Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетическое изучение лекарственных форм эритромицина у детей

РГб од

Мо®НС®й ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ПЕТРОЧЕНКОВА Наталья Анатольевна

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ЭРИТРОМИЦИНА У ДЕТЕЙ

14.00.25 — фармакология 14.00.09 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск — 1993

"А

/

'О

V

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и в Центральной научно-исследовательской лаборатории Смоленского государственного медицинского института.

Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент Л. С. Страчунский;

кандидат фармацевтических наук, ведущий научный сотрудник А. Д. Назаров.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

кандидат мед. наук, доцент А. С. Божефатов;

доктор мед. наук, профессор Н. Н. Володин.

Ведущая организация — Российский университет Дружбы народов.

Защита состоится «_» _ 1993 г. в_часов

на заседании специализированного ученого совета К 084.34.01 Смоленского государственного медицинского института (г. Смоленск, ул. Крупской, 28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленского государственного медицинского института (г. Смоленск, ул. Кирова, 50).

Автореферат разослан «_»____1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета профессор

Н. Ф. ФАРАЩУК

АКТУАЛЬНОСТЬ. Значение эритромицина в педиатрии, как ведущего представителя юкролидных антибиотиков, в последние годы резко возросло (H.A. Kai-mall et al. , 1979; R. V.Lace.y, 1977). Это обусловлено его вькокой активностью в отношении таких возбудителей как легионеллы (i.N. Dowllng et al., 1962), микол-лазмы(С.[. Vatson, 1977), кампилобактеры (8. J. Anders et al., 1982), хламидии (u.R. HaramerscMag et al., 1982), и устойчивые к бета-лактамным антибиотикам стафилокки (С. Кузнецова, t.A. Washington et al., 1985). Особое значение имеет высокая эффективность эритромицина при хламидайных инфекциях, в частности, у новорожденных и грудных детей (м. R, Hammerschlag, 1989, В. Patamasucon et al-, 1982).

Относительно малая частота развития побочных эффектов (l.l. straughan, 1978 ) и аллергических реакций делает эритромицин одним из наиболее безопасных антибиотиков используемых у детей (i.A. Vashington et al., 1985). Вместе с тем назначение эритромицина в педиатрической практике наталкивается на ряд проблем - таблетки эритромицина основания, выпускаемые промышленность«; обладают горьким вкусом, быстро разрушаются в кислой среде желудка и сравнительно плохо всасываются. Отмеченные обстоятельства, в сочетания с отсутствием до последнего времени в стране детских лекарственных форм антибиотика приводит к снижению терапевтической эффективности препарата и к отказу в ряде случаев от его применения.

Указанные недостатки существующих таблеток антибиотика могут быть в значительной степени преодолены использованием действенных форм для приема внутрь с кишечнорасгворимой обо-ючкой (таблетки к гранулы с кислотоустойчивы!.!, покрытием) или газ наменяем эритромицина ректаль'но (свечи).

г

Учитывая важность внедрения в отечественную клиническую практику улучшенных детских лекарственных форм антибиотика с обоснованием рациональных схем применения, их фариакокинети-ческое изучение у детей различных возрастных групп представляется необходимым элементом решения одной из актуальных проблем фармакологии и педиатрии.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью настоящей работы является обоснованна на основе фармакокинетических исследований целесообразности внедрения в практику здравоохранения новых детских лекарственны, форм эритромицина в виде свечей, таблеток. и гранул с кшачнорасгворимш покрытием, оценка их био-досгупности и побочных эффектов, а также определение рациональных схеи пришнания этих лекарственных форм у детей с учетом возможных возрастных различий.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следуйте задачи:

1. Провести фармакокинатичгское изучение новых лекарственных форм эритромицина в виде свечей, таблеток и гранул с ккшэчнорастворишм покрытием и суспензии в сравнении с выпускаемыми промышленностью таблетками эритромицина и препаратом эритромицина фосфата для вкутр;;воккого введения.

