Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Комплексные исследования с целью создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства

На правах рукописи

АЛЕКСЕЕВА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

КОМПЛЕКСНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ С ЦЕЛЬЮ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАНЕВЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ НА ОСНОВЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА

15.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Пермь-2009

003480943

Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты: доктор фармацевтических наук, профессор

Чекрышкина Людмила Александровна

доктор фармацевтических наук, профессор Панцуркин Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Молохова Елена Игоревна ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор фармацевтических наук, доцент Ганичева Людмила Михайловна ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор фармацевтических наук Боковикова Татьяна Николаевна ФГУ «Научный Центр Экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора»

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «24» ноября 2009 г. в 13 час. на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан « октября 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.068.01 кандидат фармацевтических наук, доцент

Липатникова И. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Основная задача фармацевтической промышленности Российской Федерации - обеспечение населения страны не только недорогими и качественными препаратами для лечения особо значимых заболеваний, но и инновационными лекарственными средствами, разработанными и произведенными в России в соответствии с самыми высокими международными стандартами (Г. Барышникова, 2004, И. Власова, 2004).

Несмотря на обилие имеющихся на фармацевтическом рынке медикаментозных средств для местного лечения раневых и воспалительных процессов приходится констатировать, что желаемая степень терапевтического эффекта до сих пор не достигнута.

Рациональное лечение ран - одна из наиболее острых и сложных проблем современной медицинской практики. На сегодняшний день ни один из методов лечения ран с использованием лекарственных средств не является универсальным, надежным, в полной мере удовлетворяющим клиницистов. Этиология и патогенез раневого процесса делают необходимым дифференцировать подход к созданию лекарственных форм для местного лечения раневой патологии.

Принцип подбора лекарственных средств, эффективных в той или иной фазе раневого процесса, практически отработан и не пересматривался в течение длительного времени. Лекарственные средства, применяемые в фазе воспаления, должны оказывать антимикробный, обезболивающий, дегидратирующий и некролитический эффекты. Препараты, используемые в фазах регенерации и реорганизации рубца с эпителизацией, должны обладать иными свойствами: стимулировать регенеративные процессы, способствуя росту грануляций и ускорению эпителизации, защищать грануляционную ткань от вторичной инфекции и подавлять рост вегетирующей в ране микрофлоры. Как свидетельствует практика, создание лекарственных форм, обладающих подобными свойствами является актуальной проблемой. В комплексном подходе к решению этой проблемы одно из главных мест занимает местное лечение с использованием мазей, суппозиториев, плёночных покрытий, аэрозолей и т.д.

В настоящее время появилась возможность более успешно лечить раневые и воспалительные процессы, используя в составах лекарственных форм высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии. Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (per. номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3.10.1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России. Ценным свойством ани-локаина является выраженное поверхностноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков (Панцуркин В.И., 1993).

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является создание на основе комплекса техно- ■ логических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований эффективных и стабильных лекарственных форм анилокаина для наружного применения, обладающих полифакторным воздействием на раневые и воспалительные процессы. Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи: => проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся лекарственных средств, обладающих местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием;

=> обосновать методологический подход к разработке лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноане-стезирующего средства;

=> провести выбор действующих компонентов и вспомогательных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов;

=> разработать и обосновать оптимальные технологические схемы производства предлагаемых лекарственных форм, обеспечивающие их технологические и потребительские характеристики;

=> разработать нормы качества для предложенных лекарственных

форм;

=> исследовать влияние вида упаковки и условий хранения на стабильность разработанных лекарственных препаратов;

=> на основании полученных результатов подготовить нормативную документацию на предлагаемые лекарственные препараты анилокаина;

=> провести комплекс лабораторно-клинических исследований по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм с целью подтверждения их рациональности. Научная новизна.

Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина для наружного применения, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный и антимикробный эффект.

Разработан состав и технология мази «Анилкам» эффективной при местном лечении ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике, которая при малом компонентном составе и низкой токсичности обладает многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы. На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран диоксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме.

Доклиническими исследованиями установлена выраженная анестезирующая, ранозаживляющая и противовоспалительная активность мази наряду с отсутствием местно-раздражающего действия. Гистологические исследования показали, что мазь способствует более раннему формированию зрелой грануляционной ткани и полному закрытию раневого дефекта.

Разработан и научно обоснован состав и технология обезболивающего геля «Анилогель» для применения при диагностических и лечебных манипуляциях в урологии. В качестве антимикробного компонента, позволяющего избежать нежелательной инфекции, предложено ввести хлоргексидина биглюконат. Установлена оптимальная вязкость геля, обеспечивающая оптимальные смазывающие свойства инструментария и не влияющая на оптическую картину при эндоскопическом исследовании.

На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина, предназначенные для промышленного производства и экстемпорального изготовления. С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ: для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа (полиэтиленоксидная); для суппозиториев экстемпорального изготовления гидрофобная основа (сплав твердого жира с ПАВ). Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе - 10 дней.

Обоснован состав плёночной матрицы-носителя и технология лекарственных пленок анилокаина. Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиметил-целлюлозу, натрия альгинат и Натросол 2500-РИагт. Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из плёночной матрицы на основе Натросол 2500-РЬагш, а композиции на основе натрий карбоксиметил-целлюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам. В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности.

На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных.

Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм.

Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анилокаина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа. Практическая значимость работы.

Результаты, полученные в ходе экспериментальных исследований, свидетельствуют о возможности и перспективности использования предложенных лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства

По результатам исследований разработаны и внедрены: > состав, технология и нормы качества комбинированной мази «Анилкам». Наработаны опытные образцы, проведены доклинические исследования. Подготовлены проект ФСП, отчет по доклиническим исследованиям, проект инструкции по применению, которые представлены на рассмотрение в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора. Мазь «Анилкам» прошла этап экспертизы

возможности безопасного ее применения (письмо ФГУ НЦ ЭСМП Росздрав-надзора № 35488 СККР-И от 09.06.09 г.). В настоящее время решается вопрос о разрешении на проведение клинических исследований;

> состав, технология и нормы качества обезболивающего геля «Ани-логель» для применения при диагностических и лечебных манипуляций в урологии;

> состав, технология и нормы качества суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления и промышленного производства. Результаты исследований включены в «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденные Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 25.10.2005 г.;

"г составы, технология и нормы качества плёнок лекарственных на основе анилокаина: «Анилгек» (анилокаин с хлоргексидина биглюконатом) и «Анилдиокс» (анилокаин с диоксидином). Результаты исследований включены в «Методические указания по изготовлению и контролю качества пленок лекарственных «Анилгек» в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденных Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 10.06.2008 г., и «Методические указания по изготовлению и контролю качества пленок лекарственных «Анилдиокс» в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденных Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 11.12.2008 г. Получено свидетельство ФГУП «ВНТИЦ» на интеллектуальный продукт № 73200600015 от 24.01.06 г.

> состав, технология и нормы качества аэрозольной лекарственной формы на основе анилокаина для лечения ран животных. Проведены опытно-промышленные наработки лекарственного препарата на базе предприятия ООО "ТиЛ" (г. Пермь) (акт апробации от 08.11.2006 г.);

> по разработанной ранее мази «Аникол» для лечения ран II фазы (Алексеева И.В., 1999) проведены дополнительные расширенные доклинические (изучены: острая и субхроническая токсичность, аллергезирующее действие, цитологическое исследование и.т.д.) и клинические исследования. На основании отчета по доклиническим исследованиям и сводного отчета по клиническим исследованиям мазь «Аникол» рекомендована для применения в медицинской (протокол от 30.01.03 г.) и ветеринарной практике в качестве местноа-нестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства.

ФГУ ВГНКИ Россельхознадзором выдано регистрационное удостоверение ПВР 2-4.9/02446 от 2009 г на мазь «Аникол», утверждены технические условия на «Мазь «Аникол» (ТУ 9337-001-01963410-2009) и «Инструкция по применению мази «Аникол» в качестве обезболивающего и ранозаживляющего средства у собак и кошек».

Результаты исследований включены в проекты: ФСП «Мазь «Аникол» и «Инструкцию по применению мази «Аникол», которые находятся на экспертизе в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 270-ИД от 20.02.07 г.).

Составлен опытно-промышленный регламент на производство мази «Аникол» для ОАО «Пермфармация» (г. Пермь) (утв. 03.09.2009 г.) и проведены опытно-промышленные наработки (г. Пермь) (акт апробации от 20.05.2009 г.).

Получено свидетельство на рационализаторское предложение «Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей» (удостоверение ПГМА № 2166 от 13.02.01 г.).

> фрагменты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» (акты от 24.04.03 г. и 19.10.06 г.), в учебный процесс кафедр ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера»: стоматологии ФГЖ И ППС (акт от 09.10.06г.), кафедры детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18.10.06 г.), фармакологии (акт от 01.12.03 г.), а также в учебный процесс курса фармакологии ГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия» (акт от 21.01.03 г.).

Экспериментально-клинические исследования по изучению влияния мази «Анилкам» на раневой процесс у животных проведены на базе кафедры общей и частной хирургии, в лечебно-консультативном центре при Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана;

Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг. Москвы и Перми.

Комплексное клинико-функциональное исследование плёнок лекарственных проведено на базе кафедры стоматологии ФГЖ и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»; МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г. Пермь).

Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края.

Получены положительные отзывы о клинических исследованиях мази «Аникол» в ветеринарной практике: Военно-ветеринарного факультета при МГАВМиБ им. К.И. Скрябина (г. Москва), кинологического центра г. Тольятти, городской ветеринарной клиники г. Перми, зонального центра кинологической службы Главного управления внутренних дел по Свердловской области (г. Екатеринбург), ОАО «Ильиногорское» (Нижегородской обл.), свинокомплекса «Пермский» (пос. Майский Краснокамского р-на Пермского края).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на международных конференциях: Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999); III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003); Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002); 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум - 2003» (Санкт-

Петербург, 2003); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006, 2007); 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция. Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва,

2003); 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004); Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной 85-летию академии (Санкт-Петербург,

2004); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии» (Москва, 2005); I Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005); Международной научной конференции по биомедицине (Херсон, 2007), а также на 19 российских, республиканских и региональных форумах, съездах и научно-практических конференциях.

Конкретное участие автора в получении научных результатов.

Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Фармакологические исследования проведены на кафедре физиологии и патологии ПГФА под руководством зав. кафедрой д-ра мед. наук, проф. Сыропятова Б.Я. и на кафедре фармакологии, клинической фармакологии ПГФА под руководством зав. кафедрой, д-ра мед. наук, проф. Юшкова В.В. Микробиологические исследования проводили на кафедре микробиологии ПГФА под руководством зав. каф. д-ром фармац. наук, проф. Оде-говой Т.Ф. Гистологические исследования проведены зав. отделом морфологических и патофизиологических исследований ЦНИЛ ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера, к.м.н. П.В. Косаревой.

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 62 публикациях, из них 1 монография, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 11 статьях в изданиях списка ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 140 научных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических

наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).

На защиту выносятся результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов отечественного местного анестетика анилокаина.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, 8 глав экспериментальных исследований, общие

выводы, список литературы и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов.

Диссертация изложена на 314 страницах машинописного текста, иллюстрирована 76 таблицами, 67 рисунками. Библиографический список включает 257 источников, из них 47 на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования

В процессе исследований и разработки оптимальных составов лекарственных форм использовали лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации.

Для достижения поставленной цели и решения задач использовали физические, физико-химические, технологические, микробиологические и фармакологические методы.

Для количественного определения действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм, модифицированы известные методики. В количественном анализе анилокаина использовали экстракционно-титриметрический метод, диоксидина и хлоргексидина биглюконата - спектро-фотометрический метод.

Для определения возможных продуктов разложения или взаимодействия лекарственных веществ в мазях использовали метод тонкослойной хроматографии. Для идентификации компонентов геля, их количественного определения, анализа возможных примесей разработаны условия разделения действующих компонентов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Структурно-механические показатели измеряли на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (тип ЯУ, Германия). Работу осуществляли на экспериментально подобранном устройстве Н.

Осмотическую активность мази определяли гравиметрическим методом

Определение механической прочности плёнок лекарственных проводили по разработанной на кафедре физиологии ПГФА методике (С.М. Горбунов, 1979) тензиометрическим методом.

По методикам ГФ XI изд. проводили следующие определения: рН водного раствора лекарственных форм; потери в массе при высушивании и средней массы плёнок лекарственных; кислотного и йодного числа гидрофобных суппо-зиторных основ; средней массы, времени полной деформации, температуры плавления и времени растворения суппозиториев; испытание аэрозольной упаковки.

Определение перекисного числа проводили согласно ГОСТ 8285-91 «Жиры животные топленые» йодометрическим методом.

Биофармацевтические исследования проводили методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану и кондуктометрическим методом.

Специфическую фармакологическую активность лекарственных форм исследовали на моделях полнослойных кожных ран и термических ожогов у крыс. Местноанестезирующее действие изучали методом Ренье на роговице глаза

кролика. Для изучения противовоспалительной активности мази использовали каррагениновую модель экссудативного асептического воспаления. Острую токсичность изучали при внутрижелудочном пути введения. Антимикробную активность определяли методом диффузии в агар (мази, плёнки лекарственные) или методом серийных разведений (плёнки лекарственные, аэрозоль) по методикам ГФ XI изд. Испытание на микробиологическую чистоту проводили двухслойным методом в соответствии со статьей ГФ XI изд., раздел «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» и Изменением к ней № 3 от 25.06.2003 года.

При постановке и проведении экспериментов применяли методы матема-тико-статистического планирования эксперимента.

Статистическую обработку результатов проводили по общепринятым методикам с использованием стандартных компьютерных программ EXCEL.

