Фармакокинетика клиндамицина при одонтогенной инфекции в зависимости от пути его введения

Ефимова, Наиля Абдуллаевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетика клиндамицина при одонтогенной инфекции в зависимости от пути его введения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ефимова, Наиля Абдуллаевна Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакокинетика клиндамицина при одонтогенной инфекции в зависимости от пути его введения

На правах рукописи

ЕФИМОВА Наиля Абдуллаевна

ФАРМАКОКИНЕТИКА КЛИНДАМИЦИНА ПРИ ОДОНТОГЕННОЙ ИНФЕКЦИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПУТИ ЕГО ВВЕДЕНИЯ

(экспериментальное исследование)

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в институте медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор

Салехов Саид Абдуллаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук доктор медицинских наук профессор

Барнаулов Олег Дмитриевич

Зайцев Александр Афанасьевич

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургская медицинская академия им. И.И. Мечникова

Защита состоится июня 2004 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 215.002.07 при Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. академика Лебедева, д.6.)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им.С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. академика Лебедева, д.6.)

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинский наук

профессор Богомолов Борис Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Распространенность воспалительных заболеваний ротовой полости неуклонно растет. В последнее время наметилась тенденция к изменению инфекционных этиологических факторов развития этих заболеваний. Все чаще выявляются представители условно-патогенной и облигатной микрофлоры (Модина Т.С., 1997; Клембаев С.С., 2000).

Параллельно с ростом количества заболеваний, связанных с одонтогенной инфекцией, увеличивается и частота неудовлетворительных результатов их лечения, которая достигает 21,3-27,6% (Яременко А.И., 1998; Сальковская Е.А., Казанцев Н.Л., 2000; Kottman L.M., 1995).

Лечение одонтогенной инфекции подчинено общим принципам терапии инфекционных заболеваний. Оно должно быть комплексным, этиологически и патогенетически обоснованным (Kottman L.M., 1995).

Основным фактором воздействия на этиологический фактор любого инфекционного процесса является антибактериальная терапия, уменьшение эффективности которой во многом связано с нерациональным назначением антибиотиков, что привело к появлению микрофлоры, устойчивой к их действию.

Для преодоления антибиотикорезистентности одонтогенной инфекции необходимо либо увеличить содержание антибиотиков в очагах ее локализации, либо использовать новые, ранее не применявшиеся препараты, к действию которых устойчивость микроорганизмов еще не выработалась.

Высокая частота одонтогенной инфекции и неудовлетворительных результатов ее лечения диктует необходимость применения новых высокоэффективных технологий для лечения данной патологии.

предусматривают введение препарата в лимфатические сосуды на стопе, что технически сложно и, в силу удаленности зоны введения от патологического очага, не всегда обосновано.

Исследование фармакокинетики антибактериальных препаратов при различных способах их введения позволит определить оптимальный вариант антибиотикотерапии для лечения одонтогенной инфекции, что и определяет перспективность и актуальность исследований в этом направлении.

Цель работы:

Фармакокинетическое обоснование целесообразности регионарной лимфогенной антибиотикотерапии при лечении одонтогенной инфекции.

Задачи:

1. Изучить особенности распространения микрофлоры и возможность ее депонирования в регионарных лимфатических узлах на фоне одонтогенного воспалительного процесса инфекционной этиологии.

2. Разработать способ лимфогенной антибиотикотерапии для лечения одонтогенной инфекции.

3. Изучить фармакокинетику клиндамицина в крови, очаге одонтогенной инфекции и регионарных лимфатических узлах в зависимости от способа его введения.

4. Провести сравнительный анализ эффективности лечения одонтогенной инфекции при внутримышечной и различных вариантах лимфогенной антибиотикотерапии.

5. Обосновать фармакокинетическую и клиническую целесообразность проведения регионарной лимфогенной антибиотикотерапии в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением при лечении одонтогенной инфекции.

Научная новизна. В эксперименте установлено, что при одонтогенной инфекции:

1. Отмечается лимфогенное поступление и депонирование микрофлоры из очага воспаления в регионарных лимфатических узлах;

2. Разработан «Способ эндолимфатической терапии», предусматривающий введение антибиотиков в регионарные лимфатические узлы с последующим облучением зоны введения препарата низкоэнергетическим лазером (патент РК № 10068);

3.Фармакокинетика клиндамицина свидетельствует о том, что при внутримышечном и интранодулярном лимфогенном введении в лимфатические узлы нижней (задней) конечности имеет место гематогенный транспорт препарата в очаг воспаления, а содержание препарата регионарных лимфатических узлах не обеспечивает подавления инфекции;

4. Фармакокинетика клиндамицина свидетельствует о том, что при регионарном лимфогенном введении и его сочетании с локальной лимфостимуляцией внутримышечном и интранодулярном лимфогенном введении в лимфатические узлы нижней (задней) конечности имеет место лимфогенный транспорт препарата в очаг воспаления, а содержание препарата и в очаге воспаления, и в регионарных лимфатических узлах обеспечивает подавление инфекции;

5. При регионарной лимфогенной антибиотикотерапии и ее сочетания с локальной лимфостимуляцией, течение патологического процесса характеризуется более быстрым стиханием воспалительного процесса, регрессией бактериальной контаминации очага воспаления и регионарных лимфатических узлов, чем при внутримышечном и лимфогенном введении в лимфоузлы нижней (задней) конечности.

Практическая значимость. В эксперименте установлено, что:

- на фоне одонтогенного воспаления происходит вовлечение в патологический процесс регионарных лимфатических узлов, что сопровождается депонированием микрофлоры в них, а, соответственно, для эффективного лечения одонтогенной инфекции необходимо не только подавление микрофлоры в очаге воспаления, но и регионарных лимфатических коллекторах;

- регионарное лимфогенное введение в сочетании с локальной лимфостимуляцией обеспечивает высокие терапевтические концентрации клиндамицина не только в очаге одонтогенного воспаления, но и регионарных лимфатических узлах, что обеспечивает более быструю регрессию воспалительных явлений.

Положения, выносимые на защиту.

1. На фоне одонтогенного воспаления происходит вовлечение в патологический процесс регионарных лимфатических узлов, где за счет лимфогенного транспорта микрофлоры отмечается образование в них очагов инфекции.

2. Регионарное лимфогенное введение клиндамицина и его сочетание с локальной лимфостимуляцией, в отличие от внутримышечного и лимфогенного введения в лимфатические узлы нижней (задней) конечности, обеспечивают высокие концентрации антибиотика в очаге воспаления и регионарных лимфатических узлах, что обеспечивает санацию очагов локализации инфекции не только в полости рта, но и регионарных лимфатических узлах.

4. «Способ эндолимфатической терапии», предусматривающий регионарное лимфогенное введение в сочетании с облучением зоны введения низкоэнергетическим лазером, является оптимальным вариантом антибиотикотерапии одонтогенной инфекции.

Апробация работы. Материалы работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Великий Новгород, 2003), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной медицины» (Андижан, 1997), межкафедральном заседании института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого (Великий Новгород, 2004). По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Внедрение. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре патологической физиологии, в работе центральной учебно-научной лаборатории института медицинского образования Новгородского

государственного университета им. Ярослава Мудрого, в работу отделения челюстно-лицевой хирургии Новгородской областной клинической больницы.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений,- заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 1 рисунком и 26 таблицами. Список литературы состоит из 111 источников - на русском языке и 59 на иностранных языках.

ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу нашей работы положен анализ результатов разноплановых экспериментальных исследований, выполненных на 60 беспородных собаках, которым, проводили антибиотикотерапию одонтогенной инфекции клиндамицином.

Исследовали фармакокинетику клиндамицина в очаге воспаления в области I премоляра, в регионарных лимфатических узлах и в периферической крови при его внутримышечном, интранодулярном эндолимфатическом введении при интранодулярном эндолимфатическом введении в сочетании с локальной лимфостимуляцией. Эндолимфатическое введение производили пункционно в подчелюстные лимфатические узлы на стороне воспалительного процесса.

Кроме того, для изучения необходимости санации регионарных лимфатических коллекторов были исследованы особенности лимфообращения и бактериальная контаминация лимфатических узлов и очага одонтогенного воспаления- на фоне развития патологического процесса и в процессе проведения антибиотикотерапии.

Все экспериментальные исследования были проведены под интраплевральным тиопенталовым наркозом, в соответствии с «Правилами

проведения исследований с использованием экспериментальных животных» МЗРФ.

В стоматологической- практике, для лечения одонтогенных инфекционных заболеваний наиболее часто применяют антибиотики линкозаминового ряда. Исходя из этого, мы остановили свой выбор на препарате этой группы — клиндамицине.

Учитывая, что в клинической практике чувствительность к антибиотикам отличается от чувствительности музейных микроорганизмов использованных для моделирования воспалительного процесса, эффективность антибиотикотерапии оценивали по отношению к минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для микрофлоры выделенной из очага воспаления у 10 больных с инфекционными одонтогенными заболеваниями. При этом минимальная ингибирующая концентрация (МИК) клиндамицина для большинства штаммов выявляемых при одонтогенной инфекции составляет 2,8 -3,4(3,1±0,2)мкг/мл.

Всего было проведено 5 серий экспериментальных исследований.

В I серии эксперимента у 12 собак клиндамицин вводили внутримышечно при кратности введения препарата 3 раза в сутки из расчета разовой дозировки 2 мг/ кг веса животного.

На основании результатов исследования фармакокинетики клиндамицина в очаге воспаления при кратности его введения 3 раза в сутки было решено провести аналогичные исследования при кратности введения препарата 4 раза в сутки.

Соответственно, во II серии эксперимента у 12 собак клиндамицин вводили внутримышечно при кратности введения препарата 4 раза в сутки из расчета разовой дозировки 2 мг/кг веса животного.

В III серии эксперимента у 12 собак клиндамицин вводили 2 раза в сутки из расчета разовой дозировки 2 мг/кг веса животного интранодулярно эндолимфатически в лимфатические узлы, расположенные в области скакательного сустава на нижней (задней) конечности.

