Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии оральных лекарственных форм клиндамицина гидрохлорида

с?' ! 1 з' %

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УДК 615.33.014.67.О?.

КОРЕНЕВА Марина Викторовна

ОРАЛЬНЫХ 15.00.01

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ КЛИВДАМИЦИНА ГИДРОХЛОРИДА . - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва, 1992

РОССИЙСКАЯ _

ГОСУДАРСТВЕННАЯ I

БйЬлиотгкл К/"7^

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УЖ 6I5.33.ni4.fi7.ri3'.

КОРЕНЕВА Марина Викторовна

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ОРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ КЛИЦЦАМИЦИНА ГИДРОХЛОРИДА 15.00.01. - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва,' 1992

Работа выполнена в Государственном научном центре по антибиотикам Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители : доктор фармацевтических наук, профессор Л.К.Граковская кандидат медицинских наук, доцент Б.В.Сонин

Официальные оппоненты : доктор фармацевтических наук, профессор Т.С.Кондратьева кандидат фармацевтических наук Ю.Г.Тракман

Ведущее научное учреждение :

Центр по химии лекарственных средств - Всероссийский научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (ЦЮГС-- ВНИХФИ) Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится п " 1992 г. в часов

на заседании Специализированного Совета Д - 074.05.06. при

Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (по адресу : Москва, Суворовский бульвар, 13)

Автореферат разослан " " 1992 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета Д -074.05.06. кандидат фармацевтических наук,

доцент Н.Я.Садчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Разработка и внедрение в практику здравоохранения эффективных лекарственных средств является одной из актуальных задач фармации. В последнее время отмечается рост воспалительных заболеваний, частыми проявлениями которых являются инфекции легких и дыхательных путей, септический эндокардит, а такве раневая инфекция.

Антибиотики, наиболее широко применяющиеся з настоящее время для лечения перечисленных заболеваний - левомицетин, карбе-нициллин, доксициклин, линкомицин - обладают ограниченной активностью в отношении анаэробных бактерий. Поэтому, значительный интерес представляет клиндамицин, являющийся 7 - хлор - 7 - дез-оксипроизводным линкомицина. Химическая модификация придала несколько преимуществ природному соединению: клиндамицин в 8 - 10 раз активнее линкомицина в отношении анаэробных бактерий, он лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта, причем пища не оказывает практического влияния на всасывание. До настоящего времени в стране клиндамицин не производился и лекарственные формы на его основе не выпускались. Следовательно, актуальным являлось создание лекарственных форм клиндамицина гидрохлорида, в частности капсул и таблеток.

Среди вспомогательных веществ, используемых при изготовлении готовых лекарственных форм, особое место в плане обеспечения биодоступности занимают скользящие вещества, которые вводятся в состав масс для капсулирования и таблетирования с целью обеспечения точности дозирования. Вследствие возмонного отрицательного воздействия скользящих на поверхностные свойства лекарственных веществ, актуальным являлось проведение исследований по научно-

обоснованному выбору скользящего вещества, его количества и времени перемешивания при введении его в массы для капсулирования вли таблетирования.

- Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательских работ Государственного научного центра по антибиотикам (ГНИД, ранее ВНЦА. - ВНИИА) (номер государственной регистрации 1891026204 ) и связано с решением.комплексной программы научных исследований "Фармация" Российской Академии медицинских наук (10.06.02).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью исследования являлась научно-обоснованная разработка состава и технологии оральных лекарственных форм клиндамицина. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следунцие задачи:

- изучить физико-химические свойства порошка клиндамицина гидрохлорида, в том числе кристалличность, дисперсность, технологические характеристики, растворимость, скорость растворения, а также наличие возможных специфических примесей;

- установить влияние состава вспомогательных веществ ( в частности вида и количеств скользящих добавок ), а также других факторов фармацевтической технологии на свойства композиций и скорость растворения антибиотика из них;

