Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Клинико-эндоскопические и морфологические изменения пищевода у больных с рефлюкс-эзофагитом при хеликобактерположительной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни двенадцатиперстной к

На правах рукописи

Чурикова Алевтина Алексеевна

КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ

ИЗМЕНЕНИЯ ПИЩЕВОДА У БОЛЬНЫХ С РЕФЛЮКС-ЭЗОФАГИТОМ ПРИ ГЕЛИКОБАКТЕРПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ И ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

14.00.47 - гастроэнтерология 14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009 г.

003477580

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор института - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Г.В.Сухарева Доктор медицинских наук С.Г. Хомерики

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук В.И.Касьяненко Профессор, доктор медицинских наук А.И. Щеголев

Защита состоится «16»_октября_2009 года в _13_ часов

на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Адрес: 111123, г. Москва, ул. Шоссе Энтузиастов, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно -исследовательского института гастроэнтерологии (Адрес: 111123, г. Москва, ул. Шоссе Энтузиастов, 86)

Автореферат разослан «16»_сентября_2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор И.А. Комиссаренко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В последние годы во всем мире отмечается снижение числа случаев заболеваемости язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (Я БД ПК) и увеличение количества больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), как среди лиц трудоспособного возраста, так и среди пожилого населения (Ильченко A.A., 2000; Васильев Ю.В., 2004; Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2007). Вместе с тем, отмечается тенденция к большему сочетанию ЯБДК с рефлюкс-эзофагитом (РЭ) (Васильев Ю.В., 2003; Bardhan K.D. et al, 2004; Richter J.E., 2004; Буеверов A.O., Лапина T.Jl., 2006). По мнению Аруина Л.И. и соавт. (2000), O'Connor H.J. (1999) частота сочетания этих заболеваний может достигать 50%. Появление РЭ при ЯБДК изменяет клинические проявления ЯБДПК, что в значительной степени усложняет своевременное распознавание основного заболевания (ГЭРБ, ЯБДПК, ЯБДПК+РЭ) (Burger D.W. et al., 1990; Раков А.Л. с соавт., 2001; Никольская К.А., 2003; Циммерман Я. С., Вологжанина Л. Г., 2007). Поэтому представляет особый интерес изучение особенностей клинических проявлений, кислотопродуцирующей функции желудка, а также эндоскопических и морфологических изменений слизистой пищевода - тех составляющих, которые могут доминировать или разграничивать такие заболевания как ГЭРБ, ЯБДПК, НЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ (Ивашкин В.Т., 2002; Васильев Ю.В., 2004; Moayyedi P. et al., 2007).

Актуальность изучения ГЭРБ обусловлена возможностью развития таких тяжелых осложнений, как пищевод Барретта и аденокарцинома, в широком спектре пищеводных и вне пищеводных проявлений, усложняющих своевременную диагностику и адекватное лечение заболевания. Остаются не ясными и нуждаются в уточнении взаимоотношения между ГЭРБ и хеликобактерной инфекцией. Если роль Н. pylori (HP) при ЯБДПК определена (Маастрихт I - 1996, II - 2000, III - 2005) и разработаны рекомендации по лечению, предусматривающие наряду с антисекреторными препаратами включение антихеликобактерных лекарственных средств, то по анализу литературных данных, взаимоотношения HP и ГЭРБ являются предметом ожесточенных дискуссий (Трухманов A.C., 2001; Расе F., Bianchi Poro G., 2000; Leung W. К., Graham D. Y., 2001; Vakil N.B., Go M. F., 2001;

Maton P.N.,2001; Цуканов В.В., Гаркун O.J1., 2002; Осипенко М.Ф. с соавт., 2005; Самедов Б.Х. с соавт., 2006; Хомерики Н.М., 2007). Не отработана тактика ведения больных ГЭРБ с РЭ и наличием HP (Calam J., 1997; Abbas Z., et al. 2001; Delaney E. McColl K., 2005; Минушкин O.H., 2007). He произведена морфологическая оценка слизистой оболочки пищевода в динамике до и после эрадикационной терапии у данных групп больных (Dent J. et al., 1999; Befrits R. et al., 2000; Villanacci V. et al., 2001; Nishiyama Y. et al., 2002; Vieth M.et al., 2004). Нет определенной точки зрения на продолжительность лечения антисекреторными препаратами при ГЭРБ с РЭ, поскольку, по данным литературных источников, длительность терапии может составлять от 4-х недель до 12-24 месяцев и более (Калинин А.В., 2004; Исаков В.А., 2005; Минушкин О.Н. с соавт., 2006; Маев И.В., с соавт. 2007; Sontag S., Robinson M., Roufail W. et.al. 1997; Chiba N. et al., 1997; Farrow D., Vaughan T., Sweeney С. et.al., 2000; Gillen D., et al. 1999; Farup P., et al. 2001; Fendrick A, et.al. 2004).

Для выяснения этих вопросов нами было проведено данное исследование.

Цель исследования

Выявить особенности клинических, эндоскопических и морфологических изменений пищевода у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с HP.

Задачи

1. Дать оценку клинико-эндоскопической картины и морфологических особенностей слизистой пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

2. Определить особенности кислотопродуцирующей функции желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

3. Провести динамическую оценку эффективности антихеликобактерной терапии (через 5 недель, 6, 12 и 24 месяца) у больных

гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

4. Провести динамическую оценку клинико-эндоскопической картины, кислотопродуцирующей функции желудка и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом, после длительной терапии антисекреторными препаратами.

5. На основе сопоставления клинико-эндоскопических особенностей и морфологических изменений слизистой пищевода разработать критерии прогноза течения заболевания при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с HP.

Научная новизна работы

Разработан научно-обоснованный подход к тактике ведения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом. Обосновано назначение пролонгированной терапии ингибиторами протонной помпы после успешной эрадикации HP у данных больных.

Впервые изучена и проведена оценка состояния слизистой оболочки пищевода в динамике у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с Н. pylori, в ближайшие и отдаленные сроки после использования различных схем антихеликобактерной терапии и длительного лечения антисекреторными препаратами.

Впервые разработан и введен в практику эзофагопатический (ЭПИ) индекс, отражающий степень и характер морфологических изменений пищевода при рефлюкс-эзофагите.

Выявлены клинические и морфологические критерии эзофагита, имеющие прогностическое значение для исхода рефлюкс-эзофагита.

На основании полученных результатов впервые предложены оптимальные сроки проведения антисекреторной терапии при заболеваниях, сопровождающихся воспалительными изменениями пищевода.

Практическая значимость работы Полученные данные позволили разработать оптимизированные подходы к диагностике и лечению РЭ у больных ГЭРБ и ЯБДПК, ассоциированных с HP. С учетом динамики результатов морфологического исследования обоснована необходимость длительной антисекреторной терапии препаратами протонной помпы. При наличии HP у больных ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ показана целесообразность проведения антихеликобактерной терапии.

Результатом проведенного собственного исследования явились выводы и практические рекомендации для врачей общей клинической практики по проведению адекватного лечения ГЭРБ и ЯБДПК, ассоциированных с HP.