Кратность введения была уменьшена до 2 раз в сутки в связи с тем, что при лимфогенном введении антибиотиков при лечении различной инфекционной патологии было установлено, что при уменьшении кратности и дозировки препаратов их концентрация в очаге воспаления превышала показатели по сравнению с традиционными вариантами антибиотикотерапии.

В IV серии у 12 собак клиндамицин вводили 2 раза в сутки из расчета разовой дозировки 1 мг/кг веса животного интранодулярно эндолимфатически в регионарные подчелюстные лимфатические узлы.

В V серии у 12 собак клиндамицин вводили 2 раза в сутки из расчета разовой дозировки 1 мг/кг веса животного интранодулярно эндолимфатически в регионарные подчелюстные лимфатические узлы в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением.

Методика интранодулярного лимфогенного введения заключается в том, что пальпаторно определяют локализацию подчелюстного лимфатического узла, фиксируют его, прижимая к подлежащим тканям. После чего производят пункцию: в 2-3 см от пальпируемого лимфоузла, под углом 45°, производят прокол кожи, постепенно подвигая иглу по направлению к его полюсу. Вращательными движениями постепенно продвигают иглу в ткани узла на глубину 0,2-0,3 см и производят введение препарата со скоростью 0,2-0,3 мл в мин. При более быстром введении происходит поступление препарата в окружающую лимфатический узел клетчатку.

С целью локальной лимфостимуляции в V серии эксперимента, после интранодулярного введения клиндамицина, производили обработку зоны лимфогенного введения низкоэнергетическим лазерным излучением с длиной волны 850 нм в течение 5 мин.

С целью моделирования воспалительного процесса, производили инъекцию музейного штамма St. aureus в наружный зубодесневой карман I премоляра.

Критерием для контроля за течением патологического процесса была динамика локальной температуры в очаге одонтогенного воспаления.

Перед началом антибиотикотерапии острым путем производили раскрытие зубодесневого кармана, с целью обеспечения оттока экссудата из очага воспаления. Рану обрабатывали растворами перекиси водорода и фурациллином ежедневно, до полного заживления.

Для динамического контроля за течением экспериментального одонтогенного воспаления и эффективностью его лечения проводили сравнение температуры в очаге воспаления с показателями, зарегистрированными с противоположной, интактной стороны (на «Способ динамического контроля, за течением одонтогенного воспалительного процесса», получено положительное решение о выдаче патента РК по заявке № 11439678-02 от 22.08.03). Параллельно исследовали степень бактериальной контаминации очага воспаления и регионарных лимфатических узлов.

Антибактериальную терапию начинали через 3 суток после моделирования воспалительного процесса.

Для исследования содержания клиндамицина в зоне патологического процесса производили забор материала из вскрытого зубодесневого кармана через 1,3,6,9, 12, 18,24 ч.

Концентрацию антибиотика в исследуемом материале определяли методом диффузии в агар. Метод основан на сравнении степени угнетения роста тест-микроба определенными концентрациями антибиотика в исследуемом материале, с угнетением его роста известными концентрациями стандартного препарата. Подавление роста тест-микроба осуществляется за счет диффузии антибиотика в питательную среду. При этом проводят сравнение размеров зон угнетения роста, тест-микроба, определенными концентрациями стандартного образца исследуемого препарата.

При определении чувствительности микроорганизмов методом диффузии в агар, использовали диски, пропитанные антибиотиками, содержание которого указано на этикетке и соответствует рекомендациям ВОЗ. Диски диаметром 6 мм вырабатываются из специального картона (ГОСТ 6722-65).

Исследования были проведены в 3 этапа.

При выполнении 1 этапа были изучены особенности лимфообращения в подчелюстной области в не осложненных условиях и вероятность лимфогенного распространения и депонирования микрофлоры на фоне развития и прогрессирования одонтогенного воспалительного процесса.

Животные, использованные при выполнении 1 этапа исследования, были равномерно распределены между 5 сериями эксперимента, по изучению фармакокинетики и оценке эффективности лечения одонтогенной инфекции в зависимости от способа введения клиндамицина.

При выполнении 2 этапа экспериментальных исследований была изучена фармакокинетика клиндамицина в крови, очаге воспаления и регионарных лимфатических узлах при различных способах его введения.

При выполнении 3 этапа были изучены параметры, характеризующие особенности течения одонтогенного воспаления на фоне проводимой антибиотикотерапии, что позволило оценить эффективность различных способов введения клиндамицина.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При выполнении 1 этапа было установлено, что развитие и прогрессирование одонтогенной инфекции характеризуется локальной гипертермией в очаге воспаления, которая распространяется по пути оттока лимфы, с вовлечением в патологический процесс регионарных лимфатических узлов, в которые поступает и накапливается микрофлора из очага воспаления. Вследствие этого, лимфатические узлы сами становятся источниками инфекции. При этом происходит перестройка регионарного лимфообращения, характеризующаяся нарушением антеградного лимфотока и появлением ретроградного оттока лимфы из регионарных лимфатических узлов в очаг воспаления.

Результаты исследований 1 этапа позволили обосновать целесообразность санации не только очага воспаления, но и регионарных лимфатических коллекторов при лечении одонтогенного воспаления инфекционной этиологии. Соответственно, определение содержания клиндамицина в регионарных лимфатических узлах имеет значение для адекватного подавления микрофлоры в очагах ее локализации.

При определении МИК для микрофлоры в очаге одонтогенного воспаления у 10 больных было установлено, что эффективное лечение одонтогенной инфекции возможно при наличии в очаге воспаления концентрации клиндамицина, превышающей 3,1±0,2 мкг/мл (мкг/г).

Для подавления микрофлоры необходимо поступление в очаги локализации инфекции высоких терапевтических концентраций, превышающих МИК.

Особого внимания заслуживает подавление инфекции в регионарных лимфатических узлах, что не всегда возможно при традиционных вариантах антибиотикотерапии.

Сопоставление результатов исследования фармакокинетики клиндамицина в зависимости от способа его введения показало, что при внутримышечном введении его содержание в крови было выше, чем при лимфогенном введении препарата.

Следует отметить, что при внутримышечном введении концентрация клиндамицина в крови превышала МИК.

В отличие от этого при лимфогенных вариантах введения препарата терапевтические концентрации клиндамицина в крови были зарегистрированы только через 3-5 ч, а абсолютные показатели его содержания были значительно ниже, чем при внутримышечном введении.

Фармакокинетика клиндамицина в крови при лечении одонтогенной инфекции играет роль только при его гематогенном транспорте в очаг воспаления. Учитывая, что лимфогенное введение предполагает

альтернативный транспорт препарата в очаг воспаления, его содержание в крови имеет лишь вспомогательное значение.

Подавление одонтогенной инфекции возможно только при стабильно высоком содержании в очаге воспаления антибактериальных препаратов.

Сравнительный анализ фармакокинетики клиндамицина в зависимости от способа введения показало, что при кратности внутримышечного введения препарата 3 раза в сутки его содержание в очаге воспаления в интервале 7-8 часов было ниже МИК, что может привести к выработке устойчивости микрофлоры к действию исследуемого препарата (табл. 1).

Увеличение кратности внутримышечного введения до 4 раз в сутки позволило обеспечить наличие стабильной терапевтической концентрации препарата, превышающей МИК, в очаге воспаления.

При интранодулярном эндолимфатическом введении в лимфатические лимфоузлы задней конечности терапевтические концентрации препарата в очаге воспаления были зарегистрированы только через 5-7 ч после введения, при этом отмечалась тенденция к постепенному увеличению его концентрации в более поздние сроки.

Фармакокинетика клиндамицина в очаге воспаления при регионарном интранодулярном эндолимфатическом введении свидетельствовала о том, что при кратности введения 2 раза в сутки в очаге воспаления создаются и поддерживаются высокие терапевтические концентрации препарата, способные обеспечить адекватное подавление одонтогенной инфекции. При этом содержание клиндамицина в очаге воспаления значительно превышало показатели при внутримышечном и интранодулярном эндолимфатическом введении в лимфатические лимфоузлы задней конечности, что было обусловлено целенаправленным транспортом препарата в очаг воспаления из регионарных лимфатических коллекторов.

Таблица 1

Фармакокинетика клиндамицина в очаге воспаления при различных вариантах его введения

Способ введения препарата Время после введения препарата (ч)

1 3 5 7 9 часов 11 13

М+т М±т М±т М+т М+т М+т М±т

В/м (3 р. в сут) 7,3±1,5 9,3 ±2,3 4,1 ±0,8 2,8±0,3 8,9±2,6 - -

В/м (4 р. в сут) 7,6±1Д 10,1±1,6 4,0±0,9 10,7±1,5 - - -

ИЭЛВ (в л/у н/к) 0,6±0,1 1,1±0,1 2,8±0,3 3,3±0,5 ' 3,9+0,7 4,1±0,6 4Д±1,0

РИЭЛВ 8,6±1,1 П,2±1,3 12,5±1,3 15,7±1,5 14,9+1,9 9,8±1,4 14,9±1,6

РИЭЛВ+ЛЛС 14,1+2,1 18,7±2,9 19,6±2,3 20,7±2,9 18,9±2,6 16,6±2,2 25,2+3,1

В\м - внутримышечное введение;

ИЭЛВ — интранодулярное эндолимфатическое введение в лимфоузлы задней конечности;

РИЭЛВ — регионарное интранодулярное эндолимфатическое введение; РИЭЛВ+ЛЛС - регионарное интранодулярное эндолимфатическое введение в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением.

Дополнительное проведение локальной лимфостимуляции низкоэнергетическим лазерным излучением обеспечило более быстрое поступление и создание стабильно высоких концентраций клиндамицина в очаге воспаления, не только по сравнению с внутримышечным и интранодулярным эндолимфатическим введением в лимфатические лимфоузлы задней конечности, но и регионарным интранодулярным эндолимфатическим введением, что свидетельствовало о целесообразности ее проведения.

