Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармококинетическая вариабельность триметазидина и его эффективность в комплексной терапии метаболического синдрома

Актуальность проблемы. Метаболический синдром, представляющий собой сочетание абдоминального ожирения с нарушениями липидного, углеводного, пуринового обменов и артериальной гипертензией, является одним из наиболее широко распространенных патологических состояний. Результатами большого числа эпидемиологических исследований продемонстрировано, что частота его встречаемости в популяции достигает 1424%, продолжая неуклонно увеличиваться с течением времени [138; 160; 172]. Это является важной медико-социальной проблемой, актуальность которой обусловлена прежде всего значительным вкладом метаболического синдрома в наблюдающееся во всем мире повышение сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности [143; 160; 165]. Согласно результатам многочисленных проспективных исследований, наличие данного синдрома ассоциируется с двух-четырехкратным увеличением риска развития ИБС, ишемического инсульта, атеросклероза периферических артерий, сахарного диабета 2 типа и двухкратным повышением общей смертности [109; 137; 190], что подчеркивает важность своевременной диагностики и коррекции этого состояния.

В настоящее время общепризнанной стратегией терапии метаболического синдрома является воздействие на его отдельные составляющие, такие как ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия и нарушения углеводного обмена, а назначаемые лекарственные средства включают, соответственно, гиполипидемические, гипотензивные и сахароснижающие препараты — в зависимости от манифестации у пациента тех или иных симптомов [101; 122]. При этом основной целью лечения метаболического синдрома является, наряду с улучшением качества жизни пациентов, снижение риска развития сердечнососудистых заболеваний [188].

Новой перспективной возможностью снизить кардиоваскулярный риск у данной категории больных представляется применение триметазидина в составе комплексной терапии. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что обмен веществ в миокарде в условиях инсулинорезистентности и гиперлипидемии, являющихся ключевыми звеньями в патогенезе метаболического синдрома и присутствующими, по-видимому, на всех этапах его развития [100; 101], характеризуется рядом патологических сдвигов, включающих подавление окисления глюкозы с резким преобладанием в энергетическом обмене миокарда жирных кислот и приводящих, в конечном итоге, к дефициту АТФ в кардиомиоцитах, снижению контрактильной способности сердца и повышению его чувствительности к ишемии, а также существенному повышению риска развития злокачественных нарушений ритма [2; 33; 75]. Вероятно, в той или иной степени описанные нарушения метаболизма миокарда характерны для подавляющего большинства пациентов с метаболическим синдромом, и следовательно, цитопротекторная терапия является патогенетически оправданной для данной категории больных даже в отсутствии у них манифестной формы ИБС. Можно предположить, что триметазидин, блокируя избыточное (3-окисление жирных кислот в миокарде и переключая метаболизм на энергетически более выгодный углеводный путь, способен снизить негативное влияние на миокард гиперлипидемии и инсулинорезистентности и предотвратить или замедлить развитие ишемической и диабетической кардиомиопатий, характерных для пациентов с метаболическим синдромом.

Проведенные в последние годы исследования продемонстрировали клиническую эффективность триметазидина у пациентов с сочетанием ИБС и сахарного диабета 2 типа, превосходящую таковую у больных ИБС без метаболических нарушений [81; 139; 173; 186; 196], однако возможность применения его при метаболическом синдроме с целью оптимизации энергетического обмена в миокарде и профилактики развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии остается на сегодняшний день недостаточно изученной.

Малоизученной является и фармакокинетика, а значит, основы безопасного и эффективного применения триметазидина при метаболическом синдроме. Известно, что фармакокинетические характеристики лекарственных средств не являются постоянными величинами, будучи подвержены значительной индивидуальной вариабельности в норме и при различной патологии [12; 39; 98; 114; 132], что и определяет во многом различия клинических ответов при назначении стандартных доз препаратов во врачебной практике. Попытка выделения некой общей интегративной характеристики состояния организма, которую можно было бы использовать для прогнозирования индивидуальной вариабельности фармакокинетики и соответствующей коррекции применяемых схем лечения, была предпринята в ряде работ, выполненных в НИИ фармакологии СО РАМН с участием здоровых волонтеров [28; 35; 79]. В качестве такой характеристики исследователями была предложена фазность общего адаптационного синдрома, определяемая по лейкоцитарной формуле периферической крови. Полученные результаты продемонстрировали наличие зависимости основных фармакокинетических параметров лекарственных средств (на примере каптоприла) от выделяемых неспецифических адаптационных реакций.