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII, VIII, IX Съездах Научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2007, 2008, 2009 гг.), международном X Славяно-Балтийском научном форуме Санкт-Петербург-Гастро-2008» (Санкт-Петербург, 2008 год), Digestive Disease Week 2009 (Чикаго, Иллинойс). Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Структура и объем дисссертации Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 168 источников, из них 73 отечественных и 95 зарубежных. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 16 диаграммами, 19 таблицами, 2 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексное обследование и динамическое наблюдение больных проводилось в период с 2005 по 2007 гг. включительно на базе Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии в отделении заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта и консультативно-диагностическом отделении с дальнейшим амбулаторным наблюдением и лечением в течение 24 месяцев. Пациенты подвергались динамическому наблюдению через 5 недель, 6, 12 и 24 месяца после первичного обследования.

Рисунок 1. Дизайн исследования

(п=142)

Анализ клинической картины _. рН-метрия

и оценка качества жизни

эгдс

Группы больных

l I

ГЭРБ в стадии ЯБДПК + эзофагит

рефлюкс-эзофагша (л=69)

(п=73)_^_

Биопсия СОЖ -1. Морфологическое исследование пищевода и желудка 2. Выявление НР-инфекции

Быстрый Цитология Гистология Аммонийный Определение титра уреазный тест дыхательный тест антител к НР

НР (+)-положит. (п=112) ~*и1),,

* ' { 1 ' НР (-) - отриц.

Выбор схемы эрадикации (п-30)

В исследовании принимали участие 142 больных ЯБДПК в сочетании с РЭ и ГЭРБ в стадии РЭ (рис. 1). Каждому больному проведена прицельная биопсия слизистой оболочки желудка и пищевода, а также определение наличия НР-инфекции пятью методами. Наличие или отсутствие НР-инфекции подтверждали совокупностью двух и более диагностических методов. С учетом критериев исключения было отобрано 112 НР-позитивных больных, среди них I группу составили 58 больных ГЭРБ в стадии РЭ, II группу 54 больных ЯБДПК в сочетании РЭ. Средний возраст больных 39,1±14,8 лет и 52,2±15,6 лет соответственно. НР-негативные больные (30 больных) в последующем исследовании участия не принимали. В исследование были включены больные, как с наличием язвенного дефекта

ЛДПК, так и с рубцово-язвенной деформацией ЛДПК, в сочетании с РЭ, проявления которого совпадали со второй стадией ГЭРБ по классификации Ю.В. Васильева (1998 г): стадия незначительно, умеренно выраженного эзофагита.

Таблица 1. Характеристика обследованных НР-позитивных больных

Распределение больных по полу, возрасту, а также в зависимости от длительности заболевания представлено в таблице 1.

В дальнейшем 112 HP-позитивных больных были рандомизированы для получения определенной схемы антихеликобактерной терапии и терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП).

Критериями включения больных в исследование были: наличие клинических симптомов обострения ЯБДПК (болевой синдром, характеризующийся голодными и/или ночными болями в эпигастральной и/или пилородуоденальной области), наличие и выявление при ЭГДС язвенного дефекта или постъязвенного рубца ДПК с сопутсвующими воспалительными изменениями гастродуоденапьной зоны, а также обязательное наличие клинических симптомов РЭ, таких как: изжога, отрыжка (пищей, воздухом и/или кислым содержимым), боль за грудиной, а также симптомов, ассоциированных с нарушением моторики верхнего отдела желудочно-кишечного тракта или гиперчувствительностью желудка к растяжению (раннее насыщение, чувство распирания и переполнения в эпигастральной области, вздутие в подложечной области, возникающие после приема пищи, тошнота, рвота, срыгивания) и воспалительных изменений СО пищевода при ЭГДС. Количество тех или иных жалоб, различная степень их выраженности и продолжительности у обследованных больных была довольно вариабельной. При этом многое зависело от стадии заболевания и наличия сопутствующей патологии.

Из исследования исключались HP-негативные больные ЯБДПК и ГЭРБ; а также с желчнокаменной болезнью, заболеваниями печени, тяжелой патологией сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, почек, сахарным диабетом как первого, так и второго типов, патологией щитовидной железы, перенесшие оперативное вмешательство на органах брюшной полости, беременные женщины, а также группа пациентов, получающих длительно ряд препаратов, влияющих на тонус нижнего пищеводного сфинктера, в частности: прогестерон, блокаторы кальциевых каналов и др.

Клиническое обследование больных включало детальный расспрос больных для выяснения жалоб. При сборе анамнеза особое значение придавали наличию кардинального симптома ГЭРБ и РЭ - изжоге. Изжога оценивалась по известной бальной шкале Likert, где «1» балл - отсутствие изжоги; «2» балла - слабая изжога (можно не замечать, если не думать об изжоге); «3» балла - умеренная изжога (не удается не замечать, но не нарушает дневную активность и сон); «4» балла - сильная изжога (нарушает дневную активность и сон); «5» баллов - очень сильная изжога (значительно нарушает или делает временно невозможной дневную активность и сон, требуется отдых).

Эзофагогастродуоденоскопию всем больным проводили аппаратом Pentax FG-29P с прицельной биопсией слизистой оболочки из нижней трети пищевода, из антрального отдела и тела желудка. Каждому больному проводилось морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода и желудка.

Для исследования базапьной и стимулированной кислотообразующей функции желудка всем больным исходно и в указанные сроки после терапии проводили 2-х часовую рН-метрию с использованием отечественного аппарата - «Гастроскан - 5», с обязательной отменой антисекреторных препаратов за три дня до проведения рН-метрии.

В исследовании, при оценке состояния гистологических изменений слизистой пищевода у больных, используется введенный нами эзофагопатический индекс (ЭПИ), полученный при суммации двух бальных шкал оценки морфологических изменений пищевода (по Y. Nishiyama et al., 2002 и по Villanacci et al., 2001).

Рисунок 2. Алгоритм оценки гистологических изменений

Алгоритм оценки гистологических изменений в слизистой оболочке пищевода (по V. ГчЪЫуата а1., 2002).

• Толщина базального слоя:

• о - <15% всей толщины многослойного плоского эпителия

• 1-15-50%

• 2 - > 50%

• Высота сосочков:

• о - < 50% эпителия

• 1 - 50-75%

• 2 - > 75%

• Воспалительная инфильтрация эпителия:

• о - только лимфоциты

• ] - небольшая инфильтрация эозинофилами и нейтрофилами

• 2 - выраженная инфильтрация

• Воспалительная инфильтрация собственной пластинки

• о - отсутствует

• 1 - инфильтрация без формирования фолликулов

• 2 - инфильтрация + фолликулы

• Ширина межклеточных пространств (по УШапасс! е( а)., 2001)

• о - отсутствие расширения

• 1 - очаговое расширение

• 2 - отдельные резко расширенные межклеточные пространства

• з-диффузное расширение межклеточных пространств

Алгоритм оценки гистологических изменений в слизистой оболочке пищевода, в основу которого заложены толщина базального слоя, высота сосочков, степень воспалительной инфильтрации эпителия, воспалительная инфильтрация собственной пластинки, ширина межклеточных пространств, представлен на рис.2.

