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ: Пер. с англ. / Под ред. И.С. Енюкова. М.: Финансы и статистика, 1989. — 215 с.

118. Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение) / Под ред. А.В. Вальдмана, Т.А. Ворониной М., 1989. - 139 с.

119. Флуокоррекция / В.В. Черненко, А.А. Речко, И.В. Андожская, Н.К. Пастухова. СПб.: РДК-Принт, 2002. - 586 с.

120. Фомин В.В. Артериальная гипертония, сочетающаяся с атеросклероти-ческим поражением сонных артерий: назначать ли ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента? / В.В. Фомин, С.В. Моисеев // Кардиология.-2005.-№ 12.-С. 99-102.

121. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальной сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни / В.М. Хаютин // Кардиология. 1996. - № 7. - С. 27-35.

122. Хьюз Р. Гликопротеиды / Р. Хьюз. ML: Мир, 1985. - 140 с.

123. Чернух A.M. Микроциркуляция / A.M. Чернух, П.Н. Александров, О.В. Алексеев. М.: Медицина, 1984. - 429 с.

124. Шевченко О.П. Высокий уровень фибриногена в крови новый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / О.П. Шевченко // Лаборатория.- 1996.-№2.-С. 7.

125. Широков Е.А. Гемодинамические факторы в патогенезе ишемического инсульта / Е.А.Широков // Российские медицинские вести. 1997. - № 4. -С. 39-42.

126. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга / Е.В.Шмидт // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1985. - № 9. - С. 1281-1288.

127. Шошенко К.А. Кровеносные капилляры / К.А. Шошенко. Новосибирск: Наука, 1975. - 174 с.

128. ТТТирах В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия: Факторы риска. Варианты течения. Дифференцированное лечение. Профилактика / В.В. Шпрах.- Иркутск, 1997. 144 с.

129. Шутов А.А. Патология системы гемостаза в остром периоде ишемиче-ского инсульта и возможности ее терапевтической коррекции / А.А. Шутов, Ю.В. Каракулова, А.А. Чудинов // Неврологический журнал. 1996.-№ 1.-С. 45-49.

130. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и их неинвазивная оценка с использованием функциональных проб у лиц с факторами риска развития атеросклероза / Г.И. Марцинкевич, В.Н. Ким, А.А. Соколов и др. // Кардиология. 2000. - № 12. - С. 56-58.

131. Эниня Г.И. Влияние кавинтона, трентала, сермиона и курантила на скорость кровотока в отдельных участках мозговых артерий / Г.И. Эниня, И.В. Пуриня, Т.Н. Тимофеева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1994.-№1.-С. 13-15.

132. Яхно Н.Н. Клинико-гемодинамические особенности атеросклеретической дисциркуляторной энцефалопатии / Н.Н. Яхно, М.А. Лаврентьева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1994. - № 1. - С. 3-5.

133. Яхно Н.Н. Применение танакана при начальных стадиях сосудистой мозговой недостаточности: результаты открытого многоцентрового исследования / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, В.В. Захаров // Неврологический журнал. 1998.-№3.-С. 18-23.

134. Яхно Н.Н. Сравнительная оценка различных типов течения хронической сосудистой мозговой недостаточности у пожилых / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, Л.Г. Бибиков // Клинический вестник. 1995. - № 2. - С. 11-13.

135. Activated leukocytes, endothelial cells, and effects of pentoxifylline: observations by VEC-DIC microscopy / M. Tomita, Y. Fukuuchi, N. Tanahashi et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25, Suppl. 2. - P. 34-39.

136. An improved method for isolation of microvascular endothelial cells from normal and inflammed human lung / J.N. Lou, N. Mili, C. Decrind et al. // In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. 1998. - Vol. 34, № 7. - P. 529-536.

137. An open study of the anti-TNF alpha agent pentoxifylline in the treatment of rheumatoid arthritis / J.J. Dubost, M. Soubrier, J.M. Ristori et al. // Rev. Rhum. Engl. Ed. 1997. - Vol. 64, № 12. - P. 789-793.

138. Analysis of binding protein for tissue-type plasminogen activator in human endothelial cells / H. Fukao, Y. Hagiya, T. Nonaka et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 187, № 1. - P. 956-959.

139. Anticoagulant properties of the vascular endothelium / T. Bombeli, M. Meller, A. Haeberli et al. // Thromb. Haemost. 1997. - Vol.77, № 5. -P.408.

140. Anti-free radical mechanisms in captopril against reperfusion injury in isolated rat hearts / B. Anderson, N. Khaper, A.K. Dhalo, P.K. Sigal // Can.J. Cardiol. 1996.-Vol. 32, № 12.-P. 1099-1104.

141. Apoptotic vascular endothelial cells become procoagulant / T. Bombeli, A. Karsan, J.E. Tait, J.M. Harlan // Blood. 1997. - Vol. 90, № 12. - P.2429-2433.

142. Apstein C.S. Effect of intensive plasmapheresis on the plasma cholesterol concentration with familian hypercholesterolemia / C.S. Apstein, D.B. Zilversmith, R.S. Lees et al. // Atherosclerosis. 1978. - Vol. 60, № 10. -P.105-115.

143. Assessment of the biocompatibility and long-term effect of LDL-apheresis by dextran sulfate-cellulose column / A. Yamamoto, S. Kojima, M. Shiba-Haradaet al. // Artif. Organs. 1992. - Vol. 16, № 2. - P. 177-181.

144. Augustin H.G. Differentiation of endothelial cells: analysis of the constitutive and activated endothelial cell phenotypes / H.G. Augustin, D.H. Kozian, R.C. Jonson // Bioassays. 1994. - Vol.16, № 10. - P. 901-1002.

145. Bajzar L. TAFI, or plasma procarboxypeptidase B, couples the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin-thrombomodulin complex/ L. Bajzar, J. Morses, M. Nesheim // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 12. -P. 16603-16609.

146. Bambauer R. Apheresis technologies for prevention and regression of atherosclerosis: clinical results / R. Bambauer, J.M. Schneidewind, R. Latza // ASAIO J. 1999. - Vol. 45, № 5. - P. 403-407.

147. Bambauer R. Low-density lipoprotein apheresis for prevention and regression of atherosclerosis: clinical results / R. Bambauer, C.L. Olbricht, E. Schoeppe // Ther. Apher. 1997. - Vol. 1, № 3. - P. 242-248.

148. Batenburg W.W. Angiotensin II tipe 2 receptor-mediated vasodilatation in human coronary microarteries. Role of NO / W.W. Batenburg, P.R. Saxena, A.H. Danser // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21, №4. - P.44.

149. Beck L. Jr. Vascular development: Cellular and molecular regulation / L.Jr. Beck, P. D'Amore // FASEB J. 1997. - Vol. 11, № 4. - P. 365-369.

150. Beneficial effect of pentoxifylline on thyroid associated ophthalmopathy: a pilot study / C. Balazs, E. Kiss, A. Vamos et al. // J.Clin. Endocrinol. Metab. -1997. Vol. 82, № 6. - P. 1999-2002.