- разработать способы получения масс для капсулирования и таблетирования, в том числе определить роль вспомогательных веществ для обеспечения оптимальных технологических характеристик, а также изучить влияние особенностей процессов капсулирования и таблетирования на качество лекарственных форм клиндамицина гидрохлорида;

- оценить скорость растворения клиндамицина из лекарствен-

ных форм ("in vitro") и биодоступность ("in vivo");

- разработать нормативно-техническую и технологическую документацию на лекарственные формы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Впервые в стране научно-обоснованы состав и технология лекарственных форм клиндамици-на гидрохлорида: капсул и таблеток с пленочной желудочнораство-римой оболочкой.

На примере клиндамицина гидрохлорида разработаны методические подходы, позволяющие провести объективный выбор скользящего вещества, его количества и способа введения при получении оральных лекарственных форм антибиотиков.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. На основании проведенных исследований разработаны проект ВФС и лабораторный регламент на получение капсул клиндамицина гидрохлорида по 0,075 г и 0,15 г, утвержденный 14.12.1990 г.

Составлена и утверждена 23.04.1992 г лабораторная методика получения таблеток клиндамицина гидрохлорида по 0,15 г и 0,30 г с пленочным келудочнорастворимым покрытием.

Получено разрешение Российского Государственного центра экспертизы лекарств на проведение клинических испытаний (протокол й 19 от 12.12.1991 г.) капсул клиндамицина гидрохлорида по 0,075 г и 0,15 г.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЦ. Основные результаты работы доложены на Мевдународной конференции молодых ученых "Получение, исследование, применение антибиотиков и антимикробных веществ" (Москва, 1990 г); Всесоюзной конференции "Современные направления создания и оценки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ" (Москва, 1990 г); Всесоюзной конферен-

- б -

ции молодых ученых и студентов: 225 лет ММИ "Молодежь - практическому здравоохранению" (Москва, 1990 г); конференции молодых ученых ВНИИФ "Вклад молодых ученых в решение проблем фармации" (Москва, 1992 г); межлабораторной конференции ГНПА (Москва, 1992 г).

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ результаты исследований по обоснованию состава и технологии оральных лекарственных форм клиндамицина гидрохлорида, отличающихся высокой биодоступностью и эффективностью.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Структура диссертации обусловлена поставленными целями и полученными результатами исследо-ьанМ. Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописно! 'о текста, состоит из введения, обзора литературы, трех х'лак собственных исследований, выводов и списка литературы. Работа содержит 29 таблиц и 23 рисунка. Библиографический указатель включает 173 литературных источника, из них 125 - на иностранных языках.

Во введении сформулированы актуальность, цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе представлены литературные данные, касающиеся характеристики физико-химических свойств клиндамицина, его антимикробной активности и фармакокинетических параметров всасывания. Рассмотрена литература по вопросам современного состояния исследований в области вспомогательных веществ, применяемых при изготовлении оральных лекарственных форм. Показана роль наполнителей, разбавителей, разрыхлителей и особенно скользящих веществ, их

•влияние на качество и биодоступность лекарственных форм.

Вторая глава посвящена описанию объектов и методов исследования, использованных в работе.

В третьей главе изложены результаты исследований физико-химических и технологических свойств порошка клиндамицина гидрохлорида, в том числе кристалличности, дисперсности, растворимости, скорости растворения, а также наличия возможных специфических примесей.

В четвертой главе описаны результаты изучения влияния состава вспомогательных веществ (в том числе вида и количества скользящих добавок), а также других факторов фармацевтической технологии на свойства композиций и скорость растворения антибиотика из них. Разработаны составы и способы получения масс для капсулирования и таблетирования с учетом необходимости обеспечения точности дозирования при получении лекарственных форм. Изучено влияние особенностей процессов капсулирования и таблетирования на качество готовых лекарственных форм клиндамицина гидрохлорида.