В соответствии с поставленными задачами, 112 НР-позитивных больных были рандомизированы для проведения определенной схемы антихеликобактерной терапии (рис. 3; табл. 2). Рисунок 3. Схемы эраднкации

Клиническая характеристика групп больных в зависимости от схем лечения

Выбор схемы арадикации

3-х компонентная:

4-х компонентная:

рабепраэол 20 мг х 2р; клармтромицин (00 мг х 2р; амоксициллин 1000 мг х 2р в течение 7 дней

рабепраэол 20 мг х 2р; висмута оубцитрат 240 мгх 2р; амоксициллин 1000 мгх 2р; нифурател

400 мг х 2р в течение 7

Дней п>бЗ

Контроль зрадикации НР

НР не выявлен па45 (76%) выявлен п©14 (24%)

НР не выявлен п«44 (83%) выявлен п=9(17%)

Таблица 2. Распределение групп больных в зависимости от схемы эрадикации

Трехкомпонентная схема антихеликобактерной терапии п=59 (52,6%)

Диагноз Количество больных Мужчины Женщины Препараты Сроки

ГЭРБ в стадии РЭ 35 17 18 рабепразол 40мг/сут, кларитромицин 1000 мг/сут, амоксициллин 2000 мг/сут 7 дней

ЯБДПК в сочетании с РЭ 24 14 10

Четырехкомпонентная схема антихеликобактерной терапии п=53 (47,4%)

ГЭРБ в стадии РЭ 23 9 14 Висмута субцитрат 480 мг/сут, нифурател 800 мг/сут, амоксициллин 2000 мг/сут, рабепразол 40 мг/сут. 7 дней

ЯБДПК в сочетании с РЭ 30 14 16

Трехкомпонентную схему эрадикации НР, включавшую в себя рабепразол 40мг/сутки, кларитромицин ЮООмг/сут и амоксициллин 2000мг/сутки в течение 7 дней, получали 35 (60,3%) больных I группы и 24 (44,4%) больных II группы, а четырехкомпонентную (рабепразол 40мг/сутки, висмута субцитрат 480мг/сутки; амоксициллин 2000 мг/сутки, нифурател 800 мг/сутки в течение 7 дней) - 23 (39,7%) и 30 (55,6%) больных соответственно. Контроль эрадикации НР проводился не менее чем двумя методами не ранее чем через 5 недель после окончания антихеликобактерной терапии.

Таблица 3. Распределение больных по группам в зависимости от схемы длительной терапии ИПП.

.__^ Схема терапии Группы больных ~ '------- Непрерывная терапия рабепразолом 20мг/сут в течение 12 месяцев Терапия по-требованию в течение 12 месяцев

ГЭРБ в стадии РЭ (п=47) 26(55,3%) 21(44,7%)

ЯБДПК в сочетании с РЭ(п=42) 23(54,8%) 19(45,2)

ВСЕГО п=89 49 40

В свою очередь в зависимости от достижения или отсутствия эрадикации больные I группы (ГЭРБ в стадии РЭ) были разделены на 2 подгруппы (табл. 3).

1 подгруппа, которую составили 47(81,0%) больных с достигнутой эрадикацией НР, получали длительную терапию ИПП, из них 26(55,3%) получали непрерывную терапию рабепразолом в дозе 20 мг/сутки в течение 12 месяцев, а 21(44,7%) больной - терапию рабепразолом «по требованию» в течение 12 месяцев.

2 подгруппа - 11(19%) больных без эрадикации HP получала симптоматическую терапию основного заболевания: метоклопрамид ЗОмг/сутки в течение 14дней, маалокс 15 мл х 4 раза в сутки в течение 4 недель.

II группу больных составили 54 больных ЯБДПК в сочетании с РЭ. Эта группа также была разделена на 2 подгруппы.

1 подгруппа, которую составили 42(77,8%) больных с эрадикацией HP, получала длительную терапию ИПП, из них 23(54,8%) больных получали раберпазол 20 мг/сутки ежедневно в течение 12 месяцев, а 19(45,2%) принимали рабепразол в режиме «по требованию».

2 подгруппа - 12(22,2%) больных без эрадикации HP получала маалокс 15 мл х 4 раза в сутки в течение 4 недель и метоклопрамид ЗОмг/сутки в течение 2 недель.

Следует отметить, что повторное клинико-эндоскопическое и морфологическое исследование во всех группах и подгруппах больных проводилось в сроки: 6, 12 и 24 месяца наблюдения с контролем эрадикации HP и дальнейшими рекомендациями лечения.

Статистическую обработку полученных результатов проводили методом вариационной статистики, достоверность различий средних величин сравниваемых показателей оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа для множественных сравнений, критерий Стьюдента для сравнения двух величин. Использовался пакет прикладных программ Statistica v. 6,0; Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Glantz 1998.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности клинико-эндоскопической картины у больных ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ

Для решения поставленной задачи: определение особенностей клинико-эндоскопической картины у больных ГЭРБ в стадии РЭ и ЯБДПК в сочетании с РЭ, нами было обследовано в консультативно-диагностическом отделении ЦНИИ гастроэнтерологии 142 больных. С учетом критериев исключения отобрано 112 HP-позитивных больных, из них 58 больных ГЭРБ в стадии РЭ (I группа) и 54 больных ЯБДПК в сочетании с РЭ (II группа). Сравниваемые группы существенно не различались по возрастно-половому составу, средней продолжительности заболевания, частоте обострений, и,

следовательно, полученные нами результаты клинических, эндоскопических исследований и интрагастрального рН могут быть сопоставимы в исследуемых группах.

В результате нашего исследования установлены некоторые особенности клинико-эндоскопической картины в группах сравнения. Вопрос сочетанного течения и взаимного влияния ЯБДПК и ГЭРБ представляет существенный интерес. Гастродуоденостаз при обострении ЯБДПК и при наличии рубцовой деформации ДГЖ теоретически является дополнительным фактором патогенеза ГЭРБ, однако, не находит отражения в особенностях клинической картины и состояния слизистой оболочки пищевода при сочетании этих заболеваний.

Таблица 4. Клиническая характеристика групп больных до проведения эрадикации НР

-----Группы больных I группа (ГЭРБ в II группа (ЯБДПК

..........._............ стадии РЭ) в сочетании с РЭ) Р

СИМПТОМЫ --- п=58 п=54

Изжога в баллах

«1» балл - отсутствие изжоги - - -

«2» балла - слабая изжога - - -

«3» балла - умеренная изжога 28 (48,3%) 25 (46,3%) р>0,05

«4» балла - сильная изжога 29 (50%) 27 (50%) р>0,05

«5» баллов - очень сильная изжога 1 (1,7%) 2 (3,7%) р>0,05

Болевой синдром

Боль за грудиной 53 (92%) 7 (13%) р<0,05

Боль в эпигастральной области 10(17%) 11 (21%) р>0,05

Боль в пилородуоденальной области - 37 (69,2%) р>0,05

Диаграмма 1. Характеристика различных форм болевого синдрома в исследуемых группах больных до эрадикации НР.

I группа (ГЭРБ в II группа (ЯБДПК + РЭ)

Примечание: *р < 0.05 в сравнении групп

Как видно из таблицы 4, при оценке изжоги в баллах мы не получили достоверных различий между I группой (ГЭРБ) и II группой (ЯБДПК в сочетании с РЭ). Клиническими проявлениями рефлюкс-эзофагита 1 стадии у больных как с ГЭРБ, так и ЯБДПК является изжога одинаковой интенсивности (3-4 балла по шкале 1йкеП), среднее значение изжоги в баллах в I группе составило 3,7±0,23 и во II группе - 3,5±0,32. Однако, достоверно чаще в группе ГЭРБ в стадии РЭ встречались боли за грудиной, чем в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ - у 53(92%) больных и 7(13%) больных соответственно (р<0,05) (диаграмма!).

