Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетика, фармакодинамика и клиническая эффективность нового комплексного препарата Витагам-рулин
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Астаев, Олег Николаевич :: 2004 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1. Клиническая фармакология витаминов.
1.1.1. Классификация и биохимическая роль витаминов в организме.
1.1.2. Влияние витаминов на ферменты метаболизма ксенобиотиков и взаимодействие витаминов с лекарственными средствами.
1.1.3. Взаимодействие витаминов между собой.
1.2. Ноотропные препараты.
1.3. Клиническая фармакология пикамилона.
1.4. Взаимодействие ноотропных лекарственных средств с витаминами.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
ГЛАВА 3. Результаты исследования.
3.1. Изучение всасывания витаминов Bi, В2, Bg после перорального приема в виде монопрепаратов и комплексного препарата Витагам-рулин.
3.1.1. Изучение колебаний концентрации в плазме крови витаминов
Вь В2, Вб в течение суток.
3.1.2. Динамика концентрации витамина Bi.
3.1.3. Динамика концентрации витамина Вг.
3.1.4. Динамика концентрации витамина Вб.
3.2. Фармакокинетическое изучение пикамилона после приема в виде монопрепарата и комплексного препарата Витагам-рулин.
3.3. Применение Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями.
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Астаев, Олег Николаевич, автореферат
Актуальность темы. В клинической практике редко при лечении заболеваний назначается одно лекарственное средство (JIC). В основном фармакотерапия осуществляется сразу несколькими препаратами, действующими на различные звенья патологического процесса. В связи с этим вопросы взаимодействия JIC в условиях организма являются основными в современной клинической фармакологии. Одним из основных видов взаимодействия является фармакокинетическое взаимодействие. В результате такого взаимодействия одно JIC может снижать или активизировать процессы, влияющие на всасывание или метаболизм другого JIC, что приводит к изменению концентрации JIC в плазме крови и может вызвать либо развитие побочных эффектов, либо отсутствие эффективности [11, 13].
Обоснованная необходимость назначения сразу нескольких JIC в определенной степени может быть неудобна для пациента. Данную проблему различные производители пытаются решить, создавая комплексные препараты, включающие два и более компонентов. На производстве «Рулин», Россия был создан препарат Витагам-рулин, включающий комбинацию витаминов с ноотропным препаратом пикамилоном. Данная комбинация широко используется в неврологической и психиатрической практике, поэтому препарат имеет практическое значение. Тем не менее, например, известно, что тиамин и рибофлавин, влияя на активность ферментов метаболизма, изменяют фармакокинетику диклофенака натрия [21]. Поэтому изучение фармакокинетики пикамилона после его введения в составе поливитаминного препарата является актуальным. Помимо этого важным является аспект возможного влияния пикамилона на фармакокинетику витаминов, входящих в состав Витагам-рулина.
Кроме того, для внедрения лекарственного средства в клиническую практику необходимо изучение его эффективности. Все вышесказанное определило цель и задачи данного исследования.
Цель исследования: изучить фармакокинетику, фармакодинамику и клиническую эффективность нового комплексного препарата Витагам-рулин.
Задачи исследования.
1. Изучить динамику концентраций витаминов группы В у здоровых испытуемых после приема монопрепаратов Вь Вг, Вб, и после приема комплексного препарата Витагам-рулин.
2. Изучить динамику концентраций витаминов группы В у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения после приема монопрепаратов В], В2, В6, и после приема комплексного препарата Витагам-рулин.
3. Определить фармакокинетику пикамилона после его однократного перорального приема в виде монопрепарата и после препарата Витагам-рулин у здоровых испытуемых и пациентов с нарушениями мозгового кровообращения.
4. Оценить клиническую эффективность препарата Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями.
Научная новизна. Впервые проведено сравнительное изучение фармакокинетических параметров витаминов В], Вг , Вб после приема в виде монопрепаратов и препарата Витагам-рулин у практически здоровых испытуемых и пациентов с нарушениями мозгового кровообращения.
Определены фармакокинетические параметры пикамилона в плазме крови здоровых испытуемых и пациентов с неврологическими заболеваниями после приема в виде монопрепарата и комплексного препрата Вита-гам-рулин.
Показано отсутствие влияния витаминных препаратов на всасывание пикамилона при их совместном приеме в виде комплексного препарата Витагам-рулин как у здоровых испытуемых, так и пациентов с нарушениями мозгового кровообращения.