2. Определить целесообразность коррекции режимов дозирования новых лекарственных форм эритромицина с учетом возможных изменений в биодоступности и фармакокикетике антибиотика у детей различных возрастных групп.

3. Яровести сравнительную оценку переносимости эритромицина при использовании различных лекарственных форм и путей введения.

4. Дать рекиззнаацни по применению эритромицина в педиатрической практик?»

НАУЧНАЯ НОВИЗРЛ РЕЗУЛЬТАТОВ. I. впервые проведено сравнительное фармакокинетическое исследование всех разработанных в стране детских лекарственных форм эритромицина, как выпускаемых проиышленностыа так и перспективных.

2. Показано, что степень всасывания антибиотика в желудочно-кишечном тракте детей проявляет тенденцию к возрастанию по каре увеличения возраста ребенка.

3. На основании детального изучения особенности фарнакоки-нетики эритромицина в зависимости от пути его введения, лекарственной формы и возраста ребенка обоснована целесообразность внедрения в производство лекарственных форм для при ¡¡а внутрь с кислотоустойчивым покрытием (таблетки, гранулы) и для ректального введения (свечи).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Проведенные исследования позволяет внедрить в клиническую практику новые лекарственный формы эритромицина и, в зависимости от возраста и состояния пациента, рекомендовать рациональный рэяим применения наиболее эффективных из них. Результаты исследований оформлены в виде отчетов по клиническим испытаниям нозых лекарственных форм эритромицина (свечи, гранулы и таблетки с кишечнорастворишм покрытием) .

АПРОБАВДЯ РАБОТЫ. Основные результаты исследований и положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции педиатров г Смоленска (19В9 г.), на Европейском конгрессе по биофармацезтике я фариакоккнатике (Яенева, 1990 г.), на третьей Всесоюзной конференции по фармакокинетике (1991 г.). на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии и педиатрии Смоленского мединститута (1993 г.).

з

ПУБЛИКАЦИЙ. По тема диссертации опубликовано 4 работы, из них I в зарубежной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАШЖ. Диссертация написана на русском языке, изложена на 108 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методик к контингента исследуемых (I глава), результатов собственных исследований (2 главы), обсуждения полученных материалов (I глава), выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 21 рисунком, библиография включает 101 наименование, из них 91 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В введения обоснована актуальность исследования, сформулированы цели и задачи, указаны основньй положения, выносимые на защиту. В обзоре литературы приведены краткие сведения об основных показаниях к применению эритромицина у детей, данные фаркакокинетического изучения различных лекарственных форм эрктрокщина у детей. На основании проведенного анализа литературы сделан вызод о недостаточной изученности влияния ка фаркакокинетику к биодоступность пути введения, лекарственной фэриы и возрастного фактора, вызывающей необходимость проведения исследований.

ндтакАлы и кггош жэдгадшя.

Фармакокикетическое изучение лекарственных форм эритромицина проведено у 217 детей в 3 возрастных группах до I года -62 ребенка, от I года до 3 лет - 39 детей к старше 3 лет - 116

детей. Эритромицин фосфат для внутривенного введения назначали в разовой дозе 10 кг/к г веса 2 раза в сутки, эритромицин основание в форк-з таблеток, гранул и свечей применяли в дозе 20-40 мг/кг веса/сутки с кратностью приема 2-4 раза з зависимости от возраста.

Количественное содержание антибиотика в образцах сыворотки

крови, отбиравшихся после приема таблеток через I; 2; 3; 4 и

1

6 ч, после введения суппозиториев и инъекционного препарата через 0,5; I; 3; 6 (для детей младше I года кроме того через 12 ч) и после приема эритромицина з гранулах через 0, 5; Г; 2; 3; 6 и 12 ч (12 ч - точка для детей кладиэ I года) определяли после введения первой дозы Определение концентрации антибиотика в сыворотке крови проводили с помощью микробиологического метода. В качестве тест-микроорганизма использовали Bacillus coraus var. mycoldes HB2 537. Расчет концентраций антибиотика в испытуемой пробе сывороток крови проводили по калибровочным графикам, построенным по результатам титрования стан-

V,-

дартных растворов антибиотика.