Таблица 5. Эндоскопическая картина в различных группах при первичном

обследовании

"" --^Группы больных ЭГДС картина -— I группа (ГЭРБ в стадии РЭ)п-58 II группа (ЯБДПК в сочетании с РЭ) п=54 Р

Недостаточность кардии 58 (100%) 54(100%)

Отек СО пищевода 58(100%) 54(100%)

Гиперемия СО пищевода 58 (100%) 54(100%) -

Наличие белесоватых налетов на СО пищевода 35(61%) 48 (89,7%) р<0,05

ГПОД 20 (34%) 16(29%) р>0,05

ядпк - 44(81%) -

Рубцово-язвенная деформация ЛДПК - 10(19%) -

При оценке эндоскопической картины (табл. 5) не отмечено существенных различий в частоте выявления эзофагита между указанными группами. Так, терминальный эзофагит выявлен в 100% случаев как в I, так и во II группах. При сравнении отдельных составляющих воспалительных изменений СО пищевода выявлено, что достоверно чаще встречалось наличие белесоватых налетов на СО пищевода в группе больных ЯБДПК в сочетании с РЭ - в 89,7% случаев, против 61% случаев в группе ГЭРБ в стадии РЭ (р<0,05)

Таким образом, показано, что ЯБДПК не влияет на выраженность и частоту изжоги, не приводит к более выраженным эндоскопическим изменениям слизистой оболочки пищевода, то есть не ухудшает течение РЭ в момент обострения ЯБДПК.

Особенности гистологических изменений слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ

В соответствии с поставленными задачами при анализе данных морфометрического исследования слизистой оболочки пищевода до

проведения терапии было установлено, что наиболее выраженные гистологические изменения наблюдаются у больных I группы (табл. 6). Эзофагопатический индекс при этом заболевании составил ЭПИ=2,33±0,09. Этот индекс был существенно ниже у больных II группы ЭПИ=1,92±0,17 (р<0,05).

Таблица 6. Значение ЭПИ в группах больных до лечения

Группы больных Значение ЭПИ М±ш

ГЭРБ 2,33±0,09*

ЯБДПК в сочетании с РЭ 1,92±0,17

Примечание: *р<0,05 в сравнении групп

Таблица 7. Морфометрические показатели гистологических изменений слизистой оболочки пищевода в баллах в различных группах

Морфометрические показатели ГЭРБ п=58 ЯБДПК в сочетании с РЭ п=54

М±т М±т

Гиперплазия клеток базального слоя * 1,83±0,02** * 0,9±0,03**

Увеличение высоты сосочков 1,71 ±0,03** 0,7±0,03**

Воспалительная инфильтрация эпителия 1,1 ±0,04** 1,89±0,02**

Воспалительная инфильтрация собственной пластинки * 0,42±0,02** * 1,76±0,03**

Ширина межклеточных пространств 2,04±0,04 1,98±0,03

Примечание: *р<0,01 в сравнении внутри групп **р<0,01 в сравнении групп

Рисунок 4. Гиперрегенераторная эзофагопатия при ГЭРБ (х120)

Рисунок 5. Выраженная воспалительная инфильтрация, межклеточный отек и десквсиюция клеток слизистой оболочки пищевода при ЯБДПК в сочетании с РЭ (х250)

При сравнении степени выраженности различных составляющих компонентов гистологической картины слизистой оболочки пищевода, установлено, что особенностью морфологической картины в I группе (ГЭРБ) является преобладание гиперрегенераторных изменений над воспалительными (р<0,01), тогда как во II группе (ЯБДПК в сочетаниии с РЭ), напротив, воспалительная инфильтрация эпителия и подслизистого слоя оболочки пищевода преобладала на регенераторными изменениями (табл. 7) (рис.4, 5). Однако, степень выраженности расширения межклеточных пространств в группах I и II группах не имела существенных различий.

При сравнении степени выраженности различных составляющих компонентов гистологического исследования и клинических проявлений основного заболевания выявлено, что тесная корреляционная связь прослеживается лишь между кардинальной жалобой больных - изжогой и таким компонентом, как расширение межклеточных пространств, при расчете коэффициента корреляции Спирмена г5=0,87 (р<0,01). Так, степень выраженности изжоги в баллах находится в прямой зависимости от состояния межклеточных пространств СО пищевода. Для остальных компонентов морфометрического исследования показана корреляционная связь с уровнем изжоги средней и слабой силы: воспалительная инфильтрация собственной пластинки - г =0,43 (р<0,001); воспалительная инфильтрация эпителия - г = 0,37 (р=0,001); толщина базапьного слоя - г = 0,32 (р<0,001); высота сосочков - г = 0,25(р<0,001).

Особенности кислотопродуцирующен функции желудка у больных ГЭРБ в стадии РЭ и ЯБДПК в сочетании с РЭ.

При анализе результатов исследования кислотопродуцирующей функции желудка у всех 112 больных ГЭРБ и ЯБДПК, сочетающейся с РЭ, инфицированных НР, выявлено гиперацидное состояние КФЖ (средние значения рН тела желудка при ГЭРБ в стадии РЭ 1,8+0,07; при ЯБДПК в сочетании с РЭ - 0,96±0,012 при р<0,05).

Результаты лечения больных ГЭРБ в стадии РЭ и ЯБДПК в сочетании с РЭ, инфицированных НР.

Следует отметить, что для выявления НР и оценки эффективности эрадикации НР в ранний и отдаленный периоды было впервые применено 5

методов: аммонийный дыхательный тест, быстрый уреазный тест, цитологическое и гистологическое исследование биоптата антрального отдела и тела желудка, определение титра антител к НР. Такой подход обеспечил доказательность обсемененности НР СОЖ. Наличие НР подтверждали только совокупностью двух и более методов.

Таблица 8. Эффективность эрадикации НР в различных группах через 5 недель после окончания антихеликобактерной терапии.

I группа п-58 II группа п=54

3-х компонентная схема эрадикации п=35 4-х компонентная схема эрадикации п=23 3-х компонентная схема эрадикации п=24 4-х компонентная схема эрадикации п=30

НР-негативные п=89 (79,5%) 28 (80%) 19(82,6%) 16(66,7%) 26 (86,6%)

НР-позитивные п=23 (20,5%) 7 (20%) 4(17,4%) 8 (33,3%) 4(13,4%)

При первичном контрольном исследовании через 5 недель после завершения антихеликобактерной терапии безуспешность эрадикационной терапии констатирована у 23 (20,5%) больных, из них 11 больных с ГЭРБ в стадии РЭ и 12 больных ЯБДПК в сочетании с РЭ; у оставшихся 89 (79,5%) больных эрадикация НР была достигнута, из них 47 больных I группы и 42 больных II группы (табл. 8). Эрадикационный эффект сохранялся в течение 24 месяцев наблюдения.

