Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Прогностическое значение маркеров дисфункции эндотелия у больных дисциркуляторной энцефалопатией

□□34 7767В На правах рукописи

ХОРЕВА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ

ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 СЕН 2009

Иркутск - 2009

003477676

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный врач РФ Шумахер Григорий Иосифович

Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор

Воробьева Елена Николаевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Молоков Дмитрий Дмитриевич,

доктор медицинских наук, профессор Прокопенко Семен Владимирович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 14 октября 2009 г. часов на заседании диссерта-

ционного совета ДМ208.031.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664079, г. Иркутск, м/р Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат диссертации разослан ¿О » /У_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Стародубцев А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) обусловлена их чрезвычайной медико-социальной значимостью (Гусев В.И., Скворцова В.И., 2007; Оганов Р.Г., Масленникова Г .Я, 2007). Церебральный инсульт занимает второе место в структуре общей смертности (23,4%) и в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) населения России. Показатели заболеваемости и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличились за последние 10 лет более, чем на 30%.

| Ежегодно в Российской Федерации переносят инсульт около 500 000 человек. Кроме того, инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения (Гусев В.И., Скворцова В.И., 2007). В последующие 20 лет ожидается увеличение общего числа больных инсультом на 11% вследствие, главным образом, постарения населения (Фейгин В.Л., 2001).

Согласно литературным данным, в структуре инсультов преобладают ише-мические поражения мозга. В России, как и в странах Европы, ишемические инсульты составляют 70-85% от всех случаев инсульта. При этом атеросклероти-ческий процесс в брахиоцефальных и церебральных сосудах является наиболее частой причиной острых нарушений мозгового кровообращения (Суслина З.А., Верещагин Н.В., 2001; Альтман Д.Ш., 2004).

То, что острые сосудистые катастрофы при атеросклерозе являются следствием предшествовавшей хронической сосудистой патологии мозга, и эта патология развивается постепенно, диктует необходимость углубленного изучения и ранней диагностики хронических, доинсультных форм нарушения мозгового кровообращения - дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) (Кухтевич И.И., 1998; Альтман Д.Ш., 2004). Однако на ранних стадиях ДЭ неврологическая симптоматика скудна, а лабораторные (фибриноген, липидограмма, коагуло-грамма) и инструментальные (глазное дно, эхоэнцефалография, дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов, компьютерная и магнитнорезонансная томография) методы исследования не всегда выявляют характерные изменения. Кроме того, критерии отнесения ДЭ к той или иной стадии, определяющие тяжесть заболевания, основаны не на качественных, а на количественных показателях - степени выраженности неврологической симптоматики.

Согласно современным представлениям, ключевым звеном в патогенезе атеросклероза считается эндотелиальная дисфункция, которая проявляется нарушением баланса между основными функциями эндотелия - вазодилатацией и вазо-констрикцией, ингибированием и содействием пролиферации, антитромботиче-ской и протромботической, антиоксидантной и прооксидантной (Hermann J., 2001; Behrendt D., 2002; Davignon J., 2004). Доказано, что функции эндотелия нарушаются раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки атеросклероза. В настоящее время эндотелиальная дисфункция считается предиктором высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (Behrendt D., 2002; Davignon J., 2004). В многочисленных исследованиях показано, что неблагоприятное воздействие практически всех известных факторов риска атеросклероза реализуется через нарушение функции сосудистого эндотелия (Jousilahti Р., 1999).

з

В настоящее время концепция факторов риска является научной основой профилактики, снижения заболеваемости и смертности on ССЗ. Именно с высоким уровнем таких традиционных факторов риска, как артериальная гипертония (АГ), курение, злоупотребление алкоголем, дислипидемия (ДЛП), психосоциальный стресс связана высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в России (Оганов PP., Масленникова ГЛ., 2002). В связи с этим определение факторов риска и профилактика инсульта представляют актуальную проблему современной медицины (Парфенов В.А., 2002; Bilora F., 1996; Sacco R.L., 1997). В последние годы считается, что лечебно-профилактические мероприятия, направленные на снижение риска осложнений при ССЗ, могут быть эффективными при уменьшении выраженности дисфункции эндотелия (Бувальцев В.И., 2001). В настоящее время с улучшением функционального состояния эндотелия связывают клинические эффекты многих классов лекарственных средств, а также коррекцию факторов риска ССЗ (Mancini G.B.J., 1996; Breeders М.А., 2000; Ding Y., 2000; Wassmann S., 2003; Sorren-tino S., 2005; Shaltoni H., 2005).

Таким образом, прогнозирование индивидуального риска развития инсульта на основе анализа имеющихся у конкретного пациента основных факторов риска ЦВЗ, а также выявление ключевых механизмов, через которые реализуется большинство факторов риска, являются перспективными в повышении качества профилактических мероприятий.

Цель исследования: установить возможность использования маркеров дисфункции эндотелия - циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (ЦЦЭ) и эндотелина-1 (ЭТ-1) в качестве объективных критериев вероятности риска ишемического инсульта и эффективности лечебно-профилактических мероприятий у больных дисциркуляторной энцефалопатией. Задачи исследования:

1. Оценить изменение концентрации в крови ЭТ-1 и ЦДЭ в зависимости от стадии ДЭ.

2. Изучить взаимосвязь ЭТ-1 и ЦЦЭ с показателями церебральной гемодинамики у больных ДЭ, а также установить их диагностическое значение при отсутствии морфологических проявлений атеросклероза магистральных артерий головы (МАГ) по данным дуплексного сканирования.

3. Оценить степень риска развития ишемического инсульта у больных ДЭ I и II стадий на основании индивидуального расчета прогностического индекса риска инсульта.

4. Выявить и оценить у больных ДЭ I и II стадий взаимосвязь изучаемых маркеров дисфункции эндотелия с прогностическим индексом риска развития инсульта.

5. Установить возможность использования динамики уровней ЭТ-1, ЦЦЭ и прогностического индекса риска развития инсульта в оценке эффективности лечебно-профилактических мероприятий у больных ДЭ I и II стадий. Научная новизна. Установлена возможность индивидуальной оценки

выраженности дисфункции эндотелия у больных ДЭ по уровням ЭТ-1 и ЦЦЭ. Дана характеристика количественного изменения изучаемых параметров в зависимости от стадии ДЭ.

Впервые установлена взаимосвязь ЭТ-1 и ЦДЭ с показателями церебральной гемодинамики у больных ДЭ, а также характер изменения уровней изучаемых маркеров дисфункции эндотелия по мере прогрессирования морфологических проявлений атеросклероза МАГ.

Выявлена зависимость между маркерами дисфункции эндотелия и прогностическим индексом риска развития инсульта у больных ДЭ I и II стадий, что обусловливает целесообразность исследования изучаемых маркеров для выявления пациентов с высоким уровнем риска ишемического инсульта с целью определения индивидуальной тактики лечебно-профилактических мероприятий.

Впервые научно обосновано использование ЭТ-1 и ЦДЭ в качестве объективных критериев эффективности проводимых лечебно-профилактических мероприятий.

Практическая значимость результатов исследования. Обоснована диагностическая значимость определения уровней ЭТ-1 и ЦДЭ для индивидуальной оценки выраженности эндотелиальной дисфункции, а также в качестве ранних объективных критериев церебрального атеросклероза у больных ДЭ.

Лабораторное определение содержания в плазме маркеров дисфункции эндотелия целесообразно использовать с целью выявления пациентов с высоким риском ишемического инсульта для назначения им своевременных адекватных по объему лечебно-профилактических мероприятий и контроля их эффективности, что имеет существенное значение для практической неврологии. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Исследование плазменных концентраций ЭТ-1 и ЦДЭ у больных ДЭ позволяет индивидуально оценить у них выраженность эндотелиальной дисфункции.