Остается неясным, правомочно ли использование данной методики для прогнозирования фармакокинетики у пациентов с различными заболеваниями, и в том числе с метаболическим синдромом. Необходимо учитывать также и остающееся неизученным на настоящий момент влияние собственно данного состояния на параметры абсорбции, распределения, биотрансформации и экскреции ксенобиотиков. Каждая составляющая этого многокомпонентного синдрома - ожирение, гиперкоагуляция, артериальная гипертензия, вегетативный и гормональный дисбаланс, нарушение липидного и углеводного обменов - в той или иной степени может модифицировать фармакокинетические параметры лекарственных средств [12; 19; 68; 153], что неизбежно должно отражаться на эффективности и переносимости лекарственной терапии. Именно поэтому изучение особенностей фармакокинетики и закономерностей ее изменения при метаболическом синдроме представляется актуальным для клинической практики.

Цель исследования. Изучить особенности фармакокинетики и клиническую эффективность триметазидина у пациентов с метаболическим синдромом.

Задачи исследования.

1. Изучить зависимость основных ■ фармакокинетических параметров триметазидина от фазового представительства общего адаптационного синдрома у здоровых лиц.

2. По результатам анализа вегетативного обеспечения функций, исследования концентраций инсулина и кортизола в сыворотке крови, функциональной активности системы энергопродукции, фазового представительства общего адаптационного синдрома оценить состоятельность неспецифических компенсаторно-приспособительных реакций у лиц с метаболическим синдромом.

3. Изучить особенности фармакокинетики триметазидина при метаболическом синдроме.

4. Оценить зависимость основных параметров биодоступности триметазидина от характеристик метаболических и адаптационных процессов у лиц с метаболическим синдромом.

5. По результатам оценки динамики показателей углеводного и липидного обменов, состояния системы энергопродукции и компенсаторно-приспособительных процессов на фоне терапии триметазидином изучить клинические эффекты прследнего при метаболическом синдроме.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые изучена клиническая эффективность триметазидина в комплексной коррекции метаболического синдрома. Оценено влияние двухнедельной терапии триметазидином на процессы энергообеспечения, напряженность ОАС, параметры углеводного и липидного обменов у лиц с метаболическими нарушениями и продемонстрированы энергопротекторные эффекты препарата у этой категории пациентов.

Установлены закономерности индивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров триметазидина в зависимости от фазности ОАС у здоровых лиц, характеризующиеся замедлением тканевой утилизации и метаболизма препарата по мере нарастания напряженности адаптивных процессов.

Впервые проведено фармакокинетическое исследование триметазидина у лиц с метаболическим синдромом. Прослежено затруднение процессов его распределения и биотрансформации у данной категории пациентов, приводящее к существенному повышению сывороточных концентраций лекарственного вещества по сравнению со справочными величинами. Установлена зависимость патологических девиаций фармакокинетики триметазидина при метаболическом синдроме от выраженности формирующегося энергодефицита.

Полученные данные могут составить основу для разработки клинических, рекомендаций по применению триметазидина в терапии пациентов с метаболическим синдромом.

Апробация работы. Основные положения дисертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии», Томск, 2007 г.; III съезде кардиологов Сибирского федерального округа, Красноярск, 2008 г.; IV Съезде физиологов Урала с международным участием, Екатеринбург, 2009.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

ВЫВОДЫ

1. Критерием прогноза индивидуальных особенностей фармакокинетики триметазидина может выступать .состоятельность компенсаторно-приспособительных реакций организма, оцениваемая по фазовому представительству общего адаптационного синдрома, при этом объем распределения и скорость биотрансформации препарата находятся в обратной зависимости от напряженности процессов адаптации.

