Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Фармакокинетика пропранолола и ацебутолола у Малочисленных Народов Крайнего Севера с учетом особенностей функционального состояния системы биотрансформации ксенобиотиков

РГб од

1 1 ПК7 Г-*.?

на правах рукописи

Шепелева Елена Николаевна

Фармакокинетика пропранолола и ацебутолола у Малочисленных Народов Крайнего Севера с учетом особенностей функционального состояния системы биотрансформации ксенобиотиков

i4.oo.42 - Клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1999 г.

Работа выполнена в Дальневосточном государственном медицинском университете и Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ - доктор медицинских наук,

профессор С.Ш .СУЛЕЙМАНОВ НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ - доктор медицинских наук,

профессор А.К.СТАРОДУБЦЕВ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук,

профессор В А. ОРЛОВ

доктор медицинских наук, профессор В .А. ГОРЬКОВ

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ - Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова

заседании Диссертационного Совета 074.05.11

при ММА им. И.М.Сеченова по адресу: Москва, ул. Малая Трубецкая, д.8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М.Сечзновэ (Зубовская площадь, д.1). Автореферат разослан « »_1999 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор О.Н.Чиченков

Защита состоится «

»

1999 г. в

часов на

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Регистрация заболеваемости во многом зависит от санитарно-просветительной работы среди населения и обращаемости в лечебно-профилактические учреждения (Алабовский Ю.И., 1971; Богатырев И.Д., 1967; Богатырев И.Д.,1973; Косицкий Г.И., 1977). Даже в обычных климатических зонах выездные комплексные медицинские обследования на местах выявляют дополнительно к статистике по обращаемости еще до 30-84% случаев заболеваемости.

Тем более эта проблема актуальна для региона Крайнего Севера (Земскова З.С., Дорожкова И.Р., 1984; Лебедев Г.Б., 1995; Макаров В.К., 1995; Никитин Ю.П., Астахова Т.И., 1995; Слухинский В.Н., 1995), где низкое санитарное состояние, плохая информированность коренного населения с соответствующей плохой обращаемостью еще усугубляются экономическими трудностями перестроечного периода. Использование ультразвуковой аппаратуры в целевых экспедициях позволила уточнить частоту пролапса митрального клапана (26,2% у коренного населения по сравнению с 9,4% у жителей Новосибирска) и приобретенных пороков сердца (5% против 2,6% в Новосибирске).

Наметилась тенденция к росту заболеваемости артериальной ги-пертензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (Астахов В.И., Кошечкин В.А., 1995; Астахова Т.И., Демина М.Н., Хаценко В.Н., 1995; Денисова Д.В., Завьялова Л.Г., 1995; Каппе! \Л/.В„ 1974, 1976), сахарным диабетом (КотытЭ.В., Шубников Е.В.. Степанова Е.Г., 1995), что традиционно считалось ранее совершенно на свойственным для аборигенов Крайнего Севера.

Помимо давно известных факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний, таких как широтно-климатический стресс в виде холода и десинхроноза (Меньшиков В.В., Березин Ф.Б., 1983), глист-

ных инвазий (Колганов A.B.. 1988; Романенко H.A., Лебедев Г.Б., Ефа-нов А.К., 1995), добавилось хроническое психоэмоциональное напряжение (Короленко Ц П., 1978; Панин Л.Е., 1983; Панин Л.Е., Соколов В.П., 1981; Keys а., 1970) в связи с неадекватной профессиональной и физической деятельностью (Лебедев Г.Б., 1995; Платонов В.Н., 1984; Разва-ляев Г.К., 1995; Шевцов Ю.В., 1995; Kraus H., Raab W„ 1961), резким изменением питания (Безродных A.A., 1990; Влощинский П.Е., Панин Л.Е., Колосова И.В., 1994; Герасимова E.H., Левачев М.М., 1986; Казначеев В.П., Панин Л.Е., Коваленко Л.А., 1980; Конышев В.А., 1985; Конышев В.А., Нестерин М.Ф., Панин Л.Е., 1983; Мамлеева Ф.Р., Березовикова И.П., 1995; Никитин Ю.П., Мамлеев Ф.Р., Эфендиева Д.Б., 1995; Смирнова И.П., 1990), загрязнением экологической сферы (Железнов Н.К., 1995; Лебедев Г.Б., 1995; Народицкий В.И., Астахова Т.И., 1995; Шубин В,М.,1992), повальным алкоголизмом (Курилович С.А., Авксентюк A.B., 1994, 1995; Троян З.А., Демина М.Н., 1995) и новыми для региона эпидемическими инфекциями, включая туберкулез и венерические заболевания (Ефанов А.К., 1995; В.И.Иоффе, Ю.Н.Зубницкий, 1973; Макаров В.К., 995; Никитин Ю.П., Астахова Т.Н., 1995).

Учитывая известный факт, что конституционально-генетические варианты развития личности, включая активность ферментов метаболических путей считаются стабильными (Казначеев C.B., 1985; Казначеев C.B., Молчанова Л.В, Удалова C.B., 1987) и определяют индивидуальный вариант адаптивного ответа на внешние факторы риска (Бойко Е.Р., 1990; Nerbert D.W., McKinnon RA, 1994; Rotter J.I., SamloffJ.M., Rimoin D.L., 1980), а также в связи с большими организационными трудностями реального обследования населения в условиях Крайнего Севера, высокоактуальной проблемой становится адекватное моделирование факторов риска краевой патологии на базе высокоспециализированных науч-

но-исследовательских учреждений с современной клинической базой. Особенно актуальной становится проблема клинико-фармакологического моделирования в связи с тем, что несмотря на наличие определенного исходного генотипа активности ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков, фенотип их функционирования отчетливо изменяется под влиянием курения (Гнеушев Е.Т., Цой А.Н., Кукес В.Г., 1989; Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985), алкоголя (Буко В.У., 1986; Мансурова И.Д., Олимова С.О., 1982; Никитин Ю.П., Курилович С.А., Давидик Г.С, 1985; Olsen Н„ Mriand J., 1978), состава пищи (Кравченко Л.В., Кузьмина Е.Э., 1994; Макаров В.А., Кудрин А.Н., 1982; Federman D. D.. 1982; Krishnaswamy К., 1978; Rogers А.Е., Saheher О., 1974) и других факторов.