Практическая значимость. На основании полученных результатов доказана фармакокинетическая эквивалентность нового комплексного препарата Витагам-рулин совместному приему витаминных монопрепаратов (Bj, В2, В6) с пикамилоном.
Показана целесообразность применения комплексного препарата Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями (полученные данные вошли в клинический отчет при регистрации препарата).
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность терапевтических и неврологического отделений ГКБ № 23 им. «Медсантруд».
Полученные данные используются в лекционном курсе, при проведении практических занятий со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Личный вклад соискателя: автором лично проведено обследование и лечение испытуемых, отбор проб крови для определения концентраций изучаемых препаратов. Выполнена статистическая обработка и анализ полученных результатов.
Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на 5-ом Конгрессе Европейской Ассоциации Клинических фармакологов и терапевтов (Дания, Оденс, 2001); на совместной научно-практической конференции Проблемной лаборатории по изучению, внедрению производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, Института Клинической Фармакологии НЦ ЭГКЛС МЗ РФ и кафедры клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2002).
Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер государственной регистрации - 01.206.110468).
Публикации по работе. По результатам выполненных исследований опубликовано 4 печатных работы.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, содержит 44 таблицы и 20 рисунков. Список литературы 23 источника отечественной и 105 источников зарубежной литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакокинетика, фармакодинамика и клиническая эффективность нового комплексного препарата Витагам-рулин"
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Изучена динамика концентрации витаминов Вь В2, Вб в плазме крови здоровых испытуемых и пациентов с нарушениями мозгового кровообращения после однократного приема в виде монопрепаратов и комплексного препарата Витагам-рулин.
2. Показано, что степень прироста концентрации витаминов Bj, В2 больше у пациентов принимавших их в виде монопрепаратов.
3. Обнаружены статистически достоверные различия в динамике концентрации Вь В2, Вб у пациентов и здоровых испытуемых после их приема в виде монопрепаратов.
4. Определена фармакокинетика пикамилона после приема в виде монопрепарата и комплекса с витаминами Витагам-рулин. Показано, что совместное применение витаминов с пикамилоном не изменяет его фармакокинетических параметров.
5. Препарат Витагам-рулин обладает свойством снижать субдепрессивные явления у больных хроническим алкоголизмом. Применение препарата у больных алкоголизмом с субдепрессией позволяет: быстрее купировать или ослабить основные проявления болезни; ослабить вторичное патологическое влечение к алкоголю.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
С целью профилактики витамииодефицитиых состояний предпочтительнее назначение комплекса витаминов, а для лечения гиповитаминоза целесообразнее применять монопрепараты витаминов. При применении витаминов Вь В2, Вб в виде монопрепаратов с целью профилактики у практически здоровых лиц используемые дозировки витаминов должны быть в два раза ниже, чем при их приеме в виде комплексных препаратов.
Больным алкоголизмом с субдепрессивными состояниями предпочтительнее назначение комплексного препарата Витагам-рулин. Для достижения эффекта курс приема препарата должен составлять не менее 14 дней. Для появления стойкого эффекта продолжительность лечения должна составлять не менее 30 дней.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Астаев, Олег Николаевич
1. Атрощенко Е.С. Влияние альфа-токоферола на микроциркуляцию у больных стабильной стенокардией //Здравоохранение.-1996,-№9.-С.9-10.
2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия» Уч. / под ред. акад.АМН СССР С.С.Дебова.-2-е изд., М.:Медицина, 1990.-С.528.
3. Бондарева З.Г. Нейроцирккуляторная дистония: эпидемиология, клиника, дифференциальная диагностика, лечение //Консилиум.-1998.-№11.-С.32-34.
4. Ванин А.Ф. Биохимия.-1998.-Т.63.-вып.7.-С.867.
5. Виноградов В.В. Некоферментные функции витамина РР // Клиническая медицина.-1997.-Т.75.-№1 .-С.32-35.
6. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии /Под ред. В.А.Тутельяна.-М.:Палея-М, 2001.-С.560.
7. Головкин В.А., Дуева О.В., Стец В.Т. и др. Особенности фарма-кокинетики витамина Е при экспериментальном, остром гепатите //Фармацевтический журнал.-1989.-№6.-С.59-62.
8. Граник В.Г. Лекарства: Фармакологический, биохимический и химический аспекты.-М.: «Вузовская книга».-2001.-С.407.
