Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая эффективность мазей с новым местным анестетиком анилокаином

■ ■ Г •

- О 1 :.АКЛДЕЛ1ИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР асз •

Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра

На правах рукописи.

ЧАЩИ НА Светлана Викторовна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МАЗЕЙ С НОВЫМ МЕСТНЫМ АНЕСТЕТИКОМ АНИЛОКАИНОМ

14.00.25 — Фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Томск — 1991

Работа выполнена на кафедре физиологии Пермского фармацевтического института.

Научные руководители:

Доктор биологических наук, профессор В.Э. Кома 'Кандидат биологических наук H.A. Горнова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Прищеп Т.П.

на заседании Специализированного совета К 001.33.01 при НИИ Фармакологии Томского Научного Центра АМН СССР (634028, г.Томск, пр. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института фармакологии ТНЦ АМН СССР.

кандидат медицинских наук Суслов Н.й.

Ведущее учреждение - Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова МЗ СССР

Защита состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета,

кандидат биологических наук А . • В.К. Горшкова.

енмтянги

i. 3. t .•: |

>1ссортациП | 0БЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОШ

Актуальность теш. Мази, содержащие местные анестетики, широко применяются в медицинской практике для лечения больных с ожоговыми, посттравматическими и хирургическими повреждениями. Наиболее перспективно применение многокомпонентных мазей, сочетающих в своем составе местные анестетики, антисептики и стимуляторы регенерации и оказывающих комплексное многонаправленное действие на раневой процесс. В настоящее время разработаны и внедрены в практику различные многокомпонентные мази (Даров-ская E.H. и соавт., 1988; Молдавер Б.Л. и соавт., 1989; Перцев И.М. и соавт., 1990; Кутузова И.В., 1990 и др.), однако они не удовлетворяют в полной мере потребности практической медицины, так как их ассортимент невелик, и они обладают рядом недостатков. В качестве основы для этих мазей используется полиэтиленгликоль, поэтому мази могут применяться только в I фазе раневого процесса, так как в дальнейшем основа замедляет заживление ран (Варес A.D., 1983). Антимикробные средства, введенные в состав мазей, способны вызывать аллергические реакции и замедлять эпителизацию (Нава-шин С.М., Фомина И.П., 1982). Поэтому проблема создания эффективных лекарственных средств многонаправленного действия остается - актуальной. Учитывая необходимость снятия болевых ощущений, целе-. сообразно использование в качестве компонентов таких мазей новых высокоэффективных местных .анестетиков. Существенный интерес представляет изучение взаимодействия отдельных компонентов таких мазей между собой.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работа.явилось изучение местноанестезирущей и ранозаживлявдей активности м&зей с новым местным анестетиком анилокаином в сравнении с лекарствен-

ными формами пиромекаина и тримекаина и выяснение взаимного влияния компонентов мазей.

Основные задачи исследования:

1. Изучение месткоакестезирующего эффёкта анилокаина в сравнении с пиромекаином и тримекаином в составе мазей, приготовленных на различных основах.

2. Изучение ранозаживлящей активности мазей с анилокаином, пиромекаином и тримекаином, приготовленных на различных основах.

3. Изучение возможности сочетания местных анестетиков и антисептических средств в составе мазей, предназначенных для лечения ран и ожогов.

4. Изучение возможности сочетания в составе мазей местных анестетиков и стимуляторов регенерации и выяснение их взаимного влияния..

5. Изучение анестезирующего, ран оэ аживлягаще г о и противовоспалительного действия мази с анилокаином в сравнении с мазью заводского производства "Левосин".

Научная новизна. Впервые показана высокая местноанестезиру-гощая эффективность мазей, содержащих новый местный анестетик анилокаин. Показана способность мазей с анилокаином стимулировать регенерацию тканей в ожоговой ране. Исследовано влияние на мест-ноанестезирующую и ранозаживляющую активность мазей характера мазевой основы. Проведено изучение взаимодействия входящих в мазь компонентов и их'влияния на проявление местноанестезирующей и ранозаживляющей активности.

Впервые изучена возможность применения в качестве мазевых основ новых продуктов микробиологического синтеза - производных аубазидана. Обнаружено значительное пролонгирование местноанесте-зирующего действия, выявлено стицулирующее влияние мазей с мест-

ными анестетиками на основе микробных полисахаридов на регенерацию тканей. Показана высокая эффективность анилокаина в мазях на основе натрий-нарбоксиметилцеллюлозы.

Экспериментально обосновано применение многокомпонентных мазей, содержащих местные анестетики, для лечения ран и ожогов.

