Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетическая вариабельность триметазидина и его эффективность в комплексной терапии метаболического синдрома

На правах рукописи

ГОЛОВАЧЕВА АННА БОРИСОВНА

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ТРИМЕТАЗИДИНА И ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТЬ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

ТОМСК-2009

003485049

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Бородулина Елена Валентиновна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Гриднева Татьяна Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор

Идрисова Елена Михайловна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «_» декабря 2009 года в «_» часов на

заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН по адресу: 634282, г. Томск, пр. Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН

Автореферат разослан « 3 » ноября 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Метаболический синдром, представляющий собой сочетание абдоминального ожирения с нарушениями липидного, углеводного, пуринового обменов и артериальной гипертензией, является одним из наиболее широко распространенных патологических состояний. Результатами большого числа эпидемиологических исследований продемонстрировано, что частота его встречаемости в популяции достигает 1424%, продолжая неуклонно увеличиваться с течением времени [В.Б. Мычка, И.Е. Чазова, 2006]. Это является важной медико-социальной проблемой, актуальность которой обусловлена прежде всего значительным вкладом метаболического синдрома в наблюдающееся во всем мире повышение сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности [Y. Kokubo, Т. Okamura, Y. Yoshimasa et all, 2008; J.E. Barbate, B.S. Zuckerbraun, M. Oveihaus et all, 20051. Согласно результатам многочисленных проспективных исследований, наличие этого синдрома ассоциируется с двух-четырехкратным увеличением риска развития ИБС, ишемического инсульта, атеросклероза периферических артерий, сахарного диабета 2 типа и двукратным повышением общей смертности [J. Mursu, S. Voutilainen, Т. Nurmi et all, 2008; H.M. Lakka, D.E. Laaksonen, T.A. Lakka et all, 2002], что подчеркивает важность своевременной диагностики и коррекции этого состояния.

В настоящее время общепризнанной стратегией терапии метаболического синдрома является воздействие на его отдельные составляющие, такие как ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия и нарушения углеводного обмена, а назначаемые лекарственные средства включают, соответственно, гиполипидемические, гипотензивные и сахароснижающие препараты - в зависимости от манифестации у пациента тех или иных симптомов [А.М. Мкртумян, Е.В. Бирюкова, 2006; В.Б. Мычка, Н.Е. Зюзина, Н.В. Флегонтова и др., 2008]. При этом основной целью лечения метаболического синдрома является, наряду с улучшением качества жизни пациентов, уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [Grundy S.M., Hansen В., Smith S.C et all, 2004].

Новой перспективной возможностью снизить кардиоваскулярный риск у этой категории больных представляется применение триметазидина в составе комплексной терапии. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что обмен веществ в миокарде в условиях инсулинорезистентности и гиперлипидемии, являющихся ключевыми звеньями в патогенезе метаболического синдрома и присутствующими, по-видимому, на всех этапах его развития [О.П. Шевченко, Е.А. Праскурничий, А.О. Шевченко, 2004], характеризуется рядом патологических сдвигов, включающих подавление окисления глюкозы с резким преобладанием р-окисления жирных кислот в энергетическом обмене миокарда, и приводящих, в конечном итоге, к дефициту АТФ в кардиомиоцитах, снижению контрактильной способности сердца и повышению его чувствительности к ишемии, а также существенному

повышению риска развития злокачественных нарушений ритма [И.И. Дедов, А.А. Александров, 2004; Е.П. Панченко, 2004]. Вероятно, описанные нарушения в той или иной степени характерны для подавляющего большинства пациентов с метаболическим синдромом, и следовательно, цитопротекторная терапия является патогенетически оправданной для данной категории больных даже при отсутствии у них манифестной формы ИБС. Можно предположить, что триметазидин, блокируя избыточное (3-окисление жирных кислот в миокарде и переключая метаболизм на энергетически более выгодный углеводный путь, способен снизить негативное влияние на миокард гиперлипидемии и инсулинорезистентности и предотвратить или замедлить развитие ишемической и диабетической кардиомиопатий, характерных для пациентов с метаболическим синдромом.

Проведенные в последние годы исследования продемонстрировали клиническую эффективность триметазидина у пациентов с сочетанием ИБС и сахарного диабета 2 типа, превосходящую таковую у больных ИБС без метаболических нарушений (Ю.А. Федоткина, А.Б. Добровольский, Е.В. Титаева и др., 2002; G. Rosano, С. Vitale, G. Fragasso, 2006], однако возможность применения препарата при метаболическом синдроме с целью оптимизации энергетического обмена в миокарде и профилактики развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии остается на сегодняшний день малоизученной.

Недостаточно изученной является и фармакокинетика и, следовательно, основы безопасного и эффективного применения триметазидина при обозначенном состоянии. Известно, что фармакокинетические характеристики лекарственных средств не являются постоянными величинами, будучи подвержены значительной индивидуальной вариабельности в норме и при различной патологии [Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич, 2005], что и определяет во многом различия клинических ответов при назначении стандартных доз препаратов во врачебной практике. Попытка выделения некой интегративной характеристики состояния организма, которую можно было бы использовать для прогнозирования индивидуальной вариабельности фармакокинетики и соответствующей коррекции применяемых схем лечения, была предпринята в ряде работ, выполненных в НИИ фармакологии СО РАМН на экспериментальном материале и с участием здоровых волонтеров [А.Ю. Диш, 2004; Р.В. Гурто, 2005; Ю.Е. Постникова, 2007]. В качестве такой характеристики исследователями была предложена фазность общего адаптационного синдрома, определяемая по лейкоцитарной формуле периферической крови. Полученные результаты продемонстрировали наличие зависимости основных фармакокинетических параметров лекарственных средств (на примере каптоприла) от выделяемых неспецифических адаптационных реакций.