Для удобства сопоставления фариакокинатичвских данных фактические значения концентраций эритромицина в сыворотке крови пересчитывали на стандартную дозировку 10 мг/кг с учетом наличия пропорциональной связи между концентрацией и дозой. Мо-дельнонезависимыэ параметры фарнакокинвтики эритромицина рассчитывали на ГОШ IBM PC 286/287 по программе Topfit V 1.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗСЖцОВШЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование фармакокинетики эритромицина фосфата при внутривенном введении показало, что максимальная из регистри-

руемых концентраций у детей 3 возрастных групп после введения антибиотика отмечалась в момент взятия первой пробы, составляя в среднем от 10 до 15 мсг/мл (рис. I), в дальнейшем уровни эритромицина в крови снизались и через 12 ч у детей до I года, от I года до 3 лет и старше 3 лет достигали значений 0,31; 0,42 и 0,35 мкг/мл соответственно. Таким образом, на протяжении 12 ч концентрации эритромицина, регистрируемые в крови превосходили значения МПК для большинства грашоложи-телъных бактерий, вызываюцюс инфекции в детском возрасте. Соответствующие знача к;:,; пловдди под фармакокннегическими кривыми оставались на практически неизменном уровне (24,6-30,1 мкг*ч/мл). С увеличением возраста элиминация антибиотика не обнаруживала четко выраженной тенденции к изменению, что отмз-чалось в колебаниях общего клиренса у детей 3 возрастных групп в диапазоне 0,33-0,41 л/(ч*кг). Емэсте с тем стационарный объем распределения снижался и у детей старше I года оказывался существенно гаше, чем у детей младшей возрастной группы (1,201,35 против 1,75 лДг). Отмеченные возрастные различия в значениях стационарного объема распределения обуславливали систематическое снижение значения среднего времени удержания антибиотика (для возраста до I года, 1-3 года и старше 3 лет -4,5; 3,6 к Э,3 ч соответственно) и периода полувыведения (4,0; 3,4 и 3,2 ч) (таблица N I).

Таким образом, каш исследования показали, что у детей до I года уменьшен стационарный объем распределения, замедлена элишнакия антибиотика вследсгвю: чего целесообразным для данной категории больных представляется возможным провести коррекцию схеш введения.за счет повышения разовой дозы препарата с 10 до 15 ыг/кг и в ряде случаев одновременно увеличить интервал иэаду его введением

Т} ч

—"1 мрс - I год года старше 3 дет

Рис. 1. Кониеитраиии эритрсжццина о сыворотке кропи после внутривенного введения эритромицина фосфата детяи от 1 месяце до I года, от I года до 3 лет и старше 3 лет 8 дозе 10 ыг/кг

Таблица N1. Параметры фзрдакокинетики эригрог-ядаша в сыворотке крови детей различных возрастных групп после назначения антибиотика внутривенно