151. Berkenboom G. Endothelium-dependent effects of pentoxifylline in rat aorta / G. Berkenboom, Z. Fang, P. Unger // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 193, № l.-P. 81-86.

152. Bertel O. Effect of antihypertensive treatment on cerebral perfusion / O. Bertel, B. Marx, D. Conen // Am. J. Med. 1987. - Vol. 82, № 1. - P. 29.

153. Binding of tissue plasminogen activator to cultured human endothelial cells / K.A. Hajjar, N.M. Hamel, P.C. Harpel, R.L. Nachman // J. Clin. Invest. 1987. -Vol. 80, № 11.-P. 1712-1719.

154. Blaha V. Extracorporeal elimination of LDL-cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia: indications and methods / V. Blaha, E. Havel, Z. Zadak // Vnitr. Lek. 1995. - Vol. 41, №10. - P. 724-729.

155. Blankenhorn D.H. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Coronary angiograpic changes with lovastatin therapy / D.H. Blankenhorn, S.P. Azen, D.M. Kramsch // Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 17, № 10.-P. 969-976.

156. Bonanno G. Sulodexide in treatment of atherosclerosis: a controlled clinical trial / G. Bonanno // Therapeutica. 1978. - Vol. 12, № 11. - P. 87-96.

157. Bosch T. Efficacy of lipid apheresis: definitions and influencing factors / T. Bosch, D. Seidel, H.J. Gurland // Artif. Organs. 1995. - Vol. 19, № 4. -P.210-215.

158. Bosch T. Lipid apheresis: from a heroic treatment to routine clinical practice / T. Bosch // Artif. Organs. 1996. - Vol. 20, № 5. - P. 414-419.

159. Bosch T. Overview: techniques and indications of LDL-apheresis / T. Bosch, H.J. Gurland // Biomater-Artif-Cells-Immobilization-Biotechnol. -1991.-Vol. 19, №1.-P. 1-18.

160. Brehler R. Topically applied pentoxifylline has no effect on allergic patch responses / R. Brehler, O. Maurer, S. Grabbe // Am. Acad. Dermatol. 1998. -Vol. 39, №6.-P. 1017-1021.

161. Brendt S. Isolation of nitric oxide synthetase, a calmodulin-requiring enzyme / S. Brendt, S.H. Snyder // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87, № 10.-P. 682-685.

162. Brola W. Evaluation of treatment outcome after nicergoline and pentoxifylline in patients with ischemic stroke / W. Brola // Przegl. Lek. — 1997. -Vol. 54, №2.-P. 79-82.

163. Brola W. The effect of pentoxifylline on treatment results and course of rehabilitation of patients after ischemic stroke / W. Brola, J. Czernicki // Pol. Merkuriusz. Lek. 1998. - Vol. 4, №21. - P. 116-118.

164. Broze G.J.Jr. Tissue factor pathway inhibitor / G.J.Jr. Broze // Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 74, № 2. - P. 90-97.

165. Butcher E.C. Lymphocyte homing and homeostasis / E.C. Butcher, L.J. Picker // Science. 1996. - Vol. 272, № 1. - p. 60-72.

166. Campbell W.B., Halushka P.V. Eicosanoids and platelet-activating factor. In: Hardman J.G., Limbird L.E., Molinoff P.M.(eds): Goodman and Gilman's. The Pharmacologic Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill, 1996. -601 P.

167. Celermajer D.S. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. NO: role in aging / D.S. Celermajer, A. Tiritilli // Presse Med. 1998. - Vol. 13, №21. -P. 1071-1072.

168. Characterization of receptors interacting specially with the B-chain of tissue plasminogen activator on endothelial cells / X.-F. Cheng, G. Pohl, O. Back, P. Wallen//Fibrinolysis.- 1996.-Vol. 10, №2.-P. 167-173.

169. Chen X-S. Role of leukotrienes related by targeted disruption of the 5-lipoxigenase gene / X-S. Chen, J.R. Sheller, E.N. Jonson // Nature. 1992. -Vol. 372, № 6243.-P.179-181.

170. Chobanin A.V. Exacerbation of atherosclerosis by hypertension / A.V. Cho-banin, R.W. Alexander // Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 156, № 34. -P.1952-1956.

171. Ciocon J.O. A comparison between aspirin and pentoxifylline in relieving claudication due to peripheral vascular disease in the elderly / J.O. Ciocon, D.

172. Galindo-Ciocon, D.J. Galindo // Angiology. 1997. - Vol. 48, № 3. - P. 237240.

173. Clarke R.S. Induction of fibrinolysis by venous obstruction / R.S. Clarke // Angiology.- 1960.-Vol. 11, №4. -P. 367-370.

174. Cog J.O. Acute reorganization of the forepaw representation in the rat SI cortex after focal cortica injury: neuroprotective effects of pyracetam treatment / J.O. Cog , C. Xerri // Eur. J. Neurosci. 1999. - Vol. 14, № 11. - P. 25972608.

175. Collins R. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2. Short-term reduction in blood pressure: on overview of randomized drug trials in their epidemiological context / R. Collins // Lancet. 1990. - Vol. 335, № 23. - P. 827-839.

176. Colman R.A. Classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes / R.A. Colman, W.L. Smith, S. Narumiya // Pharmacol. Rev. 1994. - Vol. 46, № 9. - P. 205-207.

177. Comparative study of the effect of ethyl apovincaminate and xantinol nicoti-nate in cerebrovascular diseases / B. Vamosi, L. Molkar, I. Demeter, F. Tury // Arzneimittel-Forschung. 1976. -Bd. 26, № 23. - S. 1980-1984.

178. Compared systemic and regional hemodynamic effects of perindopril in congestive heart failure: usefulness of the pulsed Doppler technique / C. Thullez, C. Richard, Y. Loueslati H et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. -Vol. 15, № 12.-P. 527-535.

179. Coronary vascular remodeling in association with endothelial dysfunction / A. Lerman, C.R. Cannan, S.H. Higano et al. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81, №9.- P. 105-109.

180. Cucurull E. Thrombomodulin: A new frontier in lupus research? / E. Cucurull, A.E. Gharavi // Clin. Exp. Rheumatol. 1997. - Vol.15, №1. - P. 1-9.

181. Daida H. Clinical application and effectiveness of low-density lipoprotein apheresis in the treatment of coronary artery disease / H. Daida, H. Yamaguchi // Ther. Apher. 1997. - Vol. 1, № 3. - P. 253-254.

182. Delanian S. Striking regression of radiation-induced fibrosis by a combination of pentoxifylline and tocopherol / S. Delanian // Br. J. Radiol. 1998. -Vol. 71(848), № 20. - P. 892-894.

183. DeLonge A. Interaction of angiotensine converting enzyme inhibitors with the sympathetic nervous system / A. DeLonge, M.J. Tholen, P.B. Timmermanns // Prog. Pharmacol. 1984. - Vol. 5, № 1. - P. 25-38.

184. Dilatory effects of phosphodiesterase inhibitors on human hand veins in vivo / M. Grossmann, J. Braune, U. Ebert, W. Kirch // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1998.-Vol. 54, № l.-P. 35-39.