2. Фармакокинетика триметазидина при метаболическом синдроме имеет ряд отличительных особенностей в виде замедления абсорбции, распределения и элиминации препарата и характеризуется удлинением времени достижения максимальной концентрации препарата (Ттах 3 (3; 4) часа vs Ттах у здоровых лиц 2 (2; 2) часа, р<0,0001),. уменьшением кажущегося объема распределения (Vp 246 (179; 287) л vs Vp у здоровых лиц 698 (576; 672) л, р<0,0001), повышением сывороточных концентраций лекарственного вещества (Стах 374,6 (298,1; 442,0) нг/мл vs Стах у здоровых лиц 108,4 (98,2; 122,9) нг/мл, р<0,0001), увеличением площади под фармакокинетической кривой (AUC 2245,6 (2015,8; 2684,9) нг*мл/час vs AUC у здоровых лиц 643,2 (598,1; 693,3) нг*мл/час, р<0,0001) и уменьшением константы элиминации (Kel 0,12 (0,09; 0,13) час-1 vs Kel у здоровых лиц 0,14 (0,12; 0,17) час-1, р<0,05).

3. При метаболическом синдроме фазовое. представительство ОАС не вполне адекватно отражает индивидуальные особенности состояния метаболических и компенсаторно-приспособительных процессов и не может выступатьт в качестве критерия прогноза персонифицированной фармакокинетики триметазидина, поскольку метаболический синдром характеризуется напряженностью адаптивных процессов, проявляющейся гиперкортизолемией, гиперсимпатикотонией, ригидностью сердечного ритма и снижением функциональной активности системы энергопродукции.

4. Увеличение сыворочных концентраций, площади под фармакокинетической кривой и замедление абсорбции триметазидина при метаболическом синдроме напрямую зависит от степени выраженности формирующегося энергодефицита.

5. Использование триметазидина в комплексной терапии метаболического синдрома способствует оптимизации энергетического обмена, оцениваемого по активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов, и восстановлению структуры компенсаторно-приспособительных реакций.

6. Метаболические эффекты триметазидина у пациентов с метаболическим синдромом характеризуются снижением уровня инсулинорезистентности при увеличении концентрации инсулина и оптимизацией липидного обмена в виде позитивной динамики уровня общего холестерина и уменьшения содержания в крови холестерина ЛПНП.

Заключение

Метаболический синдром, распространенность которого в мировой популяции составляет до 24%, значительно повышает риск сердечнососудистой заболеваемости и летальности [138; 160; 172], что делает актуальным проблему его своевременной диагностики и лечения, позволяющим предотвратить манифестацию у пациентов заболеваний атеросклеротического генеза и сахарного диабета 2 типа [109; 137; 190].

Новым перспективным направлением в терапии метаболического синдрома представляется использование триметазидина с целью коррекции энергетического обмена в миокарде, нарушающегося в условиях свойственных этому состоянию инсулинорезистентности и гиперлипидемии. Переключение метаболизма кардиомиоцитов с окисления жирных кислот на энергетически более выгодный углеводный путь триметазидином способно, вероятно, предупредить развитие и прогрессирование ишемической и диабетической кардиомиопатии у данной когорты больных [2; 33; 75; 81; 139; 173; 186; 196]. Однако, несмотря на патогенетическую оправданность такого подхода, клиническая эффективность триметазидина при метаболическом синдроме остается на сегодняшний день малоизученной, как и особенности его фармакокинетики при этом состоянии.

Известно, что вариабельность фармакокинетических характеристик лекарственных средств и, в частности, триметазидина способна существенно модифицировать клинический ответ на проводимую терапию, и прогнозирование индивидуальных девиаций фармакокинетики необходимо для соответствующей коррекции стандартных схем лечения и повышения его эффективности и переносимости. В ряде работ, выполненных в НИИ фармакологии СО РАМН с участием здоровых волонтеров [28; 35; 79] была продемонстрирована возможность использования в качестве критерия прогноза особенностей фармакокинетики фазового представительства общего адаптационного синдрома, определяемого по лейкоцитарной формуле периферической крови. Однако экстраполировать полученные результаты на лиц с метаболическим синдромом не представляется возможным без учета свойственных данной патологии. девиаций функциональной активности регуляторных, энергопродуцирующих и метаболизирующих систем организма, способных прямо или опосредованно модифицировать биодоступность лекарственных средств и их кинетические характеристики, а следовательно, модифицировать фармакодинамику препаратов.