2. У больных ДЭ церебральная гемодинамика зависит от степени эндотелиальной дисфункции. Повышенные уровни в крови ЭТ-1 и ЦДЭ являются ранними диагностическими критериями атеросклероза.

3. Повышение концентраций ЭТ-1 и ЦДЭ у пациентов с ДЭ I и II стадий является маркером вероятности риска развития ишемического инсульта.

4. Определение уровней ЭТ-1 и ЦДЭ у больных ДЭ I и II стадий на фоне проводимых лечебно-профилактических мероприятий позволяет контролировать их эффективность.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования используются в научно-педагогической деятельности на кафедре нервных болезней с курсом неврологии и рефлексотерапии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», практической деятельности неврологического отделения НУЗ Отделенческой клинической больницы станции Барнаул.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на IX научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2007), Втором Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007), Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения», где на Конкурсе молодых ученых за доклад по теме диссертации присуждено первое место (Новосибирск,

2008), X научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2008), V Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2008), Втором Международном медицинском Форуме / Выставка «Индустрия здоровья - 2009» (Москва, 2009), Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения. Патофизиология, клиника, диагностика, лечение» (Барнаул, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 5 в журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав, содержащих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Список литературы содержит 332 источника, из них 100 публикаций отечественных и 232 - иностранных авторов. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста (собственно текста 121 страница), содержит 19 таблиц, иллюстрирована 22 рисунками. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован автором лично.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Общая характеристика обследованных пациентов и методов исследования

В соответствии с целью и задачами исследования было обследовано 104 больных ДЭ. Клинический диагноз устанавливался в соответствии с принятой в России классификацией сосудистых поражений головного и спинного мозга (Шмидт Е.В., 1985) и существующими критериями (Дамулин И.В., Захаров В.В., 2000). У 46 пациентов (44,2%) была диагностирована ДЭ I стадии (первая группа наблюдения). В ее составе наблюдалось 28 женщин и 18 мужчин в возрасте от 39 до 72 лет (средний возраст 55,3+1,5 лет). Вторую группу наблюдения составили 58 больных (55,8%) ДЭ II стадии. Среди них 40 женщин и 18 мужчин в возрасте от 48 до 74 лет (средний возраст 64,7+1,3 года).

Все пациенты проходили лечение в неврологическом отделении НУЗ Отделенческой клинической больницы станции Барнаул. Критериями исключения являлись: возраст менее 35 и старше 75 лет, ДЭ III стадии, тяжелая степень снижения когнитивных функций по тесту Mini Mental State Examination (<24 баллов), черепно-мозговая травма или нейроинфекция в анамнезе, острые нарушения мозгового кровообращения и инфаркты миокарда в анамнезе, наличие сахарного диабета, тяжелая сопутствующая патология (хронические заболевания в стадии декомпенсации, онкологические заболевания, болезни крови).

Контролем служили показатели обследования 21 человека (9 мужчин и 12 женщин) без клинических проявлений ССЗ и ЦВЗ. Средний возраст обследуемых пациентов контрольной группы составил 54,4+1,1 года.

Исследование было одобрено Этическим комитетом, от каждого больного получено информированное согласие.

Исследование неврологического статуса проводилось по общепринятой классической схеме (Скоромец А.А., 2002). Формализованную оценку выра-

женности основных субъективных симптомов проводили по оригинальной 5-балльной шкале Яхно H.H. и соавторов (1998): 0 - нет нарушений, 1 - незначительно выраженный симптом, 2 - умеренно выраженный симптом, 3 - выраженный симптом, 4 - грубые нарушения.

Для выяснения наличия факторов риска ЦВЗ всем больным проводилось анкетирование, включающее данные о возрасте, поле, характере питания, курении, двигательной активности, семейном сердечно-сосудистом анамнезе.

Антропометрическое исследование включало измерение роста, массы тела, расчет индекса массы тела (индекс Кетле) - ИМТ (кг/м2) = вес (кг)/рост\м2). Наличие избыточной массы тела оценивали при ИМТ > 25 кг/м (Pyorala К., 1994; Prevention of coronary heart disease in clinical practice, 1998).

Всем пациентам проводилось нейропсихологическое обследование с использованием следующих тестов: Mini-Mental State Examination; тест рисования часов; проба Шульте; тест «САН» (Самочувствие, Активность, Настроение); шкала депрессии CES-D (Center of Epidemiological Studies of USADepression); индекс удовлетворенности жизнью.

Электрокардиография (ЭКГ) применялась для выявления нарушений сердечной деятельности (ишемия миокарда, нарушения ритма, проводимости, гипертрофия различных отделов сердца). Использовался многоканальный электрокардиограф Kenz Cardico 302 (Япония), позволяющий получать одновременно сведения по 12 отведениям (стандартные -1, II, III, усиленные - aVL, aVR, a VF, грудные - VI, V2, V3, V4, V5, V6).

Дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов проводили на ультразвуковом сканере En Visor С (Philips) линейным датчиком с частотой 5 МГц по общепринятой методике (Куликов В.П., 2007). При этом оценивали направление хода (С-, S-образные и петлеобразные извитости), диаметр сосудов, состояние комплекса интима-медиа (КИМ), состояние просвета сосудов и их проходимость. За критерий нормы принималась толщина КИМ не более 1 мм (Куликов В.П., 2007). Для транскраниального дуплексного сканирования средне-мозговых артерий (СМА) через транстемпоральное окно использовали фазированный датчик с частотой 2,25 МГц. Показатели гемодинамики, такие как пиковая систолическая скорость (Vps), средняя по времени максимальная скорость кровотока (ТАМХ) и индекс резистентности (RI) измеряли в устьях общей и внутренней сонных, позвоночной артериях (ОСА, ВСА и ПА) и СМА. Для артерий экстра- и ишракраниального уровней рассчитывали коэффициент асимметрии кровотока. Мозговая гемодинамика у всех обследуемых оценивалась в покое. По данным дуплексного сканирования экстракраниальных сосудов согласно задачам исследования были выделены группы больных: без морфологических проявлений атеросклероза; с утолщением КИМ; с наличием мелких атеро-склеротических бляшек; с наличием стеноза одной или нескольких артерий.

С целью исследования сосудов глазного дна проводили офтальмоскопию в обратном виде с помощью офтальмоскопической линзы силой +20,0 дптр.

В сыворотке крови изучали концентрации общего холестерина (ОХС), триглицервдов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) ферментативным методом с использованием стандартных наборов реактивов фирм

«Human» (Германия), «Diasys» (Германия) и полуавтоматического анализатора GEPOLL-20. Исследовали венозную кровь, взятую после 12-14 часового голодания утром. В дальнейшем по общепринятым формулам рассчитывали холестерин липо-протеидов низкой и очень низкой плотности - соответственно ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (Friedwald W., 1972), а также индекс атерогенности - ИА (Климов А.Н., 1977). Критериями оценки нарушения липидного обмена явились рекомендации экспертов панели Европейских обществ по лечению артериальной гипергензии, атеросклероза и высокого уровня холестерина крови (NCEP, 1998; ATP III, 2001).

Уровень ЭТ-1 в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа. Исследование проведено с использованием набора реактивов фирмы BioMedica (Австрия) и фотометра вертикального сканирования UNIPLAN-PICON (Россия). Исследовали венозную кровь, взятую натощак. Принцип метода основан на связывании ЭТ-1 с захватывающими антителами с последующим удалением несвязавшегося конъюгата. Затем с помощью фермента, катализирующего цветную реакцию, определяли концентрацию ЭТ-1, содержание которого прямо пропорционально интенсивности развившейся окраски.