185. Donner M.G. Long term effect of LDL apheresis on coronary heart disease / M.G. Donner, W.O.Richter, P. Schwandt // Eur. J. Med. Res. 1997. - Vol. 2, №6.-P. 270-274.

186. Double filtration plasmapheresis maintains normal adhesion molecule levels / S. Yamane, T. Matsugane, K. Motohashi et al. // Ther. Apher. 1998. -Vol. 2, № 3. - P. 224-227.

187. Drake T.A. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implication for disorders of hemostasis and thrombosis / T.A. Drake, J.H. Morrisey, T.S. Edgington // Am. J. Pathol. 1989. - Vol. 134, № 35. -P. 1087-1092.

188. Drexler H. Endothelial dysfunction in human disease / H. Drexler, B. Hormig // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. - Vol.3, №1. - P.51-60.

189. Drexler H. Endothelial dysfunction: Clinical implications / H. Drexler // Prog. Cardiovasc. Dis. 1997. - Vol. 39, № 10. - P. 287-324.

190. Early evidence of endothelial vasodilator dysfunction at coronary branch points / J.M. McLenachan, J. Vita, D.R. Fish et al. // Circulation. 1990. -Vol. 82, №21.-P. 1169-1173.

191. Effect of a therapeutic intervention for the hemiplegic upper limb in the acute phase after stroke: a single-blind, ramdomized, controlled multicenter trial / H. Feys, W. De Weerdt, B. Selz et al. // Stroke. 1998. - Vol. 29, № 11. - P. 785-792.

192. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. AC APS Research group / C. Furberg, H. Adams, W. Applegate et al. // Circulation. 1996. - Vol. 90, № 22. - P. 1679-1687.

193. Effect of nifedipine and cerivastatine on coronary endothelial function in patient with coronary artery disease. The ENCORE I Study / Circulation. 2003. -Vol. 107, № 8. - P. 422-428.

194. Effect of pentoxifylline in severe sepsis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study / K.H Staubach, J. Schroder, F. Stuber et al. // Arch. Surg. 1998.-Vol. 133, № l.-P. 94-100.

195. Effect of pentoxifylline on cytokine patterns in the therapy of complicated Plasmodium falciparum malaria / C. Wenisch, S. Looareesuwan, P. Wilairatana et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1998. - Vol. 58, №3. - P. 343-347.

196. Effect of the ACE inhibitor ceronapril on cerebral blood flow in hypertensive patients / N.R. Culter, J.J. Sramek, A. Luna et al. // Ann. Pharmacother. -1996. Vol. 30, № 6. - P. 578-582.

197. Effects of acute cigarette smoking on endothelium-dependent arterial dilatation in normal subjects / J. Lekakis, C. Papamichael, C. Vemmos et al. // Am. J. Cardiol.- 1998.-Vol. 81, № 10.-P. 1225-1228.

198. Effects of endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide on platelet surface glycoproteins / A.D. Michelson, S.E. Benoit, M.I. Furman et al. // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 39 (Suppl.). - P. HI640.

199. Effects of indobufen and pentoxifylline on walking capacity and hemostasis in patients with intermittent claudication: results of six months of treatment / E. Panchenko, A. Eshkeeva, A. Dobrovolsky et al. // Angiology. 1997. -Vol. 48, № 3.-P. 247-254.

200. Effects of pentoxifylline on hemodynamics and oxygenation in septic and nonseptic patients / A. Bacher, N. Mayer, W. Klimscha et al. // Crit. Care Med. 1997. - Vol. 25, № 5. - P. 795-800.

201. Effects of piracetam on membrane fluidity in the aged mouse, rat, and human brain / W.E. Muller, S. Koch, K. Scheuer et al. // Biochem. Pharmacol. -1997. -Vol. 24, № 2. P. 135-140.

202. Effron M.K. Fibronectin: cardiovascular aspects of a ubiquitous glycoprotein / M.K. Effron, D.C. Harrison // Am. J. Cardiol. 1983. - Vol. 52, № 1. - P. 206-208.

203. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D.B. Cines, E.S. Pollak, C.A. Buck et al. // Blood. 1998. - Vol. 91, № 10. — P.3527-3562.

204. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: therapeutic implications after coronary angioplastyc / C. Bauters,T. Meurice, E. Van Belle // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1997. - Vol. 90, Spec. № 6. - P. 35-39.

205. Endothelial dysfunction in human atherosclerotic coronary arteries / G. Siegel, K. Ruckborn, F. Schalke, J. Muller // Eur. Heart. J. 1993. - Vol. 14, № l.-P. 99.

206. English J.L. Effect of the menstrual cycle on endothelium-dependent vasodilation of the brachial artery in normal young women / J.L. English, L.O. Jacobs, G. Green, T.C. Andrews // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82, №2. - P. 256-258.

207. Enhanced macrophage uptake of lipoprotein(a) after Ca -induced aggregate-formation / S. Tanaka, A. Yashiro, H. Tasaki et al. // Lipids. 1998. - Vol. 33, № 4.-P. 385-392.

208. Enhanced vasodilation to acetylcholine in athletes is associated with lower plasma cholesterol / B.A. Kingwell, B. Tran, J.D. Cameron et al. // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 270 (Suppl.). - P. H2008.

209. Erban J.K. A 130-kDa protein on endothelial cells binds to amino acid 15-42 of the Bp chain of fibrinogen / J.K. Erban, D.D. Wagner // J. Biol. Chem. -1992. Vol. 267, № 22. - P. 2451-2457.

210. Esmon C.T. Cellular regulation of the protein С pathway / C.T. Esmon, K. Fukudome // Semin. Cell. Biol. 1995. - Vol. 6, № 11. - P. 259-264.

211. Evidence that different mechanisms underlie smooth muscle relaxation to nitric oxide and nitric oxide donors in the rabbit isolated carotid artery / F. Plane, K.E. Wiley, J.Y. Jeremy et al. // Br. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 123, №23.-P. 1351-1354.

212. Experimental study usingheparin-immobilized adsorbent of EDA(+)fibronectin / M. Yonekawa, M. Tanaka, A. Kawamura et al. // Ther. Apher. 2001. - Vol. 5, № 6. - P. 476-479.

213. Ex-vivo and in-vivo platelet function in patients with severe hypercholesterolemia undergoing LDL-apheresis / H. Sinzinger, C. Pirich, J. Bednar et al. // Thromb. Res. 1996. - Vol. 82, № 4. - P. 291-301.

214. Fair D.S. Human endothelial cells synthesize protein S / D.S. Fair, R.A. Marlar, E.G. Levin // Blood. 1986. - Vol. 67, № 10. - P. 1168-1175.

215. Falcone J.C. Endothelial cell calcium and vascular control / J.C. Falcone // Med. Sci. Sports. Exerc. 1995. - Vol. 27, № 8. - P. 1165-1169.

216. Falkon L. The release of plasminogen activator (tPA and uPA) and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) after venous stasis // L. Falkon, M. Gari, M. Borell //Blood. Coagul. Fibrinolysis. 1992. - Vol. 3, № 1. - P. 33-38.