Исходя из вышесказанного была сформулирована цель настоящего исследования - изучить особенности фармакокинетики и клиническую эффективность триметазидина у пациентов с метаболическим синдромом.

Исследование проводилось в клинике НИИ фармакологии СО РАМН с участием 38 здоровых волонтеров и 30 пациентов с метаболическим синдромом, диагностированным на основании критериев Международной Федерации Диабета, 2005 г.

Изучение фармакокинетики триметазидина осуществлялось в соответствии с требованиями, предъявляемыми к подобного рода исследованиям, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с-использованием аппарата «Милихром А-02». Оценивали сывороточную концентрацию препарата до его приема, а также через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 и 24 часа после перорального приема 60 мг триметазидина («Предуктал» производства компании «Servier», Франция), максимальную концентрацию лекарственного вещества (Стах), время ее достижения (Ттах), скорость абсорбции (Cmax /AUC), константу элиминации (Kel), кажущийся объем распределения (Vp) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC0-t), отражающую количество препарата, циркулировавшего в крови за период от его поступления в организм и до выведения до уровня концентрации ниже минимально определяемой.

Возможность использования фазового представительства общего адаптационного синдрома для прогнозирования индивидуальной вариабельности фармакокинетики триметазидина, диапазон которой оказался весьма широким, изучали в группе здоровых волонтеров. Последние были разделены в зависимости от зарегистрированных у них типов адаптационных реакций, определяемых по величине соотношения сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови. Анализ основных фармакокинетических параметров триметазидина в выделенных подгруппах продемонстрировал уменьшение кажущегося объема распределения препарата и увеличение его концентрационых характеристик и площади под фамакокинетической кривой по мере нарастания напряженности адаптивных процессов в ряду: реакция тренировки —. РСА - РПА. Перед проведением статистической обработки полученных результатов реакции спокойной и повышенной активации были объединены в одну в силу близости своих характеристик. Было выявлено, что сывороточная концентрация триметазидина через 1, 2 и 12 часов после его перорального приема, а также максимальная концентрация препарата у лиц с зарегистрированной реакцией активации статистически значимо превышает таковые в присутствии реакции тренировки. Так, Сшах составила 98,2 (88,4; 110,9) и 112,3 (101,6; 126,9) нг/мл соответственно (р=0,01).

Показанная зависимость фармакокинетики триметазидина от фазового представительства ОАС может объясняться развивающимся по мере повышения напряженности процессов адаптации определенным энергодефицитом в отношении процессов метаболизма ксенобиотиков, что и ведет к снижению или задержке тканевой утилизации триметазидина при реакции активации с накоплением препарата в системном кровотоке. В то же время, следует учитывать, что данная закономерность была получена при изучении фармакокинетики в группе здоровых волонтеров, и поэтому не может быть полностью экстраполирована на пациентов с тем или иным заболеванием.

В подтверждение этому, проведенное исследование вариабельности фармакокинетики триметазидина в группе пациентов с метаболическим синдромом выявило существенные отклонения параметров биодоступности препарата от справочных значений и от величин, зарегистрированных у здоровых лиц.

Так, у лиц с метаболическим синдромом было показано замедление абсорбции триматазидина: соотношение Cmax/AUC, характеризующее скорость всасывания йрепарата, статистически достоверно уменьшалось у обследованных пациентов, составив 0,148 (0,139; 0,176) час-1 сравнительно с Cmax/AUC у здоровых лиц 0,169 (0,155; 0,186) час-1, а время достижения максимальной сывороточной концентрации триметазидина при метаболическом синдроме удлинялось до 3 (3; 4) часов vs Ттах в группе здоровых добровольцев 2 (2; 2) часа (р<0,0001).