. Практическая значимость работы. Изучение взаимного влияния1 компонентов мазей позволило выбрать оптимальный состав мази, предназначенной для лечения инфицированных ран и ожогов. Выбранная мазь с новым местным анестетиком анилокаином значительно превосходит мазь заводского производства "Левосин" по глубине и продолжительности местноанестезирующего действия, не обладает раздражающим действием, оказывает выраженное стимулирующее влияние на заживление экспериментальных ран и ожогов, не уступает мази "Левосин" по противовоспалительной активности.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых (г. Куйбышев, 1988 г.); Всесоюзной студенческой научной конференции "Прогресс в хирургии" (г. Москва, 1990 г.); 46, 47 и 48 научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермского фармацевтического института (1989, 1990, 1991 гг.); объединенном заседании кафедр фармакологии,-физиологии и технологии лекарств Пермского фармацевтического института (1991 г.).

Публикации. По фрагментам диссертации опубликовано 6 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов исследования (глава 2), результатов исследования (главы 3-6) ,* обсуждения результатов, выводов и библиографии. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована

29 таблицами, 15 рисунками. Указатель литературы содержит 194 источника, из них 170 отечественных и 24 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектами исследования служили 45 мазевых композиций, приготовленных на кафедре технологии лекарств Пермского фармацевтического института. В состав мазей были включены местные анестетики анилокаин, пиромекаин и тримекаин в концентрации 5 %. В качестве мазевых основ использованы 4 % раствор натриевой соли карбоксиметилцеллгалозы (ИаНМЦ), смесь полиэтиленгликолей с молекулярной массой 400 и 1500 в соотношении 4:1 (ПЭГ) и 2 % водные растворы полисахаридов микробного происхождения, производных ау-базидана, с лабораторными шифрами I/I6, I/I8 и I/I8A, полученных в Ленинградском химико-фармацевтическом институте. Для предупреждения высыхания и в качестве пластификатора в состав основы NaKMU был введен глицерин в количестве 10 %. Для предупреждения развития раневой микрофлоры в состав мазей были включены антисептические средства: фурацилин в концентрации 0,2 %, препарат "Бализ-2" и диоксидин в концентрации 1,0 %. С целью оказания многонаправленного действия на рану в состав мазей вводили стимулятор регенераторных процессов метилурацил в концентрации 5 %.

Эксперименты проведены на 725 белых крысах, 152 кроликах. Составы мазевых композиций, исследованные виды активности, вид и количество животных в каждой серии экспериментов представлены в таблице I.

Местноанестезирующее действие мазей изучали в опытах на роговице глаза кролика по методу Ренье (Закусов В.В., 1953). Определяли глубину анестезии путем расчета индекса Ренье и ее продолжительность в минутах. Контролем служили 5 % водные растворы соответствующих анестетиков.

Таблица I

Состав мазевых композиций, исследованные виды активности и количество животных в сериях

Состав основы Мази Шази, содержащие !Вид и количество

• без !анес (тети !ка jанило-"j каин i !пиро-!триме-!мека-!каин \т | !животных

ПЗГ Р А,Р А.Р А,Р Кролики крысы 13 36

Аубаэидан I/I6 2 % раствор Р А,Р - - кролики крысы 5 18

Аубаэидан I/I8 2 % раствор Р А,Р А,Р - кролики крысы 8 27

Аубаэидан I/I8A 2 % раствор Р А,Р А,Р А,Р кролики крысы 13 36

NaKMU 4 % раствор Р А.Р А,Р А,Р кролики крысы 12 36

Фурацилин 0,2 Глицерин 10,0 №ШЦ 4 % до 100,0 Р А,Р,0 A.P.0 А,Р,0 кролики крысы 12 60

Глицерин 10,0 NaKMU 4,0 Бализ-2 до 100,0 Р,0 A.P.0 А.Р.О А,Р.О кролики крысы 13 69

Диоксидин 1,0 Глицерин 10,0 NaKMU 4 % до 100,0 Р,0 А,Р,0,В A.P.0 A.P.0 кролики крысы 12 90

Метилурацил 5,0 Глицерин 10,0 NaKMU 4 % до 100,0 Р А,Р А,Р А,Р кролики крысы 12 72

Метилурацил 5,0 Фурацилин 0,2 Глицерин 10,0 МаКЙЦ 4 % до 100,0 Р.о А,Р,0 A.P.0 A.P.0 кролики крысы 12 60

Метилурацил 5,0 Глицерин 10,0 NaKMU 4,0 Бализ-2 до 100,0 Р,0 А,Р,0 А,Р,0 А,Р,0 кролики крысы 12 96

Метилурацил 5,0 Диоксидин 1,0 Глицерин 10,0 NaKMU 4 0 до 100,0 Р,0 А|Р,0 A.P.0 А,Р,0 кролики крысы 12 60

"Левосин" - - - А,Р,0,В кролики крысы 4 25

Контрольная а р п к группа nfr,v,D - - крсмки крысы 12 . 40

Исследованные виды активности: А - анестезирующее действие, Р - влияние на заживление линейных ран, 0 - заживление ожоговых ран, В - противовоспалительное действие.