Анализ фармакокинетики клиндамицина в регионарных лимфатических узлах показал, что при внутримышечном введении и интранодулярном эндолимфатическом введении клиндамицина в лимфоузлы задней конечности содержание препарата в регионарных лимфатических узлах не превышало МИК во все сроки исследования. Соответственно, адекватное подавление очагов инфекции при этих вариантах антибиотикотерапии невозможно (табл. 2).

Таблица 2

Фармакокинетика клиндамицина в регионарных лимфатических узлах при различных вариантах его введения

Способ Время после введения препарата (ч)

введения 1 3 5 7 9 11 13

препарата М±т М±т М+т М±т М+т М+т М±т

В/м (3 р. в сут) 0,2±0,01 0,3±0,01 0,3±0,01 0,7+0,03 0,8±0,03 - -

В/м (4 р. в сут) 0,2+0,01 0,2±0,01 0,4±0,02 0,8±0,04 0,8±0,04 - -

ИЭЛВ (в л/у и/к) 0,2±0,01 0,3±0,01 0,6±0,02 1,3±0,1 1,8+0,3 2,2±0,3 2,3±0,3

РИЭЛВ 22,2±2,6 20,9±2,1 21,6+2,4 19,3+2,1 18,8±2,2 18Д±2,7 29,3 ±3,3

РИЭЛВ+ЛЛС 28,2±2,7 29,9±2,8 27,6+2,6 27,3+2,4 23,4£2,5 19,2+2,3 34,6±ЭД

В\м — внутримышечное введение;

ИЭЛВ - интранодулярное эндолимфатическое введение в лимфоузлы задней конечности;

РИЭЛВ - регионарное интранодулярное эндолимфатическое введение; РИЭЛВ+ЛЛС — регионарное интранодулярное эндолимфатическое введение в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением.

При регионарном интранодулярном эндолимфатическом введении клиндамицина и при его сочетании с локальной лимфостимуляцией, содержание клиндамицина в регионарных лимфатических узлах значительно превышало показатели, зарегистрированные при внутримышечном и интранодулярном эндолимфатическом введении в лимфатические лимфоузлы задней конечности.

Полученные результаты свидетельствовали о том, что только при регионарном интранодулярном эндолимфатическом введении клиндамицина и при его сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением создаются высокие концентрации препарата в регионарных лимфатических узлах, способные обеспечить адекватное подавление инфекции в них.

Учитывая различия в содержании клиндамицина в крови, очаге воспаления и регионарных лимфатических узлах видно, что при внутримышечном введении имел место гематогенный транспорт препарата в зону патологического одонтогенного процесса, а при регионарном лимфогенном введении и его сочетании с локальной лимфостимуляцией -лимфогенный.

При интранодулярном эндолимфатическом введении в лимфоузлы задней конечности сначала клиндамицин в антеградном направлении транспортировался в регионарные лимфатические узлы таза, паравертебральные лимфатические узлы и затем в грудной лимфатический проток и верхнюю полую вену. Частично клиндамицин депонировался в лимфатической системе и постепенно поступал в кровь, в течение длительного времени, циркулируя в крови, антибиотик гематогенно транспортировался в очаг воспаления и, затем, в регионарные лимфатические узлы.

Однако сопоставление показателей клиндамицина при внутримышечном введении и интранодулярном эндолимфатическом введении в лимфоузлы задней конечности свидетельствует о различии транспорта клиндамицина в регионарные лимфатические узлы из очага воспаления.

Исследованиями СВ. Лохвицкого и соавт. (1989) было установлено, что антибактериальные препараты при их внутримышечном введении в лимфатические сосуды нижней конечности поступают в лимфатические узлы, где обратимо связываются с лимфоцитами. За счет хемотаксиса, лимфоциты целенаправленно двигаются в очаг воспаления, где происходит освобождение антибиотика, переход его из связанного состояния в свободное.

Вероятно, при интранодулярном эндолимфатическом введении в лимфоузлы задней конечности происходило связывание клиндамицина с лимфоцитами и его лимфоцитарный транспорт из крови сначала в очаг воспаления, а затем, и в регионарные лимфатические узлы.

Следующим этапом нашей работы была оценка эффективности антибиотикотерапии в зависимости от пути введения антибиотика при лечении экспериментальной одонтогенной инфекции.

Сравнительный анализ результатов локальной термометрии в исследуемых сериях эксперимента показал, что при проведении регионарной лимфогенной антибиотикотерапии в сочетании с локальной лимфостимуляцией, нормализация температуры в очаге одонтогенного воспаления происходило быстрее, чем при других способах введения клиндамицина, что свидетельствовало о более высокой эффективности лечения, проводимого в V серии эксперимента (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительный анализ сроков нормализации локальной температуры в

зависимости от варианта антибиотикотерапии одонтогенной инфекции

Исследуемые время нормализации локальной температуры (сут)

зубы I серия II серия III серия IV серия V серия

Клык 3,4±0,4 2,7±0,5 2,2±0,3 1,4±0,3 1,0

Премоляры:

1 6,8±0,3 6,4±0,3 5,5±0,4 3,7±0,3 2,3±0,2

2 6,3±0,6 5,9±0,6 3,9±0,4 3,5±0,3 1,7±0,3

3 4,8±0,4 3,5±0,4 2,5±0,3 • 1,5±0,3 1,2±0,3

4 3,2±0,3 2,8±0,3 2,2±0,3 1,3±0,3 1,0

Моляры:

1 2,0±0,4 1,4±0,4 1,0 1,0 1,0

2 1,3±0,2 1,0 1,0 1,0 1,0

3 1,1*0,2 1,0 1,0 1,0 1,0

После вскрытия наружного зубодесневого кармана до начала антибиотикотерапии во всех исследуемых сериях эксперимента была выявлена массивная бактериальная контаминация в зоне моделирования воспалительного процесса.

Основной задачей антибиотикотерапии является подавление этиологического фактора - микробиологической агрессии в очагах локализации инфекции.

При сравнении сроков стерилизации посевов в зависимости от кратности внутримышечного введения было установлено, что при введении клиндамицина 4 раза в сутки (4,6±0,7 сут) они были меньше, чем при его трехразовом введении (5,3±0,7 сут). Несмотря на отсутствие достоверных различий, полученные результаты свидетельствовали о более высокой эффективности лечения во II серии, где клиндамицин вводили 4 раза в сутки.

Результаты микробиологического исследования бактериальной контаминации очага воспаления в III серии, где клиндамицин вводили интранодулярно лимфогенно в лимфоузлы нижней (задней) конечности показали, что отсутствие роста микрофлоры в материале из очага воспаления происходило в те же сроки, что и во II серии, где антибиотик вводили внутримышечно 4 раза в сутки (4,5±0,5 и 4,6±0,7 сут соответственно).

В отличие от этого, в IV серии эксперимента, где клиндамицин вводили регионарно лимфогенно, роста микрофлоры в посевах материала из очага воспаления не отмечалось уже через 3,3±0,4 сутки, что свидетельствовало о более высокой эффективности лечения в ней, по сравнению с внутримышечным и интранодулярным введением клиндамицина в лимфоузлы нижней (задней) конечности.

Дополнительное проведение локальной лимфостимуляции низкоэнергетическим лазерным излучением сопровождалось уменьшением сроков стерилизации посевов материала из очага воспаления (2,3±0,4 сут), по сравнению с регионарным лимфогенным введением без лимфостимуляции (3,3±0,4 сут). При этом разница между показателями в V серии эксперимента и результатами микробиологического исследования в I, II и III сериях были достоверными, а с IV серией не достоверными.

Результаты микробиологического исследования, проведенного до начала антибиотикотерапии показали, что на фоне прогрессирования одонтогенного воспаления регионарные лимфатические узлы могут становиться очагами-инфекции, а, соответственно, помимо очага воспаления антибиотикотерапия должна обеспечивать санацию и регионарных лимфатических коллекторов.

При исследовании биоптатов из регионарных лимфатических узлов в I, II и III сериях эксперимента было установлено, что даже после завершения курса антибиотикотерапии сохранялся рост микрофлоры, соответствующий 101 КОМ. Полученные результаты свидетельствовали о недостаточной эффективности внутримышечного и лимфогенного введения клиндамицина в лимфоузлы нижней (задней) конечности при лечении одонтогенной инфекции.

В отличие от этого, после регионарного интранодулярного введения и его сочетания с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением, уже через 1 сутки после начала антибиотикотерапии во всех случаях посевы биоптатов из регионарных лимфатических узлов стали стерильными.

Полученные результаты свидетельствовали о том, что лечение, проводимое в IV и V сериях эксперимента, обеспечивало не только санацию очага первичного воспаления в полости рта, но и очаги инфекции в регионарных лимфатических узлах. При этом результаты лечения в V серии эксперимента были более предпочтительными, чем в IV, что свидетельствовало о целесообразности проведения локальной лимфостимуляции низкоэнергетическим лазерным излучением при регионарной лимфогенной антибиотикотерапии одонтогенной инфекции.

Сопоставление результатов, полученных при выполнении 1, 2 и 3 этапа экспериментальных исследований,- позволило обосновать целесообразность санации не только очага воспаления в ротовой полости, но и регионарных лимфатических узлов и более высокую эффективность регионарного лимфогенного введения клиндамицина в сочетании с локальной лимфостимуляции низкоэнергетическим лазерным излучением, обеспечивающим поступление более высокое содержание антибиотика в очаге воспаления и регионарных лимфатических узлах, что обусловило его более высокую клиническую эффективность по сравнению с внутримышечным интранодулярным введением в лимфатические узлы нижней (задней) конечности и регионарным лимфогенным введением без локальной лимфостимуляции.

ВЫВОДЫ

1. На фоне одонтогенного воспаления отмечается лимфогенное распространение микрофлоры и ее депонирование в регионарных лимфатических узлах.

2. Для антибиотикотерапии одонтогенной инфекции разработан способ введения лекарственных веществ в регионарные подчелюстные лимфатические узлы в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением, что обеспечивает быструю элиминацию препарата из зоны введения и его лимфогенный транспорт в очаг воспаления.