Количество ЦДЭ в крови оценивалось по методике Hladovec J. (1978): Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозиндифосфата. Количество клеток эндотелия подсчитывали в камере Горяева с использованием микроскопа JIOMO Микромед-1 и фазово-контрастного устройства КФ-4.

Определение содержания фибриногена (ФГ) в плазме проводили гравиметрическим методом по Рутберг P.A. с использованием диагностикума «Квик-Фг-тест» фирмы Технология-Стандарт (Россия). Исследовали венозную кровь, взятую натощак.

Определение протромбинового показателя (ПТП) проводили на водяном термостате TW-2 Sky Line (Латвия) с использованием реактивов фирмы Технология-Стандарт (Россия).

У всех обследуемых с ДЭ проводилась оценка факторов риска ЦВЗ на основании анамнестических, анкетных, антропометрических, клинических, функциональных и лабораторных исследований. Для комплексной оценки факторов риска использовали компьютерную программу, прогнозирующую вероятность развития ишемического инсульта «Оценка факторов риска инсульта - (Инсульт)» (Воробьева E.H. и др., 2004), в основе которой использовался расчет индекса Fram-ingham (Anderson K.M. et al., 1991; Wilson P.W.F. et al., 1998) по формуле, включающей такие показатели, как пол, возраст, курение, наличие сахарного диабета и левожелудочковой гипертрофии (по ЭКГ), систолическое АД (сист. АД), диастоли-ческое АД (диаст. АД), ОХС, ХС ЛПВП. Оценка риска инсульта проводилась дифференцированно в зависимости от уровня сист. АД и диаст. АД. Уровень риска инсульта оценивался по следующей классификации: низкий - до 0,9%, умеренный -0,9-1,8%, средний -1,8-3,6%, высокий - 3,6-7,3%, очень высокий риск - более 7,3%.

Пациентам, прогностический ивдекс риска развития инсульта которых соответствовал «высокому» и «очень высокому» уровням риска, была назначена индивидуальная программа лечебно-профилактических мероприятий, направленная на основные факторы риска инсульта. Контрольное наблюдение прово-

дилось через 3 и 6 месяцев с исследованием неврологического статуса, определением показателей липидного спектра сыворотки, уровней ЭТ-1 и ЦДЭ, расчетом прогностического индекса риска развития инсульта. Дуплексное сканирование МАГ проводили через 6 месяцев назначенных мероприятий.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel (2002), Statistica for Windows 5.0. Результаты представлены в виде средних арифметических значений и ошибки средней (М+ш). Достоверным считался уровень значимости р<0,05.

2. Результаты исследования

В нашем исследовании ДЭ наиболее часто наблюдалась на фоне АГ (90,3% пациентов), ИБС (34,6%) и атеросклероза нижних конечностей (30,8%), реже - мерцательной аритмии (11,5%). Кроме того, важно отметить большую распространенность, а также более частое выявление одновременно двух системных сосудистых заболеваний у пациентов с ДЭ II стадии.

У 11,6% пациентов была установлена гипертоническая, у 19,2% - атеро-склеротическая и у 69,2% - смешанная форма ДЭ. Клиническая картина ДЭ у обследованных больных проявлялась типичным комплексом неврологических расстройств, представленных в таблице 1.

Таблица 1

Структура основных жалоб и неврологических проявлений у больных ДЭ I и II стадий

Жалобы и неврологические проявления Группы больных (п=104)

ДЭ I стадии (п=46) ДЭ II стадии (п=58)

п % п %

Головная боль 42 91,3 38 65,5*

Головокружение 34 73,9 54 93,1*

Неустойчивость при ходьбе 5 10,9 40 68,9*

Шум в голове 16 34,8 48 82,8*

Нарушение сна 46 100,0 56 96,6

Снижение памяти 40 87,0 58 100,0*

Снижение работоспособности 34 73,9 52 89,7

Слабость конвергенции 30 65,2 48 82,8

Центр, парез лицевого нерва 10 21,7 51 87,9*

Центр, парез подъязычного нерва 0 0 28 48,3*

Нистагм 6 13,0 10 17,2

Рефлексы орального автоматизма 28 60,9 48 82,8*

Анизорефлексия 12 26,1 14 24,1

Пирамидный синдром 0 0 20 34,5*

Дискоординаторный синдром 12 26,1 42 72,4*

Амиостатический синдром 0 0 12 20,7*

Вестибулярно-кохлеарный синдром 14 30,4 34 58,6*

Псевдобульбарный синдром 0 0 4 6,9

Примечание: * - различия между группами больных ДЭ I и ДЭ II стадии статистически значимы-р<0,05

У больных ДЭ I стадии доминировали субъективные расстройства в виде цефалгического и астенического синдромов. В неврологическом статусе преобладали легкие, но стойкие объективные расстройства в виде рассеянной органической симптоматики. У больных ДЭ II стадии чаще наблюдались жалобы на снижение памяти и головокружение и нарастали объективные неврологические расстройства с формированием пирамидного, дискоординаторного, амиостати-ческого синдромов.

В результате нейропсихологического тестирования у больных ДЭ получены следующие данные: у 20,2% пациентов когнитивных нарушений не наблюдалось, в 33,6% случаев были диагностированы легкие, а в 46,2% - умеренные когнитивные нарушения (соответственно ЛКН и УКН). Причем, если при ДЭ I стадии наблюдалась сохранность когнитивных функций (45,7%) или их легкие (54,3%) нарушения, то у больных ДЭ II стадии уменьшалась доля ЛКН (17,2%) с одновременным ростом УКН (82,8%).

У обследованных нами больных отмечалась высокая частота депрессивных расстройств. Расстройства, соответствующие легкой депрессии, были выявлены у 32,7% больных ДЭ, проявления клинически выраженной депрессии - у 28,8% больных. Депрессивные расстройства отсутствовали у 38,5% обследованных с ДЭ. В группе больных ДЭ II стадии пациенты с проявлениями депрессии встречались значительно чаще (86,2%), чем в группе ДЭ I стадии (30,4%). При этом депрессивных расстройств не было выявлено у 69,6% больных ДЭ I стадии и у 13,8% пациентов с ДЭ II стадии. Распространенность депрессивных нарушений увеличивалась с возрастом. Кроме того, была выявлена прямая связь между выраженностью депрессии и снижением качества жизни больных ДЭ. При этом больные ДЭ обеих стадий показали низкую субъективную оценку самочувствия, активности и настроения, с минимальными показателями в группе ДЭ II стадии. Таким образом, выявленная связь между цереброваскулярными нарушениями и развитием депрессии может свидетельствовать об определяющем вкладе сосудистого заболевания в патогенез депрессии, развивающейся в позднем возрасте.

С целью подтверждения сосудистого генеза заболевания использовались дополнительные параклинические методы исследования. У всех больных ДЭ при офтальмоскопии определялась ангиопатия сетчатки, наиболее часто - «по смешанному типу» (26,9% больных ДЭ I и 34,6% - ДЭ II стадии, р>0,05), однако со статистически значимым преобладанием ангиопатии «гипертонического типа» в группе больных ДЭ I (15,4%), а ангиосклероза - ДЭ II стадии (13,5%). Это подтверждает существенный вклад прогрессирующего атеросклеротиче-ского процесса в ухудшение церебральной гемодинамики с закономерным прогрессированием заболевания.

Результаты ЭКГ у обследованных пациентов с ДЭ во всех случаях выявили различные нарушения с преобладанием их частоты среди больных ДЭ II стадии, что отражает зависимость церебральной сосудистой недостаточности от общего состояния сердечно-сосудистой системы.

Наблюдаемая нами у обследованных больных широкая распространенность патологических изменений сосудов глазного дна и миокарда наряду с прогрессированием клинической картины ДЭ подтверждает сосудистый харак-

тер заболевания и отражает «системность» патологических изменений сосудов при АГ и атеросклерозе.