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОД К РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАНЕВЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ НА ОСНОВЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА

Конструирование лекарственных препаратов включает ряд последовательных разделов, а именно: формулировку проблемы в медико-социальном аспекте, определение направления, целей и задач исследований на основе изучения фармацевтического рынка, патентного поиска и анализа специальной литературы, разработку составов лекарственных препаратов в соответствии с современными требованиями, оптимизацию технологических процессов и параметров качества готового продукта, составление, согласование и утверждение нормативной документации. Для реализации поставленных целей в области разработки рациональных лекарственных препаратов необходимо научно-методологическое обоснование и создание алгоритма действий.

Методологический подход базируется на выполнении комплекса теоретических, технологических, биофармацевтических, химических, физико-химических и фармакологических исследований, обеспечивающих получение качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств. Обобщённая схема этапов разработки лекарственных средств, приведенная на рис. 1, включает три блока, каждый из которых завершается получением промежуточного продукта, обеспечивающего постановку задач для каждого последующего этапа.

Задачей первого блока является выявление современных подходов к лечению и профилактике раневых и воспалительных процессов различной этиологии, анализ рынка лекарственных препаратов, применяющихся для этих целей. Блок включает проведение поиска литературных данных, маркетинговых и патентных исследований, что позволяет оценить состояние, перспективы создания и стратегию по разработке лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов.

и

Патентный поиск

Маркетинговые исследования

Анализ литературных данных в отношении лечения раневых и воспалительных процессов

БЛОК 2 Исследования по разработке состава

Анализ физико-химических свойств действующих компонентов, выбор носителей

Биофармацевтические исследования ^

Структурно-механические исследования

Разработка технологии производства лекарственного средства

1

Анализ соответствия предлагаемых лекарственных форм общим требованиям

Аналитические исследования лекарственных форм

Оценка стабильности лекарственных форм

Фармакологические и клннико-

экпериментальные исследования

Л

БЛОК 3 Разработка НД и представление её на утверждение

Разработка фармакопейной статьи предприятия или технических условий

Разработка промышленного регламента предприятия

Рис. 1. Обобщённая схема этапов разработки лекарственных средств

Второй блок включает основные этапы исследований:

> выбор оптимальных носителей для лекарственных форм;

> обоснование выбора действующих компонентов и их концентраций в составе лекарственных форм;

> проведение биофармацевтических и структурно-механических исследований, являющихся объективными показателями эффективности и качества при производстве, хранении и применении лекарственных форм;

> разработка технологии производства препаратов;

> стандартизация и исследование стабильности разработанных лекарственных форм;

> проведение фармакологических и клинико-экспериментальных исследований.

Результатом поэтапных исследований данного блока является создание эффективных и стабильных лекарственных форм.

Третий блок посвящен разработке нормативной документации и представлению ее на утверждение в соответствующие инстанции.

СОЗДАНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ МАЗИ АНИЛКАМ

Раннее оперативное закрытие раны невозможно без этапа её медикаментозного лечения с учетом фазы раневого процесса. В подобных ситуациях важен подбор препарата, обладающего обезболивающим действием, длительной осмотической активностью или, наоборот, свойствами, направленными на предупреждение высыхания раневой поверхности, на стимуляцию роста грануляций, способствующих формированию эпителия.

При разработке состава и технологии мази исходили из современных требований комплексного (обезболивающего, противовоспалительного, ранозажив-ляющего, антимикробного) воздействия на рану при малокомпонентном составе.

С целью выбора рациональной концентрации анилокаина проведены исследования поверхностноанестезирующей активности его водных растворов по методу Ренье-Валетта, которые показали, что оптимальной является 5% концентрация анестетика.

Оптимальный носитель для мазей должен обеспечивать нетравматич-ность нанесения на поврежденные участки, равномерность распределения, проявлять длительную и сильную осмотическую активность в I фазе раневого процесса, создавать благоприятные условия для регенерации раны во II фазе, и, главное, высокую биологическую доступность ЛВ. При выборе основообразующего компонента учитывали известные преимущества гидрофильных основ перед гидрофобными.

С этой целью изучено 15 композиций гидрофильного характера (табл. 1), составы которых известны из литературы. В состав всех композиций вводили глицерин в количестве 10%.

Критерием оценки изучаемых составов явились следующие показатели: структурно-механические, биофармацевтическая доступность, осмотическая активность.

Таблица 1

Составы гидрофильных основ

№ КО МП Шапоэе 7МР Ыа КМЦ МЦ Ыа альгинат

1. 3

2. 4

3. 5

4. 6

5. 3

6. 4

7. 5

8. 6

9. 3

10. 4

11. 5

12. 6

13. 4

14. 5

15. 6

Структурно-механические характеристики основ оказывают заметное влияние на процессы высвобождения ЛВ из мазей, а также на их потребительские свойства: намазываемость, адгезию, способность выдавливаться из туб. В результате предварительной визуальной оценки консистенции мазевых композиций отбракованы образцы, представляющие собой жидкие основы со слабо выраженными адгезивными свойствами (3% ВкпоБе 7МБ, 3% № КМЦ 3% МЦ и 4% № альгинат) и плотные носители (6% Вкпове 7МБ, 6% N3 КМЦ, 6% МЦ).

Используя показания прибора «Реотест-2» рассчитывали касательное напряжение сдвига и строили графики зависимости от скорости сдвига. В реологический оптимум не вошел состав № 10 (4% МЦ). Все остальные исследуемые составы обладают удовлетворительными консистентными свойствами.

Для изучения тиксотропных свойств выбранных составов строили кривые кинетики деформации в координатах: скорость сдвига - напряжение сдвига в области изменения градиентов скорости течения от малых к большим и от больших к малым (рис. 2). Наличие восходящих и нисходящих кривых указывает на то, что исследуемые композиции обладают тиксотропными свойствами, характеризующие намазываемость и способность выдавливаться из туб.

Результаты проведенных реологических исследований позволяют сделать вывод о том, что указанные мази являются дисперсными системами с коагуля-ционным типом структуры, для которых характерны упруго-вязко-пластичные свойства.

Напряжение сдвига, н/м!

Рис. 2. Реограммы течения гидрофильных мазевых композиций

Биофармацевтическую оценку композиций определяли по тесту высвобождения анилокаина через полупроницаемую мембрану. Динамика высвобож-

Примечание: *-различие достоверно прир<0,05 **-различие достоверно прир<0,01 Рис. 3. Зависимость высвобождения анилокаина от времени из мазевых композиций С целью изучения кинетики высвобождения анилокаина из мазей на гидрофильных основах использовали кондуктометрический метод анализа. По

экспериментальным данным построены кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на различных основах, что показано на рис. 4 и 5.

Установлено, при равных условиях проведения эксперимента с увеличением времени значение удельной электропроводимости возрастает для всех четырех основ, т. е. количество высвобождаемых ионов в воде увеличивается.

Примечание: * - различие достоверно при р<0,05 ** - различие достоверно прир<0,01 Рис. 4. Кинетические кривые высвобождения Рис. 5. Кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на основах анилокаина из композиций на основах

натрия альгината и МЦ натрий карбоксиметилцеллюлозы и

Бланозе 7MF

На основании данных зависимости удельной электропроводимости от времени построены графики скорости растворения мазей (рис. 6). Как следует из рисунка, их значения проходят через максимумы. Резкое увеличение скорости наблюдается в начальный момент времени, снижение со временем может быть объяснено уменьшением количества ЛВ в поверхностных слоях матриц-носителей. С большей скоростью в начальный момент времени высвобождение анилокаина происходит из мази на основе 5% Na КМЦ.

Таким образом, в результате определения скорости высвобождения анилокаина химическим и физико-химическим методами, изучения кинетических закономерностей высвобождения выбрана мазевая композиция на основе 5% Na КМЦ.

tcp.nO"3, с

Примечание: * - различие достоверно прир<0,05 ** - различие достоверно при р<0,01

Рис. 6. Зависимости скорости растворения от времени для различных основ

Известно, что при лечении раневых и воспалительных процессов одного обезболивающего компонента недостаточно. Поэтому для обеспечения необходимого терапевтического эффекта целесообразно введение антимикробного средства. Согласно литературным данным и мнениям специалистов, оптимальными и доступными для этих целей являются диоксидин и хлоргексидина биг-люконат. Выбор концентрации антимикробного компонента в мазевой композиции осуществляли методом диффузии в агар с учетом МИК антисептика и разновидностью возбудителя в ране (золотистый стафилококк, кишечная палочка). Анализ полученных данных показал, что высокую антимикробную активность в отношении бактерий золотистого стафилококка и кишечной палочки проявили хлоргексидина биглюконат (ХГБ) в концентрациях от 0,7% до 2% и диоксидин в концентрациях от 0,2% до 2%.

Окончательный выбор антисептика осуществляли вышеназванным методом по отношению к 4 видам микроорганизмов на мазях изучаемого состава, содержащих анилокаин (рис. 7).

При выборе антисептика ориентировались на концентрацию, при которой проявляется высокая антимикробная активность. Такому условию отвечает диоксидин в концентрации 2%, обладающий широким спектром антибактериального действия и эффективный в отношении основных возбудителей раневой инфекции.

ХГБ0.7И+ ХГБ ] % + ХГЕ1,5*а + ХГБ +■ Дпокс.ОД« Дпокс.ОЛ^ Двокс.1*» + Джок1.2М 5'/» а аил. 5У»«вв.г 5Уоавнл. !%тпл, +5«ави.х + 5Пввв.г 5«ани.г ' ив.'

Рис. 7. Антимикробная активность мазевой композиции анилокаина

Существенное значение при лечении раневых и воспалительных процессов имеет осмотическая активность мазей. Результаты исследований, представленные в табл. 2, показывают, что изучаемый состав обладает значительным и продолжительным дегидратирующим действием и превосходит гипертонический раствор (контроль) по силе и продолжительности действия в 7 раз.

Таблица 2

Осмотическая активность мазевой композиции _

Объект исследования Абсорбировано физиол. р-ра, % Время абсорбции, час.

10% раствор натрия хлорида (контроль) 22,1+2,4 2

Состав исследуемой композиции: анилокаин - 5,0 диоксидин - 2,0 Иа КМЦ-5,0 глицерин - 10,0 воды очищенной до 100,0 155 ±2*** 14

Примечание: *** - различие достоверно по сравнению с контролем прир<0.001

Таким образом, в результате проведенных структурно-механических, биофармацевтических, технологических и микробиологических исследований по разработке мази для лечения раневых и воспалительных процессов предложен состав, названный условно «Анилкам».

Технологический процесс изготовления мази осуществляли в соответствии с общепринятыми правилами приготовления мазей с учетом природы и физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ.

Стандартизацию мази «Анилкам» проводили в соответствии с требованиями ГФ XI изд. По внешнему виду мазь представляет собой однородную, вязко-пластично-упругую массу желтого цвета гелеобразной консистенции со слабым характерным запахом аминов.

При разработке методик качественного и количественного анализа ани-локаина и диоксидина в мази за основу взяты методики, используемые для субстанций и модифицированные применительно к разработанной лекарственной форме.

Количественное определение анилокаина в мази проводили методом экстракционного титрования 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата, обеспечивающим унификацию способа оценки качества от субстанции до лекарственной формы. Первоначально исследовано влияние условий: рН водной фазы, природы экстрагента и его соотношения с водной фазой на количественную экстракцию продукта, образующегося в результате взаимодействия анилокаина с натрия лаурилсульфатом.

Метрологические характеристики методики количественного определения анилокаина в мази «Анилкам» отражены в табл. 3.

Таблица 3

Метрологическая характеристика методики количественного

Номер серии мази X 5 Ах е,%

1 5,00 0,0002 0,0063 0,0141 0,36

2 5,02 0,0003 0,0075 0,0167 0,42

3 4,98 0,0007 0,0122 0,0270 0,68

4 5,11 0,0009 0,0149 0,0299 0,93

5 5,07 0,0004 0,0086 0,0192 0,47

Количественное определение диоксидина в мази «Анилкам» проводили спектрофотометрическим методом в УФ-области спектра. Метрологические характеристики методики количественного определения диоксидина в мази «Анилкам» отражены в табл. 4.

Таблица 4

Метрологическая характеристика методики количественного

Номер серии мази X Ах е,%

1 2,03 0,0002 0,0055 0,0122 0,74

2 2,00 0,0003 0,0071 0,0158 1,00

3 1,95 0,0003 0,0075 0,0167 1,03

4 1,99 0,0002 0,0068 0,0152 0,96

5 2,04 0,0002 0,0058 0,0130 0,78

Полученные результаты использованы для составления проекта ФСП "Мазь «Анилкам»".

Изучение стабильности разработанной мази проводили методом естественного (на 5-ти сериях мази) хранения при комнатной температуре в защищенном от света месте. Результаты изменения параметров определяли через промежутки времени, равные 6 месяцам хранения. Критериями качества служили следующие показатели: внешний вид, подлинность, наличие посторонних примесей, количественное содержание действующих веществ, значения рН водных растворов, микробиологическая чистота. Оценивая стабильность физико-химических показателей и количественного содержания действующих веществ в мази «Анилкам» в течение 2 лет 3 мес. позволило установить срок хранения для данной мази 2 года.

Доклиническое изучение мази проводилось путем оценки ее специфической местноанестезирующей, противовоспалительной, ранозаживляющей и антимикробной активности.

В опытах на животных установлено наличие выраженной анестезирующей, ранозаживляющей, противоожоговой и противовоспалительной эффективности разработанной мази, а также отсутствие местно-раздражающего действия. Данные фармакологических исследований свидетельствуют, что разработанная мазь не уступает препаратам, выпускаемым промышленностью, а по некоторым параметрам превышает эффективность официнальной мази «Лево-син». При проведении гистологического исследования участков кожи и подкожной клетчатки экспериментальных животных (белых крыс) с целью изучения ранозаживляющего действия мази «Анилкам» установлено, что при лечении линейных ран у животных мазь способствует:

- более раннему появлению грануляций и началу эпителизации раневого дефекта;

- полному закрытию раневого дефекта эпителием, лишенным признаков воспалительной гиперплазии;

- ускорению заживления ожоговых ран у животных, выражающееся в более раннем формировании зрелой грануляционной ткани и полной эпителизации раневого дефекта, раннему исчезновению воспалительной инфильтрации, закрытию дефекта эпителиальным пластом равномерной толщины без признаков воспалительной гиперплазии, формированию зрелой волокнистой соединительной ткани, имеющей типичное гистологическое строение.