3. При изучении фармакокинетики клиндамицина было установлено, при внутримышечном введении клиндамицина в разовой дозе 2,0 мг на 1 кг веса животного 4 раза в сутки и эндолимфатическом введении в лимфатические узлы на нижней (задней) конечности по 1,0 мг 2 раза в сутки в очаге одонтогенного воспаления создаются терапевтические концентрации препарата между введениями, но в регионарных лимфатических узлах содержание препарата не достаточное для обеспечения терапевтического эффекта. При этом имеет место гематогенный транспорт клиндамицина в очаг воспаления.

4. При регионарном лимфогенном введении и его сочетании с локальной лимфостимуляцией имеет место лимфогенный транспорт препарата в очаг воспаления, при этом в очаге одонтогенного воспаления и регионарных лимфатических узлах создаются стабильно высокие терапевтические концентрации препарата.

5. При проведении регионарной лимфогенной антибиотикотерапии и его сочетании с локальной лимфостимуляцией регрессия воспалительных явлений и санация очагов инфекции происходит быстрее, чем при внутримышечном введении клиндамицина в разовой дозе 2,0 мг на 1 кг веса животного 4 раза в сутки и эндолимфатическом введении в лимфатические узлы на нижней (задней) конечности по 1,0 мг 2 раза в сутки.

6. Проведение регионарной лимфогенной антибиотикотерапии одонтогенной инфекции клиндамицином в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением обеспечивает более высокое содержание препарата в очаге воспаления и очагах инфекции в регионарных лимфатических узлах и более выраженный клинический эффект по сравнению с внутримышечным, эндолимфатическим введением в лимфатические узлы на нижней (задней) конечности и регионарным лимфатическим введением без проведения локальной лимфостимуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении одонтогенного воспалительного процесса инфекционной этиологии необходимо проводить мероприятия, направленные на санацию не только очага воспаления, но и очагов инфекции в регионарных лимфатических узлах.

2. При лечении одонтогенного воспалительного процесса инфекционной этиологии рекомендуется регионарное интранодулярное лимфогенное введение клиндамицина в разовой дозе 1,0 мг/1 кг веса 2 раза в сутки в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением, что обеспечивает регрессию воспалительных явлений и санацию очагов инфекции в полости рта и регионарных лимфатических узлах.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Патогенетическое и фармакокинетическое обоснование лимфогенной антибиотикотерапии одонтогенного воспаления в эксперименте: Методические рекомендации // Великий Новгород, 2001. - 13с (соавт. Салехов С.А., Овчаренко В.В., Жолдыбаев С.С.).

2. «Способ эндолимфатической терапии» - патент РК №10068, от 17.09.1999 (соавт. Корабельников А.И., Салехов С.А., Дыбов Ю.А.).

3. Фармакокинетика клиндамицина в очаге воспаления, при лечений экспериментальной одонтогенной инфекции. // Мат. научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной медицины». - Андижан, 1997. - с.123-124 (соавт. Жолдыбаев С.С.).

4. Фармакокинетика клиндамицина в регионарных лимфатических узлах на фоне экспериментальной одонтогенной инфекции в зависимости от пути его введения. // Мат. конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы современной медицины». - Бишкек, 1998. - С. 82-84.

5. Фармакокинетика клиндамицина при различных путях введения на фоне одонтогенной инфекции в эксперименте. //Сб. «Актуальные проблемы современной медицины». - Великий Новгород, 2003. - т.5. - ч. 1. - С.282-284.

Изд. лиц. ЛР № 020815 от 21.09.98. Подписано в печать 07.05.2004. Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Times New Roman. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ № 89 Издательско-полиграфический центр Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. 173003, Новгород, ул. Б. Санкт-Петербургская, 41. Отпечатано в ИПЦ НовГУ им. Ярослава Мудрого. 173003, Новгород, ул. Б. Санкт-Петербургская, 41.

- 1 4 8 85

Оглавление диссертации Ефимова, Наиля Абдуллаевна :: 2004 :: Санкт-Петербург

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ОДОНТОГЕННОЙ ИНФЕКЦИИ

1.1. Общие вопросы антибиотикотерапии одонтогенной инфекции

1.2. Выбор антибиотика для лечения одонтогенной инфекции

1.3. Особенности поступления антибиотика в очаг одонтогенной инфекции при традиционных вариантах антибиотикотерапии

1.4. Лимфогенная антибиотикотерапия и возможность ее использования при одонтогенной инфекции

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика экспериментальных исследований

2.2. Характеристика методов исследования

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНРШ ИНФЕКЦИИ НА ФОНЕ ОДОНТОГЕННОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА, И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ИЗМЕНЕНИЕ РЕГИОНАРНОГО ЛИМФООБРАЩЕНИЯ

3.1. Динамика локальной температуры на фоне прогрессирования одонтогенного воспалительного процесса

3.2. Лимфообращение в подчелюстной области в не осложненных условиях и на фоне развития одонтогенной инфекции

3.3. Бактериальная контаминация подчелюстных лимфатическргх узлов на фоне прогрессирующего одонтогенного воспалительного процесса

3.4. Обоснование целесообразности санации регионарных лимфатических узлов при лечении экспериментального одонтогенного воспалительного процесса

ГЛАВА 4. ФАРМАКОКИНЕТИКА КЛИНДАМИЦИНА В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ, ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ И РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ЕГО ВВЕДЕНИЯ НА ФОНЕ ОДОНТОГЕННОЙ ИНФЕКЦИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

4.1. Определение чувствительности микрофлоры при одонтогенной инфекции к антибиотикам

4.2. Фармакокинетика клиндамицина в периферической крови, очаге одонтогенного воспаления и регионарных лимфатических узлах при внутримышечном введении

4.3. Фармакокинетика клиндамицина в периферической крови, очаге одонтогенного воспаления и регионарных лимфатических узлах после его интранодулярного лимфогенного введения в лимфатические узлы нижней (задней) конечности

4.4. Фармакокинетика клиндамицина в периферической крови, очаге одонтогенного воспаления и регионарных лимфатических узлах после его интранодулярного лимфогенного введения в регионарные лимфатические узлы

4.5. Сравнительный анализ фармакокинетики клиндамицина при одонтогенной инфекции в зависимости от пути его введения

Глава 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБОВ ВВЕДЕНИЯ КЛИНДАМИЦИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ОДОНТОГЕННОЙ ИНФЕКЦИИ

5.1. Общие вопросы лечения экспериментального одонтогенного воспаления инфекционной этиологии

5.2. Результаты лечения одонтогенной инфекции при проведении вн}-тримышечнойантибиотикотерашш

5.3. Результаты лечения одонтогенной инфекции при интранодулярном лимфогенном введении хслиндамицина в лимфоузлы нижней (задней) конечности

5.4. Результаты лечения одонтогенной инфекции при регионарном интранодулярном лимфогенном введении клиндамицина

5.5. Результаты лечения одонтогенной инфекции при регионарном интранодулярном лимфогенном введении клиндамицина в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением

5.6, Эффективность различных вариантов антибиотикотерапии терапии при лечении одонтогенной инфекции

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Ефимова, Наиля Абдуллаевна, автореферат

КОМ Колонии образующая микрофлора

ЛВ Лимфогенное введение

ЛГ Локальная гипертермия

ЛС Локальная лимфостимуляция

ЛТ Локальная термометрия

ОВ Одонтогенное воспаление

ОИ Одонтогенная инфекция 1

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 6 Глава 1. ОСОБЕННОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ОДОНТОГЕННОЙ ИНФЕКЦИИ. 11

1.1. Общие вопросы антибиотикотерапии одонтогенной инфекции. 11

1.2. Выбор антибиотика для лечения одонтогенной инфекции. 14

1.3. Особенности поступления антибиотика в очаг одонтогенной инфекции при традиционных вариантах антибиотико терапии. 19

1.4. Лимфогенная антибиотикотерапия и возможность ее использования при одонтогенной инфекции.!. 24

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 29

2.1. Общая характеристика экспериментальных исследований. 29

2.2. Характеристика методов исследования. 34

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФЕКЦИИ НА ФОНЕ ОДОНТОГЕННОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА, И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ИЗМЕНЕНИЕ РЕГИОНАРНОГО ЛИМФООБРАЩЕНИЯ. 39

3.1. Динамика локальной температуры на фойе прогрессирования одонтогенного воспалительного процесса. 39

3.2. Лимфообращение в подчелюстной области в не осложненных условиях и на фоне развития одонтогенной инфекции. 40

3.3. Бактериальная контаминация подчелюстных лимфатическргх узлов на фоне прогрессирующего одонтогенного воспалительного процесса. 42

3.4. Обоснование целесообразности санации регионарных лимфатических узлов при лечении экспериментального одонтогенного воспалительного процесса. 44

ГЛАВА 4. ФА РМАКО КИНЕТИКА КЛИНДАМИЦИНА В

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ, ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ И РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ

ВАРИАНТАХ ЕГО ВВЕДЕНИЯ НА ФОНЕ ОДОНТОГЕННОЙ ИНФЕКЦИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ. 46

4.1. Определение чувствительности микрофлоры при одонтогенной инфекции к антибиотикам. 46

4.2. Фармакокинетика клиндамицина в периферической крови, очаге одонтогенного воспаления и регионарных лимфатических узлах при внутримышечном введении. 49

4.5. Сравнительный анализ фармакокинетики клиндамицина при одонтогенной инфекции в зависимости от пути его введения. 63

Глава 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБОВ ВВЕДЕНИЯ КЛИНДАМИЦИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ОДОНТОГЕННОЙ ИНФЕКЦИИ. 72

5.1. Общие вопросы лечения экспериментального одонтогенного воспаления инфекционной этиологии. 72

5.2. Результаты лечения одонтогенной инфекции при проведении внутримышечной антибиотикотерашш. 72

5.3. Результаты лечения одонтогенной инфекции при интранодулярном лимфогенном введении клиндамицина в лимфоузлы нижней (задней) конечности. 77

5.4. Результаты лечения одонтогенной инфекции при регионарном интранодулярном лимфогенном введении клиндамицина. 80

5.5. Результаты лечения одонтогенной инфекции при регионарном шггранодулярном лимфогенном введении клиндамицина в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением.81

5.6, Эффективность различных вариантов антибиотикотерапии терапии при лечении одонтогенной инфекции.84

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.90

ВЫВОДЫ.102

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.104

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Распространенность воспалительных заболеваний ротовой полости неуклонно растет. В последнее время, наметилась тенденция к изменению инфекционных этиологических факторов развития этих заболеваний. Все чаще выявляются представители условно-патогенной и облигатной микрофлоры (Модина Т.С., 1997, Клембаев С.С., 2000).