Остается неясным, правомочно ли использование данной методики для прогнозирования фармакокинетики у пациентов с различными заболеваниями, и в том числе с метаболическим синдромом. Необходимо учитывать также и

остающееся неизученным на настоящий момент влияние собственно данного состояния на параметры абсорбции, распределения, биотрансформации и экскреции ксенобиотиков. Каждая составляющая этого многокомпонентного синдрома - ожирение, гиперкоагуляция, артериальная гипертензия, вегетативный и гормональный дисбаланс, нарушения липидного и углеводного обменов - в той или иной степени может модифицировать фармакокинетические параметры лекарственных средств [Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич, 2005], что неизбежно должно отражаться на эффективности и переносимости лекарственной терапии. Именно поэтому изучение особенностей фармакокинетики и закономерностей ее изменения при метаболическом синдроме представляется актуальным для клинической практики.

Цель исследования. Изучить особенности фармакокинетики и клинические эффекты триметазидина у пациентов с метаболическим синдромом.

Задачи исследования.

1. Изучить зависимость основных фармакокинетических параметров триметазидина от фазового представительства общего адаптационного синдрома у здоровых лиц.

2. По результатам анализа вегетативного обеспечения функций, исследования концентраций инсулина и кортизола в сыворотке крови, функциональной активности системы энергопродукции, фазового представительства общего адаптационного синдрома оценить состоятельность неспецифических компенсаторно-приспособительных реакций у лиц с метаболическим синдромом.

3. Изучить особенности фармакокинетики триметазидина при метаболическом синдроме.

4. Оценить зависимость основных параметров биодоступности триметазидина от характеристик метаболических и адаптационных процессов у лиц с метаболическим синдромом.

5. По результатам оценки динамики показателей углеводного и липидного обменов, состояния системы энергопродукции и компенсаторно-приспособительных процессов на фоне терапии триметазидином изучить клинические эффекты последнего при метаболическом синдроме.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые изучены краткосрочные клинические эффекты триметазидина в комплексной коррекции метаболического синдрома. Оценено влияние двухнедельной терапии триметазидином на процессы энергообеспечения, напряженность ОАС, параметры углеводного и липидного обменов у лиц с метаболическими нарушениями и продемонстрированы энергопротекторные эффекты препарата у данной категории пациентов.

Установлены закономерности индивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров триметазидина в зависимости от фазности ОАС у здоровых лиц, характеризующиеся замедлением распределения и

метаболизма препарата по мере нарастания напряженности адаптивных процессов.

Впервые проведено фармакокинетнческое исследование триметазидина у лиц с метаболическим синдромом. Прослежено затруднение процессов его распределения и биотрансформации у обследованных пациентов, приводящее к существенному повышению сывороточных концентраций лекарственного вещества по сравнению со справочными величинами. Установлена зависимость девиаций фармакокинетики триметазидина при метаболическом синдроме от выраженности формирующегося энергодефицита.

Полученные данные могут составить основу для разработки клинических рекомендаций по применению триметазидина в терапии пациентов с метаболическим синдромом.

Апробация работы. Основные положения дисертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии», Томск, 2007 г.; III съезде кардиологов Сибирского федерального округа, Красноярск, 2008 г.; IV Съезде физиологов Урала с международным участием, Екатеринбург, 2009.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в из них 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендуемых перечнем ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста; состоит из оглавления, списка сокращений, введения, 3 глав, включающих обзор литературы, характеристику материалов и методов, результаты исследования и их обсуждение, заключения, выводов, указателя литературы. Указатель литературы включает 200 источников, из них -102 отечественных и 98 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 8 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования. Исследование проведено в клинике НИИ фармакологии СО РАМН с участием 38 здоровых волонтеров и 30 пациентов, страдающих гипертонической болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом. Критериями включения для здоровых волонтеров явились возраст от 18 до 45 лет; масса тела, не превышающая «идеальную» для данного пола, возраста и роста более чем на 20%; отсутствие инфекционных, гематологических, онкологических, сердечно-сосудистых, нейроэндокринных, психических заболеваний, патологии печени и почек; отсутствие аллергических реакций в анамнезе; информированное согласие на участие в исследовании. Критериями включения для пациентов с метаболическим синдромом были верифицированный диагноз гипертонической болезни и наличие метаболического синдрома, соответствующего критериям Международной Федерации Диабета (2005 г.): абдоминальное ожирение - окружность талии более 94 см для мужчин и более 80 см для женщин - в сочетании с двумя и более из следующих факторов: повышение триглицеридов более 1,7 ммоль/л

или специфическое лечение дислипидемии; снижение липопротеидов высокой плотности менее 1,03 ммоль/л у мужчин и менее 1,29 ммоль/л у женщин или специфическое лечение; повышение систолического АД более 130 мм рт. ст. или диастолического АД более 85 мм рт. ст. или гипотензивная терапия; повышение глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее выявленный ИНСД; а также информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Изучение индивидуальной вариабельности фармакокинетики триметазидина проводили с использованием препарата триметазидина «Предуктал» производства компании Servier (Франция) в группе здоровых волонтеров и в группе пациентов с метаболическим синдромом. Лица с метаболическим синдромом после комплексного обследования были разделены на две группы: пациенты контрольной группы (п=10) получали гипотензивную терапию; пациентам основной группы (п=20) дополнительно назначался триметазидин в суточной дозе 60 мг. Основная и контрольная группы были сопоставимы по исходным характеристикам метаболизма и проводимому гипотензивному лечению. На 15й день терапии проводилось повторное обследование пациентов основной и контрольной групп с определением сыворочных концентраций глюкозы, инсулина, кортизола, подсчетом инсулин/кортизолового индекса и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, регистрацией параметров липидного спектра, изучением активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови.

Методы исследования. Наряду со сбором анамнестических данных и физикальным осмотром всем пациентам и здоровым волонтерам проводился комплекс лабораторных и инструментальных исследований.