Следует отметить, что нами выявлен несколько больший процент успешной эрадикации при использовании четырехкомпонентной схемы лечения перед трехкомпонентной схемой в обоих группах - 82,6% против 80% в группе ГЭРБ в стадии РЭ и 86,6% против 66,7% в группе больных ЯБДПК в сочетании с РЭ соответственно. Однако, мы не получили достоверного статистического подтверждения преимущества ни одной из указанных методик.

Таблица 9. Клиническая эффективность лечения

Группы больных Изжога (среднее значение в баллах) М±т

Исходно 5 недель 6 месяцев 24 месяца Р-до лечения и через 24 месяца наблюдения

ГЭРБ в стадии РЭ п=58 С эрадикацией 3,7 ±0,23 1,6 ±0,18 1,4 ±0,11 0,98 ±0,18 <0,05

>ез эрадикации 3,7 ± 0,23 1,8 ± 0,17 2,8 ± 0,2 3,9 ± 0,23 >0,05

ЯБДПК в сочетании с РЭ п=54 С эрадикацией 3,5 ±0,21 1,5 ±0,2 1,3 ±0,2 1,2 ± 0,12 <0,05

>ез эрадикации 3,5 ±0,21 1,9 ±0,2 2,6 ± 0,23 3,6 ± 0,24 >0,05

Диаграмма 2 Наличие изжоги у больных ГЭРБ в стадии РЭ с учетом эрадикации НР

НР- НР+

Примечание:*р<0,05 в сравнени внутри группы

Диаграмма 3. Наличие изжоги у больных ЯБДПК в сочетании с РЭ с учетом эрадикации НР

НР- НР+

Примечание:*р<0,05 в сравнени внутри группы

Так как кардинальным симптомом являлась изжога, выявляемая в 100% случаев как в I, так и во II группах больных, то при оценке динамики клинической картины произведен анализ именно этого симптома основного заболевания. В результате, в ближайшие сроки наблюдения (через 5 недель после окончания эрадикационной терапии) достоверных различий в количестве больных, испытывающих изжогу, не получено. Однако, через 6 месяцев наблюдения в обеих группах достоверно чаще отмечалось выявление изжоги у больных с наличием НР: в 68% случаев при ГЭРБ в стадии РЭ и в 89% случаев при ЯБДПК в сочетании с РЭ (диаграмма 2, 3).

■ Исходно

■ через 5 недель

□ через 6 месяцев

□ через 24 месяца

Причем выраженность изжоги в баллах была достоверно ниже по сравнению с исходным уровнем лишь при достигнутой эрадикации. Данная закономерность прослеживалась в обеих группах до 24 месяца наблюдения (табл. 9). Однако, достоверных различий по выраженности изжоги в различные сроки наблюдения между группами не выявлено. Диаграмма 4. Наличие терминального эзофагита по данным ЭГДС у больных ГЭРБ в стадии РЭ с учетом эрадикации НР

НР- НР+

Примечание: *р<0,05 в сравнени внутри группы

Диаграмма 5. Наличие терминального эзофагита по данным ЭГДС у больных ЯБДПК в сочетании с РЭ с учетом эрадикации НР.

Примечание:*р<0,05 в сравнени внутри группы

При анализе эндоскопической картины рецидивов ЯБДПК не было отмечено, в связи с чем основное внимание уделялось выявлению РЭ. Так, достоверно установлено, что у больных обеих групп после достижения эрадикации НР эндоскопическая ремиссия рефлюкс-эзофагита была получена к 6 месяцу наблюдения, тогда как при наличии НР-инфекции терминальный эзофагит выявлен в 69% случаев в группе ГЭРБ в стадии РЭ и 72% случаев в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ (диаграмма 4, 5)

Диаграмма 6. Динамика КФЖ с учетом эрадикации НР у больных ГЭРБ в стадии РЭ

• жШ

МЛ

1-1' ЩШ^^ГшЯ^^^Г Эрадикация + (НР-)

о /шг. И^/эради'ация •(нр+»

Через 5 недель Через 24 месяца

Ш Эрадкиацмя ■ (НР*) ■ Эрадикация • |НР ) Эрадикация - (НР») а Эраднкация •

1ЯЧI

Примечание:* р <0.05 в сравнении внутри группы I |римечание: * р <0,05 в сравнении внутри группы

При анализе результатов кислотопродуцирующей функции желудка у всех 112 больных при первичном обследовании выявлено гиперацидное состояние КФЖ (средние значения рН тела желудка при ГЭРБ в стадии РЭ 1,8+0,07; при ЯБДПК в сочетании с РЭ - 0,96±0,012 при р<0,05). Однако, через 5 недель после проведения курса антихеликобактерной терапии у больных с достигнутой эрадикацией НР отмечено достоверное повышение уровня рН тела желудка в обеих группах по сравнению с больными без эрадикационного эффекта. Так, в группе больных ГЭРБ среднее значение рН тела желудка при достигнутой эрадикации НР составило 2,9±0,012 против 1,7±0,012 у больных этой же группы без эрадикации НР(р<0,05); в группе больных ЯБДПК в сочетании с РЭ - 2,6±0,014 и 0,98±0,012 соответственно (р<0,05). Еще больший интерес представляет состояние кислотопродукции у обследованных больных через 24 месяца наблюдения, то есть через год после отмены ИПП(диаграмма 6,7) В проведенном нами исследовании показано, что после достижения эрадикации НР, длительной терапии ИПП в течение 12 месяцев, после отмены ИПП внутрижелудочный рН был достоверно выше, чем у НР-позитивных и составил: в группе ГЭРБ в стадии РЭ соответственно 3,7±0,013 и 1,6±0,012 (р<0,05), в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ - 3,4±0,02 и 1,49±0,014 (р<0,05).

Следуя приведенным данным, можно утверждать, что наличие НР-инфекции провоцирует кислотообразование в теле желудка, а успешная эрадикация НР, в свою очередь, способствует нормализации образования соляной кислоты, в том числе и после отмены ИПП.

Таким образом, установлено, что после успешной эрадикации НР течение РЭ в исследуемых группах было более благоприятным, чем в группе

Диаграмма 7. Динамика КФЖ с учетом эрадикации ИР у больных ЯБДПК ч сочетании с РЭ

Через5«едепь Мере, 24 месяца

без эрадикации: симптомы возникали реже и были менее выраженными; к 6 месяцу наблюдения была достигнута полная эндоскопическая ремиссия, но с сохранением морфологических изменений СО пищевода в виде расширения межклеточных пространств. В случаях, когда эрадикация НР не была достигнута, несмотря на проводимую терапию клинические и эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита, а также повышенный уровень кислотопродукции сохранялись до 24 месяца наблюдения.

Оценка эффективности длительной терапии ИПП у больных ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ

Больным ГЭРБ показана длительная терапия ИПП. Известно, что преждевременная отмена ИПП приводит к быстрому возврату симптомов и поражению СО пищевода. В нашем исследовании показано, что возникновение изжоги прямо зависит от КФЖ, а результатом воздействия кислоты на СО пищевода являются расширения межклеточных пространств, наблюдаемые независимо от наличия или отсутствия воспаления, а это приводит к повышению межклеточной проницаемости, в результате чего кислота непосредственно воздействует на чувствительные нервные окончания, расположенные в пределах межклеточных пространств. Именно с этими ультраструктурными изменениями связывают быстрое рецидивирование симптомов ГЭРБ при отмене ИПП. Таким образом, целью длительной терапии ИПП является контроль кислотопродукции для нормализации межклеточных промежутков. В связи с вышесказанным, проводя оценку эффективности длительной антисекреторной терапии, нами в первую очередь исследовалась динамика морфологических изменений СО пищевода.