Параллельно с ростом количества заболеваний, связанных с одонтогенной инфекцией увеличивается и частота неудовлетворительных результатов их лечения, которая достигает 21,3-27,6% (Яременко А.И., 1998, Сальковская Е.А., Казанцев Н.Л., 2000, Kottman L.M., 1995).

Лечение одонтогенной инфекции одчинено общим принципам терапии инфекционных заболеваний. Оно должно быть комплексным, этиологически и патогенетически обоснованным (Kottman L.M. 1995).

Основным фактором воздействия на этиологический фактор любого инфекционного процесса является антибактериальная терапия, уменьшение эффективности которой, во многом связано с нерациональным назначением антибиотиков, что привело к появлению микрофлоры устойчивой к их действию.

Для преодоления антибиотикорезистентности одонтогенной инфекции необходимо либо увеличить содержание антибиотиков в очагах ее локализации, либо использовать новые, ранее не применявшиеся препараты, к действию которых, устойчивость микроорганизмов еще не выработалась.

Высокая частота одонтогенной инфекции и неудовлетворительных результатов ее лечения, диктует необходимость применения новых высокоэффективных технологий для лечения данной патологии.

Перспективным вариантом лечения инфекционной патологии является лимфогенная антибиотикотерапия, которая до настоящего времени не нашла широкого применения в стоматологической практике. Применяющиеся для лечения одонтогенной инфекции варианты лимфогенной антибиотико-терапии предусматривают введение препарата в лимфатические сосуды на стопе, что технически сложно и, в силу удаленности зоны введения от патологического очага не всегда обосновано.

Исследование фармакокинетики антибактериальных препаратов при различных способах их введения, позволит определить оптимальный вариант антибиотикотерапии для лечения одонтогенной инфекции, что и определяет перспективность и актуальность исследований в этом направлении.

Цель работы:

Задачи:

2. Разработать способ лимфогенной антибиотикотерапии для лечения одонтогенной инфекции.

Научная новизна:

В эксперименте установлено, что при одонтогенной инфекции: 1. Отмечается лимфогенное поступление и депонирование микрофлоры из очага воспаления в регионарных лимфатических узлах;

5. Регионарная лимфогенная антибиотикотерапия и ее сочетание с локальной лимфостимуляцией течение патологического процесса характеризуется более быстрым стиханием воспалительного процесса, регрессией бактериальной контаминации очага воспаления и регионарных лимфатических узлов, чем при внутримышечном и лимфогенном введении в лимфоузлы нижней (задней) конечности.

Практическая значимость:

В эксперименте установлено, что:

- на фоне одонтогенного воспаления происходит вовлечение в патологический процесс регионарных лимфатических узлов, что сопровождается депонированием микрофлоры в них, а соответственно, для эффективного лечения одонтогенной инфекции необходимо не только подавление микрофлоры в очаге воспаления, но и регионарных лимфатических коллекторах.

- регионарное лимфогенное введение, в сочетании с локальной лимфостимуляцией обеспечивает высокие терапевтические концентрации клиндамицина не только в очаге одонтогенного воспаления, но и регионарных лимфатических узлах, что способствует более быстрой регрессии воспалительных явлений.

Положения, выносимые на защиту:

1. На фоне одонтогенного воспаления происходит вовлечение в патологический процесс регионарных лимфатических узлов, где за счет ч лимфогенного транспорта микрофлоры отмечается образование в них очагов инфекции.

2. Регионарное лимфогенное введение клиндамицина и его сочетание с локальной лимфостимуляцией, в отличие от внутримышечного и лимфогенного введения в лимфатические узлы нижней (задней) конечности, создают высокие концентрации антибиотика в очаге воспаления и регионарных лимфатических узлах, что обеспечивает санацию очагов локализации инфекции не только в полости рта, но и регионарных лимфатических узлах.

4. «Способ эндолимфатической терапии», предусматривающий регионарное лимфогенное введение в сочетании с облучением зоны введения низкоэнергетическим лазером, которая является оптимальным вариантом антибиотикотерапии одонтогенной инфекции.

Апробация работы: Материалы работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Великий Новгород, 2003), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной медицины» (Андижан, 1997), межкафедральном заседании института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого (Великий Новгород, 2004). По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Внедрение: Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре патологической физиологии, в работе центральной учебно-научной лаборатории института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого, в работу отделения челюстно-лицевой хирургии Новгородской областной клинической больницы.

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 1 рисунком и 26 таблицами. Список литературы состоит из 111 источников на русском языке и 59 на иностранных языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакокинетика клиндамицина при одонтогенной инфекции в зависимости от пути его введения"

102 ВЫВОДЫ

1. На фоне одонтогенного воспаления отмечается лимфогенное распространение микрофлоры и ее депонирование в регионарных лимфатических узлах

3. При изучении фармакокинетики клиндамицина было установлено, при внутримышечном введении клиндамицина в разовой дозе 2,0 мг на 1 кг веса животного 4 раза в сутки и эндолимфатическом введении в лимфатические узлы на нижней (задней) конечности по 1,0 мг 2 раза в сутки в очаге одонтогенного воспаления создаются терапевтические концентрации препарата между введениями, но в регионарных лимфатических узлах содержание препарата не достаточное для обеспечения терапевтического эффекта. При этом, имеет место гематогенный транспорт клиндамицина в очаг воспаления.

4. При регионарном лимфогенном введении и его сочетании с локальной лимфосгимуляцией имеет место лимфогенный транспорт препарата в очаг воспаления, при этом в очаге одонтогенного воспаления и регионарных лимфатических узлах создаются стабильно высокие терапевтические концентрации препарата.

6. Проведение регионарной лимфогенной ашибиотиколтераиии одонтогенной инфекции клиндамицином в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением обеспечивает более высокое содержание препарата в очаге воспаления и очагах инфекции в регионарных лимфатических узлах и более выраженный

TI144ITrtfl''tl II ГЛ «J. (\I — Т> 1 1 /Ч Л«Ч1*Птт«Т1(Т/\ rt III 11 I » « I ТТТТ1ЛТТТ »У I • » Г\Т 1 4/1 Ч111 111Т 1111/\^11Л11» ж ftJitini'nvtiVHn 1 ни V'puoncni'irv V/ Dnj i pruvioii-iiwinDnvi, jn^ujmi»n^aii'i"W/ViM'ii»i введением в лимфатические узлы на нижней (задней) кинечносги и м , , , , Д^ 14T.rtITrtIT.Ti44 ^Crtrt TTMrtrtrtlTrtTTT TTrtT-rt т ттлЛ регионарным лгГм^атичсским введением ^сз проведения локальной лимфтлимулмции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении одонтогенного воспалительного процесса инфекционной этнологии необходимо проводить мероприятия, направленные на санацию не только очага воспаления, но и очагов инфекции в регионарных лимфатических узлов.

2. При лечении одонтогенного воспалительного процесса инфекциошюй этиологии рекомендуется регионарное иптраиодуляриое лимфогенное введение клиндамицина б разовой дозе 1,0 мг на 1 кг веса 2

ГЛ'!'> О т» Г*-\ТГТ,ТГТЖ (Vl"l IIIIIJ г» ИЛТГОПТГТЛи ПИИсКа/^РТГ» ЛГТПТТТИОТ! TIII'Um'^ITOMI'M'I'TJI ЮЛТГГI» J

UJU 1J V jf 111X1 W IV 1 Ltlllill V J » vy 1 \ UJ llil I V/l J TllVlJ 11Г U 1\ V/J11 W|/1 V 1 1VV1\ITJLI*1 —

ЛаЗсрНЫМ йЗл^чсНйсМ, nu OOcCiicmeac i pci рбССИЮ uOCiiajiiiiольКЫХ явлении тт лоттотттттл лтшт^лт» imrKатл»nm r% паттллт"»» »\'гп tx «апттлттлттг тлг тттг» (rkот^тптп/^ж/чit/ П vuiiuxi^uv viui vu пиЦ/^аЦ-цш il iiujivwiii jyiu xx ^vi иинирлшхл дши^иш ivviuia

VITTQV

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Ефимова, Наиля Абдуллаевна

1. Антимикробная терапия // Дж, Сэнфорд, Д.Гилберт, Дж. Гербердинг и др. // пер. с англ. М.: Практика, 1996. - 224 с.

2. Антибиотики // Библиотечка Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1997. - 87 с.

3. Алексеев Б.В., Бебуршвили А.Г. .Новый способ антеградной эндолимфатической инфузии // Тез. докл. XXXI съезда хирургов. -Ташкент, 1986. С. 172-172.

4. Антимикробная терапия / Дж. Сэнфорд, Д.Гилберт, Дж. Гербердинг и др. // пер. с англ. М.: Практика, 1996.- С. 224.

5. Артюшевич А.С., Румин Г.М. Одонтогенная инфекция: современная патогенетическая терапия. // Соврем, стоматология. 2001. - №1. — с. 4-6.

6. Ахмедов И. В. Динамика клинико-лабораторных показателей при эндолимфатической терапии хирургических больных // Новое в лимфологии: клиника, теория, эксперимент: Материалы Всерос.конф. М., 1993,-С. 13-14.

7. Багланов Н.Н. Пути совершенствования методов лечения больных с флегмонами челюстно-лицевой области. // Вестн. Росс. АМН. 1995. -№10.-С. 32-37.