Количество лейкоцитов подсчитывали с использованием гематологического анализатора «Cobas micros», лейкоцитарную формулу -микроскопически в мазках крови. Глюкоза определялась ппюкозооксидазным методом. Определение аспартатгрансаминазы (ACT) и аланинтрансаминазы (АЛТ) проводилось на биохимическом автоматическом фотометре «CORMAY MULTI» по модифицированному, оптимизированному по рекомендации IFCC методу, без активации пиридоксальфосфатом. Определение концентрации мочевины проводилось уреазным/глутаматдегидрогеназным кинетическим методом, креатинина - унифицированным методом Яффе без депротеинизации. Концентрацию общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов определяли ферментативным колориметрическим методом с использованием биохимического автоматического фотометра «CORMAY MULTI». Уровень холестерина ЛПНП рассчитывали по формуле: ТГ/2,2; концентрацию холестерина ЛПОНП - по формуле: ОХ-ЛПВП-ЛПНП; индекс атерогенности -по формуле: (ОХ-ЛПВП)/ЛПВП. Все исследования выполняли при комнатной температуре. Забор крови осуществлялся утром натощак после 12-часового голодания.

ЭКГ в 12 общепринятых отведениях регистрировалась на Зх канальном электрокардиографе Cardio Max FX - ЗОЮ (FUKUDA Denshi, Япония).

Тип адаптационной реакции определяли по процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле и их соотношению с сегментоядерными нейтрофилами, используя расчетный индекс соотношения лимфоцитов и сегментоядерных нейтрофилов, согласно следующим критериям: реакция тренировки - число лимфоцитов в пределах нижней половины нормальных значений (21-27%), число сегментоядерных нейтрофилов в пределах верхней границы нормы (55-65%), расчетный индекс от 0,3 до 0,49; реакция спокойной активации - число лимфоцитов в пределах верхней половины нормальных значений (28-33%), число сегментоядерных нейтрофилов в пределах нижней половины нормальных значений (47-55%), расчетный индекс от 0,5 до 0,68; реакция повышенной активации - число лимфоцитов выше границы нормы (более 33%), число сегментоядерных нейтрофилов ниже границы нормы (менее 47%), расчетный индекс от 0,69 до 0,9; реакция стресс - число лимфоцитов менее 20%, сегментоядерных нейтрофилов - более 65%, расчетный индекс менее 0,3.

Определение активности СДГ лимфоцитов периферической крови проводили количественным цитохимическим методом Нарциссова Р.П., который позволил дать оценку ферментному профилю лимфоцитов по 4 основным показателям: коэффициенту 0, отражающему среднюю активность фермента; коэффициенту эксцесса Е, характеризующему избыток (Е>0) или недостаток (Е<0) клеток с типичной ферментативной активностью; коэффициенту асимметрии А, характеризующему соотношение пулов клеток с низкой и высокой активностью фермента и коэффициенту вариации V, отражающему разнородность клеток по ферментативной активности.

Исследование вариабельности сердечного ритма проводилось методом регистрации коротких фрагментов стандартной записи ЭКГ с помощью аппаратно-программного комплекса «Поли-спектр» (ООО «Нейро-Софт», г. Иваново, Россия), в соответствии с рекомендациями, разработанными Рабочей группой Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии. Анализировались следующие показатели: БОИМ, мс - стандартное отклонение от среднего значения продолжительности всех 11-11 интервалов; ЯМЗББ, мс - квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними 11-11 интервалами; рЫЫ50 (%) - число пар соседних интервалов Я-Я, различающихся более чем на 50 мс, выраженное в процентном (%) отношении от общего количества интервалов 11-1*. Спектральный анализ проводился на основе изучения показателя ТР (мощность спектра ритма в диапазоне от 0,003 до 0,40 Гц), отражающего суммарную активность нейрогуморальных влияний на сердечный ритм; показателя и, отражающего мощность спектра ритма в диапазоне низких частот (0,04-0,15 Гц) и характеризующего преимущественно активность симпатического отдела нервной системы; показателя НЕ, характеризующего активность преимущественно парасимпатического отдела ВНС (диапазон высоких частот - 0,15-0,4 Гц), а также показателя соотношения мощности

домена в диапазоне низких частот (LF) к мощности домена в диапазоне высоких частот (HF).

Определение содержания инсулина и кортизола в сыворотке крови проводилось с помощью коммерческих наборов для иммуноферментного анализа (инсулина - с помощью набора Accu-Bind фирмы Monobind Inc. (USA), кортизола - с помощью набора Кортизол-ИФА-Бест фирмы Векгор-Бест (Новосибирск)) на иммуноферментном ридере Stat Fax 2200 (AWARENESS TECHOLOGY INC, USA). Индекс инсулинорезистентности HOMA-IR расчитывали по формуле: (инсулин натощак (мЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)) / 22,5.

Изучение фармакокинетики триметазидина проводилось в соответствии с требованиями к фармакокинетическим исследованиям. В день проведения исследования у всех пациентов и здоровых волонтеров кубитальная вена канюлировалась катетером I. V. Catheter Size 20G, и осуществлялся забор крови в количестве 10 мл для исходного определения оцениваемых параметров, после чего все обследуемые перорально получали препарат триметазидин («Предуктал» производства компании «Servier», Франция) в дозе 60 мг. Дальнейшие заборы проб крови осуществлялись через 30 минут, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 и 24 часа после приема препарата. Пробы крови центрифугировали, отделяли сыворотку в стерильные пластмассовые микропробирки объемом 2-3 мл (по 2 образца у каждого обследуемого в каждой контрольной точке) и замораживали при температуре -26° С. Определение концентрации препарата в плазме крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе "Милихром А-02" (фотометрический детектор). Определяли основные фармакокинетические параметры триметазидина: максимальную концентрацию (С11Ш), время ее достижения (Ттк), соотношение С^ /AUC, характеризующее скорость всасывания лекарственного вещества, константу элиминации (К^), кажущийся объем распределения (Vp) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC), отражающую количество препарата, циркулировавшего в крови за период от его поступления в организм и до выведения до уровня концентрации ниже минимально определяемой.