Несмотря на то, что фармакокинетику кардиотропных средств у лиц Малочисленных Народов Крайнего Севера (МНКрС) можно прогнозировать на основании косвенных данных, полученных при клинико-фармакологическом моделировании определенных функциональных состояний системы биотрансформации ксенобиотиков (фс СБК) у лиц европеоидной расы (Белякова Г.А., 1988.; Стародубцев А.К., 1991; Харламова И.В., 1989), прямых исследований фармакокинетики (Ф/К) кардиотропных средств с учетом варианта метаболизма у аборигенов МНКрС нет, в связи с чем тема исследования представляется актуальной.

Цель исследования. Изучить особенности фармакокинетики про-пранолола (биотрансформация по пути микросомального окисления) и ацебутолола (цитозольное ацетилирование) у сердечно-сосудистых больных аборигенного населения Крайнего Севера с учетом функционального состояния системы биотрансформации ксенобиотиков.

Задачи исследования.

1. Уточнить фенотип цитозольного ацетилирования и микросо-мального окисления у практически здорового населения Крайнего Севера и Дальнего Востока (КрСиДВ) с помощью сдвоенного изониазид-антипиринового теста.

2. Уточнить степень устойчивости метаболического фенотипа у лиц европеоидной расы и аборигенов Малочисленных Народов Крайнего Севера (МНКрС) под влиянием неспецифических факторов (хронический стресс, курение, алкоголь, пища и витамины, неадекватная физическая нагрузка), патологии основных систем и органов и при кли-нико-фармакологическом моделировании функционального состояния системы биотрансформации ксенобиотиков (фс СБК)с помощью маркерных индукторов (бензонап) и ингибиторов (циметидин) микросомаль-ного окисления.

3. Изучить фармакокинетику пропранолола и ацебутолола у больных сердечно-сосудистой патологией с учетом фенотипа метаболизма в зависимости от расового генотипа и других факторов, влияющих на фс СБК..

4. Разработать практические рекомендации по режиму дозирования пропранолола и ацебутолола у больных аборигенного населения МНКрС с учетом фс СБК и возможностей его коррекции.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Ишемическая болезнь сердца не влияет на исходный превалирующий расовый фенотип метаболизма.

2. Патология печени, толстого кишечника и бронхо-легочной системы, а также неспецифические факторы риска - за исключением курения - ухудшают исходный уровень микросомального окисления независимо от расового фенотипа метаболизма.

3. При назначении лропранолола (окислительная биотрансформация а микросомах с наличием эффекта "первого прохождения" через печень) необходимо учитывать возможность превышения среднетерапев-тической концентрации на фоне обычного режима дозирования у аборигенного населения МНКрС.

Научная новизна. Впервые для решения вопроса о роли метаболического фенотипа в патологии населения Крайнего Севера использованы методы клинико-фармакологического моделирования заданного варианта функционального состояния системы биотрансформации ксенобиотиков.

Убедительно доказано, что исходное фс СБК в определенной мере изменяется не только от различной патологии внутренних органов или направленной коррекции маркерными индукторами и ингибиторами парциальных функций системы биотрансформации ксенобиотиков, но и под влиянием неспецифических факторов - хронического стресса, физической нагрузки, изменения состава пищи, курения, алкоголизма, введения витаминов. При этом комплексная еда усиливает ацетилирование и ин-гибирует микросомальное окисление, а односторонняя белковая пища стимулирует окисление (снижая биодоступность пропранолола).

Все основные, за исключением курения, факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний ухудшают индивидуальный уровень микросомального окисления независимо от исходного метаболического фенотипа, обусловленного расовым, этнографическим признаком.

Длительная, по клиническим показаниям, переориентация преобладающего варианта фенотипа метаболизма на фоне сохранения стереотипа режима жизни, питания и вредных привычек не приводит к развитию новой патологии (при исключении отрицательных фармакологических взаимодействий).

Расовый генотип метаболизма аборигенов МНКрС (быстрое цито-зольное ацетилирование и слабое микросомальное окисление) требует учета при назначении лекарственных средств, проходящих биотрансформацию по пути микросомального окисления и имеющих эффект "первого прохождения" через печень, в частности, пропранолола.

Практическая значимость. Установлено, что традиционные для коренного населения МНКрС питание, варианты физической нагрузки при трудовой деятельности и курение являются популяционными для северных широт факторами адаптации для коррекции закрепленного ге-нотипически метаболического фенотипа.

Основным фактором прогрессирования заболеваемости коренного населения Крайнего Севера следует признать неадекватные оптимальным адаптивным возможностям организма социально-экономические условия, в том числе и уровень организации здравоохранения.

При использовании биотрансформирующихся по пути микросомального окисления сердечно-сосудистых средств с малой терапевтической широтой необходимо для профилактики токсических эффектов у коренного населения МНКрС либо корригировать микросомальное окисление, либо более тщательно следить за режимом дозирования под контролем фармакодинамики или фармакокинетики.

Коррекция микросомального окисления позволяет эффективно проводить лечение и профилактику диастолической артериальной ги-пертензии и отечного синдрома с гиперальдостеронизмом (при сохранении обычного солевого состава пищи).

При плановой комплексной терапии сердечно-сосудистых и сопутствующих иных заболеваний необходимо исключить фармакопрепара-ты, ингибирующие микросомальное окисление (например, замена Нг-гистаминоблокаторов на блокаторы Н.К.АТФазы).