Влияние мазей на заживление линейных ран кожи изучали в опытах на крысах с применением ранотензиометрического метода (Билич Г.Л., 1976; Горбунов С.М., Заиконникова И.В., Абдрахмано-ва Н.Г., 1979). О ранозаживляющем действии мазей судили по изменению прочности послеоперационного рубца на разрыв.

Эффективность мазей при лечении ожоговых ран изучали на модели дозированных по площади и глубине термических ожогов, наносимых контактным способом под легким эфирным наркозом (Константинов В.А., Кочетыгов Н.И., 1963). Показателями, характеризующими заживление, служили сроки отторжения первичного струпа и полного заживления, площадь ожоговой поверхности, выраженная в процентах к исходной величине (1Ублер Е.В., Хребтович В.Н., Суббота А.Г., 1973).

Противовоспалительная активность мазей изучена на каррагени-новой модели экссудативного асептического воспаления. Измерение объема воспаленной конечности осуществляли через I и 4 ч после инъекции каррагенина. Вычисляли прирост объема воспаленной конечности к исходной величине, а также процент торможения отека по отношению к контролю (Салямон Л.С., 1951).

Результаты экспериментов обработаны статистически с применением критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЭДЕНИЕ

Сравнительное изучение обезболивающего и ранозаиивляющего действия мазей с анилокаином, пиромекаином и тримекаином, приготовленных на различных основах. Местноанестезирующее действие мазей, приготовленных на различных основах, было изучено в опытах на кроликах методом Ренье. Установлено, что мази с анилокаи-ном на всех мазевых основах оказывают выраженный обезболивающий эффект (табл. 2). Глубина анестезии во всех случаях была макси-

Таблица 2

Местноанестезируюцее действие мазей, приготовленных на различных основах

Анестетик! Анилокаин ! Пиромекаин ! Тримекаин

Основа I ;индекс ^енье !продолжит. !анест.,мин !индекс !Ренье !продолжит.!индекс ¡продолжит. !анест.,мин1Ренье !анест.,мин

ПЭГ 1224,0^27,6 71,3±3,1 1169,8^97,3 75,025,4 772,5±191,1 57,5±Ю,3

Аубазидан 1/16 2 % раствор 1300,0±0 154,0^13,6* 1300,0±0 135,048,0* Опыт не проводился

Аубазидан 1/18 7.% раствор 1300,0±0 160,0±14,5* 1300,0±0 145,0±4,0* Опыт не проводился

Аубазидан 1/18А 2 % раствор 1300,0±0 137,0±9,I * 1300,0±0 136,0±7,0* 1300,0±0* 87,5±3,2*

МаШЦ 4 % раствор 1300,0±0 85,0±7,б 1289,0-10,7 81,7±1,7* 1241,2±37,3* 75,0±1,7К

Контроль (5 % водный раствор анестетика) ■ 1278,5^12,0 80,0±4,5 1242,0±58,0 68,8^2,4 569,0^22,8 31,б±4,4

4 - различие достоверно по сравнении с контролем при р 4 0,05.

мальной. Продолжительность анестезирующего действия мазей, приготовленных на основах ПЭГ и NaKMU, практически не отличалась от таковой 5 % водного раствора анилокаина. При использовании в качестве мазевых основ растворов аубазиданов I/I6, I/I8 и I/I8A продолжительность анестезии увеличивалась в 1,7-2,0 раза по сравнению с контролем. Мази, содержащие пиромекаин, по обезболивающей активности практически не уступали мазям с анилокаином. Эффект мазей, содержащих тримекаин, выражен в несколько меньшей степени. Мазь с тримекаином на основе ПЭГ оказывает такой же анестезирующий эффект, как водный раствор анестетика. Использование в качестве мазевой основы аубазидана I/I8A и NaKMU позволяет значительно увеличить глубину и продолжительность анестезии. Таким образом, в эксперименте обнаружен выраженный пролонгирующий эффект полисахаридкых основ - производных аубазидана и ЫаКМЦ, который достигается за счет интенсивного и полного высвобождения действующих веществ из данных основ (Блинов Н.П. и соавт., 1982; Усен-баева Р.Б. и соавт., 1985; Русак A.B., Майчук Ю.Ф., 1987).