Полученные результаты обрабатывали с использованием пакета прикладных программ "STATISTICA" ver. 6.0 for Windows. При описании количественных признаков пользовались медианой (Me) и интерквартильным размахом (25-й и 75-й процентили) и применяли непараметрические методы статистического анализа: статистическую значимость различий независимых количественных переменных оценивали с использованием U-критерия Манна-Уитни; анализ количественных переменных в динамике осуществляли с использованием критерия Уилкоксона; анализ корреляционных связей проводили с использованием критерия Спирмена. Различия величин считали статистически достоверными при уровне р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Возможность использования фазового представительства общего адаптационного синдрома для прогнозирования индивидуальной вариабельности фармакокинетики триметазидина, диапазон которой оказался весьма широким, изучали в группе здоровых волонтеров. Последние были разделены на подгруппы в зависимости от зарегистрированных у них типов адаптационных реакций, определяемых по величине соотношения сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови. Анализ основных фармакокинетических параметров триметазидина в выделенных подгруппах продемонстрировал уменьшение кажущегося объема распределения препарата и увеличение его концентрационых характеристик и площади под фамакокинетической кривой по мере нарастания напряженности адаптивных процессов в ряду: реакция тренировки - РСА - РПА. Перед проведением статистической обработки полученных результатов реакции спокойной и повышенной активации были объединены в одну в силу близости своих характеристик. Было выявлено, что сывороточная концентрация триметазидина через 1, 2 и 12 часов после его перорального приема, а также максимальная концентрация препарата у лиц с зарегистрированной реакцией активации статистически значимо превышает таковые в присутствии реакции тренировки (рис. 1). Так, Сгаах составила 98,2 (88,4; 110,9) и 112,3 (101,6; 126,9) нг/мл соответственно (р=0,01).

время, час

Рисунок 1. Фармакокинетический профиль триметазидина при различных фазах ОАС у здоровых волонтеров.

Показанная зависимость фармакокинетики триметазидина от фазового представительства ОАС может объясняться развивающимся по мере повышения напряженности процессов адаптации определенным энергодефицитом в отношении процессов метаболизма ксенобиотиков, что и ведет к снижению или задержке тканевой утилизации триметазидина при

реакции активации с накоплением препарата в системном кровотоке. В то же время, следует учитывать, что данная закономерность была получена при изучении фармакокинетики в группе здоровых волонтеров, и поэтому не может быть полностью экстраполирована на пациентов с тем или иным заболеванием.

В подтверждение этому, проведенное исследование вариабельности фармакокинетики триметазидина в группе пациентов с метаболическим синдромом выявило существенные отклонения параметров биодоступности препарата от справочных значений и от величин, зарегистрированных у здоровых лиц (рис. 2,3).

О 0,5 I 2 3 4 6 9 12 24 время, час

—пациента с метаболическим сицдромом ■ - ■ здоровые волонтеры

Рисунок 2. Фармакокинетические профили триметазидина у здоровых волонтеров и лиц с метаболическим синдромом.

Так, у лиц с метаболическим синдромом было показано замедление абсорбции триматазидина: соотношение Стах/АиС, характеризующее скорость всасывания препарата, статистически достоверно уменьшалось у обследованных пациентов, составив 0,148 (0,139; 0,176) час-1 сравнительно с Стах/АиС у здоровых лиц 0,169 (0,155; 0,186) час-1, а время достижения максимальной сывороточной концентрации триметазидина при метаболическом синдроме удлинялось до 3 (3; 4) часов уб Тшах в группе здоровых добровольцев 2 (2; 2) часа (р<0,0001).

Также при метаболическом синдроме отмечалось двух-трехкратное увеличение площади под фармакокинетической кривой и концентрационных характеристик лекарственного вещества на протяжении всего времени наблюдения. Спгах и АЧС у обследованных пациентов составили соответственно 374,6 (298,1; 442,0) нг/мл и 2245,6 (2015,8; 2684,9) нг*мл/час ув Сшах и АиС у здоровых лиц 108,4 (98,2; 122,9) нг/мл и 643,2 (598,1; 693,3) нг*мл/час, р<0,0001. Причиной столь существенного накопления препарата в системном кровотоке явилось, вероятно, затруднение или замедление распределения, метаболизма и экскреции триметазидина, что подтверждается сравнительным анализом кажущегося объема распределения и константы

элиминации в группах здоровых волонтеров и лиц с метаболическим синдромом. У участвующих в исследовании пациентов было зарегистрировано почти трехкратное уменьшение кажущегося объема распределения: Ур составил 246 (179; 287) л Ув Ур у здоровых лиц 698 (576; 672) л, р<0,0001. Константа элиминации при метаболическом синдроме изменялась в меньшей степени и составила 0,12 (0,09; 0,13) час-1 уб Ке1 в группе здоровых добровольцев 0,14 (0,12; 0,17) час-1, р<0,05.

Стах, нг/мл

А1)С, нг*час/мл

2500 2000 1500 1000 500

Стах/АиС, 1/час

Ттах, час

0,17

0,16

0,15

о,и1

Ур, л

Ке1,1Аюс

Рисунок 3. Фармакокинетические параметры триметазидина у здоровых волонтеров (а) и пациентов с метаболическим синдромом (б).

Таким образом, продемонстрированные в результате исследования особенности фармакокинетики триметазидина при метаболическом синдроме характеризовались удлинением Тшах, уменьшением кажущегося объема распределения и замедлением элиминации препарата с накоплением последнего в плазме крови и увеличением площади под фармакокинетической кривой, что может свидетельствовать о затруднении абсорбции, распределения, биотрансформации и экскреции лекарственного средства. С целью объяснения столь значимых девиаций фармакокинетических параметров мы попытались проследить зависимость последних от характеристик обменных, энергетических и компенсаторно-приспособительных процессов при метаболическом синдроме.

Для оценки модифицирующего влияния фаз ОАС на фармакокинетику триметазидина пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от зарегистрированного типа компенсаторно-приспособительных реакций. При этом, по сравнению со здоровыми волонтерами, наблюдалось увеличение частоты встречаемости РПА и уменьшение - реакции тренировки, что свидетельствует о повышении напряженности адаптационных процессов у принимавших участие в исследовании пациентов.

Последующих анализ основных фармакокинетических параметров препарата в выделенных подгрупах продемонстрировал, что сопряженность фармакокинетики с фазами ОАС при метаболическом синдроме носит менее выраженный характер, чем в условиях физиологического оптимума, не достигая уровня статистической достоверности (рис 4).

О 0,5 1 2 3 4 время

9 12 24

♦ реакция активации ■»••реакция тренировки

Рисунок 4. Фармакокинетический профиль триметазидина при различных фазах ОАС у лиц с метаболическим синдромом.