Возраст | детей | АиС | шт*ч/гЩ «т ч 1 л/( ч*кг) | л/кг . 1 МЯТ, ч 1 1 1 т1/2- ч

I мес - I год 25,6 0,39 1,75 4,5 4,0

1-3 года 30,1 0,33 1,20 3,6 3,4

Старте 3 лет 24,6 0,41 1,35 3,3 3,2

Результаты изучения позволили выявить зыраженную зависимость биодоступности эритромицина от его лекарственной формы. При фармакокинетическоы изучении лекарственных форм эритромицина для приема внутрь было отмечено, что таблетки эритромицина основания с кислого устойчивым пленочным покрытием на основе ацетилтгалилциллюлозы характеризовались более высокиш значениями максимальной концентрации в крови по сравнению с обычными таблетками (4,1 против 1,2 ыкг/кл), достигавшимися практически в те хе саше сроки (б течение 2 ч) (рисунок N 2). Относительная степень зсасывания антибиотика (отношение плошадвй под фарыакокинеткчсскиыи кризьын между таблетками без оболочки и таблетками с кишэчнорастворикым покрытием) составляла 31,6% (абсолютная биодоступность 22,4 и 70,7л). Таким образов таблетки с кишечкорастворимвд покрытием характеризовались в 3 раза большей биодоступностью по сравнению с обычными таблетками, хотя скорость всасывания з обоих случаях отличалась незначительно: среднее время всасызания - 1,8 и 2,2 ч (таблица N 2). По - видимому, выявленные для изученных таблеток различия в биодоступности обусловлены главным образом предртвраиэниеы инактивации антибиотика в кислой среде желудка

при использовании препарата с кишечнорастворимым покрытием и частичным разрушением эритромицина в случае обычных таблеток. Для эритромицина в гранулах максимальная концентрация в крови также отмечалась через 2 ч и составляла 3,5 мкг/мл, т. е. в 3 раза превышала значение этого показателя для таблеток без оболочки и соответствовала наблюдаемой для таблеток с кишечнорастворимым покрытием (рис. N 2). Следует отметить, что вариабельность концентраций антибиотика для гранул (-30%) оказывается существенно ниже, чем для таблеток (> 45£), отмеченное обстоятельство, по-видимому объясняется более равномерным распределением в желудочно-кишечном тракте множества гранул по сравнению с монолитной таблеткой л фрагментам!, образухэднмися после ее распада. По степени всасывания эритромицин в гранулах

Таблица N 2. Параметры фариакокинетикк антибиотика в сыворотке крови после назначения таблеток эритромицина основания с кишечнорастворимым покрытием, без оболочки и гранул эритромицина

Лекарственная) форш | ли с | мкг*ч/:.га1 МЙТ, ч I 1 1 НАГ, ч| Т1/2, ч I

Гранулы эритромицина 16,0 5,2 65,0 1,9 2,7

Таблетки с оболочкой 17, 4 5,53 70,7 2,2 2,77

Таблетки без оболочки 5,5 5,05 22,4 1,8 3,19

почти в три раза превосходит соответствующие показатели для таблеток без оболочки, выпускаемые в настоящее время и абсолютная биодоступносгь препарата достигала 65% (таблица N 2).

С, м кг/мл 10,-----

0.1

III!!

1111!

0.5ч1ч

2ч

Зч

4ч

6ч

Т. ч

Рис.2. Концентрация »ригроичцин» в сиворотке крое и после его назначения внутрь детям старше Э дет в оиде таблеток вез оболочки, таблеток с кишечнорастйоримоа оволочхоО и гранул эритромицина

По сравнению с таблетками с пленочным покрытием гранулы характеризовались несколько более быстрым всасыванием (значение среднего времени всасывания для указанных лекарственных форм - 2,2 и 1,9 ч, соответственно).

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что гранулы эритромицина обладают рядом преимуществ перед таблетками: более высокой полнотой всасывания по сравнению с таблетками без оболочки, несколько большей скоростью всасывания по сравнению с таблетками, покрытыми кишечнорастворимой оболочкой, меньшей вариабельностью создаваемых в крови концентраций антибиотика по сравнению с обоими шдаш таблеток.

Исследование фариэкокилетики эритромицина, назначаемого внутрь в форме гранул, показало выраженное влияние возрастного фактора на всасывание препарата в желудочно-кишечном тракте. В ходе исследования установлено, что максимальная концентрация антибиотика в крови во всех случаях регистрировшаяся через 2 ч, по мере увеличения возраста обнаруживала тенденцию к повышение составляя у детей до I годэ, от I года до 3 лет и старше 3 лет 1,8; 2,4 и 3,7 нкг/мл, соответственно (рисунок N 3). В результате исследования было отмечено, что даже использование эритромицина у детей младше I года в более высокой дозе, чем у детей старших возрастных групп (15 против 10 мг/кг) приводило к создании менее высоких концентраций в крови.