Таким образом, по эффективности мазь «Анилкам» не уступает мази «Левосин» и имеет более выраженное ранозаживляющее действие, что выражается в сокращении сроков заживления, эпителизации и формировании зрелой волокнистой соединительной ткани типичного гистологического строения в зоне раневого дефекта.

На разработанную мазь составлена нормативная документация: проект ФСП, проект инструкции по применению, отчет по доклиническим исследованиям, которые представлены на рассмотрение в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнад-зора. Мазь «Анилкам» прошла этап экспертизы возможности безопасного ее

применения. В настоящее время решается вопрос о разрешении на проведение клинических исследований.

ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЙ ГЕЛЬ «АНИЛОГЕЛЬ» ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ

ПРИ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ЛЕЧЕБНЫХ МАНИПУЛЯЦИЯХ

В УРОЛОГИИ

Инструментальные исследования являются одними из самых важных в урологии и служат для диагностики заболеваний уретры, мочевого пузыря и почек. Однако, при проведении урологических исследований существенным недостатком является болезненность процедуры, а также возможность возникновения осложнений в виде инфекционно-воспалительных явлений.

Этот факт послужил основанием для разработки отечественного препарата, сочетающего в себе местноанестезирующие, противовоспалительные и антимикробные свойства при малом компонентом составе.

С целью выбора рациональной концентрации анилокаина проведены исследования поверхностноанестезирующей активности его водных растворов по методу Ренье-Валетта, которые показали, что для обеспечения анестезирующего эффекта при инструментальных вмешательствах достаточной является концентрация 2%.

С целью выбора оптимального носителя изучено 11 композиций гидрофильного характера на основе доступных и широко применяющихся полимеров. Во все композиции для предотвращения высыхания и пластификации основ вводили глицерин в концентрации 10% (табл. 5). Кроме того, глицерин обладает антисептическими свойствами, поэтому его применяют для предотвращения заражения ран.

Таблица 5

№ композиций МЦ ЫаКМЦ N3 альгинат

1 2

2 2,5

3 3

4 3,5

5 2

6 3

7 3,5

8 3

9 4

10 4,5

11 5

Выбор полимерной основы осуществляли по внешнему виду, консистенции и биофармацевтической доступности.

Предварительно проведена визуальная оценка консистенции растворов полимеров, в результате которой были отбракованы образцы, представляющие

собой слишком жидкие носители: 2% МЦ, 2,5% МЦ, 3% № альгинат или неудовлетворительные по внешнему виду (неоднородные) гели на основе МЦ 3% и 3,5%.

Биофармацевтические исследования с целью выбора оптимального состава гелевой основы осуществляли по результатам кинетического исследования высвобождения анилокаина, которое проводили кондуктометрическим методом (рис. 8).

При равных условиях проведения эксперимента более быстрое высвобождение анилокаина происходит из геля на основе Ыа КМЦ 2%. Вязкость геля составила 2,96 Па-с.

->-Na КМЦ 3,5 -•-Ха а.1ьгннат 5Н - »-Ха альгинат ■4,5-в

-Ха КДЩ ЗИ

—*-Ха КЛПД 2««

10, S I х 10 J, с.

Примечание: * - различие достоверно при р<0,05 ** - различие достоверно прир<0,01

Рис. 8. Кинетические кривые высвобождении анилокаина из гидрофильных носителей

Для предотвращения возникновения инфекционно-воспалительных осложнений после эндоурологических манипуляций в состав геля необходимо ввести антимикробный и дезинфицирующий компонент. Этими свойствами обладает бактерицидное и антисептическое средство - хлоргексидина биглюконат -эффективный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Для профилактических целей раствор ХГБ применяется в концентрациях 0,05%, 0,1 % и 0,2%. Эти концентрации и были выбраны для углубленных исследований в отношении тест - культур микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм АТСС 2592), Escherichia coli (штамм АТСС 6538-Р) и

Pseudomonas aeruginosa (штамм АТСС 27857). Исследования осуществляли методом диффузии в агар. Результаты представлены на рис. 9.

3«

ХГБ 0,05% ХГБ 0.1% ХГБ 0,2%

Рис. 9. Исследование антимикробной активности ХГБ различных концентраций

Анализируя полученные результаты можно сделать вывод, что оптимальной концентрацией ХГБ, при которой проявляется наибольший антимикробный эффект, является 0,1%.

Таким образом, на основе изучения органолептических свойств, биофармацевтических исследований и определения вязкости предложен следующий состав геля, условно названный «Анилогель»: Анилокаина 2,0

Раствора хлоргексидина биглюконата 1% - 10 мл N3 КМЦ 2,0 Глицерина 10,0 Воды очищенной до 100,0 Гель готовили в асептических условиях по общим правилам, исходя из свойств входящих в состав ингредиентов. В связи с тем, что «Анилогель» предназначен для введения в уретральную полость необходимо обеспечение его стерильности. Так как раствор анилокаина не выдерживает термическую стерилизацию паровым методом при повышенной температуре, то в качестве щадящего метода предложено использовать стерилизацию текучим паром при 100° - 30 мин.

Контроль качества «Анилогеля» проводили в соответствии с требованиями ГФ XI изд. по органолептическим, физико-химическим показателям (рН), подлинности, количественному содержанию действующих веществ, микробиологической чистоте (стерильность)

По внешнему виду «Анилогель» представляет собой однородную массу гелеобразной консистенции со слабым запахом аминов. рН водного раствора составляет от 5,0 до 7,0, что определяет его благоприятное действие на слизистые оболочки.

Для идентификации компонентов геля, их количественного определения и анализа возможных примесей предложен метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Разделение методом ВЭЖХ проводили на стандартных водных растворах веществ с концентрацией 0,5 мг/мл. В работе использовали обращенно-фазный вариант ВЭЖХ на основе приборного комплекса «Милихром А-02». Исследования проводили с использованием градиентного режима. Полученные хроматограммы раствора геля представлены на рис. 10 и 11.

Время удерживания мин Бреия уД(5|Ш1Ва„ия мин

Рис. 10. Хроматограмма раствора геля для Рис. 11. Хроматограмма раствора геля для определения анилокаина определения хлоргексидина биглюконата

(объем вводимой пробы— 5 мкл) (объем вводимой пробы-25 мкл)

По результатам проведенных исследований предложены следующие условия анализа анилокаина и ХГБ в геле методом ВЭЖХ: хроматографическая колонка диаметром 2 мм, длиной 75 мм; неподвижная фаза Нуклеосил 100 С 18 (диаметр зерен сорбента - 5 мкм); температура колонки - 40°С; подвижная фаза: ацетонитрил — фосфатный буфер (рН 3) (с добавлением ион-парного реагента октилсульфоната натрия: 50 мг на 100 мл фосфатного буфера); режим элюирования - градиентный; скорость потока элюента - 100 мкл/мин.; детектирование на двух аналитических длинах волн (210 нм для анилокаина и 260 нм — для хлоргексидина биглюконата.

Хроматограмма раствора геля до и после стерилизации идентична, что свидетельствует об отсутствии продуктов разложения компонентов геля. Таким образом, для стерилизации можно рекомендовать термический метод текучим паром при температуре 100°С в течение 30 минут.

При определении показателя «Стерильность» после стерилизации геля установлено, что после 14 суток инкубации в образцах признаков роста микроорганизмов не наблюдалось, они оставались бесцветными и прозрачными. Таким образом, препарат «Анилогель» соответствует требованию стерильности.

СУППОЗИТОРИИ С АНИЛОКАИИОМ ЭКСТЕМПОРАЛЬНОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА

Разработка состава и технологии суппозиториев с аншокаином экстемпорального изготовления Вопросы, связанные с изготовлением лекарственных средств в условиях аптеки, являются предметом обсуждения специалистов-практиков и организаторов фармацевтической и медицинской деятельности. Эта группа ЛС будет востребована всегда, т.к. экстемпоральные прописи обладают целым рядом положительных моментов по сравнению с ГЛС.

Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином включала выбор оптимального состава суппозиторных основ, разработку рациональной технологии и оценку качества полученных суппозиториев.

При разработке состава суппозиториев экстемпорального изготовления учитывали опыт использования доступных для аптечной практики различных вспомогательных веществ, состав которых представлен в табл. 6.

Лекарственное вещество в расплавленную основу вводили в виде водного раствора. Полученные суппозитории имели правильную овально-торпедовидную форму белого или желтоватого цвета в зависимости от вида носителя.

Таблица 6

Состав основ для суппозиториев экстемпорального изготовления

Наименование компонента Количество компонентов в основе (г)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Масло какао 100 30 25

ГХМ 95

Твердый жир 60 95 90 88 60 100 95 95

Парафин 10 10 10 10

Эмульгатор Т-2 5 2 5

Эмульгатор № 1 5

Моноглицериды дистиллированные 5 5

Физико-химические и структурно-механические свойства суппозиториев представлены в табл. 7.

Сравнительный анализ внешнего вида и основных технологических показателей (время полной деформации, температура плавления, температура затвердевания) суппозиториев показал, что состав № 8 не удовлетворяет по внешнему виду, а составы № 2, 6, 7 - по времени полной деформации.

Для окончательного выбора основы изучена биологическая доступность методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Полученные результаты показали, что наилучшей основой для суппозиториев экстемпорального изготовления является композиция: твердый жир - 88%, парафин -10% и эмульгатор Т-2 - 2%.

Таблица 7

Физико-химические свойства суппозиториев

№ композиции Средняя масса (г) Т плавления, с0 Т затвердевания, с0 Время полной деформации, мин.

1 2,01±0,1 31 25 5,02

2 1,99±0,1 36 27 18,50

3 2,04±0,1 35 28 6,47

4 2,02±0,1 36 26 2,70

5 2,00±0,1 35 32 3,15

6 2,02±0,1 37 29 18,50

7 1,99±0,1 36 26 17,20

8 1,97±0,1 31 26 7,00

9 2,00±0,1 33 27 5,06

10 2,02±0,1 33 26 4,39

Разработка состава и технологии суппозиториев с аншокаином промышленного производства С целью установления потенциальных носителей для суппозиториев промышленного производства на первом этапе исследования изучено 57 композиций, представляющих собой различные сочетания гидрофобных, гидрофильных и дифильных основ в сочетании с поверхностно-активными веществами. После проведенной первоначальной оценки основ и определения физико-химических и структурно-механических характеристик: внешнего вида (отсутствие вкраплений, отсутствие расслоений, однородность на срезе), времени полной деформации (для гидрофобных основ) или времени растворения (для гидрофильных основ), температуры плавления, температуры затвердевания удовлетворяющим всем этим показателям оказалось 35 композиций.

С использованием основ, приведенных в табл. 8, готовили суппозитории методом выливания. Концентрация анилокаина, определенная как оптимальная в предыдущих исследованиях, составила 5%. Лекарственное вещество в расплавленную основу вводили в виде водного раствора.

При разработке состава суппозиториев исследовали влияние основ и ПАВ на высвобождение анилокаина по схеме двухфакторного дисперсионного анализа с повторными опытами. Параметром оптимизации избрали концентрацию высвободившегося анилокаина в течение 60 минут. Высвобождение вещества изучали методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Диализной средой являлся фосфатно-боратный буферный раствор с рН=7,8, что соответствует значению рН слизистой оболочки прямой кишки. Концентрацию анилокаина в пробах диализата определяли экстракционным титрованием 0,005 М раствором натрия лаурилсульфата.

Таблица 8

Составы суппозиторных основ___

№ ТЖ Витеп Витеи МГД Эмульг. Эмульг. пэо- ПЭО- пэо- Глицерин

п/п \V-35 Н-15 № 1 Т-2 1500 400 4000

1 99 1

2 97 3

3 95 5

4 93 7

5 90 10

6 99 1

7 98 2

8 97 3

9 95 5

10 93 7

11 99 1

12 97 3

13 95 5

14 93 7

15 98 2

16 97 3

17 95 5

18 93 7

19 99 1

20 98 2

21 97 3

22 95 5

23 93 7

24 90 10

25 99 1

26 98 2

27 97 3

28 95 5

29 93 7

30 90 10

31 90 10

32 80 20

33 95 5

34 100

35 70 10 20

При постановке эксперимента рассчитанное количество основы расплавляли на водяной бане, вносили 3% ПАВ от общей массы, вводили раствор ани-локаина, перемешивали смесь до образования однородной массы. Полученную массу разливали в охлажденные суппозиторные формы.

Изучаемые факторов обозначали:

А - суппозиторные основы: а] - твердый жир, аг - витепсол \V-35, аз -полиэтиленоксидная основа, состоящая из 80% ПЭО-1500 и 20% ПЭО-400, а4 -полиэтиленоксидная основа, состоящая из 20% ПЭО-4000, 70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400;

В - ПАВ: bi - эмульгатор № 1, b2 - эмульгатор Т-2, Ь3 - моноглицериды дистиллированные, Ь4 - без ПАВ.

При дисперсионном анализе полученных данных выявлено, что все изучаемые факторы существенно влияют на высвобождаемость анилокаина (F3KC„>

F табл)*

Выявленные с помощью множественного критерия Дункана различия средних величин показали, что лучшими суппозиторными композициями являются: Витепсол W-35 без ПАВ и полиэтиленгликолевая основа, состоящая из 20% ПЭО-4000, 70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400. Поскольку Витепсол W-35 является импортируемой основой для дальнейших исследований выбраны композиции, компоненты которых имеют отечественную сырьевую базу и широко используемые на фармацевтических производствах:

1. ПЭО-400 20%, ПЭО-1500 80%;

2. ПЭО-400 10%, ПЭО-1500 70%, ПЭО-4000 20%.