9. Девис М.,Остин Д., Патридж Д.Витамин С. Химия и биохимия. М.: «Мир».-1999.-С. 176.
10. Ю.Зиматкин С.М., Зиматкина Т.И. Алкоголизм и недостаточность витамина Bi //Здравоохранение.-1997.-С.32-33.
11. П.Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии. М.: 1МР-Медицина.-1996.-С. 150-151; 172-177.
12. Коденцова В.М. Разработка системы биохимических критериев оценки обеспеченности организма человека витаминами группы В. Диссерт доктора мед.наук. М., 1996.
13. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Уч. 2-е изд, перераб. и доп. - М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. -С.277-283.
14. М.Леднева И.О., Кажина М.В., Лашак JI.K. и др. Защитный эффект тиамина от токсического действия некоторых лекарственных препаратов. Междунар. симп. «Аминокислоты и их производные», Весщ АН Беларуа Гродно, 23-25 окт. 1996. - С. 122-126.
15. Лычко А.П. Биотрансформация ксенобиотиков при различной обеспеченности организма тиамином. Диссерт. канд. биол. наук. Минск, 1999 г.
16. Машковский М.Д.Лекарственные средства. Пособие для врачей. Изд. 13-е.-1997.-Т. 1 -2.-С.543, 592.
17. Паныпин Г.А., Истолин А.В., Михайлов И.Г. Обмен витамина С в организме человека // Народная мед.России: теория и практика.-2000.-№6.-С. 16-17.
18. Поздняков О.М., Кобазева Е.В., Мичунская А.Б. и др. Влияние тиамина и альфа-токоферола на морфофункциональное состояние нейроэндокринной системы на ранних стадиях атерогенеза // Бюллетень эксперимент, биологии и медицины.-1997.-Т. 124.-№ 12.-С.692-695.
19. Сроков И.В., Смирнова В.Ю. Опыт применения бенфотиамина в лечении полинейропатий //ТОП медицина.-1999.-№3.-С. 10-12.
20. Станиславчук Н.А., Пентюк А.А., Горшков В.К. Влияние производных тиамина и рибофлавина на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и фармакологический эффект анальгетиков //Вопросы мед.химии. 1995. -Т.41.-№5.-С.42-45.
21. Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. М.: 1997.-С.942.
22. Фролов С.С., Дрейзин А.А., Кальян В.В. О применении препаратов никотиновой кислоты с целью смягчения остроты проявления опийной абстиненции //Концептуальные вопросы наркол. М.: 1995.-С.149-150.
23. Adams А.К., Wermuth Е.О., McBride Р.Е. Antioxidant vitamins and the prevention of coronary heart disease //Am.Fam.Physician.-1999.-V.60.-N3.-P.895-904.
24. Aderele W.I., Ette S.I., Oduwole O. Plasma vitamin С levels in asthmatic children // AfrJ.Med.Sci 1985.-V.4.-N 3-4.-P.115-120.
25. Amin M. and Reusch J. High-performance liquid chromatography of water-soluble vitamins //Analyst.-1987.-V.l 12.-N7.-P.989-991.
26. Amin M. and Reusch J. High-performance liquid chromatography of water-soluble vitamins. Simultaneous determination of vitamins Bl, B2, B6 and В12 in pharmaceutical preparations and blood // J.Chromatogr.-1987.-V.390.-N2.-P.448-453.
27. Ayoub I.A., Lee E.J. et al. Nicotinamide reduces infarction up to two hours after the onset of permanent focal cerebral ischemia in Wistar rats //Neurosci.Lett.-1999.-259 (l).-P.21-24.
28. Bailey D.G., Arnold M., Spence J.D. Grapefruit juice-drug interactions //Br.J.Clin. Pharmacol.-1998.-N46.-P. 101-110.
29. Baker H., Frank O. Clinical vitaminology. Methods and interpretation. New York, Interscience, 1968.
30. Bayoumi R.A., Rosalki S.B. Evaluation of methods of coenzyme activation of erythrocyte enzymes for detection of deficiency of vitamins Bb B2, and B6 //Clin.Chem.-1976.-N22.-P.327-335.
31. Beisel Wilian R. Historical overview of nutrition and immunity, with emptaminhas on vitamin A //J.Nutr.Immunol.-1995.-Nl-2.-P.l-16.