При ультразвуковом обследовании МАГ у 13% больных ДЭ I стадии морфологических признаков атеросклероза не было выявлено. В большинстве случаев (56,5%) наблюдалось утолщение КИМ, в 30,4% - наличие небольших атером. Морфологические изменения артерий определялись у всех пациентов с ДЭ II стадии. Они ограничивались утолщением КИМ в 41,4% случаев от общего числа больных. Мелкие атеромы наблюдались в 24,1%, стенозы одной и более артерий - в 34,5% случаев. Изменения скоростных параметров кровотока были более выражены и выявлялись на начальной стадии ДЭ в артериях интракрани-ального уровня в отличие от экстракраниальных сосудов. Общей закономерностью для церебральной гемодинамики при прогрессировании ДЭ было характерно нарастание частоты и выраженности стенозов, асимметрии кровотока, депрессия скоростных параметров и повышение сосудистого сопротивления, что обусловлено прогрессирующими структурными изменениями церебрального сосудистого русла вследствие АГ и атеросклероза.

Распространенность ДЛП у больных ДЭ была в 2,4 раза выше, чем в контрольной группе. Нарушения липидного обмена наблюдались у 84,6% больных ДЭ I и II стадий. Повышенные уровни ОХС отмечались у 82,7% больных, ТГ - у 36,5%, ХС ЛПНП - у 78,8%, ХС ЛПОНП - у 76,9%, ИА - у 69,2%. Снижение концентрации ХС ЛПВП наблюдалось у 21,2% больных. Показатели липидного обмена в обследованных группах пациентов представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели липидного обмена в обследованных группах пациентов

Показатели липидного обмена Группы пациентов (п=125)

Контроль (п=21) М+т Больные ДЭ (п=104) М+ш

ОХС, ммоль/л 4,29±0,12 5,92±0,19*

ТГ, ммоль/л 0,89+0,06 1,81+0,15*

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,42±0,08 1,25±0,04

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,22±0,12 3,85±0,18*

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,5±0,06 0,82±0,07*

ИА, ед. 2,02+0,14 4,0+0,23*

Примечание: уровень статистической значимости различий между группами пациентов р<0,05

Как видно из таблицы, в группе контроля средний уровень исследуемых липидов не превышал величин, считающимися референтными, согласно рекомендаций Adult Treatment Panel III, 2001; ВНОК, 2008. При этом у больных ДЭ уровни атерогенных фракций липидов были статистически значимо выше по сравнению с группой контроля. Так, концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП были повышены в среднем в 1,5 раза, а ТГ и И А - в 2 раза по сравнению с группой контроля. При этом уровень антиатерогенных ЛПВП статистически значимо не различался.

Доля ДЛП среди мужчин составила 76,2%, среди женщин - 84,6%. Кроме того, наиболее существенные изменения липвдов отмечались среди женщин: уровни ОХС, ХС ЛПНП, а также ИА у них были статистически значимо выше, чем среди мужчин (р<0,05). При этом средний уровень ТГ у мужчин превышал данный показатель среди женщин (р<0,05); статистически значимых различий в содержании ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП не отмечалось.

Прослежена зависимость между степенью атеросклеротических изменений МАГ и содержанием основных липидных фракций у больных ДЭ. Наблюдалось соответствие между выраженностью атеросклеротического процесса и изменениями липидного профиля, что выражалось в максимальном повышении уровней ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и ИА в группе больных со стенозом экстракраниальных артерий.

При исследовании концентрации ФГ в плазме у трети больных (36,5% случаев) определялась гиперфибриногенемия. Средний уровень ФГ плазмы у пациентов с ДЭ составил 4,18+0,09 г/л, без статистически значимых различий по полу. По мере прогрессирования ДЭ средний уровень ФГ увеличивался (3,98+0,12 г/л при ДЭ I и 4,29±0,12 г/л при ДЭ II стадии, р<0,05), что имеет важное патогенетическое значение в связи с тем, что повышение концентрации ФГ считается самостоятельным фактором риска инсульта. Отмечена более высокая распространенность гиперфибриногенемии среди мужчин. Так, среди пациентов с ДЭ I стадии повышенный уровень ФГ определялся у 26,3% женщин и у 50% мужчин, а во II стадии ДЭ - у 40% и 44,4% соответственно.

Средний уровень ПТП у больных ДЭ составил 94,9+0,69%, что не превышает нормальных показателей. Однако отмечалась тенденция к повышению ПТП в группе пациентов с ДЭ II стадии по сравнению с больными ДЭ I стадии, что свидетельствует о формировании в процессе развития ДЭ гиперкоагуляции.

В качестве маркеров дисфункции эндотелия определяли уровни ЭТ-1 и ЦДЭ в крови обследованных. Повышение концентрации ЭТ-1 среди больных ДЭ по сравнению со средним показателем в группе контроля было выявлено у 101 (97,1%) пациентов. Средний уровень ЭТ-1 в группе больных в 2,4 раза превышал данный показатель в контрольной группе (1,02±0,17 и 0,41±0,08 фмоль/мл соответственно, р<0,05). Кроме того, было отмечено повышение уровня ЭТ-1 с прогрессированием заболевания: у пациентов с ДЭ II стадии среднее значение ЭТ-1 было статистически значимо выше, чем в группе больных ДЭ I стадии (1,34±0,25 и 0,67±0,07 фмоль/мл соответственно, р<0,05).

Повышение количества ЦДЭ в основной группе наблюдалось у 100 (96,2%) больных и было в 2,2 раза выше, чем в контрольной группе (6,05±0,2 и 2,7±0,1 кл/100 мкл соответственно, р<0,05). Кроме того, было установлено, что повышение десквамации эцдотелиоцитов статистически значимо более выражено у пациентов с ДЭ II стадии. Так, если у больных ДЭ I стадии среднее количество ЦДЭ составило 5,71+0,38 кл/100 мкл, то у больных ДЭ II стадии -6,28±0,32 кл/100 мкл (р<0,05).

При проведении корреляционного анализа нами была выявлена прямая корреляционная связь между ЭТ-1 и возрастом больных (г=0,3), между ЭТ-1 и

индексом массы тела (г=0,42), между ЭТ-1 и средним уровнем диастолического АД (г=0,3). Кроме того, установлена прямая корреляция между количеством ЦЦЭ и мужским полом больных (г=0,37), между ЦДЭ и курением (г=0,39). Учитывая то, что среди курящих пациентов 88,9% составляли мужчины, можно предположить, что усиление у них десквамации эндотелия связано с курением.

Нами была проанализирована зависимость между степенью выраженности атеросклеротического поражения МАГ и содержанием в плазме маркеров дисфункции эндотелия у больных ДЭ (таблица 3).

Таблица 3

Зависимость между выраженностью морфологических проявлений атеросклероза МАГ (по данным дуплексного сканирования) у больных ДЭ и уровнем маркеров дисфункции эндотелия

Маркеры дисфункции эндотелия Группы пациетов, п=125

Группа контроля, п=21 Больные ДЭ I и 11 стадий, п-104

Отсутствие признаков атеросклероза, п=6 (5,8%) Утолщение КИМ, п=50 (48,1%) Наличие мелких атером, п=28 (26,9%) Стеноз, п=20 (19,2%)

ЭТ-1, фмоль/мл 0,41±0,08 0,68 ±0,12* 1,31± 0,19** 0,81 + 0,08* 0,79±0,12**

ЦДЭ, кл/100 мкл 2,7:10,1 5,33 ±0,40* 5,78 + 0,42* 6,14 ±0,23** 6,65 ± 0,46**

Примечание: * р<0,05 - различия статистически значимы между данной группой больных и группой контроля; ** р<0,05 - различия статистически значимы между данной группой больных и больными с отсутствием морфологических признаков атеросклероза МАГ

Статистически значимое повышение уровней ЭТ-1 и ЦДЭ отмечалось у больных ДЭ даже при отсутствии морфологических проявлений атеросклероза МАГ. Причем, максимальные значения ЭТ-1 наблюдались среди пациентов с начальными проявлениями атеросклероза в ввде утолщения КИМ экстракраниальных сосудов, что свидетельствует о значительной диагностической роли определения ЭТ-1 на ранних этапах атерогенеза. Средний уровень ЭТ-1 у пациентов этой группы превышал данный показатель в группе контроля в 3,2 раза. Количество ЦДЭ увеличивалось по мере нарастания выраженности атеросклероза. При этом максимальная степень десквамации эндотелиоцитов наблюдалась в группе больных с наличием стеноза МАГ, отражая, таким образом, прогрессирующее повреждение морфологической целостности эндотелия сосудов.