Пятая глава посвящена, изучению качества и стабильности при хранении разработанных лекарственных форм клиндамицина гидрохлорида. Представлены данные по изучению скорости растворения клиндамицина гидрохлорида из лекарственных форм, а также по изучению фармакокинетических показателей всасывания.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.Объекты и методы исследования.

Объектами исследования являлись образцы клиндамицина гид-

рохлорида (КГХ), полученные в ГНЦА, а также импортные образцы антибиотика (фирмы "Upjohn", ОНА). Исследования проводились на восьми партиях антибиотика, результаты представлены как средние значения из 3-5 определений для каждой партии. Результаты статистически обрабатывались при доверительном интервале 95 % и соответствующем критерии Стьюдента в зависимости от числа определений.

Качество порошков антибиотика соответствовало требованиям Фармакопеи США XXII изд. (ОБР XXII, 1990 г), Британской Фармакопеи (BP, 1988 г) и проекту .ВФС. Чистота КГХ устанавливалась в лаборатории аналитической химии методом газожидкостной хромото-графии (ГЖХ) на приборе ЛХЫ - 80. Суммарное содержание примесей в препарате не превышало 5 % и максимальное содержание, какого-либо одного из них не превышало 4,5 % .

Содержание активного вещества устанавливалось микробиологическим методом диффузии в агар с тест-культурой Baoillus Subti-lis АТСС 6633 (ГФ XI 1990 г, вып.1, с.236).

Кристалличность порошков КГХ была оценена обычной и поляризационной микроскопией, кроме того, идентичность кристаллической структуры отдельных партий порошка определялась методом рентгеновской порошковой дафрактометрии на установке ДРОН - 1,5. Установлена практическая идентичность кристаллической формы и структуры порошка КГХ, полученного в ГНЦА и фирмы "Upjohn".

Дисперсность порошков КГХ характеризовалась средним линейным размером кристаллов, фракционным составом и внешней удельной поверхностью (прибор АДП). Средний линейный размер кристаллов составил 43,9 мкм и фракция, соответствующая среднему линейному размеру кристаллов была равна 48,6 % .

Средние значения характеристик дисперсности порошка КГХ оказались равны:

- средний линейный размер кристаллов, мкм - 43,9 ;

о

- внешняя удельная поверхность, м /г - 0,44 ;

- сыпучесть, г/с - 1,55 ;

- насыпная масса, г/см3 - 0,38 ;

- насыпная масса при максимальном уплотнении, г/см - 0,81.

■ Для характеристики растворения и скорости растворения КГХ

была оценена кинетика растворения антибиотка в приборе "Вращающаяся корзинка" (из модельных желатиновых капсул при заполнении их порошком антибиотика без какого-либо уплотнения).

Константа скорости растворения антибиотика (Кр) в выбранных условиях испытаний (среда-вода очищенная, реким перемешивания-100 об/мин) составила 0,123 мин-1.

Время распадаекости готовых лекарственных форм (капсул и таблеток с пленочным келудочворастворимым покрытием) опрэделилось по методу та XI в "Лабораторном идентификаторе распадсе:ГОс-ти".

Црочность и истираемость таблеток устанавливалась на приборах фирмы "Erweka" тип ТВТ и ТАР соответственно.

Изучение фармзкокпнетпки КГХ в сравнении с аналогичной лекарственной формой фиркн "Upjohn" проводили в лаборатории экспериментальной химиотерапии в опытах на собаках.

2. Разработка составов и технологий готовых лекарственных фор« клиндамицина гидроиюрада

а) Капсулы

Исследования в области технологии капсул КГХ двух дозировок по 0,075 г и 0,15 г проводились с учетом свойств исходного антибиотика и таких факторов фармацевтической технологии, как состав композиций, способ получения масс для капсулирования и коэффициент уплотнения массы в капсуле. Подбор состава композиций для капсулирования КГХ заключался в выборе разбавителей, разрыхлителей и скользящих веществ, которые позволили бы создать массу для непосредственного капсулирования, обеспечивающую точность дозирования антибиотика, бесперебойную работу капсулирую-щнх машин, а также высокую скорость растворения антибиотика из лекарственной формы. Исследовалась возможность введения в состав пропаси следующих вспомогательных веществ, относящихся к группе разрыхлителей и наполнителей: лактозы, сахарозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция однозамещенного.