По мере увеличения возраста детей происходило систематическое возрастание значения площади под фармакокинетической кривой, пересчитанной на стандартную разовую дозу антибиотика 10 мг/кг ( с 7,9 до 16 мкг*ч/ил, соответственно). Значения степени всасывания антибиотика у детей до I года» от I года до

С, мкг/мл

Т, Ч

***" 1 ыес — 1 год ** 1 - 3 года *5*старше 3 лег

Рис.3. Концентрации эритромицина в сыворотке крови после назначения гранул эритромицина детям от 1 не ел на до 1 года в дозе 15 мг/кг, от 1 года до 3 лет и старше 3 лет в дозе 10 мг/кг

3 лет и старше 3 лет составляли - 30,7; 34,9 и 65%. Возрастные различия отмечались и в значениях среднего времени удержания антибиотика, характеризуясь тенденцией к увеличению по мере снижения возраста (9,6; 5,8 и 5,2 ч соответственно для детей до I года, 1-3 лет и старше 3 лет). Одновременно наблюдалось систематическое снижение величины среднего времени всасывания - с 5,1 ч у детей до I годэ до 2,2 и I, 9 ч у детей старше года, что отражало замедленное всасывание' эритромицина у детей раннего возраста (таблица N 3). Таким образом, использование гранул эритромицина, являющихся специфически детской лекарственной формой, позволило за счет применения у детей младше 3 лет получить информацию о влиянии возрастного фактора на фармакокинетику и биодоступность антибиотика, назначаемого внутрь. Полученные нами данные свидетельствуют о целесообраз-

Таблица N3. Параметры фаргакокикетики эритромицина в сыворотке крови детей после назначения антибиотика внутрь в виде гранул

Еозраст | детей . 1 Аис | ькг«ч/мл| МЯТ, Ч I I ! НАТ, Ч | 1 т1/2' 4

I шо - I год 7,9 9,60 за, 7 5,10 в, 4

1-3 года 10,5 5,80 34,9 2, 20 3,2

Старше 3 лет 16,0 5,20 65,0 1,90 2,7

кости при назначении антибиотика внутрь проводить коррекцию зго дозы с учетом тенденции к снижению скорости и полноты эсасывания у детей младших возрастных гр;гпп, увеличивая зазовую дозу эритромицина, назначаемую детям до 3 лет, не зенее, чем в 2. раза (в пересчете на массу тела) по сравнению с

дозировкой, используемой у детей старшего возраста.

Уз литературы известно, что всасывание лекарств, введенных ректальным путем характеризуется значительной вариабельностью концентраций и подвержено воздействию множества факторов. В отношении детей данные по этому вопросу очень скудные и это явилось одной из основных причин, побудивших нас более подробно провести фармакокинетическое изучение предлагаема; свечей в ходе их клинических испытаний. Вследствие этого исследования влияния возрастного фактора на бкодоступность и фар-макокинетику эритромицина, назначаемого внутрь, были дополнены соответствующими исследованиями при ректальном назначении антибиотика. Фармакокинетическое изучение было проведено с использованием 2 видов свечей эритромицина основания - свечей с консервантами и антиоксидангаыи (разработки ГН11А, содержащие 0,06 и 0,125 г антибиотика) и свечей без указанных вспомогательных веществ (разработка НХФЗ, содержащая 0,055 и 0,111 г антибиотика).