32. Bendich A., Langseth L. Safety of vitamin A //Am.J.Clin.Nutr.-1989.-N49.-P.358-371.
33. Bielory L., Gandhi R. Asthma and vitamin С // Ann-Allergy.-1994.-V.73.-N.2.-P.89-100.
34. Booth C.K., Clark Т., Fenn A. Folic acid, riboflavin, thiamine, and vi-tamine B6 status of a group of first-time blood donors //Am.J.Clin.Nutr.-1998.-V.68.-N5.-P. 1075-1080.
35. Botticher В., Botticher D. Simple rapid determination of thiamin by a HPLC method in foods, body fluids, urine and faeces // Int.J.Vit.Nutr. Res.- 1986.-V.56.-P. 155-159.
36. Bresee J.S. et al. Vitamin A therapy for children with respiratory syncytial virus infection: a multicenter trial in the United States (see comments) //Comment in Pediatr. Infect.Dis.J.-1997.-V.l.-N.161.-P.84-85.
37. Britton J.R. Dietary magnesium or vitamin С supplementation as an adjunct to usual asthma management in adults: a community-based investigation //UK National Research Register 2000.
38. Brown Q.M., Donaldson K. Degradation of connective tissue components by lung derived leucooltes in vitro: Role of proteases and oxidants//Thorax.-1988.-V.43.-N2.-P.132-139.
39. Bruch R.C., Thayer V.S. Differential effect of lipid peroxidation on membrane fluidity as determinated by electron spin resonance probes //Biochem.Biophys.Aota.-1983.-V.73.-N2.-P.218-222.
40. Buchman N., Mendelsson E., Lerner V. et al. Delirium associated with vitamin В12 deficiency after pneumonia //Clin.Neuropharmacol.-1999.-N6.-P.356-358.
41. Buck M.L. The cytochrome P450 enzyme system and its effect on drug metabolism //Pediatric Pharmacotherapy. -1997.-Vol.3.-N5.
42. Bursell S.E., Clermont A.C., Aiello L.P. et al. High-dose vitamin E supplementation normalizes retinal blood flow and creatinine use in cardiovascular and cerebrovascular disease //Nutr.Rev.-1999.-V.10.-N.57.-P.306-309.
43. Camp V.M., Chipponi J., Faraj B.A. Radioenzymatic assay for direct measurement of plasma pyridoxal-5'-phosphate //Clin.Chem.-1983.-N29.-P.642-644.
44. Carbajal A., Nunez C., Moreiras O.Energy intake as a determinant factor of vitamin status in healrhy young women // Int.J.Vitam.Nutr.Res.-1996.- V.3.- N66.-P.227-231.
45. Chambers J.C. et al. Demonstration of rapid onset vascular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia: an effect reversible with vitamin С therapy //Circulation.-1999.-N99(9).-P.1156-1160.
46. Chambers J.C. et al. Improved vascular endothelial function after oral В vitamins: An effect mediated through reduced concentrations of free plasma homocysteine //Circulation.-2000.-V. 102.-N.20.-P.2479-2483.
47. Colburn W.A., Keefe D.L. Bioavailability and bioequivalence: average, population, and/or individual //J.Clin.Pharmacol. 2000. - N40. - P.559-600.
48. Chorpa R.k., Bhagavan H.N. Relative bioavailabilities of natural nd synthetic vitamin E formulations containing mixed tocopherols in human subjects //IntJ.Vitam.Nutr.Res.-1999.-V.2.-N69.-P.92-95.
49. Curran F.J., Sattar N., Talwar D. et al. Relationship of carotenoid and vitamins A and E with the acute inflammatory response in acute pancreatitis // Br.J.Surg.-2000.-N3.-P.301-305.
50. Dierkes J., Kroesen M., Pietrzik K. Folic acid and vitamin B6 supplementation and plasma homocysteine concentrations in healthy young women // Int. J.Vitam. Nutr.Res.-1998.-V.68.-N.2.-P.98-103.
51. Driskell W.J., Hewett J.S., Bashor M.M. Evalution of a direct fluoro-metric method for determination of serum retinal //Clin.Chem.-1986.-N32.-P.867-869.
52. Droste Therese M. Us study recommends daily amounts of vitamins // Lancet.-1998.-V. 109.-N.9.-P. 1113.
53. Endrenyi L., Tothfalusi L. Subject-by-formulation interaction in determinations of individual bioequivalence //Pharmaceutical Research. -1999.-N16.-186-190.