Длительную терапию ИПП (рабепразолом) получали 89 больных с достигнутой эрадикацией НР, из них 47(52,8%) больных ГЭРБ в стадии РЭ и 42(47,2%) больных ЯБДПК в сочетании с РЭ. При этом 49(55%) больных составили 1 подгруппу и получали непрерывную терапию рабепразолом в дозе 20 мг в сутки ежедневно в течение 12 месяцев, (26 больных 1 группы и 23 больных II группы), а 40(45%) больных, составивших 2 подгруппу, получали рабепразол в режиме «по требованию».в течение 12 месяцев, (21 больной I группы и 19 больных II группы). Эффективность лечения

антисекреторными препаратами оценивалась через 12 и 24 месяц; наблюдения.

Таблица 10. Динамика гистологических изменений СО пищевода у больньи обеих групп после длительной терапии ИПП

Терапия Группы больных ЭПИ исходно М±т ЭПИ через 12 месяцев М±т ЭПИ через 24 месяца М±т Р до лечения и через 24 месяца наблюдения

Непрерывная терапия ИПП ГЭРБ в стадии РЭ 2,33±0,09 1,3±0,06 1,1 ±0,04 <0,05

ЯБДПК в сочетании с РЭ 1,92±0,17 1,210,04 1,2±0,04 <0,05

Терапия «по требованию» ИПП ГЭРБ в стадии РЭ 2,33±0,09 2,1 ±0,06 2,3±0,08 >0,05

ЯБДПК в сочетании с РЭ 1,92±0,17 1,8±0,12 2,1±0,08 >0,05

При проведении анализа гистологических изменений слизистой оболочки пищевода в динамике основное внимание было уделено изменению ЭПИ, позволяющего дать комплексную оценку состояния СО пищевода (табл. 10)

Следуя приведенным данным, достоверное снижение значения ЭПИ к 24 месяцу наблюдения как в группе ГЭРБ, так и в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ выявлено при использовании непрерывной терапии ИПП. Тогда как, при терапии ИПП «по требованию» степень гистологических изменений оставалась на прежнем уровне или даже имела тенденцию к усилению. Следует отметить, что полное исчезновение морфологических признаков эзофагита после непрерывного лечения рабепразолом в течение 12 месяцев в суточной дозировке 20 мг отмечено только у 13% больных с ГЭРБ и у 7% больных с ЯБДПК. У остальных больных отмечено уменьшение степени расширения межклеточных пространств до 1 балла по шкале Вилланами. При использовании терапии «по требованию» подобного эффекта не наблюдалось. Через 24 месяца наблюдения, т.е. к 12 месяцу после отмены непрерывной терапии рабепразолом отмечено сохранение достигнутой морфологической картины, тогда как у больных, получавших лечение «по требованию» степень расширения межклеточных пространств и наличие воспалительных изменений слизистой пищевода сохранялись на прежнем уровне или даже имели тенденцию у усилению.

Таким образом, больным ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ после проведения эрадикационной терапии необходима длительная поддерживающая терапия в виде непрерывного приема индивидуально

подобранных доз ингибиторов протонного насоса до исчезновения гистологических признаков рефлюкс-эзофагита. Отношение к терапии по требованию может быть двояким, так как, с одной стороны это наиболее экономичная форма достаточно эффективного лечения, но с другой - данный способ терапии вышеуказанных заболеваний не исключает возникновение рецидивов симптоматики, так как нет регресса морфологического субстрата РЭ и в первую очередь это касается степени расширения межклеточных пространств; следовательно качество жизни таких пациентов нельзя назвать удовлетворительным. Полученные результаты исследования дают основание заключить, что при ГЭРБ в стадии РЭ и ЯБДПК в сочетании с РЭ ведущая роль отводится морфологическим изменениям, прежде всего - расширению межклеточных пространств в эпителии СО пищевода. Это приводит к снижению тканевой резистентности пищевода, нарушению ее функциональной и структурной целостности, делая СО пищевода доступной действию агрессивных факторов желудочного сока и инфекционных агентов. Этот патогенетический механизм ГЭРБ сохраняется даже при исчезновении или уменьшении выраженности клинических проявлений, о чем свидетельствуют повторные атаки изжоги после отмены антисекреторной терапии. Поэтому оправдывается проведение длительных диетических, режимных и лечебных мероприятий даже в период минимальных клинических проявлений заболевания или в стадии ремиссии, при которой должны отсутствовать характерные жалобы, эндоскопические и морфологические признаки эзофагита. По нашему мнению, сохранение изжоги при отсутствии эндоскопических маркеров эзофагита является показанием для проведения морфологического исследования слизистой оболочки пищевода.

Выводы

1. Изжога наблюдалась в 100% случаев у больных как с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита, так и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом. У больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью чаще определяли загрудинную боль (92% по сравнению с 13%; р<0,05), а у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с

рефлюкс-эзофагитом преобладали «голодные» боли в пилородуоденально! зоне (69,2%).

2. При эндоскопическом исследовании в 100% случаев выявляли наличие отека и гиперемии слизистой оболочки дистального отдел; пищевода, а наличие белесоватых налетов более характерно для больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом (89%), чем при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в стадии рефлюкс-эзофагита(61%; р<0,05).

3. Морфологические изменения СО пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью характеризовались гиперрегенераторными процессами в виде гиперплазии клеток базального слоя и увеличения высоты сосочков, а с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом преобладали воспалительная инфильтрация эпителия и подслизистого слоя. Степень расширения межклеточных пространств и в той, и в другой клинической ситуации одинаково выражена.

4. Гиперацидное состояние кислотопродуцирующей функции желудка характерно для обеих групп. При этом, pH в теле желудка при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни выше, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом (1,8±0,07 и 0,96±0,012; р<0,05). При достижении эрадикации Helicobacter pylori к 24 месяцу наблюдения в обеих группах внутрижелудочный pH был достоверно выше, чем в отсутствии эрадикации Helicobacter pylori и составил: в группе ГЭРБ в стадии РЭ соответственно 3,7±0,013 и 1,6±0,012 (р<0,05), в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ - 3,4±0,02 и 1,49±0,014 (р<0,05).

5. Кб месяцу наблюдения при достижении эрадикации Helicobacter pylori отмечается полная клиническая и эндоскопическая ремиссия рефлюкс-эзофагита, но с сохраненными морфологическими изменениями в виде расширения межклеточных пространств слизистой оболочки пищевода. В случаях, когда эрадикация Helicobacter pylori не была достигнута, клинические и эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита сохранялись.

6. Полное исчезновение морфологических признаков эзофагита после непрерывного лечения рабепразолом в течение 12 месяцев в суточной дозировке 20 мг отмечено только у 13% больных с ГЭРБ и у 7% больных с ЯБДПК (р<0,05). Достигнутый эффект сохранялся к 24 месяцу наблюдения.