Также при метаболическом синдроме отмечалось двух-трехкратное увеличение площади под фармакокинетической кривой и концентрационных характеристик лекарственного вещества на протяжении всего времени наблюдения. Сшах й AUC у обследованных пациентов составили соответственно 374,6 (298,1; 442,0) нг/мл и 2245,6 (2015,8; 2684,9) нг*мл/час vs Cmax и AUC у здоровых лиц 108,4 (98,2; 122,9) нг/мл и 643,2 (598,1; 693,3) нг*мл/час, р<0,0001. Причиной столь существенного накопления препарата в системном кровотоке явилось, вероятно, ухудшение или замедление распределения и элиминации триметазидина, что подтверждается сравнительным анализом кажущегося объема распределения и константы элиминации в группах здоровых волонтеров и лиц с метаболическим синдромом. У участвующих в исследовании пациентов было зарегистрировано почти трехкратное уменьшение кажущегося объема распределения: Vp составил 246 (179; 287) л vs Vp у здоровых лиц 698 (576; 672) л, р<0,0001. Константа элиминации при метаболическом синдроме изменялась в меньшей степени и составила 0,12 (0,09; 0,13) час-1 vs Kel в группе здоровых добровольцев 0,14 (0,12; 0,17) час-1, р<0,05.

Таким образом, продемонстрированные в результате исследования особенности фармакокинетики триметазидина при метаболическом синдроме характеризовались удлинением Тшах, уменьшением кажущегося объема распределения и замедлением элиминации препарата с накоплением последнего в плазме крови и увеличением площади под фармакокинетической кривой, что может свидетельствовать об ухудшении абсорбции, распределения, биотрансформации и экскреции лекарственного средства. С целью объяснения столь значимых девиаций параметров биодоступности мы попытались проследить зависимость последних от характеристик обменных, энергетических и компенсаторно-приспособительных процессов при метаболическом синдроме. ,

Для оценки модифицирующего влияния фаз ОАС на фармакокинетику триметазидина пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от зарегистрированного типа компенсаторно-приспособительных реакций. При этом, по сравнению со здоровыми волонтерами, наблюдалось увеличение частоты встречаемости РПА и уменьшение - реакции тренировки, что свидетельствует о повышении напряженности адаптационных процессов у принимавших участие в исследовании пациентов. Последующих анализ основных фармакокинетических параметров препарата в выделенных подгрупах продемонстрировал, что сопряженность фармакокинетики с фазами ОАС при метаболическом синдроме носит менее выраженный характер, чем в условиях физиологического оптимума, не достигая уровня статистической достоверности. Так, Сшах и AUC у обследованных пациентов составили соответственно 378,6 (302,5; 467,2) нг/мл и 2305,8 (2028,3; 2684,9) нг*час/мл при реакции активации и 305,3 (221,0; 424,5) нг/мл и 2106,7 (1632,9; 3126,4) нг*час/мл при реакции тренировки, р>0,05. Вероятно, при метаболическом синдроме, относящемся к дизрегуляторным патологиям и характеризующимся нарушением гормонального и вегетативного баланса, фазы ОАС, определяемые по лейкоцитарной формуле и являющиеся по сути следовыми реакциями на изменения функционирования вегетативной нервной системы и гуморальных влияний, недостаточно адекватно отражают состояние метаболизма и напряженность адаптивных процессов, и не могут использоваться для прогнозирования индивидуальных девиаций фармакокинетики без учета дополнительных характеристик состояния регуляторных систем организма.

С целью выделения иных прогностических критериев вариабельности фармакокинетики при метаболическом синдроме нами была предпринята попытка более полной оценки компенсаторно-приспособительных процессов у этих пациентов. Для этого у всех участвующих в исследовании определяли сывороточные концентрации кортизола и инсулина, инсулин/кортизоловый индекс, уровень инсулинорезистентности, оцениваемый по величине индекса HOMA-IR, параметры липопротеидного спектра крови. По результатам исследования вариабельности сердечного ритма характеризовали вегетативное обеспечение функций, функциональное состояние системы энергопродукции изучали посредством определения параметров активности СДГ лимфоцитов периферической крови. Полученные результаты свидетельствовали о присутствии выраженного напряжения адаптационных процессов у лиц с метаболическим синдромом: для обследованных были характерны гиперкортизолемия, чрезмерная активация симпатического отдела ВНС с подавлением парасимпатических влияний, ригидность сердечного ритма; а также снижение активности СДГ лимфоцитов и увеличение их разнородности по величине данного показателя, что отражает функциональное напряжение системы энергопродукции и уменьшение интенсивности окислительных реакций в цикле трикарбоновых кислот. Зарегистрированные инсулинорезистентность и дислипидемия были ожидаемы у пациентов с метаболическим синдромом.