При изучении фармакокинетнки свечей, разработанных ГН11А максимальная концентрация у детей в возрасте от I ыес до I года и старше 3 лет отмечалась через I ч, составляя, соответственно, I, 6 и 4, 2 мкг/мл. У детей в возрасте от I до 3 лет максимальная концентрация была отмечена в момент взятия первой пробы, т.е. через 0,5 ч, и была равна 2,9 мкг/мл (рис. N 4). Исследования показали, что при ректальном введении, как и в случае назначения антибиотика внутрь, по мере увеличения возраста детей, наблюдалось систематическое возрастание значений площади под фармакокинетической кривой (с 7,3 мкг*ч/мл у детей младше I года до 19, 9 мкг*ч/мл у детей старше 3 лет) и абсолютной степени всасывания (с 27,9% - 28,5% у детей до 3

0.1 1Ш

0.5ч

12ч

1 мес - 1 гол 1 - 3 года старше 3 лет

Рис.4. Концентрации эритромицина в сыворотке крови после ректального введения евечеа ГНЦА детям от 1 мееядз до 1 года в дозе 15 мг/ кг от 1 года ло 3 лет и старше 3 лет в дозе 10 иг/кг

лет до 30,8% у детей старшего возраста). В тоже время у детей младшей возрастной группы при ректальном введении отмечалась тенденция к снижению среднего времени всасывания с 2, 8 ч у детей старее 3 лет до I, 4 ч у детей в возрасте менее I года (таблица N 4).

Таблица Н4. Параметры фармакокинегпки эритромицина в сыворотке крови детей различных возрастных групп после назначения антибиотика в форме свечей (ГНЦА)

Возраст | лис | мвт, ч | % | мат, ч | т4

детей | ькг*ч/мл) ] | |

I мес - I год 7,3 5, 9 28,5 I, 43 3, 65

1-3 года 8, 4 6, 8 27, 9 3, 23 5, 04

Старше 3 лет 19,9 6, I 80, 8 2, 8 3, 90

При изучении свечей НХФЗ максимальная концентрация эритромицина в крови детей всех Еозрастных групп отмечалась в момент взятия второй пробы, т. е. через I ч составляя I, О, I, 2 и 4, 2 мкг/мл у грудных детей, детей до 3 лет и старше 3 лет соответственно (рисунок N 5).

й в этом случае по мере увеличения возраста детей значения площади под фармакокинетичаскигл! кривыми после введения свечей систематически возрастали (с 3,8 до 14,8 мкг*ч/мл). Абсолютная биодоступность эритромицина при этом у детей до I года, от I года до 3 лет и старше 3 лет составила, соответственно 14,8, 16,3 и 60,2% (таблица к 5).

При сопосгавлензш полученных нами результатов фармакокине-тического изучения 2 видов свечой было отмечено, что степень всасывания эритромицина у грудных детей при использовании

С, и кг/мл

Т, Ч

1 мес - 1 год 1 - 3 года старше 3 лет

Рис.5. Кокцентранчи эритромицина в еииоротке кроои после ректсльнпгп введения свечео НХФЗ детям от 1 л^сяи,а до 1 года в дозе 10 иг/ i:r от 1 года до 3 лет и старше 3 лег ß дозе 10 яг/'кг

Таблица N5. Параметры фармакокинетики эритромицина в сыворотке крови детей различных возрастных групп после назначения антибиотика в форме свечей (НХ$3)

Возраст | детей | лис 1 икг*ч/мл) иат, ч | 1 1 ИАТ, Ч | Т1/2» 4

I мес - I год 3,8 6,46 14,8 1,98 4,17

1-3 года 4,9 4,7 16,3 1,09 2,77

Старше 3 лег 14,8 4,8 60,2 1,5 3, Г8

свечей ГН11А была в 2 раза выше, чем при введении свечей НХФЗ (28,5 против 14,8%); в старших возрастных группах различия в степени всасывания проявлялись слабее - у детей от I года до 3 лет -27,9 и 16,3% и у детей старше 3 лет - 80, 8 и 60,2%, соответственно.