8. Баранов А. А. Разработка способа введения лекарственных препаратов и его использование при лечении гнойно-воспалительных заболеваний: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1988. С. 21.

9. Батыров Т.У., Исламгалиев Х.Н., Белоцерковский А.И. и соавт. Случаи смертельных исходов при одонтогенной инфекции. // Астанинский медицинский журнал. 1999. - №3. - С. 129-130.

10. Белых О.Н. Местная этиотропная терапия гнойных ран лица и шеи у детей. // автореф. канд. дисс. Иркутск, 1998. - 23 с.

11. П.Бихмудов Б.Р. Неспсцифический лимфаденит и аденофлсгмона челюстно-лицевой области у детей. // Стоматология. 1996. - № 6. - С. 4852.

12. Бриан JI.E. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиомрепаратам. М.: Медицина, 1984. - С. 42-87.

13. Выренков Ю.Е., Щербакова Э.Г. Основные принципы экдолимфатическои антибиотикотерапии // Проблемы функциональной лимфологии,-Новосибирск, 1982.-С. 46-48.

14. Выренков Ю.Е., Щербакова Э.Г., Молотков В.Н. Экспериментально-клиническое обоснование эндолимфатического введения антибиотиков // Повреждение и регуляторные процессы организма: Тез. докл. 3-го Всесоюз. съезда патофизиологов. -М, 1982. С. 117-119.

15. Выренков Ю.Е. Теоретические аспекты клинической лимфологии // Актуальные проблемы клинической лимфологии: Тез. докл. Всесоюз. конф. Андижан, 1991.-С. 27-28.

16. Выренков Ю.Е, Теоретические аспекты клинической лимфологии // Актуальные проблемы клинической лимфологии: Тез. докл. Всесоюз, конф. Андижан, 1991.- С. 27-28.

17. Гейтман И .Я., Кивман Г.Я. Проникновение антибиотиков в экспериментальные очаги воспалепия под влиянием протеолитических ферментов //Антибиотики. -1976. № 10. - С. 927-932.

18. Гриншпун К.И. СОг лазерный скальпель и гелий-неоновый лазер в лечении хронической одонтогенной инфекции и заболеваний пародонта. // Острые заболевания и повреждения органов брюшной полости. - М., 1996. — т.5. — С.90-91.

19. Губин М.А., Соболева Н.А., Харитонов Ю.М. Программное обеспечение диагностики и лечения одонтогенного сепсиса. // Межвузовский сб. на^н. тр. «Высокие технологи в медицинской диагностике». Воронеж, 1997. — С. 469-475.

20. Гугенгеймер Н.Р. Морфофункционалъная характеристика лимфатического аппарата нижней челюсти в норме и при патологии. // автореф. канд. диес. Новосибирск, 1997.-17с.

21. Гуляев А.Е. Клеточная фармакокинетика противомикробных химиотерапевтичееких средств и возможность ее направленного изменения с целью оптимизации лечебного эффекта: Автореф. дне. . д-ра мед. наук. Купавна, 1992. — С. 38.

22. Губенко JI.M., Гуляев А.Е., Кивман Г.Я. и др. Участие лимфоцитов в депонировании липосомальных форм антибиотиков //Актуальные проблемы клинической лимфологии. Андижан, 1991. - С.32-33.

23. Джумабаев С. У., Джумабаев Э.С., Файзиев И. Классификация лимфатической терапии//Мед. жури. Узбекистана. 1987. - N5. -С. 71-73.

24. Джумабаев С. У. Стимуляция лимфодренажа как способа детоксикации // Современные вопросы детоксикации; Тез. докл. республ. науч-практич. конф. -Андижан, 1988. С. 97-99.

25. Джумабаев С. У. Концепция регионального воздействия на лимфатическую систему. // Проблемы клинической лимфологии: Тез. докл. 2-ой регион, науч. конф. Андижан, 1990. - С. 8-10.

26. Джумабаев С. У. Принципы региональной лимфатической терапии // Проблемы клинической лимфологии: Тез. докл. 2-й регион, научно-практич. конф. Андижан, 1991.-С. 36-87.

27. Дмитриева В. С., Семенов С. М. Микробиологический контроль активности антибиотических препаратов. М.: Медицина, 1965.-С. 276.

28. Ермолов А.С., Удовский Е.Е., Григорян А.Р. Выбор препаратов для эндолимфатической антибиотикотерапии хирургической инфекции. // Клиническая лимфология; Тез. Докл. 1 Всесоюз. Конференции.- М.Подольск, 1985.-С. 145-146.

29. Жапалина Б.С. Эндолимфатическая антибиотико- и иммунотерапия в комплексном лечении детей с острым одонтогенным остеомиелитом нижней челюсти. // автореф канд. дисс. Алматы, 1992. -28с.

30. Жаналина Б.С. Супиев Т.К. Эффективность применения лимфатической лазерной терапии в комплексном лечении детей с острым одонтогеннымостеомиелитом нижней челюсти. // Медицина и экология. 1996. - №1. — С.80-82.

31. Жумадилов Ж.Ш., Мусинов Д.Р., Хабижанова А. А. Фармакокинетичсское обоснование эндолимфатического комбинированного введения антибиотиков и иммунномодуляторов // сб. тез. IV съезда акушеров-гинекологов Казахстана. -Алмагы, 1991. С. 177-178.

32. Ивашкевич Л.Г. Латентная анаэробная инфекция в развитии патологических процессов в полости рта. // Врачебное дело. 1995. - № 12. -С.16-19.

33. Карандашов В.И. Патогенез, клиника и лечение одонтогенных разлитых гнойно-воспалительных заболеваний лица и шеи. // автореф. докт. дисс. М, 1988.-33 с.

34. Кирсанов П.В. Профилактика одонтогенной инфекции и воспалительных заболеваний челюстно-лицсвой области. // сб. «Актуальные вопросы научно-практической медицины». Орел, 1997. — С. 198-204.

35. Клембаев С. С. Острые одонтогепные воспалительные заболевания челюстей. // Казань: Медицина., 2000. 23 с.

36. Клембаев С.С. Салахов А.Н., Ямашев И.Г. и соавт. Нарушения регионарного кровообращения при острых одоптогет шых воспалительных заболеваниях. //Вопросы стоматологии. Рязань, 1998. - с. 139-241.

37. Клембаев С.С. Комплексная лучевая диагностика и патогенетическое лечение острых одонтогенных воспалительных заболеваний челюстей. //

38. О ПТЛГ» Q rh ттгчте-п t7iтгпопш. 1 ооо ^

39. UD 1 U^Vip. Д1/ЛХ. Ди^/V/. IVСОCtПО5 1У77. — JJ t/.

40. О X/* /ЛУ\ Q^OTFL и т.ттг гуту А ТЛ \Г г\т\\г а и Т/Г FT п л п о тг /""V 111 т/лjo. ivv/pawcjidni-irvwd /-i.i-1., xvOpivaxi ii.ii., ^/«Лч/лклз v^.n., rvKi/cnuna t iuddicспособы эндолимфатической и лимфотропной терапии. Методические

41. UilViaiUI. -L7ZTU, l-J-ty.

42. Корабелыгиков А. И. Лимфогенная антибиотикотерапия в лечении хирургической инфекции. // Тез.докл. VIII Всероссийского съезда хирургов.Краснодар, 1995,-С.500.

43. Корабельников А.И, Альбертон И.Н., Салехов С.А. Способ катетеризации лимфатических путей. Рац. Предложение № 35/88. Караганда, 1988.

44. Клешетов Е.В. Новые технологические решения в диагностике и лечении больных с острыми одонтогепными гнойными заболеваниями. // Казанский вестник стоматологии. № 2. - с. 116-117.

45. Кулов М.О. Исследование состояния зубов и пародонта при одонтогенных воспалительных заболеваниях. // Автореф. канд. дисс. Тверь, 1999. -21 с.

46. Куприянов В. В. Микролимфология М.: Медицина, 1983. - 287 с.

47. Левин Ю.М. Проблемы и перспективы практической лимфологии // тр. Моск. гор. НИИ скорой помощи. 1983. -т. 55.-С. 22-35.

48. Левин Ю.М. Лимфологические принципы и методы терапии // Клиническая лимфология: Тез. докл. i -й Всесоюз. конф. (24-25 октября) -М.: Подольск, 1985.-С. 125-126.

49. Левин Ю.М. Основы лечебной лимфологии,- М.: Медицина, -1986. — С. 288.

50. Лисишникова Л. П. Особенности микробиоценоза основных биотопов организма человека в условиях Европейского Севера России. / Автореф. дис. канд. мед. наук,- Архангельск, 1997. 25 С.

51. Лохвицкий С. В. Эндолимфатическое лечение хирургической инфекции: новая концепция этиологической и патогенетической терапии // Новое в лимфологии: клиника, теория, эксперимент: Материалы конф. М. 1993. -С. 70-71.

52. Лохвицкий С.В., Гуляев А.Е., Жаугашева С.К. и др. Лимфатический транспорт антибиотиков новый подход к противомикробной химиотерапии хирургической инфекции //Актуальные проблемы клинической лимфологии. — Андижан, 1991. — С.57-58.

53. Малек П. Вопросы патофизиологии лимфатической системы: Прага, 1963. — С.175.

54. Маянский Д.Н. Острое воспаление: ключевые события и новые проблемы // Пат. физиология и экспериментальная терапия. 1989. -№ 2. - С.80-85.

55. Методы бактериологического исследования в клинической микробиологии. Методические рекомендации. М. 1983. - С. 39.

56. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков. М., 1983. -С. 15.

57. Нигматулин А.З., Кивман Г.Я. Некоторые закономерности поглощения антибиотиков клетками организма // Материалы 2-й Всесоюз. конф. по фармакокинетике (13-14 декабря). Каунас. 1987. - ч.11. - С.521-524.

58. Новгородский C.B. Лечение и реабилитация больных с одонтогенными флегмонами жевательно-челюстного, жевательно-крыловидного и обоих клетчаточных пространств. // автореф. канд. дисс. Краснодар, 1996. -21 с.