Выраженность указанных нарушений метаболических, адаптационных процессов и энергообеспечения коррелировала со степенью девиации основных параметров биодоступности триметазидина.

Так, была продемонстрирована прямая зависимость времени достижения максимальной концентрации (Tmax) от плазменных уровней триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПОНП (R 0,56, 0,45 и 0,65 соответственно; р<0,05), что свидетельствует о замедлении абсорбции препарата по мере усугубления дислипидемии, отражающей тяжесть метаболических нарушений у обследуемых пациентов.

Результаты изучения корреляционных связей между параметрами биодоступности триметазидина и характеристиками функционального состояния вегетативной нервной системы продемонстрировали статистически значимую обратную зависимость площади под фармакокинетической кривой AUC от показателей парасимпатической активности RMSSD (R -0,46; р<0,05) и pNN50 (R -0,52; р<0,05). Одновременно наблюдалась тенденция к увеличению AUC при преобладании симпатических влияний, оцениваемом по величине соотношения LF/HF. Данные зависимости в совокупности свидетельствуют об увеличении степени накопления препарата в системном кровотоке по мере повышения . выраженности свойственной метаболическому синдрому симпатикотонии и угнетения влияний парасимпатического отдела нервной системы. Вероятно, длительная и чрезмерная активация симпатического отдела ВНС, приводя к преобладанию катаболических процессов над анаболическими и повышению энерготрат, сопровождается снижением запасов энергии в макроэргических соединениях, необходимых для оптимального функционирования систем, метаболизирующих ксенобиотики, что и находит свое отражение в прослеженных девиациях фармакокинетических параметров триметазидина.

Анализ. полученных результатов выявил наличие отрицательной корреляционной связи площади под фармакокинетической кривой от показателей суммарной мощности вариабельности сердечного ритма, отражающих адаптивные резервы сердечно-сосудистой системы - SDNN (R -0,46; р<0,05) и TP (R -0,41; р=0,07), и прямой зависисмости AUC от процентного вклада гуморально-метаболических влияний в управление сердечным ритмом (коэффициент корреляции AUC с %VLF 0,46; р<0,05), минимального у здоровых лиц. Таким образом, можно говорить о связи ухудшения тканевой утилизации триметазидина при метаболическом синдроме с повышением напряженности адаптивных процессов. Подобная зависимость прослеживалась и у здоровых волонтеров. Объясняя ее, мы сочли возможным предположить, что степень напряженности протекания компенсаторно-приспособительных реакций влияет на фармакокинетику опосредованно через энергообеспеченность процессов абсорбции, распределения, биотрансформации и экскреции ксенобиотиков. Известно, что каждая фаза ОАС обладает присущими ей особенностями функционирования системы энергопродукции. И если в физиологических условиях анаболизм и катаболизм находятся в неком динамическом равновесии, то при повышении напряженности адаптивных процессов происходит сдвиг метаболизма в сторону преобладания катаболических реакций, и развивается дефицит энергоресурсов, что, вероятно, в конечном итоге и оказывает модифицирующее влияние на метаболизм лекарственных средств.

Высказанное предположение было подтверждено результатами анализа корреляционных взаимосвязей между фармакокинетическими характеристиками триметазидина и параметрами активности СДГ лимфоцитов, используемой в качестве маркера интенсивности энергопродуцирующих реакций цикла Кребса. Так, была показана отрицательная корреляционная зависимость величины AUC от коэффициента эксцесса Е, характеризующего относительное число клеток с типичной ферментативной активностью (R -0,59; р<0,05), и от коэффициента асимметрии А, отражающего уравновешенность пулов клеток с низкой и высокой ферментативной активностью (R -0,62; р<0,05). Время достижения максимальной сывороточной концентрации препарата обратно коррелировало с величиной коэффициента эксцесса Е (R -0,48; р<0,05).