Порошковые композиции КГХ оценивались по технологическим характеристикам и по скорости растворения модельных капсул аналогично субстанция антибиотика. Проведена оценка 10 вариантов композиций антибиотика со вспомогательными веществами.: оптимальным оказался состав, содержащий по отношению к количеству антибиотика 35 % лактозы и 30 % крахмала кукурузного. Константа скорости растворения КГХ из данной порошкообразной композиции составила 0,187 мин-1.

Дальнейшим этапом исследования являлось обоснование выбора вида и количества скользящего вещества, а такке его способа введения, который заключался в определении времени перемешивания с антибиотиком и вспомогательными веществами. Исследования проводились с использованием метода математического планирования экс-

перимента. При этом учитывалось влияние таких параметров, как концентрация скользящего (Х1} и время перемешивания (Х£) на скорость растворения антибиотика и сыпучесть порошкообразной композиции.

В результате обработки экспериментальных данных на примере стеарата кальция были получены количественные связи для входных факторов, что видно на рис.1.

Рис.1. Параметры выбора скользящего вещества : Х1 - концентрация скользящего вещества, %• ~ время перемешивания, мин ;

-- константа скорости растворения, мин ;

---- сыпучесть, г/с ;

1,2,3 - контрольные проверочные точки.

Как видно из приведенного графика, при увеличении значений количества стеарата кальция (от 1 % до 5 %) и времени перемешивания (от 10 до 30 минут) константа скорости растворения уменьшается, а в достаточно большой, правой верхней области рисунка достигает минимальных, значений 0,13 - 0,12 мин-1, при этом кривая приобретает максимальную кривизну в условиях эксперимента.

Как видно из результатов, представленных на рис.1. наибольшая величина константы скорости растворения (0,18 мин-1) отмечена при наименьших значениях входных факторов (левый нижний угол диаграммы). Следует также отметить, что дополнительными опытами было установлено, что уменьшение количества стеарата кальция в порошкообразной композиции до 0,5 % не изменяет скорости растворения антибиотика из капсул, при этом сыпучесть существенно ухудшается. Сыпучесть, характеризуемая пунктирными линиями, параллельными оси ординат, зависит лишь от концентрации скользящего вещества, а время перемешивания не оказывает влияния на количественные показатели сыпучести. При этом с увеличением содержания стеарата кальция в композиции от 1 % до 5 % сыпучесть улучшается почти в 1,2 раза.

Для подтверждения выявленных зависимостей меаду количеством скользящего вещества и времени перемешивания и константой скорости растворения и сыпучестью порошкообразной смеси были проверены экспериментально три варианта композиций со стеаратом кальция.

Полученные результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

Результаты экспержентальной оценки константы скорости растворения и сыпучести капсулируемой композиции- со стеаратом кальция.

й опыта Концентрация стеарата кальция (X,), % 1 Бремя перемешивания (V- мин. Кр, мин 1 Сыпучесть, г/с

Расчетные значения (график) Экспериментально полученные Расчетные значения (график) Экспериментально полученные

1. 1 10 0,183 0,182 2,13 2,17

2. 2 15 0,147 0,144 2,22 2,27

3. 5 30 0,126 0,121 2,56 2,63

Таким образом, экспериментальными данными были подтзерндены расчетные значения целевых факторов - константы скоростй растворения и сыпучести. Следовательно, может быть сделан вывод, что попользованный нами полный 2-х уровневый 2-х факторный эксперимент монет быть применен для выбора оптимальных значений входных факторов - концентрации скользящего вещества и времени перемешивания с ним.