54. Food and Drug Administration: Draft guidance: average, population, and individual approaches to establishing bioequivalence //Rockville. MD: CDER, Food and Drug Administration, 1999.
55. Frank Т., Bitsch R., Maiwald J. et al. Alteration of thiamine pharmacokinetics by end-stage renal disease //Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.-1999.-V.37.-N9.-P.449-455.
56. Fritz I., Said H., Harris C. et al. A new sensitive assay for plasma riboflavin using HPLC //J.Am.Coll.Nutr.-1987.-N6.-P.449.
57. Greb A., Bitsch R. Comparative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration //Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.-1998.-V.36.-N4.-P.216-221.
58. Grievink L., Zijstra A.G., Ke X., Brunekreef B. Double-blind intervention trial on modulation of ozone effects on pulmonary function by antioxidant supplements //Am.J.Epidemiol.-1999.-V. 149.-N.4.-P.306-314.
59. Habib M.P., Tank L.J., Lane L.C. et al. Effect of vitamin E on exhaled ethane in cigarette smokers //Chest.-1999.-V.115.-N3.-P.684-690.
60. Hafkenscheid J.G.M. et al. Influence of substrate concentration on the activation of transketolase, aspartate aminotransferase, and glutathione reductase by coenzymes //Clin.Chem.-1984.-N30.-P.143-144.
61. Han S.N., Meydani S.N. Vitamin E and infectious diseases in the aged //Proc.Nutr.Soc.-1999.-V.58.-N3.-P.697-705.
62. Haroon Y., Bacon D.S., Sadowski J.A. Liquid-chromatographic determination of vitamin K1 in plasma, with fluorometric detection //Clin.Chem.-1986.-N32.-P. 1925-1929.
63. Неар L.C., Peters T.J., Wessely S. Vitamin В status in patients with chronic fatigue syndrome//J.R.Soc.Med.-1999.-V.92.-N.4.-P. 183-185.
64. Herbeth В., Zittoun J. et al. Reference intervals for vitamins Вь B2, E, D, retinol, beta-carotene, and folate in blood //Clin.Chem.-1986.-N.32.-P.1756-1759.
65. Hewavitharana A.K. Method for the extraction of riboflavin for high-performance liquid chromatography and application to casein //Analyst. 1996.-N 121 .-P. 1671-1676.
66. Hunt C., Chakravorty N.K., Annan G. et al. The clinical effects of vitamin С supplementation in elderly hospitalized patients with acute respiratory infections // IntJ.Vitam.Nutr.Res.-1994.-V.64.-N.3.-P.212-219.
67. Hustad S., Ueland P.M., Schneede J. Quantification of riboflavin, flavin mononucleotide, and flavin adenine dinucleotide in human plasma by capillary electrophoresis and laser-induced fluorescence detection //Cli.Chem.- 1999.-N45.-P.862-868.
68. Jacobson D.M., Wall M. Serum vitamin A concentration is elevated in idiopathic intracranial hypertension //neurology.-1999.-N9.-P.il 141118.
69. Jamieson C.P., Obeid O.A., Powell J. The thiamin, riboflavin and pyridoxine status of patients on emergency admission to hospital //Clin.Nutr.-1999.-V. 18.-N2.-P.87-91.
70. Jongen M.J.M. et al. An international comparison of vitamin D metabolite measurements //Clin.Chem.-1984.-N.30.-P.399-403.
71. Jimenez F.J., Molina J.A. Cerebrospinal fluid levels of thiamine in patients with Parkinson's disease //Neurosci.Lett.-1999.-Nl.-P.33-36.
72. Komindr S., Thirawitayakom J., Taechangam S. et al. Nutritional status in chronic hemodialysis patients //Biomed.Environ.Sci.-1996.-V.9.-N2-3.-P.256-262.
73. Lee B.L., Chua S.C. HPLC method for routine determination of vitamin A and vitamin E and P-carotene in plasma //J.Chromatogr.-1992.-N591.-P.41-47.
74. Lenton K.J., Theeerriault H. Direct correlation of glutathione and ascorbate and their dependence on age and season in human lymphocytes //Am. J.Clin.Nutr.-2000.-V.71 .-N.5.-P. 1194-1200.