В опытах на ■крысах с применением ранотензиометрического метода было изучено влияние мазевых основ, а также мазей с местными анестетиками, приготовленных на различных основах, на заживление резаных ран кожи. Йеследования показали (рис. I), что основы ПЭГ, аубазиданы I/I6, I/I8 и I/I8A не изменяют прочности послеоперационного рубца по сравнению с контролем (без обработки мазью). Основа МаКМЦ оказывает выраженное стицулирующее влияние на регенерацию тканей. Полученные результаты соответствуют литературным данным о собственном ранозаживляющем действии ряда производных целлюлозы (Елинов Н.П. и соавт., 1982; Сипинская О.Ф., Нешатаева E.B., 1985).

В эксперименте обнаружено выраженное положительное влияние на регенерацию мазей, содержащих местные анестетики. Мази с анило-

каином, приготовленные на всех мазевых основах, значительно увеличивали прочность послеоперационного рубца по сраексккз с контролем (без обработки). Наиболее выраженный ранозаживляющнй эффект оказывают мази с анилокаином, приготовленные на основе ау-базидана I/I8A и ИаШЦ. При обработке ран мазями на этих основах сила разрыва рубца увеличивалась по сравнению с контролем в 1,89 и 1,78 раза соответственно. Достаточно выраженное влияние на заживление линейных ран кожи оказывают мази, содержащие пиромекаин. Наибольшая прочность послеоперационного рубца отмечалась при использовании мазей на основах N аКМЦ и аубазидана I/I8A, где эта величина превышала контроль в 1,81 и 1,67 раза. Из числа исследованных композиций, содержащих тримекаш, наиболее выражеиныии ранозаживляющими свойствами обладает мазь на основе МаШЦ.

и

Я

и

ti

>» о 800

с—

а 700

X

збоо

хз

>» о. 500

а

и я юо

п.

СП

о о. эоо

а '

ч SB 200

о

со

É

1

Рис. I. Влияние мазевых основ на заживление линейных ран кожи крыс.

I - контроль (без обработки); 2 - аубазидан I/I6; 3 - аубазидан I/I8; 4 - ПЭГ; 5' - аубазидан I/I8A; 6 - NaKMU.

Следует отметить, что введение местных анестетиков в состав мазей либо не вызывало изменения прочности рубца по сравнению с соответствующей основой, либо существенно ее увеличивало. Ни в одном опыте не было обнаружено угнетающего влияния анестетиков на регенерацию.

В результате исследования местноанестезирующего и ранозажив-ляющего действия мазей на различных основах нами были выбраны 4 % раствор NaKMU и 2 % раствор аубаэидана I/I8A. Мази, приготовленные на этих основах, обладают анестезирующим действием достаточной глубины и продолжительности, стимулируют регенерацию тканей. Но гак как получение производных аубазидана путем микробиологического синтеза в лабораторных условиях является трудоемким и дорогостоящим, более приемлемой для практического применения является основа №ШЦ. В дальнейшем выбранная основа была модифицирована. Для улучшения технологических свойств в основу был введен глицерин в количестве 10 %.

Влияние антисептических средств на местноанестезирующее и ранозаживляющее действие мазей на основе NaMlj. В экспериментах на кроликах с применением метода Ренье установлено, что все исследованные мазевые композиции оказывают выраженный обезболивающий эффект (табл. 3). Введение всех испытанных антисептиков в состав мазей не приводило к уменьшению глубины анестезирующего действия. Достоверное уменьшение продолжительности анестезии отмечалось при введении фурацилина в состав пиромекаиновой мази, диоксидина в состав пиромекаиновой и тримекаиновой мазей. При введении бализа в состав мазей с местными анестетиками не обнаружено влияния препарата на местноанестезирующее действие, однако во всех опытах отмечалось раздражающее действие, вероятно, обусловленное кислой реакцией среды антисептика (Щурыгин А.Я., 1972).