Исходя из предположения, ^то характер влияния изучаемых факторов в принципе сохраняется и для других наименований водо-нерастворимых скользящих, были проведены экспериментальные определения константы скорости растворения и сыпучести тех ке порошкообразных смесей и в тех зке соотношениях со стеаратом магния и стеариновой кислотой. Экспериментальные результата показали, что тенденция изменения константы скорости растворения и сыпучести достаточно хорошо соответствует отмеченной ранее для стеарата кальция, то есть константа скорости растворения уменьшается, а сыпучесть улучшается по мере увеличения значений входных факто-

ров. Результаты эксперимента представлены в табл.2. '

Таблица 2

Влияние скользящих веществ на свойства капсулируемой смеси клиндамицина гидрохлорида

Наименование

фармацевтического показателя по- Стеарат Стеарат Стеариновая

кальция магния кислота

рошкообраз-

ной смеси

Содержание скользящего 1 % и время перемешивания 10 мин.

Кр (мин-1) 0,182 0,144 0,147

Сыпучесть 2,17 2,00 1,79 (г/с)

Содержание скользящего 5 % и время перемешивания 30 мин.

Кр (мин-1) 0,121 0,109 0,125

Сыпучесть 2,63 2,50 2,00 (г/с)

Приведенные в табл.2 данные свидетельствуют о том, что с увеличением содержания скользящего вещества в выбранных пределах (от 1 % до 5 %) и при увеличении времени перемешивания (от 10 до 30 минут) происходит уменьшение численных .значений Кр порошкообразных композиций КГХ со всеми изученными водонерастворимыми скользящими веществами. Кроме того, максимальные численные значения Кр для одинаковых входных факторов отмечались для порошкообразной композиции со стеаратом кальция, которые оказались приблизительно в 1,3 раза больше, чем для порошкообразной композиции со стеаратом магния и в 1,2 раза больше по сравнению с вариантом, предполагающим введение стеариновой кислоты. Следователь-

но, в качестве скользящего вещества для капсулирования КГХ был выбран стеарат кальция, определено его количество - 1 % и регламентировано время перемешивания - 10 минут.

Для выяснения причины отрицательного действия скользящих на скорость растворения антибиотика была выдвинута гипотеза о возможной дополнительной гидрофобизации поверхности клиндашщина и вспомогательных веществ. Для подтверждения этой гипотезы поверхностные свойства частиц порошкообразной смеси были охарактеризованы с использованием метода электронной сканирующей микроскопии, которая подтвердила, что на поверхности частиц КГХ и вспомогательных веществ происходит сорбция кристаллов скользящего вещества.

Учитывая, что капсула должна быть заполнена нацело для исключения явления "флотации" и уменьшения количества воздуха, частично сорбированного на поверхности порошка, которое монет привести к уменьшена® площади контакта лекарственного вещества с растворителем в гелудочно-кппечном тракте, изучалась зависимость константы скорости растворения от коэффициента уплотнения массы в капсуле по описанной ранее методике. Для этого были изготовлены модельные капсулы с различным коэффициентом уплотнения (от 0,99 до 1,45), который рассчитывали по следующей формуле:

ГП

КУПЛ = ' ГД9-

П! УК

а - среднее значение массы содержимого капсулы, г;

Пд - среднее значение насыпной массы, г/см3;

7К - стандартный внутренний объем капсулы, см3.

Максимальное значение константы скорости растворения было установлено для капсул с коэффициентом уплотнения 1,42±0,04, которое оказалось равным 0,18 мин~1. Поэтому, учитывая процентное содержание вспомогательных веществ в массе для капсул с дозой антибиотика 0,075 г (средняя масса составила 0,22 г) оптимальной можно считать капсульную оболочку й 3, а для дозы 0,15 г ( средняя масса - 0,44 г ) оптимальной является капсульная оболочка * 1, что обеспечивает сохранение коэффициента уплотнения массы в капсуле в заданных пределах.