Так, Сшах и АиС у обследованных пациентов составили соответственно 378,6 (302,5; 467,2) нг/мл и 2305,8 (2028,3; 2684,9) нг*час/мл при реакции активации и 305,3 (221,0; 424,5) нг/мл и 2106,7 (1632,9; 3126,4) нг*час/мл при реакции тренировки, р>0,05.

Вероятно, при метаболическом синдроме, относящемся к дизрегуляторным состояниям и характеризующимся нарушением гормонального и вегетативного баланса, фазы ОАС, определяемые по лейкоцитарной формуле и являющиеся по сути следовыми реакциями на изменения функционирования вегетативной нервной системы и гуморальных влияний, не вполне адекватно отражают состояние метаболизма и напряженность адаптивных процессов и не могут использоваться для прогнозирования индивидуальных девиаций фармакокинетики без учета дополнительных характеристик функционального состояния регуляторных систем организма.

С целью выделения иных прогностических критериев вариабельности фармакокинетики при метаболическом синдроме нами была предпринята попытка более полной оценки компенсаторно-приспособительных процессов у этих пациентов. Для этого у всех участвующих в исследовании определяли сывороточные концентрации кортизола и инсулина, инсулин/кортизоловый индекс, уровень инсулинорезистентности, оцениваемый по величине индекса НОМА-Ш, параметры липопротеидного спектра крови (табл. 1). По результатам исследования вариабельности сердечного ритма характеризовали вегетативное обеспечение функций (табл. 2), функциональное состояние системы энергопродукции изучали посредством определения параметров активности СДГ лимфоцитов периферической крови (табл. 3).

Таблица 1

Биохимические параметры крови пациентов с метаболическим

Параметр Ме(ЬО; иО)

Глюкоза, ммоль/л 5,85 (5,4; 7,0)

ОХ, ммоль/л 6,2(5,5;6,6)

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,9 (0,79; 1,18)

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,9(3,4;4,4)

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,23 (1.10; 1,39)

ТГ, ммоль/л 1,99 (1,75; 2,59)

Инсулин, мкед/л 8,0 (5,0; 10,0)

Кортизол, нмоль/л 866,0 (848,0; 884,0)

Инсулин/кортизол 0,0092 (0,0057; 0,0118)

НОМА-Ж, ед. 2,89(1,77; 6,13)

Полученные результаты свидетельствовали о присутствии выраженного напряжения адаптационных процессов у лиц с метаболическим синдромом: для обследованных были характерны гиперкортизолемия, чрезмерная активация симпатического отдела ВНС с подавлением парасимпатических влияний, ригидность сердечного ритма, а также снижение активности СДГ лимфоцитов и увеличение их разнородности по величине данного показателя, что отражает

функциональное напряжение системы энергопродукции и уменьшение интенсивности окислительных реакций в цикле трикарбоновых кислот. Зарегистрированные инсулинорезистентность и дислипидемия были ожидаемы у пациентов с метаболическим синдромом.

Таблица 2

Характеристика вариабельности сердечного ритма у пациентов с

Параметр Ме (ЪО; иО)

ТР, мс2/Гц 1499 (351; 2480)

БОШ, мс 38,5(18,0; 55,0)

ЬГ/НР 0,85 (0,41; 1,72)

ИН 95,8 (55,7; 298,0)

46,7 (23,2; 60,9)

24,4 (14,6; 31,2)

25,3 (13,1; 47,0)

Таблица 3

Параметры активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов у пациентов

Параметр Ме(ЬО; иО)

Коэффициент эксцесса Е -0,07 (-0,74; 0,89)

Коэффициент асимметрии А 0,38(0,21:0,84)

Средняя активность 0 14,74(13,30;22,20)

Коэффициент вариации V 61,19(45,88;74,20)

Выраженность обозначенных нарушений метаболических, адаптационных процессов и энергообеспечения коррелировала со степенью девиаций основных параметров биодоступности триметазидина.

Так, была продемонстрирована прямая зависимость времени достижения максимальной концентрации (Ттах) от плазменных уровней триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПОНП (Л 0,56, 0,45 и 0,65 соответственно; р<0,05), что свидетельствует о замедлении абсорбции препарата по мере усугубления дислипидемии, отражающей тяжесть метаболических нарушений у обследуемых пациентов.

Результаты изучения корреляционных связей между параметрами биодоступности триметазидина и характеристиками функционального состояния вегетативной нервной системы продемонстрировали статистически значимую обратную зависимость площади под фармакокинетической кривой АиС от показателей парасимпатической активности ЯМ88Б (Я -0,46; р<0,05) и рИГОО (II -0,52; р<0,05). Одновременно наблюдалась тенденция к увеличению А11С при преобладании симпатических влияний, оцениваемом по величине соотношения и/Ш3. Данные зависимости в совокупности свидетельствуют об увеличении степени накопления препарата в системном кровотоке по мере

повышения выраженности свойственной метаболическому синдрому симпатикотонии и угнетения влияний парасимпатического отдела нервной системы. Вероятно, длительная и чрезмерная активация симпатического отдела ВНС, приводя к преобладанию катаболических процессов над анаболическими и повышению энерготрат, сопровождается снижением запасов энергии в макроэргических соединениях, необходимых для оптимального функционирования систем, метаболизирующих ксенобиотики, что и находит свое отражение в прослеженных девиациях фармакокинетических параметров триметазидина.

Анализ полученных результатов выявил наличие отрицательной корреляционной зависимости площади под фармакокинетической кривой от показателей суммарной мощности вариабельности сердечного ритма, отражающих адаптивные резервы сердечно-сосудистой системы - SDNN (R -0,46; р<0,05) и TP (R -0,41; р=0,07), и прямой зависисмости AUC от процентного вклада гуморально-метаболических влияний в управление сердечным ритмом (коэффициент корреляции AUC с %VLF 0,46; р<0,05), минимального у здоровых лиц. Таким образом, можно говорить о связи затруднения тканевой утилизации триметазидина при метаболическом синдроме с повышением напряженности адаптивных процессов. Подобная зависимость прослеживалась и у здоровых волонтеров. Объясняя ее, мы сочли возможным предположить, что степень напряженности протекания компенсаторно-приспособительных реакций влияет на фармакокинетику опосредованно через энергообеспеченность процессов абсорбции, распределения, биотрансформации и экскреции ксенобиотиков. Известно, что каждая фаза ОАС обладает присущими ей особенностями функционирования системы энергопродукции. И если в физиологических условиях анаболизм и катаболизм находятся в динамическом равновесии, то при повышении напряженности адаптивных процессов происходит сдвиг метаболизма в сторону преобладания катаболических реакций с последующим формированием дефицита энергоресурсов, что, вероятно, в конечном итоге и оказывает модифицирующее влияние на метаболизм лекарственных средств.