Полученные нами данные позволили сделать вывод, что по скорости и полноте всасывания суппозитории эритромицина основания в целом соответствуют таблеткам и гранулам и могут рассматриваться как альтернативная лекарственная форма для применения у детей. Важно отметить, что вариабельность концентраций антибиотика в крови после ректального введения (не более 20-30%), соответствует наблюдаемой после введения антибиотика внутрь в форме гранул (30%) или после внутривенного введения (10-30%) и значительно ниже, чем после назначения таблеток эритромицина (> 45%).

Полученные нами данные свидетельствуют о наличии четкой связи между дозой и концентрацией эритромицина при его введении в форме свечей и дают основания для надежного прогнозирования концентраций антибиотика при выборе этой лекарственной

формы.

Глава V собственных исследований посвящена клинической эффективности и побочным эффектам лекарственных форм эритро!.м-цина. Эритромицин использовали в терапии 252 детей в возрасте от I мес до 14 лет. Чаще всего эритромицин назначали при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей - 202 пациентам (80,2%), гнойно-септических заболеваниях - 41 ребенку (16,2%) и хламидиозе - 9 детям (3,6%). В результате нашего исследования было отмечено практически одинаковая эффективность эритромицина фосфата для внутривенного введения и таблеток эритромицина с кишечнорастворикым покрытием, что однако, не является поводом для отказа от эритромицина фосфата, который по прежнему будет применяться в тяжелых случаях.

Эритромицин относится к наиболее безопасным антибиотика!,'. Побочные эффекты при его назначении встречаются редко и проявляются главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в кивоте и диспепсия). В ходе нашего клинического изучения лекарственных форм эритромицина побочных эффектов на назначения эритромицина фосфата внутривенного и таблеток в кишечнорастворшюй оболочке не наблюдалось. Побочные реакции регистрировались при назначении таблеток без оболочки у 2 (6,9%) больных, эритромицина в гранулах у 4 (Р. 32), свечей, разработанных ГЩА - 3 (4,8/5), свечей КХФЗ у 6 (14") пациентов. В целом частота побочных реакций со стороны аклу-цочно-кишечного тракта при применении эритромицина в свечах находилась на уровне побочных эффектов пре Пйратоз для пер— >рального приема и составляла 5%. Полученные нами данные при шзначении свечей ГНИА согласуются с результатами исследо-йкия С.ТаисЬп!пг и «.н»п<1гик (1986), В то же время при на-

значении свечей НХФЗ побочные реакции нами отмечались в 2, 5 раза чаще. Меньшая частота побочных эффектов при назначении свечей ГШ возможно сзязана с их составом.

выгода

1. Подтверждена высокая эффективность эритромицина при локализованных формах гнойной инфекции (пиодермия, ринит, конъюнктивит), а также легких и средне-тяжелых формах инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония). В качестве препарата выбора эритромицин может быть с успехом использован для лечения хламидийной инфекции, особенно у детей первых восьми лет жизни.

2. Установлено, что замена таблеток эритромицина без оболочки, таблетками и гранулами, с кишзчнорастворимьм покрытием, а также назначение эритромицина реютально позволяет повысить степень всасывания антибиотика в 2-3, 5 раза. По вариабельности создаваемых в крови концентраций гранулы и свечи (до 30%) предпочтительнее таблеток (45%) и соответствуют введению эритромицина внутривенно.

3. Выявлено 1,5-кратное возрастание стационарного объема распределения антибиотика у детей в возрасте до I года по сравнению с детьми старшего возраста, что при отсутствии определенной тенденции к изменению клиренса сопровокдается замедлением элиминации. С учетом этого представляется целесообразным корректировать схему введения эритромицина при внутривенном введении за счет повышения разовой дозы препарата до 15 мг/кг.