Таким образом, в диссертации в виде законченного научного труда суммированы официальные результаты самостоятельных научных исследований, выполненных под руководством профессора С.Ш.Сулейманова на базе Кафедры экспериментальной и клинической фармакологии Дальневосточного мед. университета и при консультации профессора А.К.Стародубцева на базе Лаборатории клинической фармакологии НИЦ и Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им.И.М.Сеченова, на основании анализа которых найдено новое решение актуальной задачи краевой медицины Крайнего Севера и Дальнего Востока - оптимизация фармакотерапии ишемической болезни сердца и гипертонической болезни некоторыми бета-адреноблокатсрами у коренного населения.

Внедрение. Результаты работы внедрены в лечебную практику кардиологических отделений 301-го Окружного военного клинического госпиталя (г. Хабаровск).

Апробация работы. Результаты работы публично обсуждались на докладах, представленных на 4-м Российско-японском международном симпозиуме, Иркутск, 1996 г.; Международной конференции "25 лет клинической фармакологии", Москва, 1997 г.; сборах терапевтов ДВО, Хабаровск, 1997 г.; научной конференции Кафедры и Лаборатории клинической фармакологии и Кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им.И.М.Сеченова, Москва, декабрь 1998 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных ра-

эот.

Личный вклад диссертанта. Автор принимал участие в статистической обработке материалов, полученных в целевых медико-экологических экспедициях; самостоятельно проводил тестирование функционального состояния системы биотинсформации ксенобиотика с

помощью изониазида и антипирина; осуществлял подбор больных в группы, сбор материала для исследования фармакокинетики пропрано-лола и ацебутолола в г. Хабаровске; анализ результатов и статистическую обработку.

Объем и структура. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, четырех глав собственного материала, обсуждения, практических рекомендаций, выводов. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 3 рисунками. Библиографический указатель содержит 150 отечественных и 65 иностранных научных работ. В приложении приведены список использованных сокращений, список научных публикаций по теме диссертации, карта-анкета для обследования населения.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материал и методы исследования.

Работа основана на результатах комплексного обследования коренных жителей МНКрС в условиях Чукотки (205 лиц) и города Хабаровска (74 чел.), тестирования метаболического фенотипа у здоровых лиц МНКрС в городе Хабаровске и в Хабаровском крае (284 чел.) - сравнительно с пришлым населением (226 лиц), а также изучении влияния (таблица 1) пищевой нагрузки, витаминов и эссенциале, курения, хронического стресса и физической нагрузки, различных патологических состояний и воздействия маркерных индукторов и ингибиторов микросо-мального окисления.

Фармакокинетика пропранолола изучена у 157 лиц ЕРГ (с учетом влияния пищи, ингибиторов метаболического окисления, патологии кишечника) и 22 - МНКрС. Фармакокинетика ацебутолола изучена у 94 лиц ЕРГ (с учетом влияния пищи и патологии кишечника) и 21 - МНКрС.

Хроматографические исследования (таблица 2) проводились в условиях НПО клиническая фармакология ММА им. И.М.Сеченова (руководитель -Академик РАМН профессор В.Г.Кукес).

Использовались все необходимые клинико-лабораторно-инструментальные методы анализа состояния больных и биологических субстратов.

В условиях экспедиций основная работа проводилась с помощью анкетировния по специальному опроснику, общего терапевтического осмотра, и в части случаев осуществлялся забор крови для определения иммунного статуса, исследовалась моча при проведении антипирин-изониазидовой пробы.

Фармакокинетические параметры изучаемых фармакопрепаратов определялись с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на аппаратуре фирмы "Altex" (США) модели 322, с расчётом по Ritschel W. 1977, с использованием одночастевой модели, а также им-муноферментным методом на аппарате ТДХ (США) фирмы "Abbot".

Биохимическое исследование крови включало определение общего белка, холестерина, билирубина, глюкозы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, калия, натрия, кальция, фосфора, АЛТ, ACT, ЩФ, v-ГТП, тимоловой и сулемовой пробы.

Уровень эндогенных гормонов определяли радиоиммунным методом с помощью специализированных наборов.

По показаниям проводились рентгенологическое, радиоизотопное, ультразвуковое исследование, мониторирование сердечного ритма по Холтеру; тетраполярная реография по Кубичеку, 1971, в модификации Ю.Т.Пушкаря, 1977; телерадио-рН-метрия желудка на аппарате фирмы Телефункен (ФРГ) с капсулой "Heideiberger" (Сименс-Элема) Швеция.

Таблица 1. Объем исследований по антипирин-изониазидовому тесту (доля неизмененной формы, выводимой с мочой, к принятой дозе).

Группа наблюдения I_____ .Расовый генотип_____

здоровые взрослые и дети •медленного* метаболизма)

[уд. вес "быстрого"

в л и я н и е

эссенциале с ундевитом

МНКрС и; " 284

18

стандартного завтрака

односторонней мясной диеты

курения (некурящий контроль)_______

18

10

хронического стресса и физической нагрузки

18 (+11} .....23

артериальная гипертензия (с учетом гипераль-достеронизма)

34

ишемическая болезнь сердца

41

хронический бронхит (с подключением бензонала)

острый алкогольный гепатит в активной фазе (с

профилактикой бенэоналом)______________

поражение печени с учетом стадии функциональной недостаточности_____

15

______!С±13}.„

28

. ..лш.

сахарный диабет

47

колит

"простои

20

неспецифический язвенный и болезнь | Крона

12

клинико-фармакологическое моделирование фс СБК

циметидин бензонап

Всего

54 ~Л 681

ЕРГ

226

21

24

10

21 (+12)

19

32 (+7)

36

18 (+14)

21

50

94

19

18

642

Группа наблюдения Фармакопрепэрат

пропра-нолол ацебуто-лол

евро-пе-оид-ный расовый генотип клинико-фарма-кологическое моделирование у больных (парная фармакокине-тика) циметидин 31 -

пиридитол 20 -

допегит 20 -

моделирование функционирова ния желудка у больных (парная фарма кокинетика) натощак 19 15

со стандартным завтраком первично - 15 15

на фоне курсовой монотерапии -

с постным бульоном - 7

с яйцом всмятку 8 -

с питьевой содой 11 8

неспецифический язвенный колит и болезнь Крона 48 34

больные из МНКрС 22 21

Всего 173 115

Применялся также сдвоенный тест из изониазида и антипирина в модификации О.В.Некрасовой, 1987, с изучением концентрации тест-препаратов в ночной порции мочи.