Высказанное предположение было подтверждено результатами анализа корреляционных взаимосвязей между фармакокинетическими характеристиками триметазидина и параметрами активности СДГ лимфоцитов, используемой в качестве маркера интенсивности энергопродуцирующих реакций цикла Кребса. Так, была показана отрицательная корреляционная зависимость величины AUC от коэффициента эксцесса Е, характеризующего относительное число клеток с типичной ферментативной активностью (R -0,59; р<0,05), и от коэффициента асимметрии А, отражающего уравновешенность пулов клеток с низкой и высокой активностью фермента (R -0,62; р<0,05). Время достижения максимальной сывороточной концентрации препарта обратно коррелировало с величиной коэффициента эксцесса Е (R -0,48; р<0,05). Полученные данные свидетельствует о замедлении абсорбции и метаболизма триметазидина с накоплением его в системном кровотоке по мере усугубления

нарушений в системе энергопродукции, оцениваемых по снижению активности СДГ и дефициту клеток с типичной, «нормальной» для популяции, ферментативной активностью.

Таким образом, обобщая полученные результаты, можно говорить о сопряженности степени девиации фармакокинетических параметров триметазидина при метаболическом синдроме с выраженностью развивающихся нарушений обменных и энергетических процессов. Повышение напряженности адаптации, угненение парасимпатической активности с преобладанием влияний симпатической нервной системы, дислипидемия, снижение активности функционирования цикла трикарбоновых кислот ассоциируются с затруднением или замедлением метаболизма триметазидина и повышением его концентрации в сыворотке крови. По-видимому, это объясняется формирующимся в результате вышеописанных нарушений дефицитом энергии, необходимой для процессов абсорбции, тканевой утилизации и биотрансформации лекарственных средств.

Необходимо отметить, что продемонстрированные отклонения функциональной активности системы энергопродукции при метаболическом синдроме являются дополнительным подтверждением целесообразности применения для его коррекции триметазидина, переключающего метаболизм на менее энергозатратный углеводный путь.

С целью оценки возможной клинической эффективности последнего при метаболическом синдроме был проведен анализ динамики параметров липидного спектра, активности СДГ лимфоцитов, показателей углеводного обмена и уровней кортизол- и инсулинемии в двух сопоставимых по исходным характеристикам группах - контрольной, пациенты которой получали стандартную гипотензивную терапию, и основной, включающей лиц, в течение двух недель принимавших дополнительно триметазидин в суточной дозе 60 мг (табл. 4).

Результаты проведенного анализа продемонстрировали ряд положительных терапевтических эффектов триметазидина у пациентов с метаболическим синдромом. Так, было показано энергопротекторное действие препарата, выражающееся в интенсификации реакций цикла трикарбоновых кислот. На фоне приема триметазидина отмечалось увеличение типичной ферментативной активности клеток. Если до начала терапии коэффициент <2, отражающий среднюю активность сукцинатдегидрогеназы, был снижен у большинства обследованных (медиана исходных значений составила 14,80 (11,68; 22,20)), то уже через 2 недели лечения в основной группе наблюдалось увеличение данного показателя до уровня средне-статистических «нормальных» значений (медиана коэффициента (2 составила в конце терапии 21,88 (12,48; 27,68)), а его динамика достигала уровня статистической значимости (р<0,05).

Таблица 4

Динамика биохимических параметров крови и активности СДГ лимфоцитов при лечении пациентов с

метаболическим синдромом

Параметр Терапия с использованием триметазидина Ме (ид; Стандартная терапия Ме (и0; ЬО)

До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р

Инсулин/кортизол 0,0085 (0,0036; 0,0118) 0,0113 (0,0077; 0164) 0,012 0,0118 (0,0104; 0,0147) 0,0080 (0,0059; 0,0298) 0,953

Глюкоза, ммоль/л 5,95 (5,65; 7,80) 6,05 (5,45; 6,70) 0,059 5,60 (5,20; 5,80) 5,60 (4,90; 5,90) 0,624

ОХ, ммоль/л 5,95 (5,45; 6,50) 5,55 (5,40; 5,85) 0,011 6,1 (5,60; 6,60) 5,60 (5,30; 6,60) 0,447

ЛПВП, ммоль/л 1,23 (1,06; 1,38) 1,01 (0,95; 1,24) 0,019 1,69(1,18; 1,72) 1,10(1,00; 1,35) 0,028

ТГ, ммоль/л 1,99 (1,59; 2,91) 1,90(1,59; 2,63) 0,794 1,89 (1,80; 2,43) 2,06(1,58;2,63) 0,594

ЛПНП, ммоль/л 3,76 (3,32; 4,20) 3,50 (3,15; 3,80) 0,055 3,89(3,40:4,00) 4,00 (3,40; 4,50) 0,906

ЛПОНП, ммоль/л 0,90 (0,75; 1,18) 0,86 (0,72; 1,20) 0,868 0,86(0,82; 1,10) 0,75 (0,64; 0,96) 0,953

%ЛПВП 20,0 (18,0; 25,0) 19,5 (17,0; 22,5) 0,105 25,0 (20,0; 26,0) 19,0(18,0;21,0) 0,005

Инсулин, мкед/л 7,5 (3,0; 10,0) 10,0(5,5; 14,0) 0,012 10,5 (7,0; 12,5) 7,0 (5,0; 16,6) 0,859

Кортизол, нмоль/л 868,0 (846,0; 886,0) 852,0 (844,0; 883,0) 0,218 852,0 (827,0; 884,0) 870,0 (854,0; 875,0) 0,066