59. Ольховикова С.В. Комплексная терапия подострых неспецифических воспалительных заболеваний придатков матки с учетом реактивности организма: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Омск, 1987. -С.20.

60. Осипян Э.М., Шарипов Е.М., Слетов А.А. Лимфотропная антибиотикотерапия в комплексном лечении больных с несросшимися переломами нижней челюсти, осложненном воспалительным процессом. // тр. VI съезда стомат. ассоц. России. -М., 2000. С. 332-333.

61. Опыт применения эндолимфатической антибактериальной терапии / Спиженко Ю.Г., Рачкевич С.Л., Максимович М.М., Цыбран P.M. // Клинич. хирургия. -1989.-N4.-C. 48-50.

62. Панченков Р.Т., Ярема И.А., Сильманович Н.Л. Лимфостимуляция.-М.: Медицина, 1982. 240 с.

63. Пинелис Ю.И. Патофизиологические механизмы биорегулирующей терапии при абсцессах и флегмонах челюстно-лицевой области. И автореф. канд. дисс. Чита, 2000. - 19 с.

64. Планелье Х.Х., Харитонова A.M. Патоморфология побочного действия антибиотиков /'/Архив патологии, 1970. т 32. -№11. -С. 60-68.

65. Платонова В.В. Экспериментальное обоснование pi клиническая разработка патогенетической терапии больных с одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области. // автореф. докт. дисс. Москва, 1999.-34 с.

66. Поздний А.Ю. Оптимизация регенерации гнойных ран челюстно-лицевой области с использованием лимфотропной терапии солкосерилом. // автореф. канд. дисс. Самара, 2000. - 21 с.

67. Поташев Л.В., Бубнова Н.А., Петров С.В. Эндолимфатическая терапия в лечении различных групп хирургических больных // Вопр. клинич.лимфологии: тез. докл. 3-й межрегиональн. науч-практич. конф. -Андижан, 1993. С. 177-179.

68. Регионарная лимфотропная терапия / Джумабаев С.У., Рахишев М.С., Хакимов В. А. и др. //Хирургия. 1990. - № 11. - С. 70-71.

69. Роль лимфатической системы в патологии / Миннебаев М.М., Ерзин М.А. Салихов И.А., Микусев Ю.Е. //Казан, мед. журн. -1973. С. 75-77.

70. Рогинский В.В., Коринская Н.Н. Особенности клинического течения воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у детей. // Стоматология. 1996. № 6. - С. 48-52.

71. Рубежанский Ю.А. Эндолимфатическая инфузия антибиотиков в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний // Клиническая лимфология: сб. науч. тр. под ред. Выренкова Ю.Е. М, 1986. -С. 56-58.

72. Сапин P.M., Борзяк Э.И. Внеорганные пути транспорта лимфы. М.: Медицина, 1982.-С.264.

73. Сельковская Е.А. Казанцев H.JT. Опыт лимфотропной антибиотикотерапии в комплексном лечении одонтогенных воспалительных процессов у детей. // Новое в стоматологии. 2000. - №2. - С. 46-54.

74. Серов В.В. Пауков B.C. Воспаление. -М.:Медицина, 1995. 639с.

75. Сидоренко С. В. Цефоперазон и другие цефалоспорины третьего поколения//Антибиотики и химиотерапия. 1992. -№ 2. -С. 52-54.

76. Синенченко Г.И. Экспериментальное изучение фармакокинетики антибиотиков в тканях воспалительного очага брюшной полости приразличных методах введения // Актуал. проблемы химиотерапии бакт.инфекции: Тез. докл. Bee-рос. конф. М., 1991. - С. 595-597 .

77. Соловьев В.II. Стратегия современной химиотерапии бактериальных инфекций М.: Медицина, 1973. - С. 186.

78. Сперанский B.C. Анатомия лимфатической системы (лекция). -Саратов, мед. ин-т. 1983.-С. 40.

79. Справочник (лекарственные препараты в России): Справочник. М.; АстраФармСервис, 1997.-С. 1504.

80. Страчунский JI.C., Козлов С.Н. Антибиотики: Клиническая фармакология. Руководство для врачей. Смоленск: Ами Пресс, 1994. - С. 208.

81. Терещенко А.Е., Аганов B.C., Кузнецов Е.А. и соавт. • Динамика иммунологического статуса больных с флегмонами челюстно-лицевой области при эндолимфатической антибиотикотерапии. // Стоматология — 2000. -№6.-С. 35-37.

82. Тимофеев А.А. Диагностика, лечение и профилактика одонтогенных воспалительных заболеваний мягких тканей. // автореф. докт. дисс. -киев, 1988.-44 с.

83. Утепова Г.Т. Регионарная лимфотропная антибактериальная терапия острых воспалительных заболеваний матки и придатков: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Алматы, 1997. - 22 с.

84. Ушаков Р.В., Царев В.Н., Роль бактерий группы бактероидов в этиологии одонтогенных воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области. Сиб. мед. журнал. 1995. - №3. -С.25-27.

85. Фельдман Ю.М., Кузьменко В.Д. Количественное определение бактерий в клинических материалах//Лаб. Дело,- 1984.-№ 10.- С. 616-619.

86. Филиппов В.М., Холмогорова Г.Н., Мунгалов Г.В. Течение острых одонтогенных инфекций. // Бюл. Вост-Сиб. НЦ сиб. отд РАМН. 1996. -С. 85-91.

87. Фирсов А.А. Фармакокинетический мониторинг в антибиотикотерапии //Антибиотики и химиотерапия. 1989. -№ 8.-С. 614-620.

88. Харитонов Ю.М. Диагностика и лечение одонтогенного сепсиса. // Сб. научн. статей Воронежской обл. клин, больницы. — Воронеж, 1996. — С. 469-475.

89. Харитонов Ю.М. Острый одонтогенный сепсис. // автореф. докт. дисс. -Воронеж, 1999.-48 с.

90. Хамитов Ф.С., Саперова Э.Р., Мясников А.А. и соавт. Термотестирование при острой одонтогенном остеомиелите челюсти и его осложнениях. // сб. ст. научно-практ. конф. стоматологов Республики Башкортостан. — Уфа, 1996.-с. 34-36.

91. Хелл К. Антибиотикопрофилактика в хирургии: препараты пролонгированного и непролонгированного действия // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - №7. - С. 38-40.

92. Хелл К., Мендхем Н.А. Хаддад В.Г. Клшщамицин мировой опыт клинического применения // Антибиотики и химиотерапия - 1992,- № 8.-С. 34-37.

93. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика -М.: Медицина, 1985. С. 463.

94. Хрячков В.В., Максимов А.П. Эндолимфатическая терапия при гнойной абдоминальной инфекции // Актуальные проблемы клинической лимфологии: Тез. докл. Всесоюз. конф. Андижан, 1991. -С. 233-233.

95. Кариес зуба и его осложнения: тр. Казанского мед. института. Казань, 1974. - T.XL(IX). - С.99-100.

96. Шаргородский А.Г., Соловьев М.М. Неспецифические лимфадениты и аденофлегмоны // Воспалительные заболевания челюстно-лицевой области и шеи. М.: Медицина, 1985. - С.245-253.

97. Шеплев Б.В. Морфологическое обоснование лимфотропной терапии при остром гнойном периостите челюсти. 11 автореф. канд. дисс. -Новосибирск, 2002. 18 с.

98. Шумский А.В., Поздний А.Ю., Морозов П.В. Оптимизация регенерации гнойной раны челюстно-лицевой области с использованием лимфогенной антибиотикотерапии. // Военно-мед. журнал. 1999. №5. -С. 28-33.

99. Шурина A.M. Реакция регионарного лимфатического узла на развитие асептического воспаления // Дисс. канд. мед. наук. Новосибирск, 1979. -С.39-86. •

100. Щербакова Э.Г., Выренков Ю.Е., Панченков Р.Т. Экспериментальное изучение нового метода эндолимфатического введения антибиотиков и опыт его клинического применения // Антибиотики. 1980. -№ 5.-С. 375381.

101. Щербакова Э.Г., Выренков Ю.Е., Журавлева Т.П. и др. Экспериментальное изучение эндолимфатического применения1.гентамицина и клафорана//Антибиотики. -1982.-№5.-С. 359-364.

102. Эндолимфатическая антибиотикотерапия / Панченков Р.Т., Выренков Ю.Е., Ярема И. В., Щербакова Э. Г. 11М.: Медицина, 1984. -С. 240.

103. Эндолимфатическая терапия тяжелых форм острой хирургической инфекции // Лохвицкий С. В., Альбертон И.Н., Абеуов М.Е. и др. // Методические рекомендации. Караганда, 1991.-С. 23.

104. Яковлев С. В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. -М.: Нью-диамед, 1996. С. 120.

105. Ярема И.В., Мыльникова А.В., Щербакова Э.Г. Эндолимфатичеекое введение антибиотиков, как новый метод глубокой антисептики // Асептика и антисептика. М, 1979. - С. 62-63.

106. Яременко А.И. Планирование комплексного лечения больных с одонтогенной инфекцией на основе прогноза заболевания. // авгореф. канд. дисс. СПб, 1998. - 15 с.

107. Ярыгина-Орлова Г.Д. Иммуно-морфологическая характеристика экспериментального воспаления верхушечного периодонтита // Труды Казанского мед. института. Казань, 1974. - T.XL(IX). - С.96-97.

108. Якупова Г.М., Дыбов Ю.А., Корабельникова И.А., Андриевская М.А. Влияние локальной лазеротерапии на фармакокинетику цефамандола в эксперименте.// Вестник НовГУ.- Великий Новгород,- 2000.-№ 14.- с. 3941.

109. Andra A., Neumann J., Schmidt G. Mikrobiologische Untersuchungen bei Entzundungen imm Klefer- Gesichtsbezeich. // Stomat. DDR. 1979. - Bd. 29, N2. -S. 81-85.

110. Balbi G. Piseitelli V. Di brazia F. Acute klinical inflamatory disease: comparison of therapeutic protocols // Minerva qines.- 1996,- v.48.-p. 19-23.