В результате проведенного корреляционного анализа была установлена взаимосвязь между уровнями маркеров дисфункции эндотелия и показателями мозговой гемодинамики. Концентрации в плазме ЭТ-1 и ЦДЭ обратно коррелировали с пиковой систолической и средней по времени максимальной скоростями кровотока в СМА (г= от -0,35 до -0,42) и интракраниальных отделах ПА (г= от -0,45 до -0,54), а между содержанием маркеров дисфункции эндотелия в крови и изменением индекса резистентности выявлена прямая корреляция средней силы в СМА (г=0,35 для ЦЦЭ и г=0,45 для ЭТ-1) и ПА (г=0,37 для ЦДЭ и

г=0,40 для ЭТ-1), т.е. гемодинамические параметры мозгового кровотока ухудшались при прогрессировании поражения эндотелия. Полученные результаты дают возможность предполагать зависимость кровоснабжения мозга от степени эндотелиальной дисфункции.

Результаты рнскометрни. Выявлено, что у всех обследованных пациентов имелись те или иные факторы риска ЦВЗ - наличие АГ (90,3%), ДЛП (84,6%), депрессии (61,5%), ожирения (55,8%), гиподинамии (44,6%), отягощенного семейного анамнеза (40,4%), курения (37.3%), а в большинстве случаев сочетание двух и более факторов риска.

Распределение больных ДЭ по уровням риска инсульта на основании расчета прогностического индекса риска развития ишсмического инсульта представлены на рис. 1.

Все больные ДЭ

Рис. 1. Распределение больных ДЭ по уровням риска ишемического инсульта

Таким образом, около 80% больных ДЭ I и II стадий имели «высокий» и «очень высокий» уровни риска инсульта, при этом более половины всех обследованных пациентов относились к группе «очень высокого» риска. У пациентов с ДЭ I стадии отмечалось практически равномерное распределение уровней риска инсульта между «низким», «умеренным», «средним» и «высоким», «очень высоким». Это с одной стороны свидетельствует о перспективности проведения наиболее ранних лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с ДЭ, а с другой стороны - обусловливает целесообразность выбора тактики терапии и профилактики не столько в зависимости от стадии заболевания, сколько от уровня риска инсульта у конкретного пациента. Определено также, что риск развития ишемического инсульта у больных ДЭ П стадии соответствует «высо-

кому» и «очень высокому» уровням, что требует проведения у них более активных лечебно-профилактических мероприятий.

Ни у одного пациента контрольной группы прогностический индекс риска инсульта не соответствовал «высокому» и «очень высокому» уровням; большинство (76,2%) имели «низкий», 14,3% - «умеренный» и 9,5% - «средний» риск ишемического инсульта.

У больных ДЭ I и II стадий была выявлена прямая корреляционная связь средней силы между прогностическим индексом риска развития инсульта и содержанием ТГ, ОХС и ХС ЛПОНП, а также с концентрацией ФГ в крови. Кроме того, выявлена обратная корреляция средней силы с уровнем ХС ЛПВП.

В нашем исследовании у больных ДЭ установлена прямая корреляционная связь между прогностическим индексом риска развития инсульта и маркерами дисфункции эндотелия. Наиболее сильная связь отмечалась с уровнем ЭТ-1 (г=0,51 по сист. АД и г=0,49 по диаст. АД), а также с уровнем ЦЦЭ (г=0,42 по сист. АД и г=0,34 по диаст. АД). Полученные результаты дают основание предполагать значимость определения данных маркеров для комплексной оценки риска развития инсульта у пациентов с ДЭ и назначения индивидуального плана лечебно-профилактических мероприятий.

На следующем этапе работы на основании расчета прогностического индекса риска развития инсульта была выделена группа больных ДЭ с «высоким» и «очень высоким» уровнями риска, которую составили 84 пациента. Их них 26 (31%) пациентов с ДЭ I стадии и 58 (69%) - с ДЭ II стадии «Высокий» уровень риска инсульта имели 20 (23,8%) больных и 64 (76,2%) - «очень высокий» риск. На данной группе больных была проанализирована эффективность индивидуальной программы лечебно-профилактических мероприятий: рекомендации по оптимизации образа жизни (гипохолесгериновая диета, адекватное повышение двигательной активности, отказ от курения, снижение веса); гипотензивные препараты (диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокаторы либо их сочетание) назначались по рекомендации кардиолога в зависимости от клинической ситуации; антиагреганты - аспирин 75 мг/сут.; гиполипидемическая терапия - атор-вастатин 10 мг/сут. Из исследования по разным причинам выбыли 6 человек, в окончательный статистический анализ включены 78 больных, которые закончили исследование. Из них 18 (23,1%) пациентов с «высоким» и 60 (76,9%) - с «очень высоким» уровнем риска инсульта

У пациентов выделенной группы наблюдалась типичная клиническая картина заболевания. Отмечалась высокая частота таких факторов риска ЦВЗ, как АГ, ДЛП и избыточный вес. Дуплексное сканирование МАГ выявило в большинстве случаев признаки атеросклероза в виде утолщения КИМ (42,3% случаев) и мелких гемодинамически незначимых атером (29,5%). У четвертой части больных (25,6%) определялись признаки стеноза церебральных артерий. Кроме того, имелись больные без морфологических признаков атеросклеротическош поражения сосудов (2,6%).

Исследование у данных больных уровней ЭТ-1 и ЦЦЭ выявило их значительное повышение: средний уровень ЭТ-1 - 1,16+0,18 фмоль/мл, ЦДЭ -6,17+0,28 кл/100 мкл, что в 2,2 и 1,3 раза (соответственно) выше по сравнению с

пациентами, прогностический индекс риска развития инсульта которых соответствовал «низкому» и «умеренному» уровням. Полученные результаты свидетельствуют о выраженной эндотелиальной дисфункции у пациентов с высоким риском инсульта и позволяют рассматривать ЭТ-1 и ЦДЭ в качестве объективных критериев, отражающих тяжесть заболевания.

На фоне лечебно-профилактических мероприятий наблюдалась положительная динамика клинических проявлений ДЭ: статистически значимо уменьшилось количество жалоб на головные боли (с 79,5% до 43,6%), головокружение (с 76,9% до 48,7%) и утомляемость (с 82,1% до 51,3%). Не достигая статистической значимости, уменьшились жалобы на шум в голове (с 71,8 до 56,4%) и снижение памяти (с 87,2% до 76,9%). Положительных изменений в неврологическом статусе практически не отмечалось, однако и не наблюдалось их прогрессировать. Следует отметить, что через 6 месяцев наблюдения статистически значимо уменьшились явления дискоординации. Ни у одного больного за время наблюдения не было зафиксировано случая транзиторной ишемической атаки или инсульта.