217. Feletou M. Endothelium-dependent hyperpolarisation of canine coronary smooth muscle / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Br. J. Pharmacol. 1988. - Vol. 93, № 12.-P. 515-517.

218. Ferdinandy P. Nitric oxide, superoxide and peroxinitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury and preconditioning / P. Ferdinandy, R. Schulz // Br. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 138, № 9. - P. 532-542.

219. Final outcome results of the multicentre isradipine study in treatment of the atherosclerosis (MIDES) / N.O. Borhani, M. Mercuri, R. Smith et al. // JAMA. 1996. - Vol. 276, № 8. - P. 785-791.

220. Ginsberg M.H. Fibronectin expression on the platelet surface occurs in concert with secretion / M.H. Ginsberg, E.F. Plow, J. Forsyth // J. Supramol. Struct. Cell. Biochem.-1981.-Vol. 17, № 1.-P. 91-98.

221. Goodfield M. Optimal management of chronic leg ulcers in the elderly / M. Goodfield // Drugs Aging. 1997. - Vol. 10, № 5. - P. 341-348.

222. Hajjar K.A. Identification and characterization of human endothelial cell membrane binding sites for tissue plasminogen activator and urokinase /

223. K.A. Hajjar, N.M. Hamel // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265, № 11. - P. 29082912.

224. Hanahan D. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenetic switch during tumorigenesis / D. Hanahan, J. Folcman // Cell. 1994. - Vol. 86, №8. -P. 757-759.

225. High molecular weigth kininogen regulates precallicrein assembly and activation on endothelial cells: a novel mechanism for contact activation / G. Motta, R. Rojkjaer, A.Hasan et al. // Blood. 1998. - Vol. 91, № 2.-P. 516-528.

226. Hornig B. Effect of ACE inhibition on endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure / B. Hornig, N. Arakawa, H. Drexler // Eur. Heart. J. — 1998. Vol. 19, Suppl G. - P. 48-53.

227. Hydrogen peroxide is involved in collagen-induced platelet activation / P. Pignatelli, F. Pulcinelli, L. Lenti et al. / Blood. 1998. - Vol. 91, № 2. -P. 484-490.

228. Impact of coronary risk factors on contribution of nitric oxide and adenosine to metabolic coronary vasodilation in humans / T. Minamino, M. Kitakaze, Y. Matsumura // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31, № 6. - P. 1274-1279.

229. Impaired endothelium-dependent vascular relaxation in patients with hypercholesterolemia extends beyond the muscarinic receptor / P.P. Casino, C.M. Kilcoyne, R.O. Cannon et al // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol. 75, № 1. - P. 4044.

230. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolmic humans / M.A. Creager, J.P. Cooke, M.E. Mendelsohn et al. // J. Clin. Invest. -1990. Vol. 86, № 4. - P. 228-234.

231. Impaired of endothelium-dependent dilation and the lipoprotein level / K.E. Sorensen, D.S. Celermajer, D. Georgakopoulus et al. // J. Clin. Invest. -1995. Vol. 94, № 3. - P. 160-173.

232. Impairment of endothelium-dependent dilation is an early event in children with familiar hypercholesterolemia and is related to the lipoprotein(a) level /

233. K.E. Sorensen, D.S. Celermajer, D. Georgakopoulus et al. // J. Clin. Invest. -1994.-Vol. 93, № l.-P. 50-55.

234. Inhibition of human neutrophil binding to hydrogen peroxide-treated endothelial cells by cAMP and hydroxyl radical scavengers / E. Franzini, H. Sellak, C. Marquetty et al. // Free Radic. Biol. Med. 1996. - Vol. 21, № 1. - P. 15-23.

235. Influence of angiotensin-converting enzyme inhibitor enalapril on endothe-lial-derived substances in the critically ill / J. Boldt, M. Papsdorf, B. Kumle et al. // Critical Care Medicine. 1998. - Vol. 26, № 10. - P. 1663-1680.

236. Influence of plasma lipoprotein(a) levels on coronary vasomotor response to acetylcholine / Y. Tsurumi, H. Nagashima, K. Ichikawa et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 26, № 10. - P. 1242-1244.

237. Inhibition of fibrinogen binding to human platelets by S-nitroso-N-acetylcysteine / M.E. Mendlsohn, S. O'Niill, D. George, J. Loscalzo // J. Biol. Chem. 1990.-Vol. 265, № 12.-P. 19028-19031.

238. Inhibitory effects of pentoxifylline on LPS-induced leukocyte adhesion and macromolecular extravasation in the microcirculation / D.Seiffge, T. Bissinger, E.Kremer et al. // Inflamm. Res. 1995. - Vol. 44, № 7. - P. 281-286.

239. Initiation of the tissue factor pathway of coagulation in the presence of heparin: Control by antithrombin III and factor pathway inhibitor / J. Jesty, A. Lorenz, J. Rodrigues, T.-C. Wun // Blood. 1996. - Vol. 87, № 8. - P. 2301-2307.

240. Jaffe E.A. Culture of human endothelial cells derived from umbilical veins: Identification by morphologic criteria / E.A. Jaffe, R.L. Nachman, C.G. Becker // J. Clinic. Invest. 1973. - Vol. 52, № 12. - P. 2745-2747.

241. K+ is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in rat arteries / G. Edwards, K.A. Dora, M.J. Gardener et al. // Nature. 1998. - Vol. 396, № 6708.-P. 269-272.

242. Kajinami K. Therapeutic effects of LDL apheresis in the prevention of atherosclerosis / K. Kajinami, H. Mabuchi // Curr. Opin. Lipidol. 1999. - Vol. 10, №5. -P. 401-406.

243. Kanthou C. Cellular effects of thrombin and their signalling pathways / C. Kanthou, O. Benzakour // Cell. Pharmacol. 1995. - Vol. 2, № 4. - P. 293299.

244. Kaputlu I. Pentoxifylline-induced vasodilatation is not endothelium-dependent in rabbit aorta / I.Kaputlu, G. Sadan // J. Basic.Clin.Physiol. Pharmacol. 1994. - Vol. 5, № 3-4. - P. 295-304.

245. Keorgh A.V. A review of calcium antagonists and atherosclerosis / A.V. Keorgh, S.S. Schroeder // J. Cardiovascl. Pharmacol. 1990. - Vol. 16, Suppl. 6.-P. 5128-5188.

246. Koga N. Efficacy and safety measures for low density lipoprotein apheresis treatment using dextran sulfate cellulose columns / N. Koga // Ther. Apher. — 1999. Vol. 3, № 2. - P. 155-160.

247. Koga N. Long-term effects of LDL apheresis on carotid arterial atherosclerosis in familiar hypercholesterolemic patients / N. Koga, K. Watanabe // J. Intern. Med. 1999. - Vol. 246, № 1. - P. 35-43.

248. Kojima S. Plasma constituents other than low-density lipoprotein adsorbed by dextran-sulfate column / S. Kojima, M. Harada-Shiba, A. Yamamoto // Ther. Apher. 1997. - Vol. 1, №4. - P. 309-313.