Параллельно выбор суппозиторной основы проводили кондуктометриче-ским методом анализа. Опыты проводили при температуре 37°С до полного растворения суппозиториев, измеряя удельную электропроводимость через определенные промежутки времени. По полученным данным строили кривые растворения суппозиториев, которые показали, что при равных условиях проведения эксперимента значение удельной электропроводимости возрастает для обеих основ, т.е. увеличивается количество высвобождаемых ионов JIB в воду (рис. 12).

0 |-1-1-1-.

3,6 6 8,4 10,8 13,2 15,6

Время, 1*103, с.

Рис. 12. Зависимость удельной электропроводимости от времени для различных основ

На первоначальном этапе изучали скорость растворения суппозиториев как с анилокаином, так и без него. Процесс растворения суппозиториев протекает в две стадии: первая — это взаимодействие суппозиториев с растворителем, которая завершается образованием вокруг них насыщенного раствора; вторая -завершается растворением и отводом растворенного вещества. Как следует из рис. 12, высвобождение анилокаина происходит несколько быстрее из композиции 10% ПЭО-400+70% ПЭО-1500+20% ПЭО-4000. Следует также отметить, что суппозитории на основе 20% ПЭО-400+80% ПЭО-1500 под воздействием комнатной температуры становятся пластичными, что создает определенные неудобства при введении суппозиториев в патологические полости.

С учетом общих закономерностей для суппозиториев на выбранных основах разработаны технологические схемы производства.

Оценку качества суппозиториев проводили согласно основным положениям статьи ГФ XI изд.

Внешний вид: суппозитории правильной и одинаковой торпедообразной формы, достаточной твердости, обеспечивающей удобство введения, белого цвета, со слабым характерным запахом анилокаина. Отсутствие вкраплений, определяемых визуально на срезе, свидетельствует об однородности суппозиториев.

Средняя масса суппозиториев на гидрофильной основе (состав № 1) составила 2,25±0,11 г, суппозиториев на гидрофобной основе (состав № 2) составила 1,99±0,34 г, отклонения в массе находятся в пределах ±5%.

Время растворения для суппозиториев на гидрофильной основе составило 23,76±0,47 мин., а время полной деформации для суппозиториев на гидрофобной основе соответствует 3,15±0,07 мин., что удовлетворяет требованиям ГФ XI (не более 1 часа и 15 мин. соответственно).

В задачи следующего этапа входило изучение возможности использования разработанных для субстанции реакций подлинности и количественного определения анилокаина в суппозиториях. При разработке методики количественного анализа анилокаина в суппозиториях проведен выбор оптимальных условий анализа: рН водной фазы и соотношение экстрагента с водной фазой. Метрологические характеристики методики количественного определения анилокаина в суппозиториях отражены в табл. 9.

Таблица 9

Метрологическая характеристика методики количественного

Номер серии

суппозиториев X Эх Ах е,%

Суппозитории на гидрофильной основе

1 0,099 0,0003 0,0006 0,71

2 0,097 0,0003 0,0006 0,72

3 0,101 0,0003 0,0006 0,69

4 0,096 0,0002 0,0006 0,73

5 0,095 0,0003 0,0007 0,95

Суппозитории на гидрофобной основе

1 0,104 0,0004 0,0008 0,96

2 0,096 0,0002 0,0005 0,73

3 0,095 0,0004 0,0008 1,05

4 0,105 0,0002 0,0005 0,67

5 0,096 0,0004 0,0008 1,04

Изучение стабильности разработанных составов суппозиториев проводили методом естественного (на 5-ти сериях препарата) хранения при температуре (4±1)° С в защищенном от света месте. Результаты показали, что суппозитории анилокаина на гидрофильной основе (состав № 1) не изменили свои свой-

ства в течение 2 лет и 3-х месяцев, что позволило рекомендовать срок годности для данных суппозиториев 2 года. Суппозитории анилокаина. на гидрофобной основе (состав № 2), предназначенные для экстемпорального изготовления, сохраняли свои физико-химические свойства в течение 12 дней, но не удовлетворяли по внешнему виду (после 10 дней хранения они теряют твердость, необходимую для введения суппозиториев в полость), поэтому рекомендованный срок годности для этой лекарственной формы (ЛФ) - 10 дней.

Клиническая апробация суппозиториев экстемпорального изготовления, проведенная с участием пациентов-добровольцев в проктологических отделениях гг. Перми и Москвы, показала, что их применение позволяет быстро достичь положительных результатов лечения, сократить сроки пребывания больного в стационаре, снизить процент послеоперационных осложнений.

ПЛЁНКИ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ С АНИЛОКАИНОМ

Одно из ведущих мест в современной стоматологии занимают воспалительные заболевания пародонта. В терапии этих заболеваний чаще всего используются традиционные ЛФ такие как полоскания, мази, пасты, аэрозоли. Увлажнение ротовой полости слюной обуславливает их быстрое вымывание в низлежащие отделы пищеварительного тракта, что требует многократного введения. Поэтому особое внимание уделяется разработке ЛФ для наружного применения, которые обеспечивали бы пролонгирующее терапевтическое действие. С этой точки зрения использование плёнок лекарственных (ПЛ) открыло новые возможности для лечения заболеваний в челюстно-лицевой области.

Выбор оптимального состава ПЛ, обеспечивающего необходимые технологические и потребительские свойства, осуществляли в три этапа.

На первом этапе проводили отсеивающийся эксперимент, цель которого отбор вспомогательных ингредиентов - плёнкообразователей и пластификаторов, способных сформировать плёнку-матрицу для последующего введения в нее ЛВ. В ходе эксперимента изучены плёнкообразующие свойства растворов полимеров природного и синтетического происхождения как отечественного, так и зарубежного производства в различных концентрациях (всего изучено 54 композиции). Критерием отбора плёночных композиций на первоначальном этапе являлся удовлетворительный внешний вид (прозрачность, эластичность, однородность, отсутствие микротрещин и разрывов в плёнке). На основании предварительных исследований выбрано 10 композиций, состав которых представлен в табл. 10.

Второй этап исследований заключался в выборе оптимальной композиции матрицы - основы ПЛ методом математического планирования. Критериями отбора служили следующие показатели качества плёнок: значение рН водного раствора, толщина, влажность.

Для статистической обработки результатов эксперимента использовали метод обобщенной функции желательности, предложенный Харрингтоном.

Таблица 10

Составы выбранных композиций_

№ п/п Композиции основ № п/п Композиции основ

1 ШКМЦ -3,0 Глицерин -2,0 6 Иа альгинат - 2,0 Глицерин -1,5

2 ЫаКМЦ -3,0 Глицерин -1,0 7 Ыа альгинат -4,0 Глицерин -2,0

3 ЫаКМЦ -4,0 Глицерин - 2,0 8 Бланозе 7МР - 3,0 Глицерин -1,5

4 N3 КМЦ - 0,5 Ыа альгинат - 2,5 Глицерин - 2,0 9 Натросол 250в -3,0 Глицерин - 0,5

5 № альгинат -3,0 Глицерин - 2,0 10 Иа КМЦ -3,0 Бланозе 7МР - 1,0 Глицерин -1,0

По результатам обобщенной функции желательности выбраны 3 композиции основ №№ 1, 7 и 9 (рис. 13).

О 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6

Обобщенная функция желательности

Рис. 13. Обобщенные функции желательности различных пленочных композиций

Дальнейший выбор плёночных матриц проводили на основании изучения следующих функциональных свойств: внешний вид, толщина, время растворения, значение рН водного раствора, потеря в массе при высушивании, паропро-ницаемость, механическая прочность на разрыв. Результаты изучения показателей качества, представлены в табл. 11, свидетельствуют об удовлетворительном качестве матриц.

Относительную биологическую доступность анилокаина из выбранных составов определяли методом равновесного диализа in vitro через полупроницаемую мембрану и кондуктометрическим методом (рис. 14 и 15).

Таблица 11

Технологические параметры плёнок (п=5)

Состав Средняя Толщи- Время Влаж- Паро- Механиче-

масса, г на, мм растворения, мин. ность, % проницаемость, % ская прочность на разрыв, 0-10"5, Н/м2

Na КМЦ - 3,0 0,049 ± 0,152 + 3,45±0,1 9,93±0,5 112,4 + 12,40+0,04

глицерин - 2,0 0,003 0,015 0,16

Na альгинат - 4,0, 0,049 + 0,169 + 4,30+0,2 10,12+0,1 97,8 + 13,22±0,01

глицерин - 2,0 0,002 0,016 0,56

Натросол 250 G- 0,047 ± 0,159 + 2,10±0,1 10,47+0,3 109,9 ± 9,98±0,02

3,0, глицерин- 0,5 0.004 0,015 0,39

Результаты изучения высвобождения анилокаина с использованием кон-дуктометрического метода коррелируют с результатами, полученными при применении титриметрического метода. Проведенные исследования показали, что наиболее высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из полимерной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm. (через 3 часа - 100%), а композиции на основах Na КМЦ и Na альгинат можно отнести к пролонгированным системам, из которых полное высвобождение JIB происходит через 7 часов.

я

«

а н

и

a о

/ У

у /

V / /

- Na КМЦ - 3,0, глицерин - 2,0 -Na альгинат - 4,0, глнпернн - 2,0

- Натрвсол -3,0, глицерин - 0,5

1,8 3,6 7,2 10,8 14.4 IS 21,6 25,2

Рис. 14. Результаты изучения высвобождения анилокаина из плёночных матриц (диализ)

NlKMll -3,0. глииернн - 2,0 Na альгвнат - 4,0, гляиернн - 2,0 Натросол -З.п. глнцеряв - 0.S

Рис. 15. Кинетические кривые высвобождения анилокаина (кондуктометрический контроль)

Примечание: * - различие достоверно при р<0,05 * * - различие достоверно при р<0,01 Определенный вклад в кинетику высвобождения ЛВ вносит процесс набухания высокомолекулярные вещества (ВМВ). Кривые, характеризующие кинетику набухания, представлены на рис 16. Высокую способность к набуханию имеют плёнки лекарственные на основе Натросол, меньшее набухание наблюдается у плёнок на основах Иа КМЦ и Ыа альгинат.

-Натросол 250 G-3,0, глицерин - 0,5

-Na КМЦ-3,0, глицерин - 2,0

- Na альгинат - 4,0, глицерин - 2,0

Рис. 16. Степень набухания ПЛ на исследуемых основах

Таким образом, на основании изученных кинетических параметров ПЛ следует отнести к неограниченно набухающим системам матричного типа, обеспечивающим диффузионный пролонгированный релиз ЛВ.

Окончательный выбор плёнкообразователя сделали на основании пожеланий специалистов, по мнению которых, для эффективности лечения стоматологических больных необходимо пролонгирующее действие. Ввиду того, что свойства Na КМЦ и Na альгината как плёнкообразователей практически идентичны, с учетом экономической и сырьевой доступности, предпочтение на данном этапе отдано натрия альгинату. Кроме того, проведенные ранее исследования установили способность альгиновой кислоты и ее солей останавливать кровотечение, что важно при оказании стоматологической помощи.

Как известно, в развитии воспалительных процессов в пародонте ведущую роль играет микрофлора. Поэтому следующий этап работы связан с введением в состав ПЛ антимикробного ЛС.

В качестве антимикробных компонентов в плёнках изучены ЛС широкого спектра действия, наиболее часто применяемые в стоматологии: хлоргексидина биглюконат (ХГБ) (0,1;0,075;0,05%), фурацилин (0,1%), диоксидин (0,5%, 1%, 1,5%).

Первоначально антимикробную активность плёнок с антисептиками определяли, согласно ГФ XI изд., диффузионным методом по отношению к тест-микроорганизмам - St.aureus и Е. coli (табл. 12). Анализируя данные табл. 12, можно прийти к следующим выводам. Наиболее активными в отношении грампо-ложительных (St. aureus) и грамотрицательных (Е. coli) бактерий являются композиции №№ 1, 4, 5, 7 и 8. Ввиду того, что при повышении концентрации диоксиди-на от 1% до 1,5% и хлоргексидина биглюконата от 0,1% до 0,2% увеличение антимикробной активности практически не происходит, для дальнейших исследований по отношению к пяти видам тест микроорганизмов St.aureus, Е. coli, St.epidermidis, Ps.aeruginosa, Cand.albicans-были выбраны составы №№ 1, 4 и 7.

Таблица 12

Антимикробная активность ПЛ с анилокаином и _различными антисептиками_

№ п/п Состав, % Диаметр зоны задержки роста, мм

St. aureus Е. coli

1 Ыа альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; Фурацилин 0,1 21,8± 1,9 18,0 ±3,2

2 Ыа альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; ХГБ 0,05 9,8 ± 1,5 8,7 ± 0,7

3 Ыа альгинат 4; Глицерин 2№ Анилокаин 5; ХГБ 0,075 12,3 ± 0,7 14,3 ± 0,8

4 Ыа альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; ХГБ 0,1 29,0+1,9 24,5 ± 0,9

5 Ыа альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; ХГБ 0,2 28,0 ± 0,7 23,0 ± 1,5

6 Ыа альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; Диоксидин 0,5 18,3 ±0,7 15,0+1,1

7 Ыа альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; Диоксидин 1 28,0 ± 0,5 29,8 ± 1,2

8 Ыа альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; Диоксидин 1,5 26,0 ± 0,2 27,0 ± 1,2

Антимикробная активность выбранных концентраций антисептиков в отношении грамположительных (St.aureus, St.epidermidis), грамотрицательных (Е. coli, Ps.aeruginosa) бактерий и грибов (Cand.albicans) была подтверждена в последующих опытах (рис. 17).

35

g

а. 3«

'и

¡¡г 25

ё

20

в

А. 15

1 ® 10

sL

2 5

©

С"»

0

-I-

V

4-, I

-К

" С'Л11<1.я1Ь1сЯ11« n St.nui tils Е. cull

■ .Sl.eliidermidU

■ PK.Herilgiiiosn

Состав 7

Состав I С'остап 4

Рис. 17. Антимикробная активность ПЛ с анилокаином и различными антисептиками

Таким образом, проведенные технологические, физико-химические, биофармацевтические и микробиологические исследования позволили получить 3 состава плёнок лекарственных, представленных в табл. 13. ПЛ имеют специфический запах и горький вкус, поэтому в качестве корригирующего средства в состав пленок ввели масло мятное в количестве 0,06 г.

Таблица 13

Название композиции Ингредиенты композиции Количество, %

Анилфур Анилокаин 5,0

Фурацилин 0,1

Масло мятное 0,06

Натрия альгинат 4,0

Глицерин 2,0

Вода очищенная до 100,0

Анилгек Анилокаин 5,0

Хлоргексидина биглюконат 0,1

Масло мятное 0,06

Натрия альгинат 4,0

Глицерин 2,0

Вода очищенная до 100,0

Анилдиокс Анилокаин 5,0

Диоксидин 1,0

Масло мятное 0,06

Натрия альгинат 4,0

Глицерин 2,0

Вода очищенная до 100,0

В связи с тем, что в настоящее время фурацилин характеризуется как слабый антисептик, то для дальнейших исследований и внедрения предложено 2 состава ПЛ - «Анилдиокс» и «Анилгек».

Для создания ГШ выбран метод полива на гидрофобную подложку с последующей сушкой в сушильном шкафу при экспериментально установленной температуре 40-50° С в течение 17-19 часов. Концентрация анилокаина составляла 5% в пересчете на сухую массу плёнки.

При разработке методов стандартизации ПЛ за основу взяты требования и показатели качества, опубликованные Государственным НИИ по стандартизации и контролю качества лекарственных средств.

В целях формирования единого подхода к стандартизации как механизма обеспечения требуемого уровня качества и безопасности продукции аптеки предложены следующие разделы контроля качества ПЛ: описание (цвет, запах, размеры и форма плёнок); подлинность лекарственных веществ, входящих в состав плёнки; определение средней массы; растворимость; рН водного раствора; микробиологическая чистота; потеря массы при высушивании; количественное определение; упаковка, маркировка, транспортирование; срок годности.

Кроме того, критериями оценки качества ПЛ служили такие технологические параметры, как паропроницаемость, механическая прочность на разрыв, толщина пленок, потеря массы при высушивании, время растворения. Результаты исследования технологических параметров представлены в табл. 14.

По внешнему виду ПЛ представляют собой эластичные пластины коричневого цвета прямоугольной формы с запахом мяты.

На следующем этапе исследования разработанные для субстанций анилокаина, ХГБ, диоксидина методики идентификации модифицировали и апробировали при оценке качества плёнок лекарственных.

Для количественного определения действующих веществ в плёнках лекарственных за основу взяты титриметрические, физико-химические методы, модифицированные с учетом специфики плёночных форм. Количественное определение анилокаина в плёнках проводили экстракционно-титриметрическим методом, для чего устанавливали оптимальные условия проведения анализа применительно к плёнкам. Содержание анилокаина в средних терапевтических дозах составляет: в ПЛ «Анилгек» 2,55+0,03 мг и для ПЛ «Анилдиокс» -2,51 ±0,02 мг. Определение содержания ХГБ в ПЛ «Анилгек» и диоксидина в ПЛ «Анилдиокс» проводили спектрофотометрическим методом. Содержание ХГБ в средней терапевтической дозе (1x2 см) плёнки должно быть от 0,040 до 0,060 мг, а диоксидина в средней терапевтической дозе (1x2 см) плёнки составляет 0,506 + 0,003 мг.

Изучение стабильности ПЛ в процессе хранения определяли путем оценки технологических, микробиологических показателей, количественного определения действующих веществ в условиях естественного хранения. Установлено, что количественное содержание действующих веществ, технологические параметры и микробная чистота остались в пределах нормы в течение 2 лет и 3 мес.

Характеристика технологических параметров ПЛ (п=5)

Таблица 14

Ус- № Средняя Толщина, Время рас- Потеря в Паропрони- Механическая

ловное серии масса, г мм творения, массе при цаемость, прочность на

название мин. высушив., % г/м2*час разрыв, ст-10"5, Н/м2

компо-

зиции

1 0,05±0,003 0,20+0,02 17,4911,00 9,9010,60 100,2810,20 10,2510,01

2 0,05+0,003 0,19+0,02 18,3610,17 9,6810,10 112,6810,16 11,7010,05

«Анил 3 0,05±0,002 0,20+0,02 18,46+0,09 9,6410,10 114,3010,40 11,10+0,01

гек» 4 0,05±0,002 0,20+0,01 17,3610,13 9,4110,50 102,8810,27 10,5810,01

5 0,0510,002 0,2010,01 18,3810,16 9,1110,09 105,5610,54 10,20+0,01

1 0,05+0,003 0,2110,01 15,4510,30 8,8010,65 119,50115,71 12,7710,22

2 0,0510,004 0,2110,01 15,47+0,10 9,3410,75 123,62128,17 13,21±0,Ю

«Анил 3 0,0510,004 0,2010,01 15,4510,10 9,4110,32 121,11+15,80 13,2210,20

диокс» 4 0,0510,001 0,2110,03 15,5210,10 9,3210,40 127,3919,50 12,70Ю,60

5 0,0510,003 0,2110,02 15,1710,20 9,4910,30 122,61110,40 13,2010,40

АЭРОЗОЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА АНИЛОКАИНА ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ ПРАКТИКИ

В арсенале лекарственных средств, применяемых в ветеринарной практике, отсутствуют препараты, обладающие одновременно местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием. При ранениях животных для оказания медицинской помощи перспективными являются аэрозоли. Этому способствует: щадящее воздействие на животное, удобство применения, особенно при массовой обработке; высокая терапевтическая эффективность, обусловленная большой дисперсностью аэрозольных частиц; быстрота наступления фармакологического действия; снижение побочных эффектов особенно в отношении распространенности аллергических реакций.

На основании проведенных ранее исследований по определению местноа-нестезирующей активности растворов анилокаина его терапевтическая концентрация составила 5%.

При выборе состава аэрозольного препарата изучали антимикробное действием антисептических ЛС широкого спектра действия - диоксидина и йодопирона в различных концентрациях. Результаты исследования выбора антимикробного компонента представлены в табл. 15. Полученные данные показали, что оптимальную антимикробную активность в отношении золотистого стафилококка и кишечной палочки проявил диоксидин в концентрации 1%. Иодопирон в присутствии анилокаина антимикробную активность не проявил.

Таблица 15

Антимикробная активность композиций аэрозольной _ лекарственной формы анилокаина_

Антисептики Концентрация ан- МПК антисептика

тисептика, % ЕвсЬепсЫа 31ар11у1ососси5

соН аигеив

Диоксидин 0,6 1/20 0

Диоксидин 1 1/10 1/20

Диоксидин 1,5 1/10 1/20

Иодопирон 5 0 0

Иодопирон 10 0 0

Иодопирон 20 0 0

Композиция анилокаина в сочетании с диоксидином обладает выраженной поверхностноанестезирующей активностью, а также достаточным антимикробным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и может быть рекомендована для использования в ветеринарии.

Наработку опытных образцов осуществляли на производственной базе предприятия ООО "ТиЛ" (г. Пермь).

Стандартизация препарата проводилась по внешнему виду, физико-химическим показателям (рН), идентификации и определению количественного содержания действующих веществ.

По внешнему виду ЛФ представляет собой прозрачную жидкость жёлтого цвета с характерным запахом аминов.

При проведении качественного и количественного анализа анилокаина и диоксидина в ЛФ за основу взяты методики, используемые для субстанций и модифицированные применительно к разработанной лекарственной форме.

Количественное содержание анилокаина в аэрозоле оценивали методом экстракционного титрования 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата. Метрологические характеристики методики количественного определения анилокаина в аэрозоле отражены в табл. 16.

Таблица 16

Метрологическая характеристика методики количественного определения

анилокаина в аэрозоле (при f=4, Р=95, t (pj)=2,78)

Номер серии S?

аэрозоля X Sx Ах £,%

1 4,95 0,0005 0,0100 0,0224 0,57

2 4,95 0,0002 0,0063 0,0141 0,36

3 4,97 0,0001 0,0055 0,0122 0,30

4 5,10 0,0009 0,0138 0,0308 0,75

5 5,00 0,0002 0,0063 0,0141 0,36

Для количественного определения диоксидина в аэрозольной ЛФ предложена методика спектрофотометрического анализа. Метрологические характеристики методики количественного определения диоксидина в аэрозоле отражены в табл. 17.

Таблица 17

Метрологическая характеристика методики количественного определения

диоксидина в аэрозоле (при f=4, Р=95, t (pj)=2,78)

Номер серии

аэрозоля X Sx Ах Е,%

1 0,96 0,0002 0,0058 0,0130 1,67

2 0,97 0,0003 0,0073 0,0164 2,06

3 0,97 0,0001 0,0051 0,0114 1,44

4 0,99 0,0001 0,0051 0,0114 1,41

5 1,00 0,0002 0,0068 0,0152 1,90

Оценку качества аэрозольной ЛФ проводили также по показателям: процент выхода содержимого упаковки, избыточное давление, массовая доля про-

пеллента и герметичность упаковки (табл. 18).

Таблица 18

_Характеристика аэрозольной композиции_

№ Наименование показателя Норма Фактические данные

1. Измерение давления при 20°С, МПа (кг с/см2), не менее 0,3 (3') 0,35±0,03

2. Герметичность упаковки Должна соответствовать требования ГФ XI с. 137 Соответствует

3. Процент выхода содержимого упаковки 90-98 93,05±1,5

4. Массовая доля пропеллента, % 40±3 41,5

Таким образом, на основании проведенных исследований предложен состав, технология и оценка качества аэрозольной лекарственной формы анило-каина для ветеринарной практики.

СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ ВНЕДРЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АНИЛОКАИНА В МЕДИЦИНСКУЮ И ВЕТЕРИНАРНУЮ ПРАКТИКУ

Воспалительные процессы являются причиной многих заболеваний в хирургической, проктологической, стоматологической практике. Появление воспаления, как правило, провоцирует появление боли. Поэтому лечение таких заболеваний актуально средствами, проявляющими соответственно противовоспалительный, обезболивающий и антимикробный эффект. Учитывая проявляемые анилокаином фармакологические свойства, на его основе разработаны наружные лекарственные средства: мази «Анилкам» и «Аникол» для лечения раневых процессов, гель «Анилогель» для обезболивания при проведении инструментальных вмешательств, суппозитории для экстемпорального изготовления и промышленного производства, плёнки лекарственные для лечения воспалительных процессов в стоматологии, аэрозоля для обезболивания в ветеринарии, являющихся перспективными лекарственными формами для внедрения в медицинскую и ветеринарную практику.

Экспериментально-клинические исследования мази «Анилкам» в ветеринарной практике

Экспериментально-клинические исследования мази «Анилкам» на раневых процессах животных проведены на базе кафедры общей и частной хирургии, лечебно-консультативном центре при Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана. Объектом исследований служили 10 клинически здоровых овец романовской породы в возрасте от 3 до 5 лет. Кожно-мышечные раны длиной 7 см и глубиной 1,5 см воспроизводились при помощи брюшистого скальпеля на 10 овцах в асептических условиях по специальному трафарету в области левой лопатки. Лечение животных контрольной группы в первую фазу раневого процесса осуществляли путем санации раны раствором фурацилина в разведении 1:5000 и рану апплицировали мазью «Ле-вомеколь». Лечение животных опытной группы в первую фазу раневого процесса осуществляли путем санации раны раствором фурацилина в разведении 1:5000 и на рану наносили мазь «Анилкам». О ходе раневого процесса судили по внешнему виду и изменению площади ран. Сроком окончательного заживления раны принимали полное покрытие раневого дефекта слоем эпителия.

В ходе исследований выявлено, что мазь «Анилкам» является универсальным препаратом, обладающим выраженным обезболивающим, противовоспалительным, репаративным действием и превосходит по эффективности при лечении ран мазь «Левомеколь». Проявлений побочных эффектов при применении мази не наблюдалось.

Доклинические и клинические исследования мази «Аникол»

Исходя из современных требований комплексного действия на рану, на основании проведенных ранее исследований предложена мазь «Аникол» для лечения ран II фазы на эмульсионной основе. После проведенных первоначальных исследований фармакологической активности - местноанестезирующей, противовоспалительной, ранозаживляющей и антимикробной - получено разрешение на проведение клинических исследований мази «Аникол» (протокол № 9 ФК МЗ РФ от 11.09.97 г.).

Для разработки нормативной документации (проект ФСП, инструкции по применению препарата) и внедрения препарата в медицинскую и ветеринарную практики необходимо проведение дальнейших исследований.

С этой целью автором наработано свыше 100 кг опытных образцов мази «Аникол» для проведения дополнительных расширенных доклинических (определение острой и субхронической токсичности, аллергизирующих свойств, цитологических исследований) и клинических исследований. Результаты исследований обработаны и использованы для составления сводных отчетов по доклиническим и клиническим исследованиям и направлены в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора и в ФГУ ВГНКИ Россельхознадзора.

В результате дополнительных расширенных доклинических исследований установлено, что мазь «Аникол» в тест-дозе токсического действия не оказывает, т.е. препарат можно отнести к У1 классу токсичности (малотоксичные соединения), не обладает аллергизирующими свойствами. Проведенные исследования субхронической токсичности мази «Аникол» показали, что при 30-ти дневном нанесении на кожу белых крыс не оказывает раздражающего действия на месте её применения, не вызывает изменения внешнего вида кожного покрова и поведения животных, прироста массы тела, достоверных изменений массы внутренних органов. Цитологическое исследование раневого процесса, проведенное в клинической лаборатории стоматологической клиники ПГМА, показало, что мазь «Аникол» обладает не только противовоспалительным действием, но и усиливает регенеративные процессы в тканях, стимулирует эпителизацию ран, а значит, обладает выраженным репаративным действием.

Клинические исследования мази «Аникол» в медицинской практике, проведенные в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также в медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края показали, что при применении мази «Аникол» наблюдаются выраженные репаративные процессы в ране, уменьшается экссудация, заживление поверхностных ожоговых и гранулирующих ран происходит на 2-5 суток быстрее, чем в контрольных ранах, что выражается в значительном экономическом эффекте лечения больных. Все пролеченные больные отмечают выраженный анальгетический эффект, наступающий в ближайшее время после перевязки с применением мази. Препарат практически не вызывал никаких побочных эффектов, местных и общих аллергических реакций. Мазь легкопластична, удобна в применении, легко наносится и хорошо удерживается на ране.

Проведенные исследования позволяют рекомендовать мазь «Аникол» для лечения ран во II фазе раневого процесса после вскрытия абсцессов, флег-

мон, нагноившихся гематом и атером, фурункулов, карбункулов, трофических язв, пролежней и нагноившихся ран, ожогов I - III А, III Б ст., для подготовки гранулирующих ран к аутодермопластике. Применение мази «Аникол» у больных с трофическими язвами нижних конечностей позволяет значительно ускорить их заживление на фоне выраженного местного обезболивающего, а также противовоспалительного эффектов и уменьшить вероятность аллергических осложнений.

Применение мази эффективно в практике хирургической, терапевтической стоматологии, оториноларингологии, а также неврологии при болеизну-ряющих заболеваниях.

На основании материалов клинических исследований комиссия по хи-миотерапевтическим препаратам Фармакологического комитета МЗ РФ (протокол от 30.01.03 г.) рекомендовала применение мази «Аникол» в медицинской практике.

В ходе клинических исследований мази «Аникол» в ветеринарной практике на базе ветеринарных факультетов, кинологических центров, ветеринарных клиник гг. Москвы, Тольятти, Екатеринбурга, Перми и Пермского края и др. установлено, что препарат является эффективным средством лечения ран различной этиологии, ушибов, дерматозов, маститов животных. Эффективное применение мази показано при лечении трещин сосков вымени у коров, а также папилломатоза плотоядных. Особую привлекательность приобретает применение мази «Аникол» при лечении острых форм мастита.

На основании материалов клинических исследований ФГУ ВГНКИ Рос-сельхознадзором выдано регистрационное удостоверение ПВР 2-4.9/02446 от 2009 г на мазь «Аникол», утверждены технические условия на «Мазь «Аникол» (ТУ 9337-001-01963410-2009) и «Инструкция по применению мази «Аникол» в качестве обезболивающего и ранозаживляющего средства у собак и кошек».

Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления

Суппозитории с анилокаином, предназначенные для экстемпорального изготовления аптечными учреждениями, апробированы на добровольцах в МУЗ «Городская клиническая больница № 2» г. Перми, в Государственном научном центре проктологии МЗ и МП РФ г Москвы, в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» на базе кафедры госпитальной хирургии с целью изучения эффективности препарата при проктологи-ческих заболеваниях.

Суппозитории с анилокаином, применявшиеся после геморроидэктомии, иссечения свищей и трещин прямой кишки, позволили снизить выраженность и продолжительность послеоперационных симптомов. Это, в свою очередь, способствовало улучшению репаративных процессов в ранах, быстрой их эпители-зации. Применение суппозиториев уменьшало кратность введения анальгетиков в послеоперационном периоде, а также в значительной мере сокращало применение гормоносодержащих мазей и гелей. В качестве монотерапии и в сочетании с детралексом, обладающим венотонизирующим и противовоспалительным

эффектом, позволяло быстро достичь положительных результатов лечения, сократить сроки пребывания больного в стационаре, снизить процент послеоперационных осложнений. Суппозитории с анилокаином удобны в применении, практически не имеют побочных эффектов, прекрасно переносятся пациентами и имеют хорошие перспективы для применения в проктологической практике.

Экспериментально-клиническое исследование плёнок лекарственных

Клиническая апробация ПЛ проведена на базе МУЗ «Стоматологическая поликлиника № 2» (г. Пермь), на базе пародонтологического кабинета МУЗ «Стоматологическая поликлиника № 2» (г. Пермь), на кафедре стоматологии ФПК и ППС и в клинике кафедры хирургической стоматологии ПГМА. Опыт клинической апробации ПЛ позволил сделать следующие выводы:

♦ плёнки обладают анальгезирующим эффектом, что отмечают больные уже в первые часы после их применения;

♦ использование плёнок способствует уменьшению отека мягких тканей и зоны гиперемии (противовоспалительный эффект анилокаина), что, в свою очередь, благоприятно влияет на заживление;

♦ плёнка зачищает послеоперационную линию швов от механических повреждений;

♦ раны на коже и слизистой оболочке длиной 1-1,5 см хорошо эпите-лизируются под плёнкой без первичной хирургической обработки;

♦ плёнка, наложенная на лунку удаленного зуба особенно на линии перелома, разобщает костную рану от полости рта, способствует сохранению и формированию кровяного сгустка;

♦ на коже при ранениях плёнка заменяет марлевую асептическую повязку.

Кроме того, применение ПЛ в сочетании с комплексом лечебных процедур позволяет индивидуализировать лечение с учетом многих факторов, определяющих развитие патологического процесса, реализовать весь комплекс медико-биологических требований к аппликационным лекарственным формам. Немаловажным фактором использования ПЛ является возможность лечения больного на дому после консультации лечащего врача, что способствует экономии времени пациента и медперсонала.

Таким образом, проведенные доклинические и клинические исследования местноанестезирующего средства анилокаина в разнообразных ЛФ показали его высокую терапевтическую эффективность при лечении и профилактики раневых и воспалительных процессов различной этиологии.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основе комплекса технологических, биофармацевтических, химико-фармацевтических и фармакологических исследований созданы эффективные лекарственные формы местного анестетика анилокаина, доклинические и клинические исследования которых показали его высокую терапевтическую эф-

фективность при лечении и профилактики раневых и воспалительных процессов различной этиологии.

2. Разработан состав и технология мази «Анилкам» для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике. Установлено, что предложенная композиция обладает полифакторным действием на гнойно-воспалительные процессы кожи и слизистых оболочек: обезболивающим, противовоспалительным, антимикробным и является осмотически активной. Показано, что с целью повышения эффективности разработанной мази целесообразно введение антисептика диоксидина. По эффективности мазь «Анилкам» не уступает мази «Левосин» и имеет более выраженное ранозаживляющее действие, что выражается в сокращении сроков заживления, эпителизации и формирования зрелой волокнистой соединительной ткани типичного гистологического строения в зоне раневого дефекта.

3. Создан гель, обладающий обезболивающим действием, условно названный «Анилогель», предназначенный для проведения инструментальных манипуляций в урологии. Для предотвращения возникновения инфекционно-воспалительных осложнений после эндоурологических манипуляций в состав геля введен антимикробный компонент хлоргексидина биглюконат.

4. Обоснованы составы и технология суппозиториев с анилокаином промышленного производства и экстемпорального изготовления. Показано, что основа влияет на физико-химические, структурно-механические показатели суппозиториев и на скорость высвобождения действующего вещества. Для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа, экстемпорального изготовления - гидрофобная.

Установлены сроки годности, которые составили для суппозиториев на гидрофильной основе 2 года и для суппозиториев на гидрофобной основе 10 дней.

5. Предложены составы и технология плёнок лекарственных, обладающих анестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием. На основании биофармацевтических исследований и изучения технологических параметров выбрана матрица-носитель на основе биодеградирующего полимера растительного происхождения натрия альгината. В качестве антимикробных компонентов в составе плёнок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин. Определен срок годности и условия хранения ГШ - полиэтиленовые пакеты, запаянные методом термосваривания при температуре (20 ± 2)°С в течение 2-х лет.

6. Разработана аэрозольная лекарственная форма анилокаина, обладающая местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным эффектом, которая предназначена для лечения ран животных. В качестве антисептика предложено использовать диоксидин.

7. На основе разработанных показателей качества подготовлена нормативная документация: проекты ФСП «Мазь «Анилкам» и «Мазь «Аникол», ТУ «Мазь «Аникол», «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», «Методические рекомендации по изготовлению и

контролю качества плёнок лекарственных «Анилгек» и «Анилдиокс»в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», с использованием которой возможно осуществление контроля лекарственных форм в процессе производства и хранения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Применение лекарственных плёнок «Анилфур» в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта / JI.E. Леонова, Н.С. Кашина, И.В. Алексеева и др. // Применение лекарственных пленок в практической медицине: материалы I республ. науч.-практ. конф. - Тюмень, 1999. - С. 8-10.

2. Применение анилокаиновых плёнок при проведении хирургической санации полости рта у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС / Ф.И. Кислых, М.С. Медведев, И.В. Алексеева и др. // Применение лекарственных пленок в практической медицине: материалы I республ. науч.-практ. конф. - Тюмень, 1999. - С. 10-12.

3. Применение плёнок «Анил» в стоматологической практике / М.В. Желез-ницких, В.А. Чукаев, И.В. Алексеева и др. // Достижения и перспективы в стоматологии: тез. докл. Междунар. науч.-практ. конф. - Москва, 1999 - С. 159-160.

4. Клиническая апробация суппозиториев с анилокаином в ветеринарной практике / P.A. Минабутдинов, И.В. Алексеева, [Л.Н. Олешко|, В.И. Панцуркин // Новые фармакологические средства в ветеринарии: тез. 11-ой Межгосуд. межвуз. науч.-практ. конф. - С-Пб, 1999. - С. 20-21.

5. Разработка и апробация мази для лечения гнойных ран / И.В. Алексеева, Л.Н. Олешко, Т.Л. Малкова и др. // Рациональное использование лекарств: тез. докл. Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2000. - Ч. 2. - С. 3-4.

6. Панцуркин, В.И. Лекарственная форма анилокаина для лечения глубоких гнойных ран у животных / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева, P.A. Минабутдинов // Новые фармакологические средства в ветеринарии: тез. докл. 12 Междунар. межвуз. науч.-практ. конф. - С-Пб., 2000. - С. 23-24.

7. Исследование субхронической токсичности и противовоспалительной активности мази «Аникол» / В.Э. Колла, В.И. Панцуркин, Л.Н. Олешко, И.В. Алексеева и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология: Информационный бюллетень ПГФА. - Пермь, 2000. - № 4 .- С. 67-69.

8. Алексеева, И.В. Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей / И.В. Алексеева, Т.В. Андреева // Удостоверение ПГМА на рационализаторское предложение № 2166 от 13.02.01 г.

9. Панцуркин, В.И. Использование лекформ анилокаина при лечении болевых синдромов / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Тюменский медицинский журнал. -2002,-№2.-С. 45-47.

10. Алексеева, И.В. Современные возможности местного медикаментозного лечения трофических язв / И.В. Алексеева, Д.В. Кузьмин, В.И. Панцуркин // Науки о человеке: материалы III Междунар. Конгресса молодых ученых и специалистов. -Томск, 2002. - С. 198-199.

11. Алексеева, И.В. Применение новой лекарственной формы с местным анестетиком в клинической практике / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Материалы VIII Всерос. съезда анестезиологов и реаниматологов. - Омск, 2002. - С. 293.

12. Алексеева, И.В. Разработка и апробация плёнок анилокаина в стоматологической практике / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин, И.И. Бобкова [и др.] // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. - Пермь, 2002. - С.80-81.

13. Производственные испытания мази для лечения ран служебных собак / А.П. Плотвинов, JI.P. Плотвинова, П.Е. Афанасьев, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Образовательно-методическая система службы медицины катастроф: материалы Междунар. науч.-практ. конф. - Пермь, 2002. -С. 86-88.

14. Кичемасов, С.Х. Возможность применения мази «Аникол» при оказании медицинской помощи ожоговым больным / С.Х. Кичемасов, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Образовательно-методическая система службы медицины катастроф: материалы Междунар. науч.-практ. конф. - Пермь, 2002. - С. 73-75.

15. Применение мази «Аникол» для лечения ран у собак / А.П. Плотвинов, Л.Р. Плотвинова, И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Ветеринария. - 2002. - № 12. - С. 54-56.

16. Исследования по разработке состава мази для лечения раневого процесса / Т.Е. Рюмина, И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин, Л.Н. Шмакова // Санкт-Петербургский научный Форум. - 2003: материалы III Междунар. науч.-практ. конф. молодых ученых. - С-Пб, 2003. - Т. 2. - С. 46-47.

17. Алексеева, И.В. Технология и стандартизация суппозиториев с анилокаином / И.В. Алексеева, Т.Л. Малкова, В.И. Панцуркин // Человек и лекарство: Матер. X Рос. нац. конгресса,- Москва, 2003.- С.572.

18. Алексеева, И.В. Разработка и апробация препарата для лечения II фазы раневого процесса / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Человек и лекарство: Матер. X Рос. нац. конгресса.- Москва, 2003,- С.572.

19. Алексеева, И.В. Технологические основы создания лекарственных форм на основе нового местного анестетика / И.В. Алексеева // Науки о человеке: материалы IV Междунар. конгресса молодых ученых и специалистов. - Томск, 2003. - С. 187.

20. Алексеева, И.В. Разработка лекарственных форм для лечения ран / И.В. Алексеева // Фармация. -2003. - № 2. - С. 43-46.

21. Опыт применения нового препарата при лечении раневого процесса / С.Х. Кичемасов, Е.К. Гуманенко, В.В. Воробьев, И.В. Алексеева и др. // Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины: материалы VI Всерос. конф. с междунар. участием «Раны и раневая инфекция». - Москва, 2003. - С. 55-57.

22. Алексеева, И.В.Исследование кинетических закономерностей высвобождения анилокаина из мазевых композиций / И.В. Алексеева, Т.Е. Рюмина, Л.Н. Шмакова // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. «ВУЗы и регионы». - Пермь, 2003. - С.90.

23. Алексеева, И.В. Биофармацевтические исследования по разработке анестезирующих биорастворимых лекарственных пленок с анилокаином / И.В. Алексее-

ва, Т.Е. Рюмина, Т.Ф. Одегова, Е.В. Гущина // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. «ВУЗы и регионы». - Пермь, 2003. - С. 126-127.

24. Алексеева, И.В. Кинетические закономерности релиза анилокаина из полимерных матриц / И.В. Алексеева, Т.Е. Рюмина, Е.В. Гущина // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: мат. межвуз. науч.-практ. конф. «ВУЗы и регионы». - Пермь, 2003. - С. 91-92.

25. Алексеева, И.В. Разработка состава, технологии и стандартизация суппозиториев с анилокаином / И.В. Алексеева, Е.В. Копытова // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: мат. межвуз. науч.-практ. конф. «ВУЗы и регионы». - Пермь, 2003. - С. 127-128.

26. Разработка состава и технологии мази для лечения II фазы раневого процесса / И.В. Алексеева, [П.Н. Олешко|, T.J1. Малкова, В.И. Панцуркин // Фармация. -

2004.-№ 1.-С. 34-37.

27. Разработка и клиническая апробация биорастворимых лекарственных пленок для лечения стоматологических заболеваний / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин, В.А. Триере, Т.Н. Тамоян // Рациональное использование лекарств: материалы Рос. науч.-практ. конф. (10-12 марта 2004 года), Пермь). - Пермь, 2004. - С. 213214.

28. Алексеева, И.В. Лекарственные формы на основе анилокаина / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Вестник интенсивной терапии. - 2004. - №4. - С. 89-90.

29. Эффективность мази «Аникол» при лечении воспалительных заболеваний пародонта / Л.Е. Леонова, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева и др. // Здоровье и образование: материалы II Всерос. науч-.практ. конф. - Пермь, 2004. -С. 166-167.

30. Алексеева, И.В. Биофармацевтические исследования мази на основе анилокаина / И.В. Алексеева, Т.Е. Рюмина, Т.Ф. Одегова // Фармация. - 2004.- № 4. - С. 29-31.

31. Разработка состава, технологии и стандартизация суппозиториев с анилокаином и их клиническая апробация / И.В. Алексеева, ТЛ. Малкова, В.И. Панцуркин и др. / Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем: материалы Междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию академии. - С-Пб, 2004. -С. 247-249

32. Алексеева, И.В. Применение мази «Аникол» для лечения II фазы раневого процесса (обзор результатов клинических исследований) // И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Вестник Воронежского университета. Серия Химия. Биология. Фармация. - 2004. - № 2. - С. 163-168.

33. Клиническая апробация суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления при проктологических заболеваниях / A.B. Файнштейн, Н.В. Шолин, И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Актуальные проблемы колопроктологии: материалы науч. конф. с междунар. участием. - М., 2005. - С. 467.

34. Панцуркин, В.И. Клинические и фармацевтические аспекты применения лекформ анилокаина в медицинской практике / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // 2 Всероссийский съезд фармацевт. работников:[5-7 июня г. Сочи]: сб. матер. - М.,

2005.-С. 122-123.

35. Алексеева, И.В. Биофармацевтические исследования лекарственных пленок с анилокаином / И.В. Алексеева, Т.Е. Рюмина, В.И. Панцуркин // Разработка, ис-

следование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. трудов Пятигорск. гос. фармацевт, акад. - Вып. 60. - Пятигорск, 2005. - С. 78-79.

36. Алексеева, И.В. Разработка инновационной лекарственной формы для лечения стоматологических заболеваний / И.В. Алексеева, Т.Е. Рюмина // Современные проблемы фармакологии и фармации: тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. -Новосибирск, 2005. - С. 173-174.

37. Алексеева, И.В. Разработка состава, технологии препарата для лечения II фазы раневого процесса и применение в отделении гнойной хирургии / И.В. Алексеева, Г.Б. Рисов, К.Э. Миронов // Актуальные проблемы современной науки: 1-й Междунар. Форум.- Самара, 2005.- С.5-7.

38. Возможности применения лекформ анилокаина в ветеринарной практике /

B.И. Панцуркин, И.В. Алексеева, ТЛ.Малкова, Ю.Н.Карпенко // Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий: материалы конф. Рос. фонда фундаментальных технологий с междунар. участием. - Владимир, 2005. - С. 260261.

39. Разработка состава и стандартизация аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарии / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин, В.И. Мельников и др. // Фармация и здоровье: материалы Междунар. науч.-практ. конф. (9-12 ноября 2005 года). - Пермь:ПГФА-2005. - С. 151-152.

40. Исследование фармакологической активности мази «Анилкам» / И.В. Алексеева, C.B. Чащина, Б.Я. Сыропятов и др. // Фармация и здоровье: материалы Междунар. науч.-практ. конф. (9-12 ноября 2005 года). - Пермь:ПГФА-2005. - С. 211212.

41. Апробация нового препарата для местного лечения воспалительных заболеваний пародонта / J1.E. Леонова, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева и др. // Проблемы стоматологии. - 2005. - № 3.- С. 10-12.

42. Применение мази «Аникол» в гнойной хирургии / Э.В. Луцевич, Г.Б. Рисов, Е.П. Ананьев, И.В. Алексеева и др. // Уральский медицинский журнал. - 2005. - № 2(12).-С. 36-37.

43. Средство для лечения пародонтита / Л.Е. Леонова, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева и др. // Свидетельство ФГУП «ВНТИЦ» на интел. прод. № 73200600015 от 24.01.06 г.

44. Панцуркин, В.И., Алексеева И.В. Анилокаин, поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике: Монография.-Пермь:ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», 2006. - 174 с.

45. Алексеева, И.В. Новые разработки для лечения животных при гнойно-воспалительных процессах (обзор) / И.В. Алексеева // Ветеринария. - 2006. - № 5. -

C. 52-56.

46. Цитологическая характеристика гнойных ран при лечении «Спленопидом» и мазью «Аникол» и ее прогностическое значение в зависимости от изменений рН среды / В.А.Ситников, С.Н. Стяжкина, В.И.Панцуркин, А.Г.Гулько, И.В. Алексеева // Трудные и нестандартные ситуации в хирургии. Новые технологии в медицине: сб. науч.-практ. статей / под ред. В.А. Ситникова, С.Н. Стяжкина. - Вып. 3. -Ижевск, 2006 .- С. 144-151.

47. Разработка обезболивающего геля и применение его при диагностических и лечебных манипуляциях в урологии / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин,

С.В.Чащина [и др.] // Человек и лекарство: тез. докл. XIV Рос нац. конгресса. - М., 2007. - С.309.

48. Алексеева, И.В. Технологические и биофармацевтические аспекты создания суппозиториев с анилокаином / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин, Т.Е. Рюмина // Человек и лекарство: тез. докл. XIV Рос нац. конгресса. - М., 2007. - С. 791.

49. Разработка и апробация обезболивающих лекарственных средств для наружного применения / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин, Б.Я. Сыропятов [и др.] // Фармакология - практическому здравоохранению: материалы III съезда фармакологов России. - СПб, 2007. - С. 2.

50. Панцуркин, В.И. Результаты клинических исследований мази «Аникол» при лечении раневого процесса II фазы / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Российский медицинский Форум-2007: материалы II Конгресса. - Москва, 2007. - С.55-57.

51. Алексеева, И.В. Использование кондуктометрического метода анализа в биофармацевтических исследованиях лекарственных пленок анилокаина / И.В. Алексеева, Т.Е.Рюмина // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2007. - С. 213217.

52. Алексеева, И.В. Разработка и стандартизация лекарственных форм наружного применения на основе анилокаина / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2007. - С. 246-250.

53. Панцуркин, В.И. Анилокаину 10 лет: состояние разработки лекарственных форм и их внедрения / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2007. - С. 366-373.

54. Алексеева, И.В. Биофармацевтические исследования биорастворимых лекарственных пленок с анилокаином / И.В. Алексеева, Т.Е. Рюмина, В.И. Панцуркин, Т.Ф. Одегова // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - № 9.- С. 49-52.

55. Панцуркин, В.И. Опыт применения лекарственных форм анилокаина в медицинской практике / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Фармация и общественное здоровье: материалы конф. - Екатеринбург, 2008. - С. 251-253.

56. Панцуркин, В.И. Начальный опыт применения лекарственных форм анилокаина в ветеринарной практике (обзор) / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Ветеринарная клиника. - 2008,- № 9 (76). - С. 21-23.

57. Определение ранозаживляющей и противомикробной активности мази «Анилкам» in vitro / C.B. Чащина, В.В.Новикова, Т.Ф. Одегова, И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2008. - С. 390392.

58. Панцуркин, В.И. Анилокаин и его препараты в ветпрактике / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Инновационный потенциал аграрной науки - основа развития АПК: материалы Всерос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2008. - С. 174-177.

59. Разработка состава, технологии и стандартизация суппозиториев с анилокаином / И.В. Алексеева, JI.A. Чекрышкина, В.И. Панцуркин, Т.Е. Рюмина // Вестник РУДН. Серия Медицина. - 2008. - № 7. - С. 20-24.

60. Панцуркин, В.И. Анилокаин и препараты на его основе / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Проблеми синтезу бюлопчно активних речовин та створення на Тх основ1 лкарських субстапшй: материалы Украинкой науч.-практ. конф. - Харьков, 2009. - С. 116.

61. Солонинина, A.B. Изготовление лекарственных средств в условиях аптек: современные требования безопасности и контроля качества / A.B. Солонинина, Л.А. Чекрышкина, И.В. Алексеева // Новая аптека. - 2009. - № 3-7 (в 5 частях). - С. 71-78.

62. Разработка и клиническая апробация мази анилкам / И.В. Алексеева, А.Н. Куликов, A.A. Сурков, В.И. Панцуркин // Вестник Военно-медицинской академии. - 2009. - № 1 (25), часть II. - С. 739-740.

Подписано в печать 25.09.2009 Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 150 экз. Усл. печ. л. 1,25 Заказ № 241/2009.

Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел./факс. 8-901-266-59-37

Актуальность темы. Основная задача фармацевтической промышленности Российской Федерации - обеспечение населения страны не только недорогими и качественными препаратами для лечения особо значимых заболеваний, но и инновационными лекарственными средствами, разработанными и произведенными в России в соответствии с самыми высокими международными стандартами [17,36].

Несмотря на обилие имеющихся на фармацевтическом рынке медикаментозных средств для местного лечения раневых и воспалительных процессов приходится констатировать, что желаемая степень терапевтического эффекта до сих пор не достигнута.

Рациональное лечение ран - одна из наиболее острых и сложных проблем современной медицинской практики. На сегодняшний день ни один из методов лечения ран с использованием лекарственных средств не является универсальным, надежным, в полной мере удовлетворяющим клиницистов. Этиология и патогенез раневого процесса делают необходимым дифференцировать подход к созданию лекарственных форм для местного лечения раневой патологии.

Принцип подбора лекарственных средств, эффективных в той или иной фазе раневого процесса, практически отработан и не пересматривался в течение длительного времени. Лекарственные средства, применяемые в фазе воспаления, должны оказывать антимикробный, обезболивающий, дегидратирующий и некролитический эффекты. Препараты, используемые в фазах регенерации и реорганизации рубца с эпителизацией, должны обладать иными свойствами: стимулировать регенеративные процессы, способствуя росту грануляций и ускорению эпителизации, защищать грануляционную ткань от вторичной инфекции и подавлять рост вегетирующей в ране микрофлоры. Как свидетельствует практика, создание лекарственных форм, обладающих подобными свойствами является актуальной проблемой. В комплексном подходе к решению этой проблемы одно из главных мест занимает местное лечение с использованием мазей, суппозиториев, плёночных покрытий, аэрозолей и т.д.

В настоящее время появилась возможность более успешно лечить раневые и воспалительные процессы, используя в составах лекарственных форм высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии [131,137]. Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (per. номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3.10.1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России. Ценным свойством анилокаина является выраженное поверхност-ноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков [138].

Исходя из вышеизложенного в настоящей работе поставлена цель: на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований создать эффективные и стабильные лекарственные формы анилокаина для наружного применения, обладающие полифакторным воздействием на раневые и воспалительные процессы.

Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи: => проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся лекарственных средств, обладающих местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием; обосновать методологический подход к разработке лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе мест-ноанестезирующего средства; провести выбор действующих компонентов и вспомогательных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов; разработать и обосновать оптимальные технологические схемы производства предлагаемых лекарственных форм, обеспечивающие их" технологические и потребительские характеристики; разработать нормы качества для предложенных лекарственных форм; исследовать влияние вида упаковки и условий хранения на стабильность разработанных лекарственных препаратов; на основании полученных результатов подготовить нормативную документацию на предлагаемые лекарственные препараты анилокаина; провести комплекс лабораторно-клинических исследований по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм с целью подтверждения их рациональности.

Научная новизна. Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина для наружного применения, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный и антимикробный эффект.

Разработан состав и технология мази «Анилкам» эффективной при местном лечении ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике, которая при малом компонентном составе и низкой токсичности обладает многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы. На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран диоксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме.

Доклиническими исследованиями установлена выраженная анестезирующая, ранозаживляющая и противовоспалительная активность мази наряду с отсутствием местно-раздражающего действия. Гистологические исследования показали, что мазь способствует более раннему формированию зрелой грануляционной ткани и полному закрытию раневого дефекта.

Разработан и научно обоснован состав и технология обезболивающего геля «Анилогель» для применения при диагностических и лечебных манипуляциях в урологии. В качестве антимикробного компонента, позволяющего избежать нежелательной инфекции, предложено ввести хлоргексидина биг-люконат. Установлена оптимальная вязкость геля, обеспечивающая оптимальные смазывающие свойства инструментария и не влияющая на оптическую картину при эндоскопическом исследовании.

На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина, предназначенные для промышленного производства и экстемпорального изготовления. С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ: для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа (полиэтиленоксидная); для суппозиториев экстемпорального изготовления гидрофобная основа (сплав твердого жира с ПАВ). Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе - 10 дней.

Обоснован состав плёночной матрицы-носителя и технология лекарственных пленок анилокаина. Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиме-тилцеллюлозу, натрия альгинат и Натросол 250G-Pharm. Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из плёночной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm, а композиции на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам. В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности.

На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных.

Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм.

Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анило-каина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа.

Практическая значимость работы. Результаты, полученные в ходе экспериментальных исследований, свидетельствуют о возможности и перспективности использования предложенных Лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства.

По результатам исследований разработаны и внедрены: состав, технология и нормы качества комбинированной мази «Анилкам». Наработаны опытные образцы, проведены доклинические исследования. Подготовлены проект ФСП, отчет по доклиническим исследованиям, проект инструкции по применению, которые представлены на рассмотрение в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора. Мазь «Анилкам» прошла этап экспертизы возможности безопасного ее применения (письмо ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора № 35488 СККР-И от 09.06.09 г.). В настоящее время решается вопрос о разрешении на проведение клинических исследований; состав, технология и нормы качества обезболивающего геля «Анилогель» для применения при диагностических и лечебных манипуляций в урологии; состав, технология и нормы качества суппозиториев с анилокаи-ном экстемпорального изготовления и промышленного производства. Результаты исследований включены в «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденные Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 25.10.2005 г.; составы, технология и нормы качества плёнок лекарственных на основе анилокаина: «Анилгек» (анилокаин с хлоргексидина биглюконатом) и

Анилдиокс» (анилокаин с диоксидином). Результаты исследований включены в «Методические рекомендации по изготовлению и контролю качества пленок лекарственных «Анилгек» в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденных Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 10.06.2008 г., и «Методические рекомендации по изготовлению и контролю качества пленок лекарственных «Анилдиокс» в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденных Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 11.12.2008 г. Получено свидетельство ФГУП «ВНТИЦ» на интеллектуальный продукт № 73200600015 от 24.01.06 г. состав, технология и нормы качества аэрозольной лекарственной формы на основе анилокаина для лечения ран животных. Проведены опытно-промышленные наработки лекарственного препарата на базе предприятия ООО "ТиЛ" (г. Пермь) (акт апробации от 08.11.2006 г.); по разработанной ранее мази «Аникол» для лечения ран II фазы (Алексеева И.В., 1999) проведены дополнительные расширенные доклинические (изучены: острая и субхроническая токсичность, аллергезирующее действие, цитологическое исследование и.т.д.) и клинические исследования. На основании отчета по доклиническим исследованиям и сводного отчета по клиническим исследованиям мазь «Аникол» рекомендована для применения в медицинской (протокол от 30.01.03 г.) и ветеринарной практике в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства.

ФГУ ВГНКИ Россельхознадзором выдано регистрационное удостоверение ПВР 2-4.9/02446 от 16.09.2009 г на мазь «Аникол», утверждены технические условия на «Мазь «Аникол» (ТУ 9337-001-01963410-2009) и «Инструкция по применению мази «Аникол» в качестве обезболивающего и рано-заживляющего средства у собак и кошек».

Результаты исследований включены в проекты: ФСП «Мазь «Аникол» и «Инструкцию по применению мази «Аникол», которые находятся на экспертизе в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 270-ИД от 20.02.07 г.).

Составлен опытно-промышленный регламент на производство мази «Аникол» для ОАО «Пермфармация» (г. Пермь) (утв. 03.09.2009 г.) и проведены опытно-промышленные наработки (г. Пермь) (акт апробации от 20.05.2009 г.).

Получено свидетельство на рационализаторское предложение «Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей» (удостоверение ПГМА № 2166 от 13.02.01 г.). фрагменты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» (акты от 24.04.03 г. и 19.10.06 г.), в учебный процесс кафедр ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера»: стоматологии ФПК И ППС (акт от 09.10.06г.), кафедры детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18.10.06 г.), фармакологии (акт от 01.12.03 г.), а также в учебный процесс курса фармакологии ГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия» (акт от 21.01.03 г.).

Экспериментально-клинические исследования по изучению влияния мази «Анилкам» на раневой процесс у животных проведены на базе кафедры общей и частной хирургии, в лечебно-консультативном центре при Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана.

Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг. Москвы и Перми.

Комплексное клинико-функциональное исследование плёнок лекарственных проведено на базе кафедры стоматологии ФПК и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздра-ва»; МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г. Пермь).

Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти,

Уфы, а также медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края.

Получены положительные отзывы о клинических исследованиях мази «Аникол» в ветеринарной практике: Военно-ветеринарного факультета при МГАВМиБ им. К.И. Скрябина (г. Москва), кинологического центра г. Тольятти, городской ветеринарной клиники г. Перми, зонального центра кинологической службы Главного управления внутренних дел по Свердловской области (г. Екатеринбург), ОАО «Ильиногорское» (Нижегородской обл.), свинокомплекса «Пермский» (пос. Майский Краснокамского р-на Пермского края).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на международных конференциях: Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999); III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003); Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002); 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум - 2003» (Санкт-Петербург, 2003); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006, 2007); 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция. Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва, 2003); 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004); Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной 85-летию академии (Санкт-Петербург, 2004); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии» (Москва, 2005); I Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005); Международной научной конференции по биомедицине (Херсон, 2007), а также на 19 российских, республиканских и региональных форумах, съездах и научно-практических конференциях.

Конкретное участие автора в получении научных результатов.

Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Фармакологические исследования проведены на кафедре физиологии и патологии ПГФА под руководством зав. кафедрой д-ра мед. наук, проф. Сыропятова Б.Я. и на кафедре фармакологии, клинической фармакологии ПГФА под руководством зав. кафедрой, д-ра мед. наук, проф. Юшкова В.В. Микробиологические исследования проводили на кафедре микробиологии ПГФА под руководством зав. каф. д-ром фармац. наук, проф. Одеговой Т.Ф. Гистологические исследования проведены зав. отделом морфологических и патофизиологических исследований ЦНИЛ ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера, к.м.н. П.В. Косаревой.

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 62 публикациях, из них 1 монография, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 11 статьях в изданиях списка ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 140 научных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).

На защиту выносятся результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации стабильных и эффективных лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов отечественного местного анестетика анилокаина.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основе комплекса технологических, биофармацевтических, химико-фармацевтических и фармакологических исследований созданы эффективные лекарственные формы местного анестетика анилокаина, доклинические и клинические исследования которых показали его высокую терапевтическую эффективность при лечении и профилактики раневых и воспалительных процессов различной этиологии.

2. Разработан состав и технология мази «Анилкам» для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике. Установлено, что предложенная композиция обладает полифакторным действием на гнойно-воспалительные процессы кожи и слизистых оболочек: обезболивающим, противовоспалительным, антимикробным и является осмотически активной. Показано, что с целью повышения эффективности разработанной мази целесообразно введение антисептика диоксидина. По эффективности мазь «Анилкам» не уступает мази «Левосин» и имеет более выраженное ра-нозаживляющее действие, что выражается в сокращении сроков заживления, эпителизации и формирования зрелой волокнистой соединительной ткани типичного гистологического строения в зоне раневого дефекта.

3. Создан гель, обладающий обезболивающим действием, условно названный «Анилогель», предназначенный для проведения инструментальных манипуляций в урологии. Для предотвращения возникновения инфекционно-воспалительных осложнений после эндоурологических манипуляций в состав геля введен антимикробный компонент хлоргексидина биглюконат.

4. Обоснованы составы и технология суппозиториев с анилокаином промышленного производства и экстемпорального изготовления. Показано, что основа влияет на физико-химические, структурно-механические показатели суппозиториев и на скорость высвобождения действующего вещества. Для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа, экстемпорального изготовления - гидрофобная.

Установлены сроки годности, которые составили для суппозиториев на гидрофильной основе 2 года и для суппозиториев на гидрофобной основе 10 дней.

5. Предложены составы и технология плёнок лекарственных, обладающих анестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием. На основании биофармацевтических исследований и изучения технологических параметров выбрана матрица-носитель на основе биодегради-рующего полимера растительного происхождения натрия альгината. В качестве антимикробных компонентов в составе плёнок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин. Определен срок годности и условия хранения ПЛ — полиэтиленовые пакеты, запаянные методом термосваривания при температуре (20 ± 2)°С в течение 2-х лет.

6. Разработана аэрозольная лекарственная форма анилокаина, обладающая местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным эффектом, которая предназначена для лечения ран животных. В качестве антисептика предложено использовать диоксидин.

7. На основе разработанных показателей качества подготовлена нормативная документация: проекты ФСП «Мазь «Анилкам» и «Мазь «Аникол», ТУ «Мазь «Аникол», «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», «Методические рекомендации по изготовлению и контролю качества плёнок лекарственных «Анилгек» и «Анилди-окс»в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», с использованием которой возможно осуществление контроля лекарственных форм в процессе производства и хранения.

285

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Как следует из обзора литературы, исследования, направленные на разработку препаратов для наружного применения при лечении раневых и воспалительных процессов, проводятся, однако ассортимент их весьма ограничен. Большинство выпускаемых препаратов обладает однонаправленностью действия или содержат в своем составе антибиотики, которые оказывают нежелательные побочные эффекты. В то же время сложный этиопатогенез раневых и воспалительных процессов требует, чтобы лекарственное средство проявляло полифункциональное действие: выраженное обезболивающие, противовоспалительное и антимикробное.

Арсенал применяющихся местных анестетиков с выраженной поверх-ностноанестезирующей активностью в практической медицине крайне ограничен. Широкое применение в отечественной хирургической практике получили новокаин, тримекаин, лидокаин и пиромекаин. Однако они в основном (кроме пиромекаина) применяются для проведения инфильтрационной и проводниковой анестезии, проявляя слабую или вообще не проявляя (новокаин) поверхностноанестезирующую активность. К тому же, доступность тримекаина и лидокаина крайне ограничена.

Наиболее широкое применение в практической медицине получил новокаин, что связано, прежде всего, с его доступностью и, соответственно, привыканием к нему специалистов - практиков. Он менее токсичен, чем три-мекаин и особенно лидокаин, однако имеет существенные недостатки: отсутствие поверхностноанестезирующей активности, депрессорные свойства, недостаточная продолжительность действия. Последнее обстоятельство заставляет пользоваться комбинацией новокаина с адреналином, вызывающей ряд побочных явлений, в частности, осложнения при заживлении ран. Новокаин является антагонистом сульфаниламидных препаратов, поскольку при его гидролизе в организме выделяется пара-аминобензойная кислота. Он относится к группе сложных эфиров, которые, как правило, мало устойчивы при хранении.

Местный анестетик анилокаин обладает высокой поверхностноанестезирующей активностью, относительно малой токсичностью, по обезболивающему эффекту он превосходит новокаин и тримекаин, проявляет противовоспалительную и умеренную антимикробную активность. В связи с этим представляется целесообразной разработка на его основе лекарственных форм местноанестезирующего и противовоспалительного действия наружного применения для лечения раневых и воспалительных процессов различной этиологии.

В свою очередь, создание ЛФ требует обоснованного выбора вспомогательных веществ, т.к. они существенно влияют на технологические, биофармацевтические и фармакологические свойства. Поэтому подход к решению вопроса о составе препарата должен быть в каждом случае индивидуальным и требует тщательного проведения технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакокинетических исследований данной композиции.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Лекарственные и вспомогательные вещества

В процессе исследований и разработки оптимальных составов лекарственных форм использовали следующие лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации.

АНИЛОКАИН - Anilocainum - 2'-броманилид-3-диэтиламинопропано-вой кислоты гидрохлорид (ВФС 42-2846-97).

Белый кристаллический порошок горького вкуса со слабым характерным запахом аминов. На языке вызывает чувство онемения.

Очень легко растворим в воде (1:0,5), легко растворим в 95% этаноле (1:3), хлороформе (1:4), мало растворим в ацетоне (1:113), очень мало растворим в эфире (1:1400).

Синтез анилокаина для экспериментальных исследований осуществлен по авторской методике на кафедре органической химии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава (зав. каф. д-р фармац. наук, проф. Панцуркин В.И.) [131,137].

Фармакологические исследования, проведенные в ГОУ ВПО ПГФА Росздрава, свидетельствуют о том, что анилокаин обладает высокой поверх-ностноанестезирующей, инфильтрационной и проводниковой анестезией, превосходя по обезболивающему эффекту применяющиеся в медицинской практике новокаин и тримекаин при относительно низкой токсичности [53]. Выявлены и другие виды биологической активности анилокаина - противовоспалительная и антимикробная, существенно улучшающие его полезные свойства при практическом применении в наружных лекарственных формах.

Вг

Ci3Hi9BrN20 »НС1

М.м. 335,67

Противовоспалительная активность анилокаина изучена на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава» (д-р биол. наук, проф. Колла В.Э.) на беспородных белых крысах на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина [174].

Исследование антимикробной активности анилокаина проведено на кафедре микробиологии ПГФА (д-р фармац. наук, проф. Одегова Т.Ф.) по отношению к 4 видам тест-микробов: золотистому стафилококку, кишечной палочке, синегнойной палочке и грибам рода кандида [55].