Полученные результаты подвергались статистической обработке на компьютере общепринятыми методами вариационной статистики (Sepetliev D., 1968).

Результаты исследования и их обсуждение.

Среди 6105 жителей Чукотского и Провиденского районов тщательно обследованы 205 лиц из 135 семей.

Больных сердечно-сосудистой патологией выявлено 110 (среди мужчин - до 16%), хроническим полиартритом - 12%. Заболеваемость в 1989 году (на 1000 населения) составляла 1249,8 случаев (взрослых -1054,0; детей - от 1722,4 до 2706,5). Удельный вес сердечно-сосудистых заболеваний как причины смертности -16%. По самооценке считают себя здоровыми 53% мужчин и 48% женщин.

Хотя на специальном учете в 1990 году на 10000 населения состояли 2215,7 хронических алкоголиков, реально их удельный вес достигал 76%. Полностью отрицали употребление спиртных напитков 35% женщин и 6% мужчин.

Курят до 77% мужчин и 44% - женщин.

Традиционную пищу аборигены потребляют лишь эпизодически. Коровье молоко не переносят 37% взрослых и 27% детей (из-за поноса).

Традиционными видами трудовой деятельности занимаются лишь 16% работников.

Характер питания (преобладание консервов, сахара, хлебобулочных изделий, круп, жиров с высоким содержанием насыщенных жирных кислот, сниженное содержание витаминов и микроэлементов) почти одинаков для пришлого и коренного населения. Однако лицами корен-

ного населения переносится хуже в связи (Конышев В.А., Нестерин М.Ф., Панин Л.Е., 1983) с длительной адаптацией во многих поколениях к одностороннему белково-жировому рациону, да ещё с традиционными особенностями приготовления пищи.

В то же время среди лиц разного расового происхождения, но проживающих в одном ареале, нет существенных отличий в состоянии гуморального, клеточного иммунитета и естественной резистентности. Отчётливое и стойкое снижение уровня иммунитета наблюдается у жителей северных районов по сравнению с районами с более благоприятными климатическими условиями. Повышение напряженности Т- и В-лимфоцитарного иммунитета наблюдается осенью и зимой за счет про-эпидемичивания населения сезонными инфекциями (в структуре заболеваемости ОРЗ и т.п. занимают более 40%). Иначе говоря, нет первичных расовых генотипических различий в иммунитете, несмотря на неадекватное для коренных жителей питание. Изменяется иммунитет вторично в процессе инфицирования гельминтами, вирусными агентами, туберкулезом.

Проведен сравнительный анализ функционального состояния системы биотрансформации ксенобиотиков у практически здоровых лиц с помощью пробы с определением суточной экскреции неизмененного изониазида с мочой среди представителей пришлого населения (124 взрослых и 102 детей) и коренных жителей (149 взрослых и 135 детей). Независимо от пола, возраста и сроков проживания на Крайнем Севере или ином географическом ареале удельный вес "быстрых" ацетиляторов среди европеоидного расового генотипа составляет около 45%; а лиц из МНКрС - около 90%.

Наши данные совпадают с результатами исследований других авторов (Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Нога! У., Тада 1990; 1зЫгаки

Т., Eichelbaum М., 1987; Shroder Н., Evans D.A.P., 1972; Tiitinen H„ Mattiba M.J., 1973).

Однако известно (Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М., 1984; Skender L., 1991), что выявляемый с помощью тестовых проб фенотип в популяции "быстрого" ацетилирования не совпадает с результатами молекулярно-генетических исследований генотипа с коэффициентом их отношения 2-4,4 раза. Иначе говоря, стабилизированный в поколениях фенотип "быстрого" ацетилирования у МНКрС (Конышев В.А., Нестерин М.Ф., Панин Л.Е., 1983) отнюдь не всегда равен генотипу.

Следовательно, за маской "быстрого" ацетилирования могут скрываться нормальные функциональные резервы СБК по другим метаболическим путям (Ellard G.A., Gammon Р.Т., 1976).

Действительно, исследование скорости окисления с применением нагрузочных проб метопрололом, дебризохином и спартеином популяций с "быстрым" ацетилированием (китайцы, японцы) и "медленным" ацетилированием (финны) показали исключительную и одинаковую редкость "медленного" окисления (Horal У., Taga J., 1990; Ishizaku Т., Eichelbaum М„ 1987; Nakamura К., Goto F., 1985; Tiitinen Н., Mattiba M.J., Eriksson A.M., 1973; Yue G.Y., Bertilsson L„ 1989) - от 1% до 3%, что, по-видимому, определяется привлечением разных изоформ цР450 (Щербаков В.М., Тихонов A.B., 1995).

Достоверные молекулярно-генетические исследования (Авксентюк A.B., Курилович С.А., 1995; Курилович С.А., Авксентюк A.B., 1994) показали, что у МНКрС генотип алкоголь- и ацетальдегиддегидрогеназы такой же, как у европейцев - в отличие от китайцев и японцев. Кстати, именно это объясняет (Курилович С.А., Авксентюк A.B., 1995) способность коренного населения потреблять высокие дозы алкоголя. Само же

пристрастие к алкоголю развивается как наркомания при соответствующих социально-экономических условиях.

Особенности функционирования СБК моделировались физической нагрузкой, пищей разного состава, витаминами, маркерными индукторами и ингибиторами микросомального окисления и других путей окислительного метаболизма.