249. Kozubski W. Porownanie skutecznosci piracetamu i dekstranu 40 tys. u chorych w podeszlym wieku z niedokrwiennym udarem mozgu / W. Kozubski // Wiad. Lek. 1998. - Vol. 51, № 7-8. - P. 321-325.

250. Krieglstein J. Vinpocetin increases the neuroprotective effect of adenosine in vitro / J. Krieglstein, R. Rischke // Bur. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 205, № 1. -P. 7-10.

251. Kumar S. Heterogeneity in endothelial cells from large vessels and mi-crovessels / S. Kumar, D.S. West, A. Ager // Differentiation. 1987. - Vol. 36, № l.-P. 57-59.

252. L-arginin improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans / M.A. Creager, S.L. Gallagher, X.J. Girerd et al. // J. Clin. Invest.-1992.-Vol. 90, № 10.-P. 1248.

253. L-arginine level in atherosclerosis / M.B. Brig, S.J. Bord, X.J. Girerd et al. // J. Clin. Invest.- 1998.-Vol. 96, № 11.-P. 1341-1346.

254. LDL oxidation in homozygous familiar hypercholesterolemia: effects of selective LDL-apheresis treatment / C. Napoli, A. Postiglione, N. Scarpato et al.// Cardiologia. 1996.- Vol. 41, № 5.-P. 435-439.

255. Levin E.G. The expression of endothelial cell tissue plasminogen activator in vivo: A function defined by vessel size and anatomic location / E.G. Levin, K.G. Osborn // J. Cell. Sci. 1997. - Vol. 11, №2.-P. 139-141.

256. Levin E.G. Thombin- and histamine-induced signal transduction in human endothelial cells. Stimulation and agonist-dependent desensitization of protein phosphorylation / E.G. Levin, L. Santell // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266, № 2.-P. 174-177.

257. Lewis L.J. Replication of human endothelial cells in culture / L.J. Lewis, J.C. Hoak, R.D. Maca// Science. 1973. - Vol. 183, № 4. - P. 453-457.

258. Li C.G. Evidence for e role of nitric oxide in the neurotransmitter system mediating relaxation of the rat anococcygeus muscle / C.G. Li, M.J. Rand // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1989. - Vol. 16, № 11. - P. 933-938.

259. Lipid apheresis in an animal model causes in vivo changes in lipoprotein electrophoretic patterns / B.E. Cham, K.M. Kostner, A.K.Dwivedy et al. // J. Clin. Apheresis. 1996. - Vol. 11, №2. - P.61-70.

260. Long-term effect of low-density lipoprotein apheresis in a patient with heterozygous familiar hypercholesterolemia: follow-up study using coronary angiography // K. Saku, Y. Takeda, S. Jimi et al. // Cardiol. 1998. - Vol. 31, №4.-P. 239-245.

261. Loscalzo J. Nitric oxide and its role in the cardiovascular system / J. Loscalzo, G. Welch // Prog. Cardiovasc. Dis. 1995. - Vol. 38, № 1. - P. 3740.

262. Low density lipoprotein-apheresis decreases oxidized low density lipoproteins and monocyte adhesion to endothelial cells // L. Cattin, A. Petrucco, G. Cazzolato et al. // ASAIO J. 1997. - Vol. 43, № 3. - P. 209-213.

263. Low-density lipoprotein (LDL) oxidizability before and after LDL apheresis / M.G. Dormer, K.G. Parhofer, W.O. Richter et al. //Metabolism. 1999.-Vol. 48, №7.-P. 881-886.

264. MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive treatment and stroke risk / S. MacMahon, A. Ridgers // J. Hypertens. 1994. -Vol. 12, Suppl. 10. - S5-S14.

265. Majerus P.W. Arachidonate metabolism in vascular disordes / P.W. Majerus // J. Clin. Invest. 1983. - Vol. 72, № 10. - P. 1521 -1523.

266. Markers of inflammation, endothelial dysfunction and blood pressure in untreated essential hypertensive patients / L. Ghiandoni, V. Panichi, D. Versari et al.//J. Hypertens.-2003.-Vol. 21, №4 . P.146-148.

267. Martens A. Oxidized LDL and HDL: Antagonists in atherothrombosis / A. Martens, P. Holvoet // FASEB J. 2001. - Vol. 15, № 11. - P. 2073-2084.

268. Matsuda Y. Low-density lipoprotein removal methods by membranes and future perspectives / Y. Matsuda, P.S. Malchesky, Y. Nose // Artif. Organs. -1996. Vol. 20, № 4. - P. 346-354.

269. McGarthy S.A. Heterogeneity of the endothelial cell and its role in organ preferens of tumour metastasis / S.A. McGarthy, I. Kuzu, K.C. Gatter // TIPS. -1991.-Vol. 12, №4.-P. 462-465.

270. McMurray J. Influence of ACE inhibitors on free radicals and reperfusion injuri: Pharmacological curiosity or therapeutic hope? / J. McMurray, M. Chopra // Br. J. Clin. Pharmacol. 1991. - Vol. 31, № 3. - P. 373-379.

271. Molnar P. Vinpocetin is as potent as phenytoin to block voltage-gated Na' channels in rat cortical neurons / P. Molnar, S.L. Erd // Eur. J.Pharmacol. -1995. Vol. 273, № 5. - P. 527-532.

272. Mombouli J.V. Kinins and regulation of vascular smooth muscle function by the endothelium / J.V. Mombouli, P.M. Vanhoutte // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995.-Vol. 35, №7.-P. 679-705.

273. Napoleone E. The renin-angiotensin system and modulation of monocyte tissue factor activity / E. Napoleone, A. DiSanto, R. Lorenzet // Thromb. Haemo-stat.- 1990.-Vol. 52, Suppl. 1.-P.D-1408.

274. Nemerson Y. Tissue factor: Then and now / Y. Nemerson // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 74, № 2. - P. 180-187.

275. Nitric oxide synthase in cultured endocardial cells of the pig / R. Schulz, J.A. Smith, M.J. Lewis, S. Moncada // Br. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 104, № 1.-P. 21-24.

276. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch et al. // Lancet. 1992.-Vol. 340, № 11.-P. 1111-1115.

277. Nyzhegorodtseva O. Basal nitric oxide production and tumor necrosis factor-a on hypertension / O. Nyzhegorodtseva // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21, №4. -P.51.

278. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction / H.O. Steinberg, H. Chaker, R. Learning et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97, № 10.-P. 2601-2607.

279. Oonishi T. Regulation of red blood cell filterability by Ca2+ influx and cAMP-mediated signaling pathways / T. Oonishi, K. Sakashita, N. Uyesaka // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273, № 6, Pt. 1. -P.C1828-C1834.

280. Owman С. Functional heterogeneity of cerebrovascular endothelium / C. Owman, J.E. Hardbeo // Brain. Behav. Evol. 1988. - Vol. 32, № 1. - P. 6572.

281. Oxidized low-density lipoprotein induces the production of interleukin-8 by endothelial cells / C. Claise, M. Edeas, J. Chalas // FEBS Lett. 1996. -Vol. 398, № 2-3. - P. 223-227.