Через 6 месяцев проводимых мероприятий средний процент снижения ли-пидов сыворотки по сравнению с исходными данными составил: ОХС - 27,9%, ТГ - 22%, ХС ЛПНП - 39,0%, ХС ЛПОНП - 40,5%, ИА - 44,3%. Кроме того, уровень ХС ЛПВП повысился на 15,3%.

Дуплексное сканирование МАГ динамики морфологических проявлений атеросклероза исследуемых артерий не выявило, однако наблюдалась положительная динамика пиковой систолической и средней по времени максимальной скоростей кровотока. Статистически значимого повышения по сравнению с исходными значениями эти параметры достигли в ВСА и ПА экстра- и интракраниального уровня. Кроме того, отмечалась тенденция к снижению индекса резистентности в ОСА, ВСА, ПА и статистически значимо в СМА. Уменьшился коэффициент асимметрии кровотока, статистически значимо в ПА на интракраниальном уровне. Полученные результаты подтверждают эффективность лечебно-профилактических мероприятий.

При анализе динамики уровней маркеров дисфункции эндотелия на фоне проводимых лечебно-профилактических мероприятий отмечалось существенное улучшение эндотелиальной функции (таблица 4).

Таблица 4

Динамика уровней маркеров дисфункции эндотелия на фоне лечебно-профилактических мероприятий в группе больных ДЭ с «высоким» и «очень высоким» уровнями риска инсульта

Маркеры дисфункции эндотелия Исходно (М+т) Через 3 мес. (М+т) Д% Через 6 мес. (М+т) Д%

ЭТ-1, фмоль/мл 1,16+0,18 0,90+0,10* -22,4 0,76+0,07** -34,5

ЦДЭ, кл/100 мкл 6,41+0,28 4,81±0,15* -25,0 4,25+0,16** -33,7

Примечание: * - статистически значимые различия в сравнении с исходным значением показате-ля-р<0,05; **- статистически значимые различия в сравнении с исходным значением показателя -р<0,01; А%- процентное изменение показателя по сравнению с исходным значением

Таблица демонстрирует, что уже через 3 месяца лечебно-профилактических мероприятий у больных ДЭ с «высоким» и «очень высоким» уровнями риска инсульта наблюдалось статистически значимое снижение концентраций ЭТ-1 и ЦДЭ по сравнению с исходными данными. Через 6 месяцев наблюдения положительная динамика в отношении функционального состояния эндотелия сохранялась. Таким образом, положительная динамика уровней маркеров дисфункции эндотелия у больных ДЭ свидетельствует о правильности выбранной тактики и может служить объективным тестом для мониторинга эффективное™ лечебно-профилактических мероприятий.

Согласно поставленным задачам, всем обследованным проводился расчет прогностического индекса риска развития ишемического и ¡культа на фоне проводимых мероприятий. В результате через 3 месяца наблюдения статистически значимо снизилось среднее значение прогностического индекса риска инсульта и составило 9,04+0,74 % по сист. АД и 7,17+0,58 % по диаст. АД, что на 28% и 21% (соответственно) ниже исходного уровня (р<0,05), а через 6 месяцев -7,52+0,63 % по сист. АД и 6,17+0,51 % по диаст. АД, что на 40% и 32% (соответственно) ниже исходного уровня (рис. 2).

Рис. 2. Динамика среднего значения прогностического индекса риска развития инсульта у больных ДЭ на фоне лечебно-профилактических мероприятий

Примечание: * - статисты чески значимые различия в сравнении с исходным значением показателя -р<0.05

Снижение прогностического индекса риска развития инсульта сопровождалось перераспределением части больных ДЭ в группы меньшего риска. На рисунке 3 показано, что через 3 месяца лечебно-Профилактических мероприятий на 22% сократилось число больных с «очень высоким» уровнем риска инсульта за счет перераспределения их в группу с «высоким» риском. Через 6 месяцев наблюдения отмечалось существенное уменьшение (в 2 раза по сравнению с исходным) числа больных с «очень высоким» и появление пациентов со «средним» уровнем риска ишемического инсульта.

Кроме того, на фоне проводимой немедикаментозной и медикаментозной коррекции факторов риска уменьшение прогностического индекса риска инсульта у больных ДЭ сопровождалось снижением уровней маркеров дисфункции эндотелия, что подтверждается наличием прямой корреляции средней силы между этими показателями (г0350 с уровнем ЭТ-1 и гЮ,40 с уровнем ЦЦЭ).

Неходко черы 1 иееяцэ Черщ 6 иесццеа

Рис. 3. Перераспределение обследованных больных ДЭ в группы меньшего уровня риска инсульта на фоне лечебно-профилактических мероприятий

Полученные результаты свидетельствуют о роли дисфункции эндотелия в прогресс и рован ии церебральной сосудистой недостаточности и позволяют использовать их в качестве индивидуальных объективных критериев эффективности проводимых лечебно-профилактических мероприятий.

Таким образом, в исследовании установлено, что определение уровней ЭТ-1 и ЦЦЭ у больных ДЭ позволяет оценить степень выраженности дисфункции эндотелия и может использоваться в качестве раннего объективного метода диагностики атеросклероза. Кроме того, изложенные данные показывают значительную ценность изучения предложенных маркеров дисфункции эндотелия для индивидуальной комплексной оценки риска развития ишемического инсульта, а также в качестве объективных критериев эффективности лечебно-профилактических мероприятий. Полученные результаты позволяют рекомендовать определение уровней ЭТ-1 и ЦЦЭ для более широкого использования в практике врачей-неврологов как одного из дополнительных методов ранней диагностики церебрального атеросклероза и прогнозирования риска ишемического инсульта.

выводы

1. У больных ДЭ I и II стадий имеется дисфункция эндотелия в виде статистически значимого повышения в крови уровней ЭТ-1 и ЦДЭ, которая усугубляется по мере прогрессирования заболевания.

2. Установлено, что у больных ДЭ I и II стадий повышение уровней ЭТ-1 и ЦДЭ сопровождается ухудшением гемодинамических параметров мозгового кровотока и определяется даже при отсутствии морфологических проявлений церебрального атеросклероза по данным дуплексного сканирования МАГ.

3. Расчет прогностического индекса риска развития ишемического инсульта у больных ДЭ I и II стадий позволяет выявить пациентов с высоким риском его возникновения и индивидуализировать тактику лечебно-профилактических мероприятий у этих пациентов.

4. У больных ДЭ I и II стадий имеется прямая корреляционная связь средней силы между уровнями ЭТ-1, ЦДЭ и прогностическим индексом риска развития ишемического инсульта, что позволяет использовать данные маркеры дисфункции эндотелия в качестве объективных критериев вероятности риска развития инсульта.

5. На фоне немедикаментозной и медикаментозной коррекции факторов риска инсульта у больных ДЭ I и II стадий отмечается положительная динамика уровней ЭТ-1, ЦДЭ и прогностического индекса риска развития инсульта, что позволяет использовать данные показатели в качестве объективных критериев эффективности лечебно-профилактических мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ДЭ рекомендуется определять уровни ЭТ-1 и ЦДЭ в крови для индивидуальной оценки степени выраженности эндотелиальной дисфункции и ранней диагностики атеросклероза.

2. С целью выявления среди больных ДЭ I и II стадий пациентов с высоким уровнем риска ишемического инсульта и назначения им адекватного объема лечебно-профилактических мероприятий рекомендуется исследовать уровни ЭТ-1 и ЦДЭ, а также прогностический индекс риска развития инсульта.

3. Больным ДЭ рекомендуется исследовать уровни ЭТ-1 и ЦДЭ в качестве критериев эффективности лечебно-профилактических мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воробьева, ЕЛ. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе атеросклероза / E.H. Воробьева, Г.И. Шумахер, И.В. Осипова, М.А. Хорева, Р.И. Воробьев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 6. - С. 129-137.