4. Отмечена тенденция к снижению биодоступности эритромицина

при использовании гранул и свечей в младших возрастных группах, в первую очередь, по показателю полноты всасывания. С учетом этого, используемые дозы у детей младше 3 лет в пересчете на соответствующую массу тела целесообразно повышать не менее, чем в 2 раза по сравнению с дозам, используемыми у детей старшего возраста.

5. Показано, что таблетки эритромицина, покрытые оболочкой, характеризуются лучшей комплаентностью и меньшей частотой развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с обычными таблетками. Гранулы и свечи по частоте и выраженности побочных эффектов в целом соответствуют таблеткам без оболочки.

пржшчееккб гаашщлши

Результаты клинических исследований позволяют дать рекомендации по выбору показаний к применению рациональных путей введения и лекарственных форм, а также по оптимизации схемы его применения с учетом возраста:

1. Основными показаниями к назначению эритромицина являются локализованные формы гнойной инфекции (пиодермия, ринит, коньюнктивит), а также легкие и средне-тяжелые формы инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония), вьаванньк чувствительной микрофлорой . Эритромицин является препаратом выбора для лечения хламидлйкой икфзкщш у детей до восьми лет.

2. При выборе пути введения и лекарственной формы у детей в возрасте от I юс до 3 лет целесообразно использование эритромицина в виде гранул и свечей; у детей от 3 до 14 лет могут быть использованы таблетки (предпочтительно с кишечнораствори-

мьм покрытием). Выбор конкретного пути введения и соответствующей лекарственной формы проводится с учетом возможных клинических обстоятельств и индивидуальных особенностей больных.

3. С учетом полуторакратного возрастания стационарного объема распределения и замедления элиминации эритромицина по сравнении с детьми старшего возраста, детям в возрасте до I года схему назначения антибиотика при внутривенном введении целесообразно корректировать за счет повышения разовой дозы до 15 мг/кг.

4. Уменьшение биодоступности антибиотика в младших возрастных группах (в первую очередь по показателю полноты всасывания), вынуждает к проведению дополнительной коррекции схемы введения препарата, назначаемого внутрь и ректально - используемые дозы у детей младше 3 лет в пересчете на соответствующую массу тела целесообразно повышать не менее чем в 2 раза по сравнению с дозами, используемыми у детей старшего возраста.

5. При выборе в качестве лекарственной формы таблеток предпочтение следует отдавать препарату с кишвчнорастворимым покрытием, характеризующимся л учли ¡1 биодоступностью и меньшей вероятностью возникновения побочных эффектов.

СПШОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1). US. Stratchunsky, A. D. Nazarov, A. A. Firsov, Н. A. Petro-chenkova. Age dependence of erytromycin rectal bioavailability in children //Fourth European Congress of Bi оpharmaceuti cs and Pharmacokinetics. - April 17-19, Geneva - Switzerland, 1990, P. 222.

2). JL С. Страчунский, А. Д. Назаров, А. А. Фирсов RA. Петро-ченкова и др. Фзрмакокинетика эритромицина у детей при ректальном введении и приеме внутрь // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - N. 2. - С. 36-39.

3). А. Д. Назаров, Л С. Страчунский, А. А. Фирсов, !L А. Петро-ченкова. Возрастные изменения фармакокинетики эритромицина у детей при его введении внутрь в форме гранул // Современное состояние и перспективы развития фармакокинетики: Тез. докл. Третьей Всесоюзной конференции по фармакокинетике. - 18-19 декабря, Москва. - 1991 г. - С. 93.

4). Н. А. Петроченкова, Л. С. Страчунский, А. Д. Назаров, А. А. Фирсов. Влияние возраста детей с хламидийной патологией на биодоступность и фарыакокинетику эритромицина // Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии: Сб. декабрь, Смоленск, 1991 Г. - С. 45-43.

Формат бумаги fiOXS-l'/« Тир.100 Знк.Г? ¡D Псч. листов -f S

Смоленская городская типография Индекс 214000, уд. Маршала /Купона, 15