Таблица 3

Местноанестезирующая активность мазей на основе МаКМЦ, содержащих местные анестетики и антисептики

^^■^Лнестетик ! Анилокаин ! Пиромекаин ! Тримекаин

Основа ? ;индекс ¡Ренье ! продолжит.! индекс !анест.,мин!Ренье !продолжит.! индекс !анест.,мин!Ренье !продолжит, 'анест.,мин

ИаКМЦ 1300,0±0 85,0±7,6 1289,0±Ю,7 81,7±1,7 1241,2±37,3 75,0±1,7

фурацилик 0,2 Глицерин 10,0 NaMÍ 4 % до 100,0 1296,5±3,5 83,6±4,3 Ю85,5±Ю4,4 62,5±5,9* 1279,3-12,I 77,5±2,5

Глицерин 10,0 ЫаШД 4,0 Бализ-2 до 100,0 1288,8^11,3 81,3±6,3 1283,8^51,7 83,8±б,9' 1279,0^16,9 74,0^1,9

Диоксидин 1,0 Глицерин 10,0 ЫаЩ 4 % до 100,0 1258,8±41,3 85,0±7,9 1214,8±56,0 66,3±1,3* П8б,0±61,0 62,5-3,2^

* - различие достоверно по сравнению с контролем (мазью, не содержащей антисептика) при р < 0,05.

Изучение ранозаживляющих свойств мазей, содержащих местные анестетики и антисептики, показало, что введение антисептических средств в состав основы ИаШЦ приводит к достоверному уменьшению прочности рубца на 7 сутки эксперимента, причем угнетающее влияние на регенерации у фурацилина, бализа и диоксидина вира-, жено в равной степени (рис. 2). Введение анестетиков в состав мазей, содержащих антисептические средства, не оказывает существенного влияния на прочность рубца, таким образом, анестетики не устраняют тормозящий регенерацию эффект антимикробных средств. О возможном угнетении заживления асептических ран антимикробными препаратами имеются сведения в литературе (Лазарев Н.В., 1961; Билкч Г.Л., Колла В.Э., 1982). Однако включение антисептиков в состав мазей, предназначенных для лечения инфицированных ран, необходимо, так как в этом случае инфекция будет препятствовать заживлению.

Рис. 2. Влияние антисептиков на ранозаживляющий эффект мазей.

I - основа (№КМЦ); 2 - мазь с фурацилином; 3 - мазь с бализом; 4 - мазь с диоксидином.

На основании изучения местноанестезирующегб и ранозаживля-гащего действия мазей с различными антисептиками нами был выбран диоксидин. Этот препарат не уменьшает глубины анестезии, несколько изменяя ее продолжительность, не оказывает раздражающего, действия на ткани, угнетает регенераторные процессы в асептических ранах не более других антисептиков и, что наиболее важно, обладает самым широким спектром антимикробного действия из трех исследованных препаратов (Падейская E.H. и соавг., 1977).

В опытах на белых крысах было изучено влияние мазей на основе NаКЩ, содержащих местные анестетики и антисептики, на заживление глубоких ожогов кожи. В течение 30 суток наблюдали за общим состоянием животных, состоянием ран, регистрировали сроки отторжения первичного струпа и полного заживления. Каждые 5 суток ' животных взвешивали, измеряли площадь ран. Определяли процентное отношение площади раны к исходной величине.

Наиболее выраженный лечебный эффект обнаружен у мазей, содержащих анилокаин. В группах животных, леченных анилокаиновыми мазями с различными антисептиками, наблюдалось быстрое уменьшение площади ожоговой поверхности. Эта величина составляла 7,0-2,4; 2,9-1,9 и 9.7^1,7 % для мазей, содержащих фурацилин, бализ и диоксидин. В 50 % случаев происходило полное заживление ран с восстановлением волосяного покрова. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о неблагоприятном влиянии пиромекаиновых мазей на заживление ожоговых ран. При введении пиромекаина в состав мазей замедлялась эпителизация, площадь ран уменьшалась медленнее, чем в группах, леченных мазями без анестетиков. В то время как в группах животных, где обработка ран производилась ыа-зями без анестетиков, площадь ран на 30 сутки наблюдения составляла при различных антисептиках 10,8±0,6; 9,2-2,1 и 24,3±5,5 % к исходной величине, в группах животных, леченных пиромеканновыми

мазями, эти величины составляли 13,7-1,9; 12,9±3,2 и 31,5-5,9 %, то есть замедление заживления ран под влиянием пиромекаиновых мазей отмечалось во всех опытах, независимо от применяемого антисептического средства. Мази, содержащие тримекаин, по своей ранозаживляющей эффективности практически не отличались от мазей, содержащих пиромекаин. Так, площадь ожоговой поверхности в этих группах составляла 13,3±1,6; 10,1^1,6 и 33,1^7,5 % при разных антисептиках. Следует отметить, что все исследованные мазевые композиции не оказывают общетоксического действия при всасывании с ожоговой поверхности при ежедневном их нанесении в течение 30 суток. В эксперименте не наблюдалось гибели, уменьшения массы животных.