Таким образом, проведенные исследования позволили подобрать состав порошкообразной композиции, а тагасе оптимизировать такие фармацевтические факторы, как количество скользящего вещества, время перемешивания с ним, коэффициент уплотнения массы в капсуле, что позволило получить капсулы КГХ с более высокой скоростью растворения по сравнению с исходным антибиотиком. Характеристика кинетики растворения капсул КГХ в сравнении с растворением исходного вещества приведена на рис.2.

« 20 30 "t.NHH

Рис.2. Характеристика скорости растворения клиндамицина гидрохлорида : О - капсулы антибиотика ; X - порошок КГХ .

Таким образом, представленные на рис. 2 результаты позволили сделать вывод о прогнозируемой высокой биодоступности разра-

\

ботанных капсул КГХ.

Для подтверждения высокой биодоступности разработанной лекарственной формы была проведена сравнительная оценка всасывания КГХ из разработанных капсул и из аналогичной лекарственной формы фирмы "Upjohn". Исследования были проведены в лаборатории экспериментальной химиотерапии ГНЦА в опытах на собаках. Результаты представлены на рис. 3.

I 10,0--

N Б

о

Н-1-Ч-1-1-1-1-!-1-1- -

{ 2 э ч 5 6 7 в э 40 Бремя,ч

Рис. 3. Характеристика всасывания клиндамицина гидрохлорида ■ из разработанных капсул (А) и капсул фирмы "Upjohn" (США)(Б).

Как видно из рис.3., максимальные концентрации антибиотика (С|ыцс) из разработанных капсул и фирмы "Upjohn" были соответственно равны 8,0±1,7 мкг/мл и 6,7±1,1 мкг/мл и достигались практически одновременно (tmax= 2 часа). Величина общей площади под фармакокинетической кривой (auc°~>°°) при всасывании КГХ из разработанных капсул $ыла несколько большей (47,3±7,2) мкг ч/мл, чем при введении препарата в капсулах фирмы "Upjohn" (37,9t5,4) мкг ч/мл. Однако, указанные различия оказались статистически недостоверными и были обусловлены меньшими значениями константы скорости элиминации (0,169 и 0,247 ч-1 соответственно) и продолжительности периода полувыведения (3,7+0,19 ч и 2,8±0,35 ч). Величина относительной степени всасывания, скорректированная с

учетом этого обстоятельства была близка к 100 Ж. Таким образом, по характеристикам биодоступности "in vivo" была подтверадена бпоэквивалентность разработанных капсул и капсул фирмы "Upjohn".

б) Таблетки

Поскольку клпндамицян обладает горьким вкусом и раздрапа-ЮЩ5ЕЛ действием , а такта с учетом возможности использования его в педиатрии и гериатрии, где прием капсул затруднен, целесобраз-нш представлялось проведение исследований по созданию таблети-рованной лекарственной Форш.

Разработка таблеток КГХ двух дозировок (по 0,15 г и 0,30 г) включала следупцие этапы: определение оптимального состава вспомогательных веществ, получение таблеток-ядер и нанесение пленкообразующей система на таблетки-ядра.

При определении оптимального состава вспомогательных веществ предварительными исследованиями было установлено, что использование капсульной композиции для прямого таблетирования не позволило получить таблетки удовлетворительного качества из-за низкой прессуемости и налипания касс к рабочим частил оборудования, и как следствие этого невозможности обеспечения точности дозирования лекарственного вещества. Поэтому, была подобрана оптимальная композиция, которая включала следущие вспомогательные Ее^эства: лактозу, крахмал кукурузный, микрокристаллическую целлюлозу в количестве 15Ж:10%:10Жпо отношению к количеству антибиотика-

Разработана технология получения таблеток-ядер, заключающаяся в грануляции порошкобразной композиции КГХ 10 % водным раствором поливинилпирролидона (ПВП) низкомолекулярного (м.м.