282. Palis J. Initiation of hematopoiesis and vasculogenesis in murine yolk sac explants / J. Palis, K.E. McGrath, P.D. Kigsley // Blood. 1986. - Vol. 86, № l.-P. 156-159.

283. Pandolfi M. Histochemistry of tissue plasminogen activator / M. Pandolfi // Thromb. Diath. Haemorrh. 1975. - Vol. 34, № 8. - P. 661-667.

284. Papadakis J. Lipids and stroke: neglect of a useful preventive measure? / J. Papadakis, D. Mikhailidis, A. Winder // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 40, №3.-P. 265-271.

285. Park J.W. Effect of HELP-LDL-apheresis on outcomes in patients with advanced coronary atherosclerosis and severe hypercholesterolemia / J.W. Park, M. Merz, P. Braun // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 142, № 2. - P. 401-409.

286. Patel R.V. Effect of ramipril and enalapril on CBF in elderly patients with asympthomatic carotid artery occlusive disease / R.V. Patel, N.M. Ramadan, S.R. Levine // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. - Vol. 28, № 1. - P. 48-52.

287. Pentoxifylline as an ancillary treatment for severe falciparum malaria in Thailand / S. Looareesuwan, P. Wilairatana, S. Vannaphan et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1998. - Vol. 58, № 3. - P. 348-353.

288. Pentoxifylline attenuates LPS-induced bronchial hyperresponsiveness but not the increase in exhaled nitric oxide / G. Rolla, C. Bucca, L. Brussino et al. // Clin. Exp. Allergy. 1997. - Vol. 27, № 1. - P. 96-103.

289. Pentoxifylline attenuates the depressed endothelial cell function and vascular muscle contractility following trauma and hemorrhagic shock / P. Wang, Z. Ba, K. Stepp, I. Chaudry//J. Trauma.- 1995.-Vol. 39, № l.p. 121-126.

290. Pentoxifylline decreases the incidence of multiple organ failure in patients after major cardio-thoracic surgery / H. Hoffmann, A. Markewitz, E. Kreuzer et al. // Shock. 1998. - Vol. 9, № 4. - P. 235-240.

291. Pentoxifylline is not a promising treatment for multiple sclerosis in progression phase / L.W. Myers, G.W. Ellison, J.E. Merrill et al. // Neurology. 1998. -Vol. 51, №5.-P. 1483-1486.

292. Pentoxifylline potentiates in vitro lymphocyte suppression by glucocorticoids and immunosuppressive drugs / W.A. Briggs, J. Eustace, S. Mathew et al. //J. Clin. Pharmacol. 1998. - Vol. 38, №6. - P. 561-566.

293. Pentoxifylline prevents endothelial damage due to ischemia and reperfusion injury / D.A. Сое, J.A. Freischlag, D. Johnson et al. // J. Surg. Res. — 1997. — Vol. 67, № l.-P. 21-25.

294. Pentoxifylline selectively inhibits tumor necrosis factor synthesis in the arterial wall / C. Bernard, P. Barnier, R. Merval et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1995. Vol. 25, № 2. - P. 30-33.

295. Pentoxifylline versus placebo in the treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis: a pilot randomized clinical trial / J. Balasch, M. Creus, F. Fabregues et al. // Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12, № 9. -P. 2046-2050.

296. Philips G.B. Sex hormones and hemostatic risk factors for coronary heart disease in women with hypertension / G.B. Philips // J. Hypertens. 1993. -Vol. 22, №7.-P. 699-702.

297. Piracetam as an adjuvant to language therapy for aphasia: a randomized double-blind placebo-controlled pilot study / W. Huber, K. Willmes, K. Poeck et al. // Arch. Phys. Med. Rehabil. 1997. - Vol. 78, № 3. - P. 245-250.

298. Platelet and shear stress / M.N. Kroll, J.D. Heliums, L.V. Mclntire et al. // Blood. 1996.-Vol. 88, №9.-P. 1525-1531.

299. Platelet-activating factor and PAFlike mimetics / R.E. Wathley, G.A. Zimmerman, S.M. Prescott, T.M. Mclntyre // Handbook Lipid. Res. -1996. Vol.8, № 4. - P. 239-240.

300. Piatt A.E. The multidisciplinary management of pain in patients with sickle cells syndromes / A.E. Piatt, J.R. Eckman // Am. Acad. Phys. Assist. 1989. -Vol. 2, №2.-P. 106-109.

301. Prasad A. Coronary endothelial dysfunction in humans improves with angiotensin converting enzyme inhibition / A. Prasad, S. Husain // Circulation. — 1996. Vol. 94, Suppl. I. - P. 61.

302. Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary arteries (PLAC-I). Reduction in atherosclerosis progression and clinical events / B. Pitt, J. Mancini, S. Ettis et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 26, № 10. - P. 959-968.

303. Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid arteries (PLAC-II) / J. Crouse, R. Byington, M. Bond et al. // Amer. J. Cardiol. 1995. - Vol. 92, № 10.-P. 455-459.

304. Proinflammatory cytokine gene expression in whole blood from patients undergoing coronary artery bypass surgery and its modulation by pentoxifylline / S. Kleinschmidt, G.A. Wanner, D. Bussmann et al. // Shock. 1998. - Vol. 9, № l.-P. 12-20.

305. Prostacyclin, nitric oxide, and atherosclerosis / R.J. Gryglewski, S. Chlopicki, J. Swies, P. Niezabitowski // Ann. NY. Acad. Sci. 1995. - Vol. 748, №2.-P. 194-197.

306. Prostaglandins and related compounds. Lipid messengers with many actions / E.A. Meade, D.A. Jones, G.A. Zimmerman et al. // Handbook Lipid Res. -1996.-Vol. 8, № 3. -P. 285-287.

307. Protease-activated receptor 3 is a second thrombin receptor in humans / H. Ishihara, A.J. Connoly, D. Zeng et al. // Nature. 1997. - Vol. 395, № 6378. -P. 234-237.

308. Radomski M.W. An L-arginin/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation / M.W. Radomski, R.M. Palmer, S. Moncada // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87, № 12. - P. 5193-5197.

309. Randomised investigation of effects of pentoxifylline on left-ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy / K. Sliwa, D. Skudicky, G. Candy etal.//Lancet. 1998.-Vol. 351, № 11.-P. 1091-1093.

310. Rapaport S.I. The tissue factor pathway: How it has become a «Prima Ballerina» / S.I. Rapaport, V.M. Rao // The Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 74, № l.-P. 7-12.

311. Regression of coronary artery disease as a resullt of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein / G. Brown, J.J. Albers, L.D. Fisher et al. // B. N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323, № 10. - P. 12891298.

312. Regression of coronary atherosclerosis and amelioration of renal function during LDL-immunoadsorption therapy in a renal transplant recipient / M. Jansen, H. Gabriel, S. Banyai et al. // Wien Klin. Wochenschr. 1996. - Bd. 108, № 14.-S. 425-431.