75. Levy R.H. Metabolic drug interactions //Clin. Pharmacol. Ther. -2000.-N27.-P.133-145.
76. Lindval T. Health effets or nitrogen dioxide and oxidants //SoandJ.Work environ. Health.-1985.-V.11.-P.10-28.
77. Look M.P. et al. Vitamin E status in patients with liver cirrosis: normal or deficient? //Metabolism.-1999.-V.48.-N.l.-P.86-91.
78. Lopez A.A., Mayessohn M.G. Quantification of riboflavin, riboflavin-phosphate and flavin adanine dinnuclleotide in plasma and urine by high performance liqueid chromatography //Chromatogr.Biomed. Appl.-1997.-V.423.-P. 105-113.
79. Lubetsky A., Winaver J., Seligmann H. et al. Urinary thiamine excretion in the rat: effects of furosemide, other diuretics, and volume load // J.Lab.Clin.Med.-1999.-V. 134.-N.3 .-P.232-237.
80. Madigan S.M., Tracey F. Riboflavin and vitamin B6 intakes and status and biochemical response to riboflavin supplementation in free-living elderly people //Am J.Clin.Nutr.-1998.-V.68.-N2.-P.389-395.
81. Maschen H., Kikuta C. High-performance liquid chromatographic determination of total thiamine in human plasma for oral bioavailability studies //J.Pharm.Sci.-1993.-N82.-P.56-59.
82. Mascher H.G. Determination of total pyridoxol in human plasma following oral administration of vitamin B6 by high-performance liquidchromatography with post-column derivatization //Pharm.Sci.-1993.-N83.-P.972-974.
83. Metabolic drug interactions /Rene H.Levy.et al. 2000.
84. Meyer J.M., Rodvord K.A. Drug biotransformation by the cytochrome P450 enzyme system //Infect.Med. -1996.-N13 (6).-P.452, 459, 463464, 523.
85. Milosevic Tosic M., Borota J. et al. A case report of pyridoxine-responsive homocystinuria //Med.Pregl.-1999.-V.52.-N.l 1-12.-P.501-504.
86. Monteleone C.A., Sherman A.R. Nutrition and asthma //Arch-Intern-Med.-1997.-V. 13 .-N.3( 1 ).-P.23-34.
87. Murata Y. Photosensitive dermatitis caused by pyridoxine hydrochloride //J.Am.Acad.Dermatol.-1998.-V.39.-N2 Pt2.-P.314-317.
88. Murray R., Bartoli В., Eddy D. et al. Physiological and performance responses to nicotinic-acid ingestion during exercise // Int. J. Sport Nutr.-1996.-N.2.-P.207-208.
89. Mydlik M., Derzsiova K. Influence of water and sodium diuresis and furosemide on urinary excretion of vitamin B6, oxalic acid and vitamin С in chronic renal // Semin.Urol.-1999.-V.17.-N2.-P.85-90.
90. Paiva S.A. Assessment of vitamin A status in chronic obstructive pulmonary disease patients and healthy smokers //Am.J.Clin.Nutr.-1996.-V.64.-N6.-P.928-934.
91. Palace V.P. Antioxidant potentials of vitamin A and carotenoids and their relevance to heart disease // Free Radic.Biol.Med.-1999.-N3.-V.26(5-6).-P.746-761.
92. Parker R.s., Swanson J.E. Bioavailability of carotenoids in human subjects //Proc.Nutr.Soc.-1999.-V.58.-N1 .-P. 155-162.
93. Posselo A., Rizzolo A. Applications of HPLC to the determination of water-soluble vitamins in foods //J.Micronutr. Anal.-1986.-V.2.-N.3.-P. 153-187.
94. Pryor W.A. vitamin E and heart disease: basic science to clinical intervention trials // Free.Radic.Biol.Med.-2000.-V.28.-Nl.-P.141-164.
95. Rieck J. Urinary loss of thiamine is increased by low doses of fu-rosemide in healthy volunteers //J.Lab.Clin.Med.-1999.-V.134.-N3.-P.238-243.
96. Rutkowski M. Vitamin С in medicine: "normal concentration" in serum //Pol.mercuriusz-Lek.-1999.-V.6.-N31 .-P.57-60.
97. Sampson D.A. Analysis of B2 vitamins and pyridixic acid in plasma, tissues, and urine using HPLC //Nutr.Res.-1989.-N9.-P.259-263.
98. Sauberlich H.E. Newer laboratory methods for assessing nutriture of selected B-complex vitamins //Ann.Rev.Nutr.-1984.-N.4.-P.377-407.