Влияние метилурацила на фармакологический эффект мазей. В эксперименте были изучены местноанестезирующая активность и влияние на заживление резаных и ожоговых ран кожи мазей с местными анестетиками и антисептиками при введении в них метилурацила.

Опыты по изучению местноанестезирующего действия мазей показали, что введение метилурацила в состав мазей, содержащих местные анестетики и антисептики, в большинстве случае не оказывает существенного влияния на глубину и продолжительность анестезии. Уменьшение анестезирующего эффекта отмечалось только в случае сочетания в составе тримекаиновой мази метилурацила и бализа.

Изучение ранозаживляющих свойств мазей на модели линейных ран кожи крыс показало, что введение метилурацила в состав мазевой основы приводит к значительному увеличению прочности послеоперационного рубца на разрыв (рис. 3), что вполне соответствует данным литературы о стимулирующем влиянии метилурацила на регенерацию (Самойлов H.H., 1964; Билич Г.Л. и соавт., 1977 и др.). При введении в состав мазей с метилурацилом местных анестетиков рано-заживляющий эффект значительно уменьшается, причем практически

одинаково при введении анилокаина, пиромекаина и тримекаина (рис. 3). Аналогичные явления наблюдаются при сочетании метил-урацила и местных анестетиков в составе мазей с антисептиками. Таким образом, местные анестетики, введенные в состав мазей с ме-тилурацилом, снижают его стш^улирующее влияние на регенерацию. К сожалению, в доступной нам литературе не обнаружено сведений, подтверждающих или опровергающих полученные результаты. В настоящее время в медицинскую практику внедрен ряд многокомпонентных мазей, сочетающих в своем составе метилурацил и местные анестетики (Перцев И.М., Даценко В.М. и соавт., 1990), но взаимное влияние компонентов этих мазей не изучено. Можно предположить, что местные анестетики, изменяя ориентацию липидных и белковых молекул клеточных мембран и тем самым уменьшая мембранную проницаемость (Прянишникова Н.Т., 1975), препятствует проникновению метилура-цила внутрь клеток.

Изучение влияния мазей, сочетающих местные анестетики, антисептики и метилурацил, на заживление' термических ожогов кожи показало, что все исследуемые композиции оказывают достаточно выраженное ранозаживляющее действие. Однако их эффект практически не отличался от эффекта мазей аналогичного состава, не содержащих метилурацил. Так, площадь ожоговой раны на 30 сутки эксперимента (в процентах к исходной) составляла 7,2±2,7; 4,7-2,0 и 2,2±1,4 % для анилокаиновых мазей с различными антисептиками; 13,4±3,7; 18,б±2,5 и 8,5±2,6 % для пиромекаиновых мазей и 13,6-2,8; 6,9-3,8 и 8,5±3,1 % для тримекаиновых мазей. Следует подчеркнуть, что в этой серии экспериментов наиболее выраженные ранозаживляв-щие свойства обнаружены у мазевых композиций, содержащих анило-каин. В группах животных, где ожоговые раны обрабатывали мазями с анилокаином, отторжение первичного струпа и полное заживление , происходило в более ранние сроки, площадь ожоговой поверхности

уменьшалась быстрее, чем при обработке ран мазями без анестетика и мазями, содержащими пйромекаин и тримекаин.

анестетиками на заживление линейных ран кожи. I - мазевая основа (ИаШД); 2 - мазь с метилурацилом; 3 - мазь с метилурацилом и анилокаином; 4 - мазь с метилурацилом и пиромекаином; 5 - мазь с метилурацилом и тримекаином.

Проведенные экспериментальные исследования позволили выбрать оптимальный состав мази, предназначенной для лечения инфицированных ран и ожогов. В качестве мазевой основы был выбран 4 % раствор ИаЖЦ с добавлением 10 % глицерина. В состав мази был включен новый местный анестетик анилокаин в концентрации 5 % и антисептик диоксидин в концентрации 1,0 %. Данная мазь не содержит метилурацила, так как введение этого препарата в состав мазей с местными анестетиками не приводит к усилению ранозаживляющих свойств.

Сравнение фармакологических свойств мази с анилокаином и стандартной мази заводского производства "Левосин". На нескольких экспериментальных моделях была изучена фармакологическая эффективность мази с новым местным анестетиком анилокаином в сравнении со стандартной мазью заводского производства "Левосин". Данная многокомпонентная мазь была выбрана исходя из того, что она предназначена для аналогичных целей, т.е. для лечения ран и ожогов, и содержит в своем составе обезболивающие, антимикробные средства и стимуляторы регенерации (Перцев И.М. и соавт., 1989).