Среди 123 подростков-аборигенов (чукчи и эскимосы), приехавших в Хабаровск на учебу в школу-интернат, в 78% случаев выявлены различные гельминтозы, в 37,4% - умеренно выраженные железодефицит-ные анемии (с неврастенией, хейлитом, стоматитом, дерматитами и дерматозами). Практически здоровыми могли быть признаны лишь 3 подростка (субъективно и объективно). Среди городских подростков того же возраста из пришлого населения практически здоровы были около 20%.

Однако при сравнении основных показателей периферической крови среди 56 здоровых аборигенов и 56 здоровых пришлого населения в Чукотском районе и на Юге Хабаровского края (аналогичные подгруппы) выявилась зависимость не от расового генотипа, а от варианта климатической зоны и степени благоприятности социально-экономических условий.

Уровень эндогенных витаминов А, С, В,, Е, В12у практически здоровых мужчин 30-45 лет на Юге Хабаровского края оказался одинаковым как у коренного (28 лиц), так и у пришлого (21 чел.) населения. Однако, известно (Волков Р.Ю., 1980), что даже высокий уровень эндогенных витаминов не всегда служит признаком здоровья, а отражает потерю оптимальной тканевой фиксации.

Принципиальным является вопрос о возможности изменения метаболического фенотипа под влиянием внешних факторов.

После проверки с помощью "коктейль'-пробы с изониазидом и антипирином фс СБК у 18 лиц коренного и 21 из пришлого населения и выявления у них обычного соотношения лиц с "быстрым" фенотипом ацетилирования и окисления (у аборигенов - 88,9%/11,1%; У европеоидов - 52,5%/47,6%) проведен анализ влияния двухнедельного курса эс-сенциале. Оказалось, что удельный вес фенотипов не изменился, но активность метаболических путей индивидуально улучшилась и по ацети-лированию, и по окислению - независимо от расового генотипа. Интересно, что более выраженная индивидуальная динамика наблюдалась при исходно "медленном" варианте окисления.

Аналогичным образом обследованы студенты Дальневосточного медицинского университета - 28 аборигенов и 34 европеоидов. Соотношение "быстрых" ацетиляторов и окислителей было соответственно 89,3%/10,7% и 50%/50%. Каждая группа была разделена на две подгруппы, получавшие в день исследования либо мясную диету, либо комплексное питание с хлебом, сахаром и животным жиром. Независимо от расового генотипа одностороннее белковое питание улучшает окисление. Добавление углеводов и животного жира ухудшает окисление, ре-ципрокно стимулируя ацетилирование. При этом соотношение фенотипов остается прежним.

Возможность изменения фенотипа метаболизма от характера питания отмечена многими авторами (Ажгихин И.С., 1978; Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т., 1985; Лакин K.M., Крылов Ю.Ф., 1981; Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М., 1984; Суханов Б.П., Горшков А.И., 1994; Тутельян В.А., Бондарев Г.И., Мартинчик А.Н., 1987; Krishnaswamy К., 1978).

Хотя проба с антипирином не отражает (Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985) состояния всех путей микросомального NADH-зависимого и

связанного с цитохромом Р«0 окисления и тем более не коррелирует (Гулак П.В., Дудченко A.M., 1985; Логинов A.C., Аруин Л.И., 1985) с тяжестью поражения печени, всё же в динамике проба показывает направление изменения фс СБК.

Сравнение интенсивности выведения с мочой неизмененных форм изониазида и антипирина у11 некурящих и 18 курящих молодых мужчин показывает, что курение (при прочих равных условиях) интенсифицирует микросомальное окисление и незначительно ухудшает цитозольное ацетилирование.

В то же время хронический психоэмоциональный стресс и физические нагрузки у 23 военнослужащих первого года оказывают демонстративный отрицательный эффект на фс СБК как по ацетилированию, так и по окислению. При этом неадекватный образ жизни преодолевает индуцирующий окисление эффект курения, которое, в итоге, не носит адаптивной роли и в то же время является одним из ведущих факторов прогрессироэания хронического бронхита и эмфиземы легких.

На результаты тестирования расовый генотип не оказывает влияния.

Учитывая высокий удельный вес острой и хронической патологии бронхов среди населения Крайнего Севера, весьма актуально знать, что происходит с фс СБК при этой патологии.

До сих пор многие исследователи (Гулак П.В., Дудченко A.M., 1985; Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., 1988; Никитин Ю.П., Кури-лович С.А., Давидик Г.С., 1985) считают метаболические возможности печени основным определяющим фактором в работе всей системы биотрансформации, хотя уже давно известна и роль почек (Берхин Е.Б., 1979; Lash L.H., 1994), и легких (Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А., КотенкоТ.В., 1987; Roth R.A., Vinegar А., 1990), и желудочно-кишечного

тракта (Лакин K.M., Крылов Ю.Ф., 1981; Макаров В.А., Кудрин А.Н., 1982; Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985).

По-видимому, фс СБК базируется на взаимосвязанной работе всех основных тканей и органов.

Обследованы 28 лиц из коренного населения и 32 - пришлого (поровну мужчин и женщин, в возрасте от 19 до 56 лет), больных ката-рально-гнойным хроническим бронхитом в фазе обострения, без существенной патологии других основных систем и органов.

Как оказалось, сама клинически изолированная патология бронхов отчетливо ухудшает фс СБК, но окисление - в большей степени, чем ацетилирование.

Традиционная терапия отхаркивающими средствами, пенициллином, кодеином, сульфокамфокаином, физиопроцедурами определяет, помимо клинического эффекта, отчетливую тенденцию к улучшению фс СБК.

Добавление к традиционной терапии бензонала подтягивает фс СБК почти до уровня здорового контроля. Интересно, что как сама "поломка" от заболевания, так и влияние бензонала затрагивают в большей степени эволюционно более лабильные метаболические процессы микросомального окисления, но в то же время и цитозольное ацетилирование (вероятно, за счет повышения валового белкового синтеза, включая широкий спектр ферментов и коферментов).