99. Schunemann H.J., Grant B.J. The relation of serum levels of antioxidant vitamins С and E, retinal and carotenoids with pulmonary function in the general population // Am.J.Respir.Crit.Care Med.-2001 .-V. 163 .-N5 .-P.1246-1255.
100. Shimizu Т., Maeda S. Relation between theophylline and circulating vitamin levels in children with asthma //Pharmacology.-1996.-V.53.-N6.-P.384-389.
101. Strohecker, Rolf, Henning, Heinz M. Vitamin assay: Tested methods. Weinheim: Chemie, 1966.-360p.
102. Tahiliani A.G., Beinlich C.J. Pantothenic acid in health and disease //Vitamins and Hormones.-1991.-N.46.-P.165-228.
103. Talaksem C., Bohmer T. High performance liqueid chromatographic (HPLC) determination of miamine and thiamine phosphats esters inhuman, blood and serum //Pharmacol, and Toxicol.Suppl.-1990.-V.67.-N1 .-P.24-26.
104. Tanaka H. Serum concentration of the pyridoxal and pyridoxal-5-phosphate in chidren during sustained-release theophylline therapy //Arerugi.-1996.-V.45.-N. 10.-P. 1098-1105.
105. Ting S., Mansfield L.E. Effects of ascorbic acid on pulmonary functions in mild asthma //J.Asthma.-1983.-V.20.-Nl.-P.39-42.
106. Toussaint C. Pyridoxine-responsive PHI: treatment // J.Nephrol.-1998.-Suppl. 1 .-P.49-50.
107. Tsuge H., McCormick D.B., Suittie J.W. Determination of Vitamin B6 vitamers and methabolites in a biological sample // Methods in en-zymology.-1997.-V.280.-P. 12-21.
108. Vasdev S., Wadhawan S., Ford C.A. et al. Dietary vitamin B6 supplementation prevents ethanol-induced hypertension in rats // Nutr. Metab. Cardiovasc-Dis.-1999.-V.9.-N.2.-P.55-63.
109. Vatassery G.T., Bauer T. High doses of vitamin E in the treatment of disorders of the central nervous system in the aged //Am .J.Clin.Nutr.-1999.-V.70.-N5.-P.793-801.
110. Viral H., Uzun K. Serum and red cell antioxidant status in patients with bronchial asthma //Can-Respir-J.-2000.-V.7.-N6.-P.476-480.
111. Von dale d., Sohrljver J., Saris W.H. Changes in vitamine status in plasma during and exercise //Int.Vitam.Nutr.Hes.-1990.-V.60.-Nl.-P.67-74.
112. Wang H.X., Wahlin A., Basun H. Vitamin Bi2 and Folate in Relation to the Development of Alzheimer's disease //Neurology.-2001.-V.56.-N7.-P. 1188-1194.
113. Washko P.W., Welch R.W., Dhariwal K.D. et al. Ascorbic acid and dehydroascorbic acid analyses in biological samples //Anal.Biochem.-1992.-N204.-P. 1-14.
114. Weisburger J.H. Mechanisms of action of antioxidants as exemplified in vegetables, tomatoes and tea //Food.Chem.Toxical.-1999.-V.37.-N9-10.-P.943-948.
115. Wen Y. et al. The effect of pharmacologycal supplementation with vitamin С on low-density lipoprotein oxidation //Brit.J.Clin. Pharmacol.-1997.-N 1 .-P.94-97.
116. Williams A.W., Boileau T.W., Zhou J.R. et al. Beta-carotene modulates human prostate cancer cell growth and may undergo intracellular metabolism to retinal // J.Nutr.2000.-V.130.-N.4.-P.728-732.
117. Woodcock E.F., Wartheesen J.J., Labuza T.F. Riboflavin photochemical degradation in plasma measurement by high performance liquid chromatography // J. Food.Sci.-1982.-V.47.-P.545-549.
118. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism //BMJ- 1999.-P.153-169.
119. Wyese B.W., Wittwer С. Radioimmunoassay for pantothenic acid in blood and other tissues //Clin.Chem.-1979.-N.25.-P. 108-111.
120. Zeisel S.H. et al. Modern Nutrition in Health and Disease, 8th ed. Philadelphia, Lea&Febiger, 1994.
121. Zima Т., Janebova M. Retinol and alpha-tocopherol in hemodialysis patients //Ren.Fail.-1998.-N5.-P.505-512.