Исследования показали, что полная анестезия роговицы под действием анилокаиновой мази наступала через 3-4 минуты после аппликации и'продолжалась в среднем 85,0^7,9 минут. Глубина анестезии была практически максимальной, индекс Ренье составля 1258,8-41,3. Мазь "Левосин" по местноанестезирующей активности значительно уступала анилокаиновой мази. Так, индекс Ренье составлял 965,3±121,4, продолжительность анестезии - 56,3^7,2 минут. В опытах отмечено местнораздражающее действие, оказываемое мазью "Левосин", которое проявлялось в слезотечении, гиперемии конъюнктивы. При применении анилокаиновой мази таких явлений не наблюдалось.

Менее выраженный обезболивающий эффект мази "Левосин" вполне объясним, так как входящий в ее состав анестетик тримекаин менее активен при поверхностной анестезии, чем анилокаин, а применение в качестве маз!й основы ПЭГ не позволяет пролонгировать обезболивающий эффект тримекаина в составе данной мази.

Эксперименты, проведенные на крысах с применением ранотензи-ометрического метода, показали, что обе исследуемые мази оказывают положительное влияние на регенерацию, увеличивая прочность послеоперационного рубца по сравнению с контролем (рис. 4). Следует отметить, что ранозаживляющий эффект анилокаиновой мази вы-

ражен в большей степени, чем мази "Левосин".

Рис. 4. Влияние мази с анилокаином и мази "Левосин" на заживление линейных ран кожи. I - контроль (без обработки); 2 - мазь с анилокаином; 3 - мазь "Левосин".

Установлено, что мазь с анилокаином более эффективна при лечении ожоговых ран, чем применяемая в медицинской практике мазь "Левосин". Под влиянием анилокаиновой мази формирование первичного струпа и его отторжение происходило в более ранние сроки, чем при применении мази "Левосин", площадь ожоговой поверхности была значительно меньше (рис. 5), существенно отличался внешний вид ран. Так, срок отторжения первичного струпа в группе животных, леченных мазью с анилокаином, составлял 15,3-0,7 суток, в группе, леченной мазью "Левосин". - 17,2^0,7 суток. Площадь ожоговых рак на 30 сутки наблюдения (в процентах к исходной величине) составляла соответственно 12,1±4,5 и 32,7±5,7 %.

Выраженный ранозаживлятаций эффект мазей, вероятно, в большей степени обусловлен свойствами мазевой основы, а также влиянием местного анестетика. Ранее было показано, что основа МаКМД

оказывает более выраженное влияние на заживление ран, чем ПЭГ-основа. Очевидно, по этой причине анилокаиновая мазь, приготовленная на основе МаКМЦ, по своим ранозаживляющим свойствам превосходит мазь "Левосин", где в качестве мазевой основы использован ПЭГ. Кроме того, эффективность новой мази при лечении ожоговых ран определяется наличием в ее составе местного анестетика ани-локаина.

Рис. 5. Динамика заживления ожоговых ран под влиянием

мази с анилокаин'ом и мази "Левосин". -мазь с анилокаином;---мазь "Левосин".

Противовоспалительное действие мазей изучали на каррагена-новой модели экссудативного асептического воспаления. Исследуемые мази наносили на поверхность задних конечностей яивотшг оа 30 минут до инъекции раствора коррагенина. Измерение объема вое-

паленной конечности осуществляли спустя I и 4 ч после инъекции. Эффективность выражали в процентах прироста объема конечности по отношению к исходной величине. Результаты, полученные в эксперименте, свидетельствуют о значительной противовоспалительной активности исследованных мазей. В то время как в контрольной группе прирост объема конечности через 4 ч составлял 102,6^10,7 %, в опытных группах эти величины были значительно меньше и составляли в группе, где обработка производилась анилокаиновой мазью, 63,1±6,4 %, а в группе, где наносили мазь "Левосин" - 55,1±4,2 %. При статистической обработке результатов не обнаружено достоверных различий в противовоспалительных эффектах мазей.

Таким образом, сравнительное изучение мази с новым местным анестетиком анилокаином и мази заводского производства "Левосин" показало, что новая мазь обладает рядом преимуществ. Она значительно превосходит мазь "Левосин" по глубине и продолжительности анестезирующего эффекта, не обладает раздражающим действием, оказывает более выраженное стимулирующее влияние на заживление резаных и ожоговых ран кожи, практически не уступает мази "Левосин" по противовоспалительной активности.