2. Воробьева, E.H. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях: факторы риска, методы диагностики и коррекции / E.H. Воробье-

19

ва, Г.И. Шумахер, И.В. Осипова, Я.С. Гольберг, М.А. Хорева, Р.И. Воробьев // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 3. - С. 78-84.

3. Воробьева, E.H. Сердечно-сосудистые заболевания и дисфункция эндотелия / E.H. Воробьева, Г.И. Шумахер, М.А. Хорева, Е.В. Нечунаева, Р.И. Воробьев // Сибирский консилиум. - 2006. - Т. 53. -№ 6. - С. 14-19.

4. Воробьева, E.H. Факторы риска, методы диагностики и коррекции дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях / E.H. Воробьева, Г.И. Шумахер, И.В. Осипова, М.А. Хорева, Р.И. Воробьев, Е.В. Нечунаева // Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии: Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием. - Кемерово, 2006. - С. 20-21.

5. Воробьева, E.H. Дислипидемия у больных дисциркуляторной энцефалопатией / E.H. Воробьева, Г.И. Шумахер, М.А. Хорева, Е.В. Нечунаева // Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного Форума «Кардиология 2007». - Москва, 2007. - С. 47-48.

6. Шумахер, Г.И. Дисфункция эндотелия у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Г.И. Шумахер, E.H. Воробьева, М.А. Хорева, Е.В. Нечунаева Н Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова, Инсульт, Спецвыпуск. Тезисы докладов II Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». - Санкт-Петербург, 2007. -С. 223-224.

7. Шумахер, Г.И. Опыт применения милдроната у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Г.И. Шумахер, E.H. Воробьева, М.А. Хорева, Е.В. Нечунаева // Материалы XIV Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2007. - С. 253-254.

8. Шумахер, Г.И. Опыт применения аторвастаггана в комбинации с лозарта-ном при дисциркуляторной энцефалопатии / Г.И. Шумахер, E.H. Воробьева, М.А. Хорева, Е.В. Нечунаева // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки». - Москва, 2007. - С.20.

9. Хорева, М.А. Показатели липидного обмена у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I-II стадий // Тезисы докладов Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». - Новосибирск, 2008.-С. 203-204.

10. Хорева, М.А. Возможности применения показателей дисфункции эндотелия в ранней диагностике церебрального атеросклероза / М.А. Хорева, Е.В. Нечунаева, Р.И. Воробьев // Тезисы докладов Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». Конкурс молодых ученых. — Новосибирск, 2008. - С. 286-289.

11. Хорева, М.А. Диагностическое значение определения маркеров дисфункции эндотелия у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I-I1 стадий / М.А. Хорева, Р.И. Воробьев, Е.В. Нечунаева // Бюллетень СО РАМН. -2008.- Т. 133.-№5.-С. 153-157.

12. Хорева, М.А. Определение уровня зндотелина-1 в диагаостике дисцирку-ляторной энцефалопатии // Материалы IX городской научно-практической конференции молодых ученых. - Барнаул, 2008. - С. 138-139.

13. Воробьева, E.H. Компьютерное прогнозирование риска инсульта у больных дисциркуляторной энцефалопатией / E.H. Воробьева, Г.И. Шумахер, М.А. Хорева // Труды I Национального Конгресса «Кардионеврология». -Москва, 2008.-С. 264.

14. Воробьев, Р.И. Роль кавеол и кавеолинов в норме и патологии / Р.И. Воробьев, Г.И. Шумахер, М.А. Хорева, И.В. Осипова, Ю.В. Кореновский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7. - № 8. — С. 105-111.

15. Воробьева, E.H. Значение дисфункции эндотелия в атерогенезе / E.H. Воробьева, Г.И. Шумахер, М.А. Хорева, И.В. Осипова, Р.И. Воробьев // Проблемы клинической медицины. - 2008. - № 5-6. - С. 84-92.

16. Воробьева, E.H. Роль кавеол и кавеолинов в патогенезе болезней человека / E.H. Воробьева, Г.И. Шумахер, М.А. Хорева, Ю.В. Кореновский // Проблемы клинической медицины. - 2008. - № 5-6. - С. 117-125.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ВСА - внутренняя сонная артерия

ДЛП - дислипопротеидемия

ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

ИА — индекс атерогенности

ИМТ - индекс массы тела

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КИМ - комплекс интима-медиа

МАГ - магистральные артерии головы

ОХС - общий холестерин

ОСА - общая сонная артерия

ПА - позвоночная артерия

ПТП - протромбиновый показатель

СМА - средняя мозговая артерия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ФГ - фибриноген

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛГТНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания

ЦДЭ - циркулирующие десквамированные эндотелиоциты

ЭКГ - электрокардиография

ЭТ-1 - эндотелии-1

Подписано в печать 26.08.09 Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 26

Типография ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» г. Барнаул, пр. Ленина, 40

Актуальность проблемы цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) обусловлена их чрезвычайной медико-социальной значимостью (Гусев В.И., Скворцова В.И., 2007; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я, 2007). Церебральный инсульт занимает второе место в структуре общей смертности (23,4%) и в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) населения России. Показатели заболеваемости и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличились за последние 10 лет более, чем на 30%. Ежегодно в Российской Федерации переносят инсульт около 500 000 человек. Кроме того, инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения (Гусев В.И., Скворцова В.И., 2007). В последующие 20 лет ожидается увеличение общего числа больных инсультом на 11% вследствие, главным образом, постарения населения (Фейгин B.JL, 2001).

Согласно литературным данным, в структуре инсультов преобладают ишемические поражения мозга. В России, как и в странах Европы, ишемические инсульты составляют 70-85% от всех случаев инсульта. При этом атеросклеротический процесс в брахиоцефальных и церебральных сосудах является наиболее частой причиной острых нарушений- мозгового кровообращения (Суслина З.А., Верещагин Н.В., 2001; Альтман Д.Ш., 2004).

То, что острые сосудистые катастрофы при атеросклерозе являются следствием предшествовавшей хронической сосудистой патологии мозга, и эта патология развивается постепенно, диктует необходимость углубленного изучения и ранней диагностики хронических, доинсультных форм нарушения мозгового кровообращения - дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) (Кухтевич И.И., 1998; Альтман Д.Ш., 2004). Однако на ранних стадиях ДЭ неврологическая симптоматика скудна, а лабораторные (фибриноген, липидограмма, коагулограмма) и инструментальные (глазное дно, эхоэнцефалография, дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов, компьютерная и магнитнорезонансная томография) методы исследования не всегда выявляют характерные изменения. Кроме того, критерии отнесения ДЭ к той или иной стадии, определяющие тяжесть заболевания, основаны не на качественных, а на количественных показателях -степени выраженности неврологической симптоматики.

Согласно современным представлениям, ключевым звеном в патогенезе атеросклероза считается эндотелиальная дисфункция, которая проявляется нарушением баланса между основными функциями эндотелия - вазодилатацией и вазоконстрикцией, ингибированием и содействием пролиферации, антитромботической и протромботической, антиоксидантной и прооксидантной (Herrmann J., 2001; Behrendt D., 2002; Davignon J., 2004). Доказано, что функции эндотелия нарушаются раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки атеросклероза. В настоящее время эндотелиальная дисфункция считается предиктором высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (Behrendt D., 2002; Davignon J., 2004). В многочисленных исследованиях показано, что неблагоприятное воздействие практически всех известных факторов риска атеросклероза реализуется через нарушение функции сосудистого эндотелия (Jousilahti Р., 1999).