313. Richter W.O. Three low density lipoprotein apheresis techniques in treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a long-term evaluation /

314. W.O. Richter, M.G.Donner, P. Schwandt // Ther. Apher. 1999. - Vol. 3, № 3. - P.203-208.

315. Risau W. Vasculogenesis / W. Risau, I. Flamme // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1995.-Vol. 11, №2.-P. 73-77.

316. Rischke R. Effects of vinpocetine on local cerebral blood flow and glucose utilization seven day after forebrain ischemia in tha rat / R. Rischke, J. Krieglstein // Pharmacology. 1990. - Vol. 41, № 3. - P. 153-160.

317. Role of endothelin in the stimulation of NAD(P)H oxydase and superoxyde production in vascular smooth muscle cell following a treatment with angiotensin II / M. Laplante, R. Wu, P. Morau et al. // J.Hypertens. 2003. - Vol. 21, №4. - P.200.

318. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: effect of vinpocetine / P. Bonoczk, B. Gulyas, V. Adam-Vizi et al. // Brain Res. Bull. 2000. -Vol. 53, № 3.-P. 245-254.

319. Rosenberg R.D. Natural anticoagulant mechanisms / R.D. Rosenberg, J.S. Rosenberg// J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 74, № 1. - P. 1-12.

320. Rosenson R.S. Disturbation of blood viskosity values and biochemical correlates in healthy adults /R.S. Rosenson, A. McCormick, E.F. Uretz // Clin. Chem. 1996. - Vol. 42, № 8. - P. 1189-1195.

321. Roth G.J. Platelets and blood vessels: The adhesion event / G.J. Roth // Im-monol. Today.- 1992.-Vol. 13, №2.-P. 100-109.

322. Ruddockk V. Factor VII activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease: Fatal and non-fatal events / V. Ruddockk, T.W. Meade // Q. J. Med. 1994. - Vol. 87, № 4. - P. 403-406.

323. Ruggeri Z. Von Willebrand factor / Z. Ruggeri, J. Ware // FASEB J. 1993. -Vol. 7, №5.-P. 308-311.

324. Savage B. Initiation of platelet adhesion by arrest on to fibrinogen or translocation on von Willebrand factor / B. Savage, E. Saldivar, Z. Ruggeri // Cell. -1996.-Vol. 84, №6. -P. 289-291.

325. Scandinavian Simvastatin Survival Stady Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patient with coronary heart disease. The Scandinavian Simvastatin Survival Stady (4S) // Lancet. 1994. - Vol. 344, № 12. -P. 13983-13989.

326. Scarpati E.M. Regulation of endothelial cells coagulant properties / E.M. Scarpati, J.E. Sadler // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264, № 10. - P. 20705-20709.

327. Schafer A.I. Vascular endothelium: In defense of blood fluidity / A.I. Schafer // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99, № 9. - P. 1143-1147.

328. Schiel R. Low-density lipoprotein apheresis versus lipid lowering drugs in the treatment of severe hypercholesterolemia: four years' experience / R. Schiel, R. Bambauer, U. Muller // Artif. Organs. 1996. - Vol. 20, № 4. - P. 318-323.

329. Schulz R. Induction and potential biological relevance of Ca" -independent nitric oxide synthase in the myocardium / R. Schulz, J. Yuen, S. Moncada // Br. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 105, № 6. - P. 575-580.

330. Serum amyloid A and P protein levels are lowered by dextran sulfate cellulose low-density lipoprotein apheresis / H. Yoshidome, M. Kuriyama, J. Fujiyama, M. Osame // Artif. Organs. 1998. - Vol. 22, № 2. - P. 144-148.

331. Short-term oral pentoxifylline use increases choroidal blood flow in patients with age-related macular degeneration / A. Kruger, B. Matulla, M. Wolzt et al. // Arch. Ophthalmol. 1998. - Vol. 116, № 1. - P. 27-30.

332. Sick vessel syndrome: Vascular changes in hypertension and atherosclerosis / D.D. Heistad, G.L. Baumbach, F.M. Faraci, M.L. Armstrong // J. Hum. Hy-pertens. 1995. - Vol. 9, № 5. - P. 449-452.

333. Simonson M.S. Cellular signaling by peptides of the endothelin gene family / M.S. Simonson, M.J. Dunn // FASEB J. 1990. - Vol. 4, № 12. - P. 29892991.

334. Simultaneous heparin extracorporeal LDL precipitation and hemodialysis. First clinical experience / T. Eisenhauer, U. Muller, P. Schuff-Werner et al. // ASAIO-Trans. 1991. - Vol. 37, № 3. - P. 494-496.

335. Simvastatin increases plasma NO- and N03-levels in patients with hypercholesterolemia / Y. Nakashima, T. Toyokawa, S. Tanaka et al. // Atherosclerosis. 1996.-Vol. 125, № l.-P. 43-47.

336. Sorensen K.E. Atherosclerosis in the human brachial artery / K.E. Sorensen,

337. B. Kristensen, D.S. Celermajer // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 29, № 2. -P. 318-322.

338. Soutar A.K. Metabolism of apolipoprotein В containing lipoproteins in familiar hypercholesterolemia. Effect of plasma exchange / A.K. Soutar, N.B. Myant, G.R. Thompson // Atherosclerosis. 1979. - Vol. 64, № 6. - P. 315-327.

339. Stadler R.W. Peripheral vasoactivity in familiar hypercholesterolemic subjects treated with heparin-induced extracorporeal LDL precipitation (HELP) / R.W. Stadler, S.F. Ibrahim, R.S. Lees // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 128, №2.-P. 241-249.

340. Stalenhoef A.F. Scandinavian simvastatin study (4S) / A.F. Stalenhoef // Lancet. 1994. - Vol. 344, № 12. - P. 1766-1767.

341. Streicher J. Up-regulation of LDL-receptor expression by LDL-immunoapheresis in patients with familiar hypercholesterolemia / J. Streicher, P. Valent, H. Schmidt et al. // J. Investig. Med. 1999. - Vol. 47, № 8. - P. 378-387.

342. Stroke protection by 3-hydroxi-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase / M. Endres, U. Laufs, Z. Huang et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95, № 11. - P. 88808885.

343. Struijker Boudier H.A.J. Pharmocology of cardiac and vascular remode-lihg / H.A.J. Struijker Boudier, J.F.M. Smits, L.G.R. De Mey // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995. - Vol. 35, № 2. - P. 509-539.

344. Successful treatment of Schamberg's disease with pentoxifylline / Y. Kano, K. Hirayama, M. Orihara, T. Shiohara // J. Am. Acad. Dermatol. 1997. -Vol. 36, № 5, Pt. 2. - P. 827-830.

345. Swartz S.L. Angiotensin converting enzyme inhibition and prostaglandines / S.L. Swartz, G.H. Williams // Am. J. Cardiol. 1982. - Vol. 49, № 10. -P. 1405-1408.

346. Synergistic immunomodulatory effects of interferon-betalb and the phosphodiesterase inhibitor pentoxifylline in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis / F. Weber, T. Polak, A. Gunther et al. // Ann. Neurol. 1998. — Vol. 44, № i.p. 27-34.