Проведенные экспериментальные исследования показали, что фармакологическая эффективность мазей в значительной мере определяется характером мазевой основы и входящих в состав мазей лекарственных веществ: местных анестетиков, антисептиков и стимуляторов регенерации. Изучение взаимного влияния компонентов мазей позволило выбрать оптимальный состав мазевой композиции, содержащей новый местный анестетик анилокаин. Мазь с анилокаином обладает выраженным обезболивающим, ранозаживляющим и противовоспалительным действием и превосходит по своей эффективности мази с пироме-каином и тримекаином, а также мазь заводского производства "Левосин".

вывода

1. Мази, содержащие новый местный анестетик анилокаин, обладают выраженной местноанестезирующей активностью, оказывают положительное влияние на регенерацию, более эффективны при лечении ожоговых ран по сравнению с мазями, содержащими пиромека-ин и тримекаин.

2. Местноанестезирующий эффект анилокаина, пиромекаина и тримекаина наиболее выражен в мазях на основе микробных полисахаридов и N аКМЦ.

3. Значительной ранозаживлякщей активностью обладают мази

с местными Анестетиками, приготовленные на основе ЫаШЦ и ауба-зидана 1/18А.

4. Антисептические средства, введенные в состав мазей, не оказывают существенного влияния на глубину и продолжительность анестезирующего действия, несколько снижают прочность послеоперационного рубца.

5. Сочетание в составе мазей местных анестетиков и метилура-цила приводит к снижению стимулирующего регенерацию эффекта ме-тилурацила.

6. Мазь с анилокаином по глубине и продолжительности обезболивающего действия значительно превосходит мазь заводского производства "Левосин", оказывает более выраженное стимулирующее влияние на заживление резаных и ожоговых ран кожи, не уступает мази "Левосин" по противовоспалительной активности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Предложена многокомпонентная мазь с новым местным анестетиком анилокаином, рекомендуемая для лечения инфицированных ран и ожогов и обладающая выраженным местноанестезирующим, ранозаживля-

ющим и противовоспалительным действием.

2. Результаты исследования взаимного влияния компонентов мазей рекомендуется использовать для целенаправленного поиска оптимальных составов многокомпонентных мазей, предназначенных для лечения ран и ожогов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чащина C.B., Гайдукова Т.А., Горнова H.A., Панцуркин В.И., Хорошкова Н.В. Поиск новых местных анестетиков для регионарной

и спинномозговой анестезии // Тез.докл. Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых. - Куйбышев, 1988. -- С.213-214.

2. Игнатова О.Э., Пекина Т.В., Евдокимова И.И., Богатырева С.А., Ушакова Е.А., Чащина C.B. Исследование противовоспалительного и ранозаживляющего действия мазей, содержащих местные анестетики,

при лечении ожогов у животных Ц Изыскание и изучение новых фармакологических средств: Тез.докл. Всероссийской студенческой научной конференции. - Пермь, 1989. - C.II4-II5.

3. Чащина C.B., Горнова H.A., Олешко Л.Н., Просовская В.П. Исследование пролонгированного действия пиромекаина в мазях // Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами: Тез. докл. Всесоюзной научно-технической конференции. - Харьков, 1989. - С. 93.

4. Игнатова О.Э., Савельева Н.В., Чащина C.B. Исследование ранозаживляющего действия мазей, содержащих местные анестетики

// Прогресс в хирургии: Тез. Всесоюзной студенческой научной конференции. - M., 1990. - С.22.

5. Чащина C.B., Колла В.Э., Горнова H.A., Олешко Л.Н., Просовская В.П. Исследование возможности применения пиромекаина в мазях для лечения термических ожогов и операционных ран // Синте-

тические и биологические полимеры в фармации: Науч.труды ВНИИФ, том ХХУШ. - M., 1990. - С. 84-88.

6. Чащина C.B., Горнова H.A., Просовская В.П., Олешко Л.Н., Блинов Н.П., Юрлова H.A., Панцуркин В.И. Ранозаживляющее действие мазей с местными анестетиками на полисахаридных основах // Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР: Тез.докл. научно-практической конференции. - Владимир, 199I. - С.21-23.

Чащина Светлана Викторовна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МАЗЕЙ С НОВЫМ МЕСТНЫМ АНЕСТЕТИКОМ ДШОКЛИНОМ

14.00.25 - фармакология

К печати 11.12.91 г. Объем: 1,5 печ.л.

Формат бум.60x84 I/I6 Тираж 100 экз. Зак.ШО

Типография ПВВКИУ