В настоящее время концепция факторов риска является научной основой профилактики, снижения заболеваемости и смертности от ССЗ. Именно с высоким уровнем таких традиционных факторов риска, как .артериальная гипертония (АГ), курение, злоупотребление алкоголем, дислипидемия (ДЛП), психосоциальный стресс связана высокая смертность от ССЗ в России (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2002). В связи с этим определение факторов риска и профилактика инсульта представляют актуальную проблему современной медицины (Парфенов В.А., 2002; Bilora F. et al., 1996; Sacco R.L., 1997).

В последние годы считается, что лечебно-профилактические мероприятия, направленные на снижение риска осложнений при ССЗ, могут быть эффективными при уменьшении выраженности дисфункции эндотелия (Бувальцев В.И., 2001). В настоящее время с улучшением функционального состояния эндотелия связывают клинические эффекты многих классов лекарственных средств, а также коррекцию факторов риска ССЗ (Mancini G.B.J., 1996; Breeders М.А., 2000; Ding Y., 2000; Wassmann S., 2003;

Боггетто 8., 2005; БЬаИош Н., 2005).

Таким образом, прогнозирование индивидуального риска развития инсульта на основе анализа имеющихся у конкретного пациента основных факторов риска ЦВЗ, а также выявление ключевых механизмов, через которые реализуется большинство факторов риска, являются перспективными в повышении качества профилактических мероприятий.

Цель исследования: установить возможность использования маркеров дисфункции эндотелия - циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (ЦДЭ) и эндотелина-1 (ЭТ-1) в качестве объективных критериев вероятности риска ишемического инсульта и эффективности лечебно-профилактических мероприятий у больных дисциркуляторной энцефалопатией.

Задачи исследования:

1. Оценить изменение концентрации в крови ЭТ-1 и ЦДЭ в зависимости от стадии ДЭ.

2. Изучить взаимосвязь ЭТ-1 и ЦДЭ с показателями церебральной гемодинамики у больных ДЭ, а также установить их диагностическое значение при отсутствии морфологических проявлений атеросклероза магистральных артерий головы (МАГ) по данным дуплексного сканирования.

3. Оценить степень риска развития ишемического инсульта у больных ДЭ I и П стадий на основании индивидуального расчета прогностического индекса риска инсульта.

4. Выявить и оценить у больных ДЭ I и П стадий взаимосвязь изучаемых маркеров дисфункции эндотелия с прогностическим индексом риска развития инсульта.

5. Установить возможность использования динамики уровней ЭТ-1, ЦДЭ и прогностического индекса риска развития инсульта в оценке эффективности лечебно-профилактических мероприятий у больных ДЭ I и П стадий.

Научная новизна исследования.

Установлена возможность индивидуальной оценки выраженности дисфункции эндотелия у больных ДЭ по уровням ЭТ-1 и ЦДЭ. Дана характеристика количественного изменения изучаемых параметров в зависимости от стадии ДЭ.

Впервые установлена взаимосвязь ЭТ-1 и ЦЦЭ с показателями церебральной гемодинамики у больных ДЭ, а также характер изменения уровней изучаемых маркеров дисфункции эндотелия по мере прогрессирования морфологических проявлений атеросклероза МАГ.

Выявлена зависимость между маркерами дисфункции эндотелия и прогностическим индексом риска развития инсульта у больных ДЭ I и П стадий, что обусловливает целесообразность исследования изучаемых маркеров для выявления пациентов с высоким уровнем риска ишемического инсульта с целью определения индивидуальной тактики лечебно-профилактических мероприятий.

Впервые научно обосновано использование ЭТ-1 и ЦДЭ в качестве объективных критериев эффективности проводимых лечебно-профилактических мероприятий.

Практическая значимость работы.

Обоснована диагностическая значимость определения уровней ЭТ-1 и ЦДЭ для индивидуальной оценки выраженности эндотелиальной дисфункции, а также в качестве ранних объективных критериев церебрального атеросклероза у больных ДЭ.

Лабораторное определение содержания в плазме маркеров дисфункции эндотелия целесообразно использовать с целью выявления пациентов с высоким риском ишемического инсульта для назначения им своевременных адекватных по объему лечебно-профилактических мероприятий и контроля их эффективности, что имеет существенное значение для практической неврологии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Исследование плазменных концентраций ЭТ-1 и ЦДЭ у больных ДЭ позволяет индивидуально оценить у них выраженность эндотелиальной дисфункции.

2. У больных ДЭ церебральная гемодинамика зависит от степени эндотелиальной дисфункции. Повышенные уровни в крови ЭТ-1 и ЦДЭ являются ранними диагностическими критериями атеросклероза.

3. Повышение концентраций ЭТ-1 и ЦДЭ у пациентов с ДЭ I и II стадий является маркером вероятности риска развития ишемического инсульта.

4. Определение уровней ЭТ-1 и ЦДЭ у больных ДЭ I и II стадий на фоне проводимых лечебно-профилактических мероприятий позволяет контролировать их эффективность.

Апробация диссертации.

Материалы работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр нервных болезней с курсом неврологии и рефлексотерапии ФПК и ППС, биохимии и клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» (май 2009 г.). Основные положения работы доложены на научно- практической конференции «Молодежь - Барнаулу» (Барнаул, 2007), II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007), Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения», где на Конкурсе молодых ученых за доклад по теме диссертации присуждено первое место (Новосибирск, 2008), научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2008), 5-й Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2008), Втором Международном медицинском Форуме / Выставка «Индустрия здоровья -2009» (Москва, 2009), Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения. Патофизиология, клиника, диагностика, лечение» (Барнаул, 2009).

Работа выполнена на кафедре нервных болезней с курсом неврологии и рефлексотерапии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию», на базе неврологического отделения и отделения лабораторной диагностики НУЗ «Отделенческая клиническая больница станции Барнаул», в Городском липидологическом центре г. Барнаула.

выводы

1. У больных ДЭ I и II стадий имеется дисфункция эндотелия в виде статистически значимого повышения в крови уровней ЭТ-1 и ЦДЭ, которая усугубляется по мере прогрессирования заболевания.

2. Установлено, что у больных ДЭ I и II стадий повышение уровней ЭТ-1 и ЦДЭ сопровождается ухудшением гемодинамических параметров мозгового кровотока и определяется даже при отсутствии морфологических проявлений церебрального атеросклероза по данным дуплексного сканирования МАГ.

3. Расчет прогностического индекса риска развития ишемического инсульта у больных ДЭ I и II стадий позволяет выявить пациентов с высоким риском его возникновения и индивидуализировать тактику лечебно-профилактических мероприятий у этих пациентов.

4. У больных ДЭ I и II стадий имеется положительная корреляционная связь средней силы между уровнями ЭТ-1, ЦДЭ и прогностическим индексом риска развития ишемического инсульта, что позволяет использовать данные маркеры дисфункции эндотелия в качестве объективных критериев вероятности риска развития инсульта.

5. На фоне немедикаментозной и медикаментозной коррекции факторов риска инсульта у больных ДЭ I и II стадий отмечается положительная динамика уровней ЭТ-1, ЦДЭ и прогностического индекса риска развития инсульта, что позволяет использовать данные показатели в качестве объективных критериев эффективности лечебно-профилактических мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ДЭ рекомендуется определять уровни ЭТ-1 и ЦДЭ в крови для индивидуальной оценки степени выраженности эндотелиальной дисфункции и ранней диагностики атеросклероза.

2. С целью выявления среди больных ДЭ I и II стадий пациентов с высоким уровнем риска ишемического инсульта и назначения им адекватного объема лечебно-профилактических мероприятий рекомендуется исследовать уровни ЭТ-1 и ЦДЭ, а также прогностический индекс риска инсульта.

3. Больным ДЭ рекомендуется исследовать уровни ЭТ-1 и ЦДЭ в качестве критериев эффективности лечебно-профилактических мероприятий.