НОМА-Ш, ед. 2,93 (1,74; 10,17) 2,88 (1,77; 8,33) 0,687 2,89 (2,19; 3,10) 2,90(1,74; 6,00) 0,441

Коэффициенты активности СДГ: коэфф. эксцесса Е 2,7(2,1;3,5) 2,8 (2,4; 4,3) 0,276 3,6 (3,3; 6,0) 4,4 (3,7; 4,6) 0,593

коэфф. асимметрии А 0,37 (0,21; 0,84) 0,54(0,01; 1,40) 0,679 0,54 (-0,49; 1,43) 0,62 (0,08; 0,75) 1,000

средняя активность 0 14,80(11,68;22,20) 21,88(12,48; 27,68) 0,008 14,24 (13,56; 22,24) 15,34 (12,98; 17,76) 0,593

коэфф. вариации V 61,35 (45,88; 76,69) 46,51 (34,42; 76,90) 0,077 48,37 (34,23; 66,19) 56,32(53,41:57,52) 0,593

Также у пациентов, получавших триметазидин в составе комплексной терапии, отмечалась тенценция к уменьшению коэффициента вариации V на фоне лечения - с 61,35 (45,88; 76,69)% до 46,51 (34,42; 76,90)% (р=0,077), что отражает уменьшение разнородности клеток по величине ферментативной активности и свидетельствует об оптимизации функционирования системы энергопродукции и снижении напряжености компенсаторно-приспособительных процессов. У пациентов контрольной группы, не принимавших триметазидин, отсутствовала динамика типичной ферментативной активности, остававшейся значительно сниженной на всем протяжении лечения, а коэффициент вариации V даже характеризовался тенденцией к увеличению. Таким образом, можно говорить о несомненном положительном влиянии триметазидина на процессы энергообеспечения у пациентов с метаболическим синдромом, объясняющемся, вероятно, блокадой ß-окисления жирных кислот и переключением энергообмена на энергетически более выгодный углеводный путь.

Наблюдающееся в результате уменьшение выраженности энергодефицита оказывает, по-видимому, оптимизирующее влияние и на адаптационные процессы, увеличивая адаптивный резерв и снижая напряженность ОАС. Об этом свидетельствует анализ динамики содержания инсулина и кортизола в сыворотке крови. Через 2 недели терапии у пациентов основной группы отмечалось снижение уровня кортизола в крови с 868,0 (846,0; 886,0) до 852,0 (844,0; 883,0) нмоль/л при увеличении содержания базального инсулина (7,5 (3,0; 10,0) мкед/мл в начале и 10,0 (5,5; 14,0) мкед/мл через две недели терапии, р<0,05), а также статистически значимое (р<0,05) повышение величины инсулин/кортизолового индекса с 0,008 (0,004; 0,012) до 0,011 (0,008; 0,016), отражающее уменьшение уровня стрессированности, тогда как у пациентов, не принимавших триметазидин, напротив, отмечалась тенденция к усугублению гиперкортизолемии и снижению уровня базального инсулина и, соответственно, уменьшение величины соотношения инсулин/кортизол.

Учитывая интенсифицирующее влияние триметазидина на процессы окисления глюкозы, мы ожидали получить улучшение показателей углеводного обмена на фоне его приема. Однако результаты исследования не выявили существенного влияния препарата на уровень тощаковой глюкозы, возможно, вследствие недостаточной продолжительное™ лечения. Уровень инсулинорезистентности, являющейся ключевым звеном в патогенезе метаболического синдрома, на фоне приема триметазидина характеризовался тенденцией к снижению: величина индекса HOMA-IR составила 2,93 (1,74; 10,17) мкед/мл до и 2,88 (1,77; 8,33) мкед/мл после двух недель лечения, что, вероятно, объясняется снижением содержания свободных жирных кислот и промежуточных продуктов их окисления в периферических тканях. В группе контроля на фоне терапии не отмечалось существенной динамики по уровням гликемии и инсулинорезистентности.

Возможное влияние триметазидина на липидный обмен оценивали по результатам анализа динамики параметров липопротеидного спектра крови. В

основной группе была зарегистрирована оптимизация анализируемых показателей в виде снижения уровня общего холестерина на фоне лечения с 5,95 (5,45; 6,50) до 5,55 (5,40; 5,85) ммоль/л (р<0,05) и уменьшения содержания холестерина ЛПНП (3,76 (3,32; 4,20) ммоль/л в начале и 3,50 (3,15; 3,80) ммоль/л через две недели терапии, р=0,055). В группе контроля, несмотря на соблюдение пациентами гиполипидемической диеты, не только не было получено аналогичной положительной динамики, но и отмечалось некоторое усугубление дислипидемии - снижение уровня антиатерогенного холестерина ЛПВП (1,69 (1,18; 1,72) ммоль/л исходно и 1,10 (1,00; 1,35) ммоль/л через 2 недели, р<0,05) и его процентного содержания (25,0 (20,0; 26,0)% в начале и 19,0 (18,0; 21,0)% в конце лечения, р<0,05) без статистически достоверного уменьшения уровня общего холестерина. Полученные результаты позволяют предположить, что триметазидин, блокируя Р-окисление жирных кислот и снижая образование ацетилКоА, способен таким образом препятствовать избыточному синтезу эндогенного холестерола и уменьшать выраженность развивающейся при метаболическом синдроме гиперхолестеринемии. Кроме того, упоминавшееся выше увеличение уровня инсулинемии и снижение инсулинорезистентности на фоне приема триметазидина может приводить к усилению антилиполитического действия инсулина на жировую ткань и, следовательно, предотвращать избыточное поступление в печень свободных жирных кислот и стимуляцию ими синтеза холестерина.