В клиническом плане эффект коррекции фс СБК заключался в более быстром купировании основных клинических синдромов (интенсивность кашля, количество и качество отделяемой мокроты, сон, боли в грудной клетке, уровень субфебрилитета).

Указанные закономерности не зависят от расового генотипа и согласуются сданными Р.И.Усманова, 1991.

Проведена проверка различного структурно-функционального состояния печени на активность метаболических путей у лиц европеоидной расы с помощью "коктейль-теста" с изониазидом и антипирином: с первой стадией функциональной печёночной недостаточности наблюдались 21 больной с хроническим реактивным гепатитом на фоне хронического бескаменного холецистита в фазе стихания обострения; с второй стадией -18 больных хроническим алкогольным гепатитом в фазе стихания острого алкогольного гепатита; с третьей стадией -11 больных с далеко зашедшим алкогольным циррозом печени. Величина показателей совершенно не зависела от стадии печёночной недостаточности, но проходила "перетасовка" соотношения в исследуемой группе "быстрых" ацетиляторов и окислителей: соответственно среди больных с I стадией - 52,4% и 42,9%, II - 44,4% и 33,3%, III - 36,4% и 27,3%. На фоне общего снижения удельного веса "быстрых" метаболических инак-тиваторов больше страдает окисление.

Среди больных острым алкогольным гепатитом сохранилось обычное соотношение "быстрых" ацетиляторов и окислителей - по результатам "коктейль-теста" с изониазидом и антипирином.

Интересно, что наличие патологии печени увеличивает индивидуальный разброс величин тестовых показателей, но удельный вес "быстрых" и "медленных" ацетиляторов остается характерным для популяции.

Эта закономерность наблюдается при самых разных заболеваниях: несмотря на ухудшение парциальных функций органов в реализации метаболизма, соотношение "быстрых" и "медленных" инактиваторов остается типичным для определенного расового генотипа. С другой стороны, индивидуальная динамика количества метаболизированной и неизмененной части тест-препаратов (в частности, выводимых с мочой)

может существенно изменяться под влиянием разнообразных заболеваний и иных неспецифических факторов.

Бензонал стимулирует активность ферментов микросомального окисления и глгокуронирования, связанных с изоформами цитохрома Р450 (Щербаков В.М., Тихонов A.B., 1995), и вторично оказывает клинический эффект, базирующийся на улучшении работы указанных метаболических путей, в частности, купирует острый холестаз за счет усиления связывания и выведения билирубина, оказывает детоксицирующий эффект, интенсифицирует биотрансформацию эндо- и экзогенных стероидов и многих ксенобиотиков, в первую очередь, лекарственных средств.

Изучена динамика концентрации некоторых эндогенных стероидов под влиянием бензонала у 8 больных женщин из МНКрС (возраст от 38 до 61 года) с хроническим калькулезным холециститом в период ремиссии и под влиянием циметидина у 9 больных мужчин из МНКрС (возраст от 22 до 51 года) с обострением язвенной болезни 12-перстной кишки.

Циметидин приводит к задержке биотрансформации пролактина и, в особенности, витамина Дз и альдостерона. Бензонал вызывает противоположный эффект.

Вероятно снижение окислительных возможностей СБК у населения Крайнего Севера может иметь приспособительное адаптационное значение для поддержания высокого уровня эндогенных стероидов: витамин Дз - для удержания структуры костей и анаболических процессов в условиях полярной ночи; альдостерон - для усиленной реабсорбции натрия в условиях его пищевого дефицита; прогестерон и СТГ - для усиления анаболических процессов.

Естественно, что при изменении условий жизни эти компенсаторные механизмы могут из уровня адаптивных перейти в патогенные: при

европеизации еды высокий уровень альдостерона способствует развитию (Конышев В.А, 1985; Roth R.A., Vinegar А., 1990} артериальной ги-пертензии и отекам, а СТГ работает как контринсулярный фактор, способствуя повышению риска сахарного диабета при потреблении необычно большого количества углеводов.

Наблюдалась группа из 7 женщин европеоидного расового генотипа (в возрасте от 32 до 54 лет) с тяжелой артериальной гипертензией (АД систолическое 184,2+23,4, АД диастолическое 116,4+7,7) на фоне стабильной терапии адельфаном, анаприлином и клофелином, с выраженными периферическими отёками (суточное количество мочи 853,6+164,2 мл). Уровень альдостерона - 4903,2+511,9 пкмоль/л. В конце месячного курса давление нормализовалось (АД систолическое 116,1+9,8; АД диастолическое 76,0+12,1), сошли отёки {количество мочи 1670+485,1 мл/сутки) - на фоне отмены гипотензивной терапии; альдо-стерон уменьшился на 84,6Д% (754,3+41,2 пкмоль/л).

Учитывая частое поражение печени (жировой гепатоз с гепатоме-гапией; дискинезия желчного пузыря; диспепсия) у больных сахарным диабетом, обследованы больные сахарным диабетом II типа из коренного и пришлого населения , которым к пероральным гипогликемиче-ским средствам присоединили курс бензонала.

Наблюдалось закономерное снижение уровня глюкоземии (без изменения дозы противодиабетических средств), уменьшение печени в размерах, купирование тупых болей в правом подреберье и диспепсии.

Для уточнения патогенеза указанного эффекта в условиях НПО Клиническая фармакология ММА им. И.М.Сеченова проведено дополнительное исследование динамики основных клинически значимых для сахарного диабета гормонов-инсулина, "С"-пептида и соматотропного

гормона в динамике под влиянием курса бензонала у 25 больных (мужчины в возрасте от 42 до 58 лет).

Индуктор микросомального окисления нормализует уровень инсулина, "С"-пептида и, в особенности, соматотропного гормона (обладающего контраинсулярным эффектом). Действие бензонала тем выраженнее, чем больше патологический сдвиг в исходном состоянии. Нельзя исключить и улучшения фиксации глюкозы в печени за счет интенсификации метаболизма.