111. Bloom Barry R. Back to a frightening future // Nature (Gr.Brlt.) 1992. -358. N 6387. -p.538-539.

112. Belisle С and Sainte-Marie G. Topography of the Deep Cortex of the Lymph Nodes of Various Mammalian Species //The anatomical record. 1981. - P.553-561.

113. Bartels P. Das Lumphgefabsystem. Jena, 1909. - 306s.

114. Bergan Т., Nils P., Olszewsky W., Azitromycin pharmacokinetics and penetration to lymph// Scand. J. Infec. Diseas. 1992 - N 83, Suppl. - p.15-21.

115. Compasetive serum Levels and protective activity of parenterially Admininstered Cephalosporins in experimental Animals / Fare L.R., Actor P., et al //Antimicrob. Agents and Chemother. -1992. vol.26. - N2. - p.150-155.

116. Corbett C.R., Mc.Larland R. J., Spender G.R. The penetration of ceftazidime into peritoneal fluid in patients undergoing elective abdominal surgery // J. Antimicrobial. Chemother. 1985. - vol.16. -N 5.- p.261.

117. Christ W., Lehnert Т., Ulbrich B. Specific toxicologic aspects of the quinolones //Rew. Infect. Dis. 1988. - Vol.10, Suppl.l. -P.141-146.

118. Delesse A. Procede mechanique pour determiner la composition des roches //Ch. hebd. Seanc. Acad. Sci. Paris. -1847. - V.25. - P. 544-545.

119. Denz F.A. Age changes in lymph nodes //J. Path. Bact.- 1947. N54. - P.4-9, 59, 575-591.

120. Farsgren A., Banck G. Influence of antibiotics on lymphocyte function in vitro // Infection. -1978. vol.6 - Suppl 1. - p.91-96.

121. Fari C., Trevoux R. Pathogenese et prevention des infections gynecologiques sous sterile // Gynecologie. 1983. vol 34. -Nl. - p. 43-50.

122. Farsgren A.,Banck G. Influence of antibiotics on lymphocyte function in vitro// Infection. 1978. - vol.6 - Suppi 1. - p.91-96.

123. Flouvat B. Pharmacokinetique et pathologie // Med. Intern. -1981. vol. 16. - p. 323-329.

124. Gould Stanley, Actor Paul. Cefasolin sodium: development review and update//Clin. Med. -1975. -vol.82. -N10. -p.23-28.

125. Herman P.G. et al. Roentgen anatomy of the ilio-pelvic-aortic lymphatic system//Radiologi. 1963. - Bd.8, N5. - S.158-161.

126. Hume D., Gordon S. Macrophage biochemistry // Life Chem. Rep. 1982. -vol. 1. -p. 147.

127. Hurley J.V. Acute inflammation. Edinburg etc.: Churchill Livingstone, 1983.-p. 157.

128. Kaplan A., Silverberg M. Mediators of inflaimmation: an overview // Metods in enzymology. New York, 1988. - vol. 163. - p. 1-23.

129. Kottman L.M. Inflammatory disease: clinical overview. // J. obstetr. Gynecol. Neonatal. Nurs.- 1995,- v. 24,- p. 759-767.

130. Kirby W.M., Regamey С. Pharmacokinetics of cefasolin compared with four other cephalosporins // J. Infect. Diseases. -1973. vol. 128. - Supp. - p. 341346.

131. Kofcschafer J.C., Zabinski R.A., Walker K.J. Pharmacodynamic Factors of antibiotic efficacy 11 Pharmacotherapy. 1992. - №6 Pt.2. - p.64-70.

132. Laurent G., earlier V.B., Rollman D., Mechanism of aminoglycoside -Induced lysosomal phospholipidoses in vitro and vivo studied with gentamycin and amikacin //Biochem. Phar- macol. 1992. - vol.81. - N 23. - p.3861-3870.

133. Locsey L., Farado E., Kakuk G. Experience with brulamycin therapy in dialysed patients // Int. Urol, and Nephrol. 1988. -vol.20. -N 5. - p.539-549.

134. Louvois 1. Factors influencing the assay of antimicrobial drugs in clinical samples bythe agar plate diffusion method // J. Antimicrob Agents and Chemocherapy. 1982. - vol.9. - N4. -P.253-265.

135. Landsberger A. Beitnag zun Entrwicklung menschlichen Lymphknoten //Anat. Anz. 1968. - Bd,121. - S.187-195.

136. Mannion I.E., Block R., Popovich N.G. Cephalosporin aminoglycoside synergistic or fiction. // Drug. Intel, and Clin. Phann. 1991. - vol. 75. - N4. -p.248-256.

137. Morrby S., Ragner C. Future trends in antibiotics therapy: Symp. 5-th Eiir. Congr. Clin. Microbial, and Infec. Diseases. -Oslo, 9-11 Sept., 1991. // Scand. J. Infec. Diseases. 1992 -N83, Suppi. - p.41-45.

138. Movat H. Inflammatory reaction. Amsterdam.: Elsevier, 1985. - 365 p.

139. Miotti R. Die Lymphknoten und Lymphgefasse der weissen Patte //Acta anat. 1965. - Y.62. - P. 489-527.

140. Most A. Die Topographic des Lymphgefass apparates des Kopfes und Halses in ihnen Bedeufung fiir chirurgie. Berlin, 1906.- p.233.

141. Morgan R.J. Clinicol aspects of inflamatori disease // Amer Fam. Physician. -1991.-v.43.-p. 1725-1732.

142. Neu H.C. Clinical Microbiology of Azythromycin // Amer.J.Med.-1991.- № ЗА.- P.12-16.

143. Nickel J.С., Downey J., Clark J. et al. Antibiotic pharmacokinetics in the inflamed Inflammatory// J.Urol.- 1995 Feb. 153 (2).- P. 527-529.

144. Nightingale C.H. Overview of the pharmacokinetics of fleroxacin //Amer. J.Med.-1994.-Suppl. 3A.-P.38-43.

145. Nordmann M. Studien an Lymphknoten bei akuten und chronischen Allgemeinininfectionen //VI.chows Arch. Path. Anat. 1928. - S. 158-203, 267.

146. Pharmacology of inflammation // Hand book of Inflammation. I Eds. 1. Bonta -Amsterdam: Elsevier, 1995. p. 465.

147. Pierre F. What,s new in antibiotics // Clin. News Report. 1993. - vol. 3. -Nl.-p.5-7.

148. Polikard А. Физиология и патология лимфоидной системы /пер. с франц. М.: Медицина, 1965. - 210 с.

149. Rogers P.A.W., Cannon B.J. The vascular and microvascular anatomy of the rat uterus during the oestrus cycle //Austral. J. Exp. Biol, and Med. Scl. -1981. V.59, N6. - P.667-679.

150. Rouviere H. Anatomic des Lymphatlques de ГНотте. Paris, 1932. -344 s.

151. Rusznyak J., Foldl M., Szabo D. Физиология и патология лимфообращения /Пер. с венгерского. Будапешт: Изд-во Академии наук Венгрии. - 1987. - 856 с.

152. Sainte-Marie G., Reng F.-S. and Bellsle С. Tridimensional Study of the Deep Cortex of the Rat Lymph Node. IV Differential Labeling of the Deep Cortex Units With 3H-Uridine //The anatomical record. -1981. P.227-237.

153. Schentag J.J., Gengo P.M. Principles of antibiotic tissue penetration and guidelines for pharmacokinetic analysis // Med. Clin. North. Arner. 1982. -vol. 66. - p. 39-46.

154. Schentag J J. Clinical significance of antibiotic tissue penetration // Clin. Phamiacokinet. 1989. - vol. 16. - Suppi. - N 1. - p.25-31.

155. Sugemura M., Kudo N., Takahata K. Studies on the lyrnphonodi of cats //Jap. J. Vetterin. Res. 1955. - V. 3, N2. - P. 90-105.

156. Soper D.E. Inflammatory disease // Infect Dis. Clin North. Amen- 1994.-v. 8,- p.821-840.

157. Sweet R.L. Inflammatory Disease // Update in Obstet and Gynaecol.- 1994.26 p.

158. Takimoto M., Voshioka Two dimentional diffusion methods for determining antimicrobial agents //Jap. J. Antibiot. 1996. -vol 132.-N5.-p.630-631.

159. Thabaut A. Betamaze: Resultats des etudes bacteriologoques Donnecs therapeutiques recentes // Lett, injec. microbiol. din. 1992. -N19. - p.635-638.

160. Tompson S.E., Hager W.D. The microbiology and therapy of inflammatory disease in hospitalised patients // Amer. J. Obstet. Gynec. 1980. - vol. 136. -N2. - p.179-186.

161. Tune B.M. Relationship between the transport and toxicity of cephalosporins in the kidney//J. Infec.Diseascs. -1975. -vol.132.-N l.-p.l89-194.

162. Tilnei L. Patterns of lymphatic drainadge in the adult laboratory rat //J. Anat. -1971. V.109, N3. - P.369-383.

163. Vaiani R., Giuliani G.E. Aminoglycosides blood levels monitoring in intensive care unit//JAMA: Alpi Adria Microbial J.- 1992. -vol 1,- N2. -p. 115117.

164. Washington A.E., Aral S.O. Wolner-Hansen P. et al. The assessinq risk for parodontology inflammatory disease and its sequelae // JAMA.- 1991.- № 226,-p. 2581-2586.

165. Washington A.E., BeryA.O. Preventing and managing inflammatory disease: Veq questions, practices and evidence // J. Fam. Pract.-1996.- v.43.-p.283-293.

166. Weidcmann B. European surveillance dota on the development of resistance to fluoroquinolones //Ciprofloxacin: Major Anvance in intravenons and oral Quinolone Therapy /Eds. H.C. Neu et al. Naples (Florida), 1989. -P.20.

167. Zaske D.E., Cipolle R.J., Rotshafer J.C. Gentamicin pharmacokinetics in 1640 patients: method for control of serum concentrations. // Antimicrod. Agents. Chemother. 1982. - vol. 21. - p. 407-411.