Обобщая результаты исследования, можно говорить о том, что назначение триметазидина при метаболическом синдроме способствовало повышению эффективности проводимой терапии, выражавшемуся в оптимизации функциональной активности системы энергопродукции и снижении напряженности адаптивных процессов, оцениваемой по уменьшению величины инсулин/кортизолового индекса, а также в нивелировании проявлений инсулинорезистентности и оптимизации соотношения параметров липопротеидного спектра крови. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о целесообразности включения триметазидина в схемы комплексной коррекции метаболического синдрома. При этом необходимо учитывать существенные девиации его фармакокинетических характеристик относительно справочных величин, наблюдающиеся при метаболическом синдроме и связанные со свойственными данной патологии напряжением адаптационных процессов и нарушениями процессов метаболизма и энергопродукции.

выводы

1. Критерием прогноза индивидуальных особенностей фармакокинетики триметазидина может выступать состоятельность компенсаторно-приспособительных реакций организма, оцениваемая по фазовому представительству общего адаптационного синдрома, при этом объем распределения и скорость биотрансформации препарата находятся в обратной зависимости от напряженности процессов адаптации.

2. Фармакокинетика триметазидина при метаболическом синдроме имеет ряд отличительных особенностей в виде замедления абсорбции, распределения и элиминации препарата и характеризуется удлинением времени достижения максимальной концентрации препарата (Ттах 3 (3; 4) часа vs Ттах у здоровых лиц 2 (2; 2) часа, р<0,0001), уменьшением кажущегося объема распределения (Vp 246 (179; 287) л vs Vp у здоровых лиц 698 (576; 672) л, р<0,0001), повышением сывороточных концентраций лекарственного вещества (Стах 374,6 (298,1; 442,0) нг/мл vs Стах у здоровых лиц 108,4 (98,2; 122,9) нг/мл, р<0,0001), увеличением площади под фармакокинетической кривой (AUC 2245,6 (2015,8; 2684,9) нг*мл/час vs AUC у здоровых лиц 643,2 (598,1; 693,3) нг*мл/час, р<0,0001) и уменьшением константы элиминации (Kel 0,12 (0,09; 0,13) час-1 vs Kel у здоровых лиц 0,14 (0,12; 0,17) час-1, р<0,05).

3. При метаболическом синдроме фазовое представительство ОАС не вполне адекватно отражает индивидуальные особенности состояния метаболических и компенсаторно-приспособительных процессов и не может выступать в качестве критерия прогноза персонифицированной фармакокинетики триметазидина, поскольку метаболический синдром характеризуется напряженностью адаптивных процессов, проявляющейся гиперкортизолемией, гиперсимпатикотонией, ригидностью сердечного ритма и снижением функциональной активности системы энергопродукции.

4. Увеличение сыворочных концентраций, площади под фармакокинетической кривой и замедление абсорбции триметазидина при метаболическом синдроме напрямую зависят от степени выраженности формирующегося энергодефицита.

5. Использование триметазидина в комплексной терапии метаболического синдрома способствует оптимизации энергетического обмена, оцениваемого по активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов, и восстановлению структуры компенсаторно-приспособительных реакций.

6. Метаболические эффекты триметазидина у пациентов с метаболическим синдромом характеризуются снижением уровня инсулинорезистентности при увеличении концентрации базального инсулина и оптимизацией липидного обмена в виде позитивной динамики уровня общего холестерина и уменьшения содержания в крови холестерина ЛПНП.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности фармакокинетической вариабельности триметазидина в зависимости от типа общей неспецифической адаптационной реакции // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Материалы конференции / Под ред. В.В. Жданова. - Томск, 2007. - С. 15-17. (соавт. Ю.Е. Постникова, Е.А. Каратаева, Т.А. Семиглазова).

2. Фармакокинетическая вариабельность триметазидина в зависимости от типа неспецифической адаптационной реакции П Вестник РГМУ. - 2007. - Том 55. - № 2. - С. 18. (соавт. Т.А. Семиглазова, Н.В. Кулакова).

3. Адаптофенотипическая детерминанта фармакокинетики лекарственных средств II Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. -Приложение № 2. - С. 69-73. (соавт. В.В. Удут, Е.В. Бородулина, Т.Ю. Мамонова, С.И. Ксенева, И.В. Тарасова, Е.А. Яновская).

4. Метаболические эффекты мексидола в комплексной терапии хронической ишемии мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. -Том 71. - № 6. - С. 13-15. (соавт. Е.Ю. Демченко, Н.В. Кулакова, Т.А. Семиглазова, Е.В. Бородулина, В.В. Удут).

5. Вариабельность фармакокинетики триметазидина при метаболическом синдроме // Материалы XI Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2009». - «МЕДИ Экспо», 2009. - С. 53-55.

6. Фармакокинетика триметазидина при метаболическом синдроме // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 2. - С. 257-259. (соавт. Е.В. Бородулина, Т.А. Семиглазова, Н.В. Кулакова, В.В. Удут).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансферраза

АСТ - аспартатаминотрансферраза

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ВНС - вегетативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой потности

ОАС - общий адаптационный синдром

ОХ - общин холестерин

РПА - реакция повышенной активации

РСА - реакция спокойной активации

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

ТГ - триглицериды

ЭКГ - электрокардиограмма

АиС - площадь под фармакокинетической кривой

Сшах - максимальная концентрация перпарата

НБ - мощность спектра дисперсии интервалов Я-Я в диапазоне высоких (0,150,4 Гц) частот

НОМА-1Я - индекс инсулинорезистентности Ке1 - константа элиминации

и - мощность спектра дисперсии интервалов Я-Я в диапазоне низких (0,040,15 Гц) частот

и/НН - отношение средних значений низкочастотного и высокочастотного компонентов ВСР

р№450 - число пар соседних интервалов Я-Я, различающихся более чем на 50 мс, выраженное в процентном (%) отношении от общего количества интервалов Я-Я

ЯМБЭВ - квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними интервалами Я-Я

БОИИ - стандартное отклонение от среднего значения продолжительности интервалов Я-Я синусового ритма

Ттах-время достижения максимальной концентрации препарата

ТР - мощность спектра дисперсии интервалов Я-Я в диапазоне от 0,003 до 0,40

Гц

Ур - кажущийся объем распределения

Формат 60 х 84 1/16. Усл. печ. л. 1,34. Тираж 100 экз. Заказ 1035. Отпечатано в Томском государственном университете систем управления и радиоэлектроники. 634050, Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (3822) 533018.