В течение шести месяцев после стационарного лечения наблюдались 14 больных из МНКрС (мужчины в возрасте от 24 до 46 лет), страдавшие хроническим алкогольным гепатитом в связи с частыми эпизодами острого алкогольного гепатита. Профилактическое применение бензонала (0,2 перед сном) предупреждало клинически значимое повреждение печени, несмотря на продолжающееся злоупотребление алкоголем. При этом наблюдалось отчетливое улучшение метаболизма.

Такой же механизм опосредует облегчение клинического течения сахарного диабета II типа, диастолической артериальной гипертензии, хронического бронхита, острого холестатического синдрома.

Но при нормальном состоянии печени, почек, бронхо-легочной системы, кишечника, отсутствии симптомов интоксикации и первичного нарушения обмена (сахарный диабет, тиреотоксикоз) изменение фс СБК клинически не реализуется и играет существенную роль только для клинической фармакологии.

Независимо от того, вызвано ли изменение фс СБК расовым генотипом, заболеванием, сопутствующей фармакотерапией или иными неспецифическими факторами, при назначении лекарственных средств с малой терапевтической широтой необходимо предварительное тестирование фс СБК.

Следует обратить особое внимание на доказанный факт изменения фенотипа скорости метаболизма под влиянием многих внешних и эндогенных факторов - независимо от расового генотипа.

В связи с выраженной индивидуальной вариацией фармакокинети-ческих параметров пропранолола оценка влияния различных непатогенных факторов на фс СБК и вторично на фармакокинетику препарата проводилась при сравнении результатов "парной" фармакокинетики (у тех же лиц).

Резкое повышение (Стах повышается на 85,5Д%) биодоступности пропранолола (р<0,05) на фоне курсового назначения циметидина подтверждает преимущественно окислительную его биотрансформацию в микросомах с помощью HADH-зависимого и связанного с цР450 пути.

Допегит, ингибирующий моноаминооксидазу митохондрий, и пири-дитол, вторично ухудшающий работу цикла Кребса и далее - клеточное дыхание, практически не влияют на фармакокинетику пропранолола.

У больных НЯК и болезнью Крона пропранолол клинически значимо раздражает воспаленные слизистые оболочки ЖКТ, усиливая синдром раздраженной толстой кишки. Поэтому назначалась маленькая разовая доза (40 мг), что для препарата с эффектом "первого прохождения" через печень означает снижение биодоступности. Этот факт, в свою очередь, потребовал набора новой контрольной группы больных ИБС (19 мужчин, в возрасте от 42 до 64 лет, без признаков недостаточности кровообращения и существенной патологии других основных систем и органов).

Повышение на 92Д% Стах (р<0,05) и AUC на 70,4Д% на фоне снижения CI пропранолола у больных НЯК и болезнью Крона доказывает значительное снижение окислительной биотрансформации преимущественно в печени при нормальном всасывании вводимой дозы. При этом

не было отмечено каких-либо клинико-лабораторных признаков патологии печени.

Легкая белковая пищевая нагрузка (яйцо всмятку) в незначительной степени снижает биодоступность пропранолола, что по-видимому, связано с изменением фс СБК (повышение возможностей микросомаль-ного окисления), а не с изменением внутрижелудочного рН.

При исследовании больных ИБС (22 мужчин, в возрасте от 50 до 59 лет) из МНКрС - в сравнении с лицами европеоидной расы - обнаружена отчетливая, но статистически не подтвержденная тенденция к повышению биодоступности пропранолола, по-видимому, за счет геноти-пически "медленного" окисления . Эта тенденция может, по-видимому, нивелироваться приемом препарата после одностороннего (традиционного) белкового питания и особенно на фоне тяжелого колита.

В качестве контроля для изучения фармакокинетики ацебутолола взята группа больных ЕРГ с артериальной гипертензией средней тяжести, без существенной патологии внутренних органов ( 7 мужчин в возрасте от 30 до 61 года и 8 женщин в возрасте от 48 до 64 лет).

Улучшение микросомального окисления с помощью односторонней пищевой нагрузки постным бульоном и изменение внутрижелудочного рН питьевой содой (рКа ацебутолола = 9,67) мало влияют на фармако-кинетику ацебутолола.

Стандартный завтрак (100 г белого хлеба, 30 г. сливочного масла, 200 мл мясного бульона из антрекота; энергетическая ценность 446 ккал, содержание белка - 7,9 г., жира - 24 г., углеводов - 50 г.) стимулирует ацетилирование и в определенной степени реципрокно угнетает окисление.

У 7 больных изучено влияние стандартного завтрака методом фокусирующей реогепатографии на артериальный кровоток печени: натощак 62,1+9,2 мл/мин х 100 г., через 40 минут - 72,3+8,2, через 1 час -81,4+11,7, через 1,5 часа - 64,8+8,5. Подобное умеренное возрастание кровотока через ткань печени также улучшает биотрансформацию аце-бутолола: если натощак Стах основного метаболита ацебутолола - ди-ацетолола составляет 80% величины неизмененного фармакопрепара-та, то после стандартного завтрака Стах диацетолола достигает 90% от Стах ацебутолола. В итоге, стандартный завтрак существенно и статистически достоверно (р<0,05) снижает биодоступность ацебутолола.

Внешне похожая динамика фармакокинетических параметров ацебутолола при НЯК и болезни Крона сопровождается существенным уменьшением ацетилирования {Ста* диацетолола достигает 70% от ацебутолола), что позволяет отнести высокий клиренс ацебутолола за счет нарушения всасывания через воспалительно измененные мембраны ЖКТ. Уменьшение биодоступности ацебутолола в этом случае оказалось высоко статистически достоверно (р<0,003).