При использовании терапии «по требованию» подобного эффекта не наблюдалось.

7. Наличие хеликобактерной инфекции, сдвиг pH в кислую сторону и расширение межклеточных пространств слизистой оболочки пищевода необходимо учитывать при проведении лечения и прогнозе течения рефлюкс-эзофагита у больных гастроэзофагеапьной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом.

Практические рекомендации

1. При обследовании больных с характерной жалобой на изжогу, боль за грудиной необходимо проведение эндоскопического исследования, прежде всего, с целью верификации состояния слизистой оболочки пищевода. При отсутствии эндоскопических признаков эзофагита необходимо провести морфологическое исследование слизистой оболочки пищевода.

2. Выявленные достоверные различия клинико-эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода при использовании различных вариантов длительной терапии ИПП свидетельствует о необходимости назначения больным ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ непрерывной терапии ИПП не менее 12 месяцев.

3. С учетом полученных данных клинико-эндоскопического и морфологического исследований в динамике, больным ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ при наличии HP необходимо проводить эрадикационную терапию.

4. При верификации гистологических изменений слизистой оболочки пищевода необходимо использовать эзофагопатический индекс (ЭПИ), который позволяет дать объективную комплексную оценку состояния слизистой оболочки пищевода с учетом всех морфологических проявлений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Васильев Ю.В., Чурикова A.A. Хронический панкреатит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вопросы и размышления). // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения. 2004. - с.66-70. Абакан;

2. Васильев Ю.В., Чурикова A.A. Язвенная болезн двенадцатиперстной кишки и хронический панкреатит. Что же, все так: первично? // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологш колопроктологии - 2004. - №3. - С. 71-74;

3. Дорофеенков М.Е., Сухарева Г.В., Чурикова A.A., Ковалев О.И. Факторы риска и распространенность ЖКБ у женщин. // Материалы > конференции гастроэнтерологов ЮФО. 27-28 апреля 2006г., Ростов-на-Дону. Вестник высших учебных заведений Северо-Кавказского округа. - 2006. №5.-с. 17;

4. Сухарева Г.В., Морозов И.А., Чурикова A.A. Результаты антихеликобактерной терапии при использовании различных схем эрадикации. // Материалы VII Съезда научного общества гастроэнтерологов России. 20-23 марта. 2007 г., с. 122. Москва;

5. Сухарева Г.В., Чурикова A.A. Отдаленные результаты антихеликобактерной терапии. // Материалы VII Съезда научного общества гастроэнтерологов России. 20-23 марта. 2007 г., с. 123. Москва;

6. Чурикова A.A., Сухарева Г.В. Состояние пищевода у больных ГЭРБ после лечения париетом в течение 12 месяцев. // Материалы II Конгресса терапевтов. 7-9 ноября. 2007г., с. 47. Москва;

7. Чурикова A.A., Сухарева Г.В. Изменение слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ, ассоциированной с хеликобактерным гастритом до проведения эрадикации HP и спустя 5 недель и через 12 месяцев после окончания терапии. // Материалы II Конгресса терапевтов. 7-9 ноября. 2007г., с. 28-29. Москва;

8. Чурикова A.A., Сухарева Г.В., Хомерики С.Г., Воробьева H.H. Изменение слизистой пищевода у больных ГЭРБ до и после длительной терапии париетом. // Тезисы 8-го съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 4-7 марта 2008г. МгАнахарсис (Б11)., с. 31-32;

9. Сухарева Г.В., Чурикова A.A., Хомерики С.Г., Воробьева H.H. Состояние пищевода и кислотопродуцирующая функция желудка у больных ГЭРБ до, через 5 и 48 недель лечения. // Тезисы 8-го съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 4-7 марта 2008г. М:Анахарсис (Б13)., с. 35-36;

10. Сухарева Г.В., Хомерики С.Г.,Чурикова A.A. Пищевода Барретта -клинико-морфологические изменения. // Тезисы 8-го съезда

Научного общества гастроэнтерологов России, 4-7 марта 2008г. М:Анахарсис (Б50)., с. 79-81;

11. Чурикова A.A., Хомерики С.Г., Сухарева Г.В. Морфологические изменения пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. // Тезисы 9-го съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 2-5 марта 2009г. М:Анахарсис (Б 93)., с. 115.

12. Лазебник Л.Б., Михайлов A.A., Николаев И.Н., Ноздря Д.А., Чурикова A.A. Оценка эффективности диагностики хеликобактериоза с помощью газоанализатора аммиака на основе МДП-сенсора в сравнении с методами инвазивной диагностики. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - №8. - С. 54-58.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГПОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ИПП - ингибиторы протонной помпы

КФЖ -кислотопродуцирующая функция желудка

ЛДПК - луковица двенадцатиперстной кишки

НЭРБ -неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

РЭ - рефлюкс-эзофагит

СО - слизистая оболочка

ЯБДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

HP - Helicobacter pylori

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭПИ - эзофагопатический индекс

В последние годы во всем мире отмечается снижение числа случаев заболеваемости язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и увеличение количества больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, как среди лиц трудоспособного возраста, так и среди пожилого населения [12, 23, 37]. Вместе с тем, отмечается тенденция к большему сочетанию язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с рефлюкс-эзофагитом [7, 11, 66, 114]. По мнению Аруина Л.И. и соавт. (2000), O'Connor H.J. (1999) частота сочетания этих заболеваний может достигать 50%. Появление рефлюкс-эзофагита при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки изменяет клинические проявления язвенной болезни, что в значительной степени усложняет своевременное распознавание основного заболевания (ГЭРБ, ЯБДПК, ЯБДПК+РЭ) [8, 34, 50, 52, 105]. Поэтому представляет особый интерес изучение особенностей клинических проявлений, кислотопродуцирующей функции желудка, а также эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода - тех составляющих, которые могут доминировать или разграничивать такие заболевания как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом [12, 20, 35, 36, 72, 124, 126].

Актуальность изучения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни обусловлена возможностью развития таких тяжелых осложнений, как пищевод Барретта и аденокарцинома, в широком спектре пищеводных и вне пищеводных проявлений, усложняющих своевременную диагностику и адекватное лечение заболевания. Остаются не ясными и нуждаются в уточнении взаимоотношения между гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и хеликобактерной инфекцией. Если роль Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки определена (Маастрихт I -1996, II - 2000, III - 2005) и разработаны рекомендации по лечению, предусматривающие наряду с антисекреторными препаратами включение антихеликобактерных лекарственных средств, то по анализу литературных данных, взаимоотношения Helicobacter pylori и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни являются предметом ожесточенных дискуссий [45, 51, 53, 54, 58, 59, 79, 95, 102, 104, 131] Не отработана тактика ведения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с рефлюкс-эзофагитом и наличием Helicobacter pylori [9, 13, 17, 18, 19, 25, 26, 42, 76, 93, 96, 111]. Не произведена морфологическая оценка слизистой оболочки пищевода в динамике до и после эрадикационной терапии у данных групп больных [69, 70, 77, 110, 119, 123, 132, 133]. Нет определенной точки зрения на продолжительность лечения антисекреторными препаратами при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с рефлюкс-эзофагитом, поскольку, по данным литературных источников, длительность терапии может составлять от 4-х недель до 12-24 месяцев и более [26,32, 33; 38, 67, 68, 71, 73,80,81,82, 84, 120].