12600±2700). При отработке таблетирования было установлено влияние прочности таблеток на скорость растворения антибиотика из них. В результате проведенных исследований было установлено,что таблетки-ядра КГХ должны иметь прочность от 25 до 50 Н.

Была изучена технология покрытия таблеток-ядер КГХ пленочным желудочнорастворимым покрытием на основе метилцеллюлозы (МЦ) Пленка наносилась из раствора с содержанием 0,75 % МЦ в смеси хлористого метилена и этилового спирта. Величина пленочного покрытия не превышла 3 % от массы таблетки-ядра.

В табл. 3. представлена характеристика таблеток-ядер и с пленочным желудочнорастворимым покрытием, как средние значения из 5-ти партий, из которой видно, что таблетки получены вполне удовлетворительного качества, как до покрытия, так и после.

Таблица 3

Характеристика качества таблеток КГХ

* п/п

Показатели

Таблетки-ядра Таблетки с покрытием

1. Содержание актив- 100,1 ного вещества, %

2. Содержание влаги 5,9 (метод К.®ппера),Ж

3. Распадаемость в 4,8 воде по методу

ГФ XI, мин

4. Растворение через 99,5 30 минут, % от дозы

5. Константа скорости 0,175 растворения (к ),

мин

6. Остаточные количес- — тва органических растворителей, %

7. Масса пленочного — покрытия, %

99,4 5,У 12,0

99,0 0,170

0,02 2,90

Таким образом, проведенные исследования позволили разработать технологию таблеток КГХ с пленочным желудочнорастворимым покрытием, получить экспериментальные образцы препарата и создать проект НТД.

Стабильность разработанных лекарственных форм изучалась в двух видах упаковки: ячейковая контурная типа "Сервак", изготовленная из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги и банки оранжевого стекла с натягиваемыми полиэтиленовыми крышками. При этом была установлена равноценность обоих видов упаковки, поэтому могут быть рекомендованы оба вида упаковки. Результаты по изучению стабильности лекарственых форм КГХ в течение 2-х лет хранения представлены в табл. 4.

Таблица 4

Результаты изучения стабильности лекарственных форм клиндамицийа гидрохлорида

Я п/п Показатели Капсулы Таблетки

в момент изготов- ' ления через 2 года хранения в момент изготовления через 2 года хра нения

1. Содержание активного вещества, % 100,2 99,8 99,4 99,0

2. Содержание влаги (метод К.Фишера), % 6,5 6,8 5,7 5,8

3. Распадаемость 5,3 по методу ГФ XI, мин. 5,1 12,0 12,2

4. Растворение через 30 мин, % от дозы 99,9 99,8 99,0 98,6

5. Константа ско- 0,187 0,185 0.Т70 0,167

рости раство- _1 рения (Кр), мин

Из данных табл. 4. видно, что в процессе хранения содержание антибиотика и влаги в лекарственных формах, а также значения распадаемости и скорости растворения кпиндамицина гидрохлорида из капсул и таблеток практически не изменились и соответствуют требованиям по этим показателям.

Таким образом, полученные результаты явились основой для создания нормативно-технической (проект ВФС на капсулы КГХ по 0,075 г и 0,15 г) и технологической документации (лабораторный регламент для капсул КГХ по 0,075 г и 0,15 г и лабораторная методика для таблеток КГХ с пленочным желудочнорастворимым покрытием по 0,15 г и 0,30 г).Таблетки в настоящее время находятся на стадии доклинического изучения, а для капсул получено разрешение Российского Государственного центра экспертизы лекарств на проведение клинических испытаний (протокол * 19 от 12.12.1991 г).

ВЫВОДЫ

1. Изучены физико-химческие и технологические свойства полученных в ГНЦА порошков клиндамицина гидрохлорида с целью оценки пригодности* их для изготовления пероральннх лекарственных форм. Разработана методика определения скорости растьорения антибиотика в приборе "Вращающаяся корзинка" и определена константа скорости растворения (Кр), которая в выбранных условиях испытаний оказалась равной 0,123 уин-1.