347. The activation of blood coagulation factor X on the surface of endothelial cells: A comparison with various vascular cells, platelets and monocytes / H.-J.M. Bricman, K. Mertens, J. Holthius et al. // Br. J. Haemat. 1994. - Vol. 87, №8.-P. 332-338.

348. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium dependent coronary vasomotor / T.J. Anderson, I.T. Meredich, A.C. Yeung et al. // New Eng. J. Med. 1995. - Vol. 332, № 9. - P. 488-493.

349. The effect of enalapril maleate on CBF in chronic cerebral infarction / S. Kobayashi, S. Yamaguchi, K. Okuda et al. // Angiology. 1992. - Vol. 43, № 5.-P. 378-388.

350. The effect of pentoxifylline on oxidative metabolism in neutrophils primed with tumor necrosis factor alpha in patients with stable angina pectoris / J.

351. Kowalski, M. Kosmider, J. Pasnilc et al. // B. Pol. Arch. Med. Wewn. 1998. -Vol. 99, № 4. - P. 298-307.

352. The effect of selective low-density lipoprotein apheresis on plasma lipoper-oxides and antioxidant vitamins in familiar hypercholesterolemic patients / R. Baricchi, R. Pizzala, G. Cacciavillani et al. //Ther. Apher. 1998. - Vol. 2, № 3. - P. 218-223.

353. The endothelial cell ecto-ADPase responsible for inhibition of platelet function is CD39 / A.J. Marcus, M.J. Broekman, J.H.F. Drosopoulos et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99, № 11.-P. 1351-1157.

354. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme ingibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients / N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342, № 3. - P. 142-153.

355. The HOPE study Investigator. Effect of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes myocardial infarction and stroke in high-risk patients / N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342, № 3. - P. 145-153.

356. The plasminogen system and cell surfaces: Evidence for plasminogen and urokinase receptors on the same cell type / E.F. Plow, D.E. Freaney, J. Plescia, L.A. Miles // J. Cell. Biol. 1986. - Vol. 103, № 9. - P. 2411-2417.

357. Thompson G.R. Plasma exchange for hypercholesterolemia: a therapeutic mode and investigative tool / G.R. Thompson // Plasma. Ther. 1980. - Vol. 2, № l.-P. 5-15.

358. Thompson G.R. The role of low density lipoprotein apheresis in the treatment of familiar hypercholesterolemia / G.R. Thompson, Y. Kitano // Ther. Apher. 1997.-Vol. 1,№ l.-P. 13-16.

359. Tollefsen D.M. Heparin cofactor II activity in patients with disseminated intravascular coagulation and hepatic failure / D.M. Tollefsen, C.A. Pestka // Blood. 1985. - Vol. 66, № 4. - P. 769-773.

360. Treatment of acute icshemic stroke with pyracetam. Members of the Pyracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group / P.P. De Deyn, J.D. Reuck, W. Deberdt et al. // Stroke. 1997. - Vol. 28, № 10. - P. 2347-2352.

361. Treatment of hypercholesterolemia with heparin-induced extracorporeal low-density lipoprotein precipitation (HELP) / R.S. Lees, N.N. Holmes, R.W. Stadler et al. //J. Clin. Apheresis. 1996. - Vol. 11, № 3. - P. 132-137.

362. Ullrich H. Lipoprotein (a) apheresis in severe coronary heart disease: an immunoadsorption method / H. Ullrich, K.J. Lackner, G. Schmitz // Artif. Organs. 1998. - Vol. 22, № 2. - P. 135-139.

363. Unusually large von Willebrand factor multimers increase adhesion of sickle erythrocytes to human endothelial cells under controlled flow / T.M. Wick, J.L. Moake, M.M. Udden et al. // J. Clin. Invest. 1987. - Vol. 80, № 9. - P. 905-909.

364. Upregulation of phosphodiesterase 1A1 expression is associated with the development of nitrate tolerance / D. Kim, S.D. Rybalkin, X. Pi, Y. Wang // Circulation. 2001. - Vol. 104, №3. p. 2338-2343.

365. Urinary protein С inhibitor. Glycosaminoglycans synthesized by the epithelial cell line TCI-598 enhance its interaction with urocinase / M. Geiger, U. Prilinger, J.H. Griffin, B.R. Binder // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266, № 3. -P. 11851-11858.

366. Vanderheyden M. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heartfailure / M. Vanderheyden, E. Kersschot, W.J. Paulus // Eur. Heart. J. 1998. -Vol. 19, №5.-P. 747-752.

367. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and inhibition of converting enzyme / P.M. Vanhoutte // Eur. Heart. J. 1998. - Vol. 19, Suppl. G. - P. 7-15.

368. Vanhoutte P.M. Other endothelium-derived vasoactive factors / P.M. Vanhoutte // Circulation. 1993. - Vol. 87, Suppl. V. - P. 9-17.

369. Vascular dementia Italian sulodexide study (V.A.D.I.S.S.). Clinical and biological results / L. Parnetti, D. Mari, G. Abate et al. // Thromb. Res. 1997. -Vol. 87, №2.-P. 225-233.

370. Vascular responses to endothelin-1 in atherosclerotic primates / J.A. Lopez, M.L.Armstrong, D.J. Piegors, D.D. Heistad // Atherosclerosis. 1990. - Vol. 109,№ 10.-P. 1113-1115.

371. Ventura A.C. Pentoxifylline influences the autocrine function of organ cultured donor corneas and enhances endothelial cell survival / A.C.Ventura, M. Bohnke // Br. J. Ophthalmol. 2001. - Vol. 85, № 9. - P. 1110-1114.

372. Wagner D.D. Von Willebrand factor and the endothelium / D.D. Wagner, R. Bonfanti // Mayo Clin. Proc. 1991. - Vol. 66, № 8. - P. 621-631.

373. Wautier J.L. Increased adhesion of erythrocytes to endothelial cells in diabetes mellitus and its relation to vascular complications / J.L. Wautier, R.C. Panton, M.P.Wautier et al. // N. Engl. J. Med. 1981. - Vol. 305, № 3. -P. 237-240.

374. Way G-M., Genetic expression of endothelial nitric oxide synthase in human atrial myocardium / G-M. Way, S-W. Jiang, J. Lust et al. // Mayo Clin. Proc. -1996. Vol. 71, № 3. - P. 346-350.

375. Wilkinson I.B. Cholesterol, endothelial function and cardiovascular disease / I.B. Wilkinson; J.R. Cockcroft // Curr. Opin. Lipidol. 1998. - Vol. 9, № 3. -P. 237-242.

376. Woodman O.L. Modulation of vasoconstriction by endothelium-derived nitric oxide: The influence of vascular disease / O.L. Woodman // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. - Vol. 22, № 6. - P. 585-589.

377. Yang H.Y.T. Second kinase in human blood plasma / H.Y.T.Yang, E.G. Er-dos //Nature. 1967. -Vol. 215, № 1221.-P. 1402-1403.

Оглавление диссертации Ваизова, Ольга Евгеньевна :: 2006 :: Томск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Ваизова, Ольга Евгеньевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Ваизова, Ольга Евгеньевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций