Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Разработка методологии лечения ран с помощью современных перевязочных материалов с местно-анестезирующим действием

российская академия медицинских наук институт хирургии имени А.В.Вишневского

На правах рукописи

РАХИМОВ БАХТИЯР МАДАТОВИЧ

Разработка методологии лечения ран с помощью современных перевязочных материалов с местно-анестезирующим действием

(Экспериментально-клиническое исследование)

14.00.27-Хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА-1999

Работа выполнена в Институте хирургии им. А.В.Вишневского РАМН и ГБ№5 МО МЕДВАЗ города Тольятти.

Научный ::энсультант: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук профессор A.A. Адамян

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Э.ВЛуцевич Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Г.ИЛукомский

доктор медицинских наук, профессор В.И.Самохвалов

Ведущая организация: Научный центр хирургии РАМН

Защита состоится « октября 1999 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.001.19.01 Института хирургии им. А.В.Вишневского Российской АМН.

Адрес: г.Москва, Б.Серпуховская,27.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института хирургии им. А.В.Вишневского Российской АМН.

Автореферат разослан " Т " сентября 1999 Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Л.М.Чернышева

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Хирургическая инфекция является одной го актуальных и важнейших проблем современной хирургии. Значимость её обусловлена широким распространением гнойно-воспалительных заболеваний, чгстота которых с годами не только уменьшается, а - имеет тенденцию к возрастанию и тяжестью их течения с нередкими неблагоприятными исходами (В. Д.Федоров и соавт., 1975; В.И.Стручков и соавт.,1984; С, М.Курбангалеев,1985; T.Gilchrist, D.Mitchel, 1985; M.C.R Whiteside et al., IS'92; J.T.Zeilstra,, 1992; А.М.Светухин и соавт.,1996, 1999). Лечение ран от носится к числу наиболее древних, но не стареющих проблем практической хирургии, с которой, вероятнее всего, и началась ее многовековая история. Вряд ли для какой-либо другой цели в медицинской практике было предложено большее число к: к отдельных средств и их сочетаний (рецёптов), так и целых методов и систем, чем для лечения ран. (С.С.Гирголав, 1956; Р .Moore, L.Foster, 1998).

В комплексном лечении гнойных ран полноценной и своевременной хирургической обработке отводится главное место (FLJ.Moorehead, 1992; Ю.А. Лмирасланов и соавт., 1996; A.M. Сзетухин и соавт., 1999;).'Тём не менее, М.И. Кузин и соавт.(1985) считают, что полная хирургическая обработка раны возможна у 70-80% больных, и лишь в 35% наблюдений после неё можно наложить "первичные" швы. Невозможность и нецелесообразность оперативного закрытия раны в ряде ситуаций определяют необходимость проведения её местного лечения. При этом полностью сохраняется принцип местного медикаментозного лечения: одновременное содействие на каждый из основных факторов патогенеза раневого процесса. (Б.М.Костючёнок и соавт.,

1986; И.А.Ерюхин,1989; АА.Адамян и соавт.,1996, 1999; T.Ferreira, L.Thrope-Critten,lS?8). В последние годы, благодаря внедрению в практику достижений хирургии и химии полимеров, арсенал лечебных средств и методов в хирургии гнойных заболеваний значительно пополнился и обновился. Несмотря на достаточную изученность всех, допущенных к применению покрытий, до настоящего времени использование их проводится без учёта возможностей каждого материала применительно к , характеру и фазе раневого процесса (А.А.Адамян,1999). Современный уровень теоретических и практических достижений биологических, медицинских и технических наук позволяет с новых позиций. подойти к решению проблемы повышения эффективности медикаментозного лечения ран.

Разработанная в Государственном центре перевязочных, шовных и полимерных материалов в хирургии Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, концепция направленного управления раневым процессом, предполагает наличие ассортимента перевязочных средств с заданной .фармакологической активностью, позволяющих осуществить метод научного выбора раневого покрытия в соответствии с фазой и индивидуальным характером раневого процесса у больного (A.A. Адамян и соавт.,1996, 1998; С.ВДобыш и соавт.,1996, 1999). В то же время ни одно из применяемых перевязочных средств для местного лечения ран и ожогов не наделено местно-анестезирующим действием. Между тем снятие болевого синдрома при первичной травме,, лечении ожоговых ран, у больных с трофическими, диабетическими язвами чрезвычайно важно в комплексе лечебных мер для этой категории больных. Возникновение боли, как правило, сопровождается состоянием угнетения, напряжением отдельной группы мышц,

функциональными изменениями, в частности повышением артериального давления, тахикардией и ухудшением общего' состояния' пациентов. Соматически поверхностные боли нередко приводят' "к ограничению деятельности человека и даже к болевому шоку.'

Актуальность работы продиктована необходимостью создания серии биологически активных средств местного лечения ран. Комплекс традиционных свойств, которых должен быть дополнен способностью устранять у раненных и обожженных болевой эффект. Рассматривая классические принципы возникновения болевого синдрома при создании перевязочных средств с местноанесгезирующим действием, прежде всего, предполагают учитывать соматические виды болей, подразделяющиеся на поверхностные (ранние и поздние) и на глубокие, исходящие от соединительной ткани и поверхностных мышц.

Основной принцип купирования болей с помощью перевязочных средств основан на реализации механизма местной анестезии инфильтрационного типа и предполагает пролонгированную десорбцию местноанестезирующего средства в травмированные ткани, которое блокирует нервные периферические окончания. Перерыв проводящих путей болевой чувствительности в периферических нервах приводит к ослаблению или исчезновешпо болевого синдрома в зоне их иннервации.

Таким образом, создание современных биологически активных перевязочных средств с местоанестезирующим действием для лечения ран и ожогов позволит улучшить результаты лечения этой категории больных.

цель исследования:

улучшение результатов лечения ран путем направленного применения новых биологически активных перевязочных средств с местноанестезирующим действием.

задачи исследования.

1.Провести комплексное медико-лабораторное изучение раневых сокрытий ва основе природных и синтетических полимеров с целью разработки на их основе композиционных перевязочных средств с местноанестезирующим действием. 2Лровести сравнительную оценку местных анестетиков, осуществить выбор наиболее оптимальной концентрации анестетика в состава сорбентов и биодеградируемых раневых покрытий й изучить кинетику их выхода. З.Разработать экспериме1гтальные модели раневого поражения для изучения местноанестезирующего действия перевязочных средств.

4 .Разработать методику определения контроля местноанестезирующего действия повязок.

5.Провести экспериментальные и медико-лабораторные исследования по изучению серии раневых покрытий с местноанестезирующим действием применительно к разным фазам раневого процесса.

6.Сравнить лечебную эффективность различных по природе и структуре перевязочных средств с местноанестезирующим действием, разработать показания и противопоказания к их применению, а также рациональные методы их использования в клинической практике.

научная новизна.

В диссертации впервые разработаны новые подходы к созданию, сравнительной оценке и применению нового класса перевязочных средств с местноанестезирующим действием для лечения ран в различных фазах их течения.

На основе клинических, бактериологических, цитологических и морфологических данных в условиях эксперимента при лечении ран в различных фазах впервые дана оценка эффективности природных и синтетических биологически активных покрытий с новым местным анестетиком - анилокаином. Доказана эффективность предложенных сорбентов на основе сшитого поливинилового спирта и биодеградируемых раневых покрытий на основе коллагена и белково-полисахаридных комплексов.

Впервые разработаны и обоснованы показания последовательного и сочетанного применения биологически активных покрытий с местноанестезирующим действием.

Разработана и апробирована методика, позволяющая оценить местноанестезирующую активность инфильтрационного типа на различных видах животных.

Для оценки болевого раздражения в экспериментальных условиях впервые применена объективная методика определешм болевого раздражения на основе изучения некоторых электрофизиологических параметров в частности: ЭЭГ и ЭКГ.

Впервые в экспериментальных условиях на различных видах животных

разработана методика исследования раневых покрытий и сорбентов с местноанестезиругощей активностью, моделирующая инфильтращг-:шое

обезболивание.Впервые предложена словесно-оценочная шкала для оценки и ' характеристики боли, а также действия сорбентов и биодеградируемых раневых покрытий с местноанестезирующей активностью.

практическая значимость.

В диссертации обоснован и внедрен в практику комплекс лабораторных и экспериментальных методов доклинического сравнительного изучения лечебных свойств перевязочных средств с местноанестезирующим действием. Разработанные методы являются высокоинформативными, простыми в исполнении и могут быть использованы при разработке новых перевязочных средств с местноанестетзирующим действием.

С учетом полученных данных на основе сшитого поливинилового спирта создано высокоэффективное перевязочное средство с местоанестезирующим действием для лечения ран различной этиологии и в разных фазах течения раневого процесса. Путем анализа медико-биологических и клинических наблюдений детально разработаны показания, противопоказания и рациональные методы применения современных перевязочных средств на основе природных и синтетических полимеров порошкообразной и губчатой структуры содержащих анилокаин. Разработан и внедрен в практику метод лечения ран с" применением биологически активных перевязочных средств с ферментом, антисептиком и анестетиком на основе сшитого поливинилового спирта (Анилодиовин, Анилодиотевин), позволивший в значительной степени уменьшить сроки, и улучшить качество лечения больных с раневой инфекцией. Для реализации метода внедрена в практику система биологически активных перевязочных средств, последовательно применяемых сорбентов и биодеградируемых раневых покрытий в зависимости от фазы раневого процесса

и от чувствительности выделенной раневой микрофлоры. Система позволяет существенно приблизить осложненное течение раневого процесса к не осложненному.

Материалы диссертации могут быть использованы в программах обучения студентов и курсантов медицинских академий, университетов, а также слушателей факультетов повышения квалификации и институтов усовершенствования врачей.

Таким образом, результаты настоящей работы могут быть использованы в практическом здравоохранении, медицинской промышленности и медицинском образовании.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на 2-ой Международной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантатов» (Москва, 1995), 3 Международной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантатов» (Москва,1998), 6-ом Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 1999), 6-ом Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов, (Москва, 1999),

Городском обществе хирургов г. Тольятти (1997), Областной конференции -День хирурга, на тему « Гнойно-некротические заболевания конечностей и ампутации», 1998, Самарском областном обществе хирургов имени В.И.Разумовсхого (1997, 1998). Апробация работы состсшась на заседании Ученого Совета Института хирургии им.А.В.Вишневского РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, приняты в печать 5 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 210 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 272 источника, в том числе 159 отечественных и 113 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 33 рисунками, содержит 35 таблиц.

В основу работы положены:

-комплексные лабораторные исследования специфических физико-химических свойств биологически активных покрытий;

-разработка модели раневого поражения с сохранением нервной иннервации для изучения перевязочных средств с местноанестезирующим действием (70 крыс линии Вистар и 5 кроликов породы шиншилла);

-экспериментальные исследования по оценке эффективности - биологически активных покрытий с местноанестезирующим действием у лабораторных животных (200 линейных крыс). Из них 30 составили контрольную группу, у которых при определении местноанестезирующего действия применяли 0,25% и 1% растворы новокаина (10 животных), тримекаина (10 животных) и аналогичную концентрацию анилокаина (10 животных).

- результаты исследования и лечения 280 больных с гнойными ранами различной этиологии. Из них 210 пациентов составили основную группу, 70 больных входили в контрольную группу.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ С учетом дифференцированного применения перевязочных средств в зависимости от фаз раневого процесса и особенностей их течения, а также вероятности возникновения болевого синдрома на различных этапах лечения ран нами осуществлено исследование серии сорбентов на основе сшитого поливинилового спирта и биодеградируемых раневых покрытий с местно-анестезирующим действием.

В качестве местноанестезирующего препарата использован новый отечественный местный анестетих с широким спектром действия - анилокаин (2"-броманилид-3-диэтиламинопропановой гидрохлорид). Белый

кристаллический порошок со слабым характерным запахом аминов, горького вкуса. Препарат является производным амидов аминокислот, представителями которых являются тахже лидокаин, тримекаин, вызывает глубокую поверхностную анестезию. По активности в этом отношении препарат приближается к диханну, но превосходит его по длительности действия. Он вызывает также быстро наступающую глубокую инфильтрационную и проводниковую анестезию. По активности в этих видах анестезии анилокаин не уступает тримекаину, а по длительности эффекта превосходит его (табл.№1). Анилокаин относительно мало токсичен и имеет достаточную широту терапевтического действия. Анилокаин проявляет также выраженную

противовоспалительную активность, что является весьма полезным при использовании его в лекарственных формах наружного применения.

Табл.№1

Местноанесгезирующая активность тримекаина, новокаина и аиилокаина При инфильтрациошюй анестезии брюшной стенки у кроликов

> Препарат у '"¡Время ; наступи ГДлетельиосп.. , ¡."Общая . " jt'Глубина Г концентрация чанёстезин (мин.)' :;.'полиоц • длягельиость; Ч анестезин; % .::.'

Тримскаин 1% 4,5 ±1,5 ' 120,0 ±5,0 200,0 ±2,3 • 80

■ Ан1!локаш11% 2,7 + 1,3. 180 ±20,0 360,0±12,0 100

Таким образом, по способности вызывать терминальную анестезию и тримскаин, и новокаин уступают анилокаину. Введение в сослав сорбентов и бнодеградируемык раневых покрытий местного анестетика ие повлияло на физико-химические свойства композиции.

Изучение результатов спектрофотометрического анализа десорбции аиилокаина из разработанных перевязочных средств в условиях in vitro показало, что анестетик выходит из образцов в первые 2-3 часа и полностью, а антисептик десорбируется в течение сугок, что является основанием ожидаемого оптимального обезболивающего и антисептического действия

препаратов в условиях in vivo.

Для оценки эффективности с позиций клинического применения нами проведено сравнительное изучение лечебных свойств 3 сорбентов на основе сшитого поливинилового спирта - Гелевина для применения в первой фазе риневого процесса:

1.Апяловин - грпнулы сшитого поливинилового спирта (ЛВС), размер частиц ог 0,05 до 0,63 мм. с 5% анестетиком анилокаином;

2. Анилодиовин - гранулы сшитого ПВС, содержащего 5% аиилокаина +2% диоксидина;

3. Анилодиотевии - гранулы сшитого ПВС с 2% диоксидином + анилокаин 5%

+ 100 ПЕ\г террилитина;

Проведено также сравнительное изучение 4-х биодеградируемых стимулирующих раневых покрытий: 1.На основе коллагена:

Дигиспон-А - пористый гигроскопичный материал на основе коллагена с дискретно включенными гранулами синтетического полимера - сшитого поливинилового спирта - гелевин а и 5% антисептика диоксидина. Препараты на основе белково-полксажаридных комплексов: Альгикол-АКФА - пористый гигроскопичный материал на основе коллаген -альгинатного комплекса, состоящий из сшитой формы коллагена и несшитой формы альгината в соотношении 2:1, содержащий 1% фурагш:а и 5% аиилокаина;

Анишиспон - пористый гигроскопичный материал на основе коллаген-шиконинового кс-мплекса, состоящий из сшитой формы коллагена и несшитой формы 1% шиконина, 5%анилокаина в соотношении 9:1;

Коллахит-ФА - пористый гигроскопичный материал на основе Коллаген-хитозанового комплекса, состоящий из сшитой формы коллагена и несшитой формы хитозана в соотношении 9:1,содержащий 1% фурагина и 5% анилокаина.

Эффективность лечебного действия сорбентов: Аниловина, Аиилодиовина и Анилодиотевина, а также биодеграднруемых раневых покрытий на основе коллагена и белково-полисахаридных комплексов: Дигиспона-А, Альгикола-АКФА и Анишиспона и Каллахита-ФА были изучены в условиях эксперимента "in vitro" и "in vivo". Оценку физико-химических и медико-биологических свойств материалов проводили с учетом их соответствия современным требованиям к перевязочным средствам, используемым при лечении ран в первой и второй фазах раневого процесса:

- подавление инфекции;

- нормализация местного гомеостаза (ликвидация гиперемии, ацидоза, избыточного протеолиза)

- актизация отторжения некротических тканей, адсорбция токсического отделяемого раны;

- купирование болевого симптома;

- обеспечение влажного состояния и постоянной температуры на поверхности раны;

- поддержание слабокислой реакции среды;

- не препятствовать газообмену,

- осуществление контролируемого оттока раневого экссудата;

- элиминирование микробных тел;

- надёжная изоляция раны от внешней среды;

- длительное сохранение своей эффективности.

В первой серии экспериментов in vitro мы рассматривали сорбенты и биодеградируемые раневые покрытия с местноанестезирующей активностью.

Антибактериальную активность, содержащих антимикробные вещества, материалов определяли традиционным методом диффузии в агар с использованием стандартных дисков. Наиболее выраженной антибактериальной активностью обладали средства, содержащие в своем составе 5% диоксидин. Фурагин оказывал действие только на St.aureus.

При изучении кинетики выхода антибактериальных средств из раневых покрытий было установлено, что полный выход антисептиков из композиций происходит в течение 24 часов, что при уровне обсемененности 0' степени и более требовало ежедневных аппликаций их на раны.

Учитывая высокую сорбционную активность (скорость смачиваемости составляет около 10 сек.) для профилактики дегидратации тканей в первые часы после аппликации препаратов на раны и, в связи с этим, возможного повреждения развивающейся грануляционной ткани, мы исследовали композиции, полученные путем физического смешивания сорбентов обладающих местноанестезирующим действием с ПЭО-400 (основа многокомпонентных мазей). Исследования показали, что у ПЭО-400 при взаимодействии с гелями субстратных белков проявлялись только осмотические свойства. Перевязочные средства с местноанестезирующим действием снимают раздражение нервных окончаний в очаге воспаления. Блокада нервных окончаний анилокаином нивилирует влияние медиаторов воспаления (гистамин, кинины, простогландины и др.), метаболитов (лактат, пируваты, кетокислоты) и ионов (Н, К, и др.). Снятие действия этих веществ нормализует обмен веществ и кровообращения в области поражения.

Проведенный эксперимент показал, что сочетание материалов на основе сшитого поливинилового спирта с ПЭО позволяет оказать регулируемое сорбционное действие. Причем сорбционная и дренирующая активность находилась в прямой зависимости от соотношения частей ПЭО и сорбента: чем больше частей ПЭО было в композиции, тем сильнее были выражены дренирующие свойства н, наоборот, при меньшем количестве частей ПЭО оказались более выражены сорбционные свойства композиций. Это давало возможность создать регулируемый отток раневого экссудата в зависимости от количества гнойного содержимого.

Результаты сравнительных исследований коллагенсодержащих биодеградируемых раневых покрытий in vitro и in vivo показали, что наиболее эффективным препаратом с целью применения в клинике является Дигиспон-А.

Дигиспон-А паро- воздухопроницаем, пластичен, обеспечивает пролонгированный дозированный выход диоксидина и анкпокаина в рану. Покрытие имеет лучшую удерживающую способность и более равномерную смачиваемость, обладает некоторой дренирующей активностью и структурной прочностью во влажном состоянии. Все это создает благоприятные условия для развития и роста грануляционной ткани, а также эпителизации в условиях инфицированных ран.

Исследования, проведенные по определению динамики выхода' антибактериальных средств из Дигиспона-А и Коллахита-ФА, показали, что десорбция препаратов осуществляется постепенно, в течение 2-х суток. Это создает перспективу оказывать продолжительное антимикробное воздействие покрытий без частой смены повязок.

В экспериментальных условиях на 70 крысах линии Вистар и 5 кроликах породы шиншилла была выработана модель раневого поражения, с сохранением болевой иннервации, позволившая объективно оценить силу болевого раздражения и адекватность обезболивающего действия предлагаемых перевязочных средств с местноанестезирующей активностью.

Местноаиестезирующую активность перевязочных средств содержащих Аншюкзин издали на не наркотизированных кроликах и крысах с использованием так называемого "болевого метода". После полного выхода животного из наркоза, который давали при формироватпт модельных ран приступали к эксперименту.

Порог болевой реакции определяли на интактной коже, и после выкраивания кожного лоскут (или выделения седалищного нерва). О болевом раздражении судили по реакции животного согласно таблице № 2 «Критерии интенсивности боли»

Табл.№ 2.

Критерии интенсивности боли

Уровень реакции Характеристика реакции.

1 Порог ответной реакции - вздрагивание век, сгибание стимулируемой конечности.

2 Сгибание стимулируемой конечности, вздрагивание головы, зажмуривание, прижимание ушей.

3 Вздрагивание всем телом, облизывание, изменение позы, одиночные передвижения, вокализация.

4 Интенсивгал:"! многократный крик, постоянное передвижение, беспокойство.

5 Генерализованные движения, побег с криком, агрессивность.

Па интактной коже у кр:лс - "болевой порог" зафиксирован при раздражении электрическим током 2,5-3 мА что соответствует уровню 1 по таблице. После гыкраивания консного лоскута у крыс "болевой порог" составлял 4,0 мА, что

. ответствует уровню 2 по таблице. Затем на внутреннюю поверхность кожного .. лоскута накладывали перевязочное.средство, с анилокаином, при недостатке раневого экссудата на перевязочное средство капали несколько капель физиологического раствора. Через определешше интервалы времени воздействовали на рану или на седалищный нерв электрическим током через игольчатые электроды. При этом наблюдали увеличение "болевого порога" в 57 раз, т.е. до 20-35 мА. (рис.№1) По данным графика, увеличение "болевого порога" уже в первые 15 минут наблюдается как в случае наложения на рану стимулирующих губчатых покрытий - Альгкол-АКФА, Дигиспон-А, так и дренирующих сорбентов Аниловин, Анилодиовин. При этом высокий уровень "болевого порога" сохраняется достаточно длительное время - 5-6 часов. Более выраженпаяя местноанестезирующая активность покрытия Альгикол-АКФА в . первые 2 часа, - по графику "болевого порога" составляющая 30-35 мА -вероятнее всего связана с наиболее быстрой десорбцией из этого препарата

лекарственных средств за счет несшитого полисахарида.

Ток, мА

Время часы

Рис.№1. Графическое изображение динамика изменения "болевого порога" кожного лоскута у крыс в эксперименте.

Таким образом, разработанные методы позволили выявить и количественно оценить анестезирующее действие перевязочных средств с ннилокаином, который намного превышает этот показатель при введении в рану самого препарата.

Для объективной оценки местноанестезирующего действия использована оценка информационной насыщенности электроэнцефалограммы и частоты пульса по ЭКГ. Так, имелось достоверное изменение ИНЭЭГ и частоты пульса при электростгечуляции с применением перевязочных средств с местным обезболиванием и без них. Все полученные данные записывали на персональном компьютере н сохраняли в реальном масштабе Бремени для шоследующего анализа.

Поверхностный сон у животных сопровождался альфа ритмом с частотой 10-12 кол/сек. Информационная насыщенность ЭЭГ при этом составляла 60±5%, частота пульса - 450±20 кол/сек. Раздражение лоскута кожи электрическим током вели'пшой до 3 мз вызывало возрастание пульса в среднем на 5% и достоверное (р<0,05) увеличение информационной насыщенности ЭЭГ до 80±10% (Рис_К°2 на стр. №20).