2. Для обеспечения высокой биодоступности лекарственных форм антибиотика с использованием математического метода планирования эксперимента разработаны методические подходы по выбору скользящего вещества, его количества и способа введения в массу для капсулирования. Установлена оптимальная композиция массы, в

состав которой введен стеарат кальция в количестве не более 1 %.

3. Исследовано влияние уплотнения массы в капсуле, как одного из факторов фармацевтической технологии, на скорость растворения антибиотика. Определен коэффициент уплотнения для капсул клиндамицина гидрохлорида, равный 1,42±0,04. Константа скорости растворения антибиотика из капсул составила 0,187 мин-1, что приблизительно на 25 % выше, чем исходного антибиотика.

4. Разработаны состав и технология таблеток клиндамицина гидрохлорида по 0,15 г и 0,30 г с пленочным желудочнорастворимым покрытием. Установлена предельно допустимая прочность таблеток до покрытия (не более 50 Н), при которой обеспечивается высокая скорость растворения антибиотика из лекарственной формы (Кр = 0,170 мин-1).

5. Изучена биодоступность разработанных капсул клиндамицина гидрохлорида "in vivo" на собаках и определены следующие фарма-кокинетические характеристики : с т = 8,0±1,7 мкг/мл, tmax = 2 часа, AUC0-'00= 47,3±7,2 мкг ч/мл, что свидетельствует о высокой степени всасывания антибиотика из разработанной лекарственной формы.

6. Создана технологическая документация на получение капсул и таблеток клиндамицина гидрохлорида. Проведено доклиническое изучение капсул клиндамицина гидрохлорида по 0,075 г и 0,15 г и получено разрешение Российского Государственного центра экспертизы лекарств (протокол J5 19 от 12.12.1991 г.) на проведение клинического изучения лекарственной формы.

По теме диссортацпи опубликованы следующие работы:

1. Исследование влияния скользящих веществ на биофармацев-

тические свойства капсул клиндамицина гидрохлорида с использованием многофакторного планирования эксперимента./ М.В.Пахомова., М.Ю.Разговоров., Л.Я.Нестерова., Л.К.Граковская., В.М.Фишман.// Хим-фарм.х.- 1992. ■- * 3. - С.27-31.

2. Пахомова М.В. Влияние биофармацевтических факторов на скорость растворения клиндамицина гидрохлорида из капсул.// Получение, исследование, применение антибиотиков и биологически активных веществ: Тез.докл.Мевдунар.конф. - Москва, 1990.

- С.32.

3.Пахомова М.В. Влияние вспомогательных веществ на фармацевтическую доступность капсул клиндамицина гидрохлорида.// Молодежь практическому здравоохранению : Тез.докл.Всесоюз.конф.мо-лодых ученых и студентов : 225 лет МММ. - Москва, 1990. - С.58.

4. Пахомова М.В., Нестерова Л.Я. Влияние скользящих веществ на скорость растворения клиндамицина из капсул.// Вклад молодых ученых в решение проблем фармации : Сб.докл.конф.молодых ученых ВНИИФ. - Деп. № Д-21726. -С.48-53.

5. Пахомова М.В., Нестерова Л.Я., Гагаева Е.В. Биодоступность клиндамицина вкапсулах.// Современные направления создания и оценки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ : Тез.докл.Всесоюз.конф. - Москва, 1990.

- С.111-112.

6. Спектрофотометрический метод определения клиндамицина в капсулах./Н.С.Мороз., Т.В.Лукина., В.В.Корчагин., Л.Я.Нестерова., М.В.Пахомова.// Современные направления создания и оценки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ : Тез.докл.Всесоюз.конф. - Москва, 1990. -

С.92

Тир.100

ЗакДЗЗЗ

Ш1 "Атомполигра&сервис'