При исследовании больных ИБС (21 мужчина, в возрасте от 49 до 63 лет) из МНКрС - в сравнении с лицами европеоидной расы - обнаружено слабо выраженное и статистически не подтверждаемое уменьшение биодоступности ацебутолола, по-видимому, за счет генотипически "хорошего" ацетилирования (Стш( диацетолола составляет 85% величины неизмененного препарата).

Таким образом, при лечении МНКрС ацебутололом следует учитывать тенденцию к уменьшению его биодоступности, усугубляющуюся приемом препарата после комплексной (по европейскому типу) еды и особенно при сопутствующем тяжелом колите. Так как природа снижения биодоступности ацебутолола в указанных группах лиц различна, то

следует учитывать, что при тяжелом поражении кишечника нужно дозу увеличивать, а при здоровом состоянии ЖКТ необходимо тщательно отслеживать фармакодинамику из-за высокой фармакологической активности метаболита - ацебутолола.

ВЫВОДЫ

1. У практически здоровых лиц коренного населения Малочисленных Народов Крайнего Севера (МНКрС) независимо от места проживания удельный вес "быстрых" ацетиляторов колеблется около 90% и "быстрых" окислителей - около 10%, в отличие от пришлого населения европеоидной расы, у которых "быстрые" ацетиляторы и окислители распределяются поровну.

2. Индивидуальный метаболический фенотип не нарушает функционального состояния основных систем и органов по клинико-лабораторно-инструментальным данным, не меняет состав периферической крови и концентрацию эндогенных витаминов. Искусственная переориентация ЫАО-Н-зависимого и связанного с цитохромом Р450 микро-сомального окисления как в сторону повышения (бензоналом), так и снижения (циметидином) активности не вызывает клинически значимой патологии.

3. Хронический нервно-эмоционапьный стресс, неадекватная физическая нагрузка, извращение традиционного питания (с переходом на обычный животный жир, сахар, избыток поваренной соли) и гиповитаминоз усугубляют у лиц МНКрС природный дефицит микросомального окисления и могут быть отнесены к факторам риска прогрессирования в популяции заболеваний сердечно-сосудистой системы (до 16% в структуре смертности - за 1990 год).

4. Развивающаяся под влиянием известных этиологических факторов патология печени, бронхов, толстого кишечника независимо от кли-

нической формы заболевания приводит к снижению биотрансформи-рующих возможностей метаболических путей в большей степени окисления, но, частично, и ацетилирования. Ишемическая болезнь сердца не влияет на функциональное состояние системы биотрансформации ксенобиотиков.

5. При отсутствии терапии, корригирующей метаболические нарушения, применение пропранолола и ацебутолола у больных сердечнососудистой патологией среди коренного населения МНКрС требует тщательного наблюдения за фармакодинамикой в целях разнонаправленного изменения режима дозирования: пропранолола - к уменьшению, ацебутолола - к увеличению суточной дозы (но с учетом фармакологической активности основного метаболита - диацетолола).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Применение у аборигенного населения МНКрС пропранолола и ацебутолола требует тщательного наблюдения за фармакодинамиче-ским эффектом в целях разнонаправленной коррекции режима дозирования: пропранолола - к уменьшению, ацебутолола - к увеличению суточной дозы. В особенности это необходимо при интеркуррентных заболеваниях, еще более угнетающих микросомальное окисление (пропранолола) или абсорбцию (ацебутолол).

В случае нормальной абсорбции ацебутолола при расчете его режима дозирования следует учитывать наличие фармакологической активности у диацетолола (основного метаболита).

Для нормализации биодоступности пропранолола и ацебутолола рекомендуется их назначение после белковой пищи (усиление окисления пропранолола и ослабление ацетилирования ацебутолола).

Для нормализации фс СБК у сердечно-сосудистых больных с сопутствующей патологией печени, бронхо-легочной системы, толстого

кишечника показано включение в комплексную терапию неспецифических (эссенциале, липостабил) или маркерных (бензонал) индукторов микросомального окисления. При сопутствующей язвенной болезни средством выбора являются блокаторы НК-АТфазы (омепразол).

Для снижения риска прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний среди коренного населения МНКрС, проживающего в экстремальных условиях Крайнего Севера, желательно возвращение к традиционным вариантам питания и трудовой деятельности, откорректированным с учетом требований современной санитарии и эпидемиологии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фенотип ацетилирования у пришлого населения Дальнего Востока при некоторых заболеваниях /С.Ш.Сулейманов, Е.Н.Шепелева и др.// Тезисы докладов 1-го съезда РНОФ "Функциональные исследования как основа создания лекарственных средств"-Волгоград-1995. С.427

2. Особенности фармакокинетики изониазида и антипирина при сердечно-сосудистых заболеваниях /С.Ш.Сулейманов, Е.Н.Шепелева,

B.Т.Поротиков, В.В.Крортелев// Тезисы докладов IV-ro Российско-Японского международного медицинского симпозиума/-Иркутск-1996.

C. 133

3. Некоторые аспекты метаболизма ксенобиотиков у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы /С.Ш.Сулейманов, Е.Н.Шепелева и др.// Тезисы докладов научной конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии Сибирского региона"/-Барнаул-1996. С.98

4. Состояние системы биотрансформации ксенобиотиков и заболеваемость у аборигенов Дальнего Востока /С.Ш.Сулейманов,

Е.Н.Шепелев II Материалы международной конференции "25 лет клинической фармакологии7-Москва-1997. С.82

5. Роль метаболического статуса при сердечно-сосудистых заболеваниях /С.Ш.Сулейманов, Е.Н.Шепелева // Тезисы доклада 1\/-го Российского национального конгресса "Человек и лекарство7-Москва-1997. С. 124

6. Опыт использования эднита и пропранолола в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности /Е.Н.Шепелева, С.Ш.Сулейманов и др.// Сборник научных трудов, посвященных 60-летию кафедры внутренних болезней ММСИ и 90-летию Д.Ф.Преснякова "Современная медицина: проблемы и перспективы7-Москва-1998. С.42-43.