Полученные данные свидетельствует о замедлении абсорбции и метаболизма триметазидина с накоплением его в системном кровотоке по мере усугубления нарушений в системе энергопродукции, оцениваемых по снижению активности СДГ и дефициту клеток с типичной, «нормальной» для популяции, ферментативной активностью.

Таким образом, обобщая полученные результаты, можно говорить о сопряженности степени девиации фармакокинетических параметров триметазидина при метаболическом синдроме с выраженностью развивающихся нарушений обменных и энергетических процессов. Повышение напряженности адаптации, угненение парасимпатической активности с преобладанием влияний симпатической нервной системы, дислипидемия, снижение активности функционирования цикла трикарбоновых кислот ассоциируются с ухудшением или замедлением метаболизма триметазидина и повышением его концентрации в сыворотке крови. По-видимому, это объясняется развивающимся в результате вышеописанных нарушений дефицитом энергии, необходимой для процессов абсорбции, тканевой утилизации и элиминации лекарственных средств.

Необходимо отметить, что продемонстрированные отклонения функциональной активности системы энергопродукции при метаболическом синдроме являются дополнительным подтверждением целесообразности применения для его коррекции триметазидина, являющегося, по сути, энергопротектором.

С целью оценки возможной клиничесдой эффективности последнего при метаболическом синдроме нами был проведен анализ динамики параметров липидного спектра, активности СДГ лимфоцитов, показателей углеводного обмена и уровней кортизол- и инсулинемии в двух сопоставимых по исходным характеристикам группах - контрольной, пациенты которой получали стандартную гипотензивную терапию, и основной, включающей лиц, в течение двух недель принимавших дополнительно триметазидин в суточной дозе 60 мг.

Результаты проведенного анализа продемонстрировали ряд положительных терапевтических эффектов триметазидина у пациентов с метаболическим синдромом.

Так, было показано энергопротекторное действие препарата, выражающееся в интенсификации реакций цикла трикарбоновых кислот. На фоне приема триметазидина отмечалось увеличение типичной ферментативной активности клеток. Если до начала терапии коэффициент Q, отражающий среднюю активность сукцинатдегидрогеназы, был снижен у большинства обследованных (медиана исходных значений составила 14,80 (11,68; 22,20)), то уже через 2 недели лечения в основной группе наблюдалось увеличение данного показателя до уровня средне-статистических «нормальных» значений (медиана коэффициента Q составила в конце терапии 21,88 (12,48; 27,68)), а его динамика достигала уровня статистической значимости (р<0,05). Также в основной группе отмечалась тенценция к уменьшению коэффициента вариации V на фоне терапии - с 61,35 (45,88; 76,69)% до 46,51 (34,42; 76,90)% (р=0,077), что отражает уменьшение разнородности клеток по величине ферментативной активности и свидетельствует об оптимизации функционирования системы энергопродукции и , снижении напряжености компенсаторно-приспособительных процессов. У пациентов контрольной группы, не принимавших триметазидин, отсутствовала динамика типичной ферментативной активности, остававшейся значительно сниженной на всем протяжении лечения, а коэффициент вариации V даже характеризовался тенденцией к увеличению. Таким образом, можно говорить о несомненном положительном влиянии триметазидина на процессы энергообеспечения у пациентов с метаболическим синдромом, объясняющимся, очевидно, блокадой Р-окисления жирных кислот и переключением энергообмена на энергетически более выгодный углеводный путь.