Для выяснения этих вопросов нами было проведено данное исследование.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Выявить особенности клинических, эндоскопических и морфологических изменений пищевода у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с Helicobacter pylori.

ЗАДАЧИ:

1. Дать оценку клинико-эндоскопической картины и морфологических особенностей слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

2. Определить особенности кислотопродуцирующей функции желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

3. Провести динамическую оценку эффективности антихеликобактерной терапии (через 5 недель, 6, 12 и 24 месяца) у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

4. Провести динамическую оценку клинико-эндоскопической картины, кислотопродуцирующей функции желудка и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом, после длительной терапии антисекреторными препаратами.

5. На основе сопоставления клинико-эндоскопических особенностей и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода разработать критерии прогноза течения заболевания при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с Helicobacter pylori.

НОВИЗНА НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ:

Разработан научно-обоснованный подход к тактике ведения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом. Обосновано назначение пролонгированной терапии ингибиторами протонной помпы после успешной эрадикации Helicobacter pylori у данных больных.

Впервые изучена и проведена оценка состояния слизистой оболочки пищевода в динамике у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с Helicobacter pylori, в ближайшие и отдаленные сроки после использования различных схем антихеликобактерной терапии и длительного лечения антисекреторными препаратами.

Впервые разработан и введен в практику эзофагопатический индекс (ЭПИ), отражающий степень и характер морфологических изменений пищевода при рефлюкс-эзофагите.

Выявлены клинические и морфологические критерии эзофагита, имеющие прогностическое значение для исхода рефлюкс-эзофагита.

На основании полученных результатов впервые предложены оптимальные сроки проведения антисекреторной терапии при заболеваниях, сопровождающихся воспалительными изменениями пищевода.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Полученные данные позволили разработать оптимизированные подходы к диагностике и лечению рефлюкс-эзофагита у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori. С учетом динамики результатов морфологического исследования обоснована необходимость длительной антисекреторной терапии препаратами протонной помпы. При наличии Helicobacter pylori у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом показана целесообразность проведения антихеликобактерной терапии.

Результатом проведенного собственного исследования явились выводы и практические рекомендации для врачей общей клинической практики по проведению адекватного лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с Helicobacter pylori.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Проведение эффективной эрадикации Helicobacter pylori при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом способствует нормализации кислотопродуцирующей функции желудка, в том числе и после отмены антисекреторных препаратов, что влечет за собой исчезновение воспалительных (эндоскопических, гистологических) изменений слизистой оболочки пищевода и клинических симптомов рефлюкс-эзофагита.

2. Степень выраженности изжоги у больных с рефлюкс-эзофагитом находится в прямой корреляционной зависимости от степени расширения межклеточных пространств слизистой оболочки пищевода.

3. Непрерывная терапия ингибиторами протонной помпы в течение 12 месяцев способствует длительной ремиссии рефлюкс-эзофагита (до 24 месяцев наблюдения) у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, приводя к полному исчезновению гистологических признаков воспаления слизистой оболочки пищевода.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII, VIII, IX Съездах Научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2007, 2008, 2009 гг.), Международном X Славяно-Балтийском научном форуме Санкт-Петербург-Гастро-2008» (Санкт-Петербург, 2008 год), Digestive Disease Week 2009 (Чикаго, Иллинойс, 2009 год), XI European bridging meeting in gastroenterology (Белград, Сербия, 2009 год). Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИСССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 139 источников, из них 63 отечественных и 76 зарубежных. Работа иллюстрирована 14 рисунками, 8 диаграммами, 15 таблицами, 2 клиническими примерами.

ВЫВОДЫ

1. Изжога наблюдалась в 100% случаев у больных как с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита, так и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом. У больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью чаще определяли загрудинную боль (92% по сравнению с 13%; р<0,05), а у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом преобладали «голодные» боли в пилородуоденальной зоне (69,2%).

2. При эндоскопическом исследовании в 100% случаев выявляли наличие отека и гиперемии слизистой оболочки дистального отдела пищевода, а наличие белесоватых налетов более характерно для больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом (89%), чем при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в стадии рефлюкс-эзофагита(61%; р<0,05).

3. Морфологические изменения слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью характеризовались гиперрегенераторными процессами в виде гиперплазии клеток базального слоя и увеличения высоты сосочков, а с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом преобладали воспалительная инфильтрация эпителия и подслизистого слоя. Степень расширения межклеточных пространств и в той, и в другой клинической ситуации одинаково выражена.

4. Гиперацидное состояние кислотопродуцирующей функции желудка характерно для обеих групп. При этом, рН в теле желудка при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни выше, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом (1,8±0,07 и 0,96±0,012; р<0,05). При достижении эрадикации Helicobacter pylori к 24 месяцу наблюдения в обеих группах внутрижелудочный рН был достоверно выше, чем в отсутствии эрадикации Helicobacter pylori и составил: в группе ГЭРБ в стадии РЭ соответственно 3,7±0,013 и 1,6±0,012 (р<0,05), в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ - 3,4±0,02 и 1,49±0,014 (р<0,05).

5. К 6 месяцу наблюдения при достижении эрадикации Helicobacter pylori отмечается полная клиническая и эндоскопическая ремиссия рефлюкс-эзофагита, но с сохраненными морфологическими изменениями в виде расширения межклеточных пространств слизистой оболочки пищевода. В случаях, когда эрадикация Helicobacter pylori не была достигнута, клинические и эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита сохранялись в 69% случаев в группе ГЭРБ в стадии РЭ и в 72,6% случаев в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ.

6. Полное исчезновение морфологических признаков эзофагита после непрерывного лечения рабепразолом в течение 12 месяцев в суточной дозировке 20 мг отмечено только у 13% больных с ГЭРБ и у 7% больных с ЯБДПК (р<0,05). Достигнутый эффект сохранялся к 24 месяцу наблюдения. При использовании терапии «по требованию» подобного эффекта не наблюдалось.

7. Наличие хеликобактерной инфекции, сдвиг рН в кислую сторону и расширение межклеточных пространств слизистой оболочки пищевода необходимо учитывать при проведении лечения и прогнозе течения рефлюкс-эзофагита у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

L. При обследовании больных с характерной жалобой на изжогу, боль за грудиной необходимо проведение эндоскопического исследования, прежде всего, с целью верификации состояния слизистой оболочки пищевода. При отсутствии эндоскопических признаков эзофагита необходимо провести морфологическое исследование слизистой оболочки пищевода.

2. Выявленные достоверные различия клинико-эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода при использовании различных вариантов длительной терапии ИПП свидетельствует о необходимости назначения больным ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ непрерывной терапии ИПП не менее 12 месяцев.

3. С учетом полученных данных клинико-эндоскопического и морфологического исследований в динамике, больным ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ при наличии HP необходимо проводить эрадикационную терапию.

4. При верификации гистологических изменений слизистой оболочки пищевода необходимо использовать эзофагопатический индекс (ЭПИ), который позволяет дать объективную комплексную оценку состояния слизистой оболочки пищевода с учетом всех морфологических проявлений.