Наблюдающееся в результате уменьшение выраженности энергодефицита оказывает, по-видимому, оптимизирующее влияние и на адаптационные процессы, увеличивая адаптивный резерв и снижая напряженность ОАС. Об этом свидетельствует анализ динамики содержания инсулина и кортизола в сыворотке крови. Через 2 недели терапии у пациентов основной группы отмечалось снижение уровня кортизола в крови с 868,0 (846,0; 886,0) до 852,0 (844,0; 883,0) нмоль/л при увеличении содержания базального инсулина (7,5 (3,0; 10,0) мкед/мл в начале и 10,0 (5,5; 14,0) мкед/мл через две недели терапии, р<0,05), а также статистически значимое (р<0,05) повышение величины инсулин/кортизолового индекса с 0,008 (0,004; 0,012) до 0,011 (0,008; 0,016), отражающее уменьшение уровня стрессированности, тогда как у пациентов, не принимавших триметазидин, напротив, отмечалась тенденция к усугублению гиперкортизолемии и снижению уровня базального инсулина и, соответственно, уменьшение величины соотношения инсулин/кортизол.

Учитывая интенсифицирующее влияние триметазидина на процессы окисления глюкозы, мы ожидали получить улучшение показателей углеводного обмена на фоне его приема. Однако результаты исследования не выявили существенного влияния препарата на уровень тощаковой глюкозы, возможно, вследствие недостаточной продолжительности лечения. Уровень инсулинорезистентности, являющейся ключевым звеном в патогенезе метаболического синдрома, на фоне приема триметазидина характеризовался тенденцией к снижению: величина индекса HOMA-IR составила 2,93 (1,74; 10,17) мкед/мл до и 2,88 (1,77; 8,33) мкед/мл после двух недель лечения, что, вероятно, объясняется снижением содержания свободных жирных кислот и промежуточных продуктов их окисления в периферических тканях. В группе контроля на фоне терапии не отмечалось существенной динамики по уровням гликемии и инсулинорезистентности.

Возможное влияние триметазидина на липидный обмен оценивали по результатам анализа динамики липопротеидного спектра крови. В основной группе было зарегистрировано улучшение анализируемых показателей в виде снижения уровня общего холестерина на фоне лечения с 5,95 (5,45; 6,50) до

5,55 (5,40; 5,85) ммоль/л (р<0,05) и уменьшения содержания холестерина ЛПНП (3,76 (3,32; 4,20) ммоль/л в начале и 3,50 (3,15; 3,80) ммоль/л через две недели терапии, р=0,055). В группе контроля, несмотря на соблюдение пациентами гиполипидемической диеты, не только не было получено аналогичной положительной динамики, но и отмечалось некоторое усугубление дислипидемии - снижение уровня антиатерогенного холестерина ЛПВП (1,69 (1,18; 1,72) ммоль/л исходно и 1,10 (1,00; 1,35) ммоль/л через 2 недели, р<0,05) и его процентного содержания (25,0 (20,0; 26,0)% в начале и 19,0 (18,0; 21,0)% в конце лечения, р<0,05) без статистически достоверного уменьшения уровня общего холестерина. Полученные результаты позволяют предположить, что триметазидин, блокируя Р-окисление жирных кислот и снижая образование ацетилКоА, способен таким образом препятствовать избыточному синтезу эндогенного холестерола и уменьшать выраженность развивающейся при метаболическом синдроме гиперхолестеринемии. Кроме того, упоминавшееся выше увеличение уровня инсулинемии и снижение инсулинорезистентности на фоне приема триметазидина может приводить к усилению антилиполитического действия инсулина на жировую ткань и, следовательно, предотвращать избыточное поступление в печень свободных жирных кислот и стимуляцию ими синтеза холестерина.

Обобщая результаты исследования, можно говорить о том, что назначение триметазидина при метаболическом синдроме способствовало повышению эффективности проводимой терапии, выражавшемся в оптимизации функциональной активности системы энергопродукции и снижении напряженности адаптивных процессов, оцениваемой по уменьшению величины инсулин/кортизолового индекса, а также в нивелировании проявлений инсулинорезистентности и оптимизации соотношения параметров липопротеидного спектра крови. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о целесообразности включения триметазидина в схемы комплексной коррекции метаболического синдрома. При этом необходимо учитывать существенные девиации фармакокинетических характеристик триметазидина относительно справочных величин, наблюдающиеся при метаболическом синдроме и связанные со свойственными данной патологии напряжением адаптационных процессов и нарушениями процессов метаболизма и энергопродукции.