Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Клинико-эндоскопические и морфологические изменения пищевода у больных с рефлюкс-эзофагитом при хеликобактерположительной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни двенадцатиперстной к

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-эндоскопические и морфологические изменения пищевода у больных с рефлюкс-эзофагитом при хеликобактерположительной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни двенадцатиперстной к - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-эндоскопические и морфологические изменения пищевода у больных с рефлюкс-эзофагитом при хеликобактерположительной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни двенадцатиперстной к - тема автореферата по медицине
Чурикова, Алевтина Алексеевна Москва 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.47
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-эндоскопические и морфологические изменения пищевода у больных с рефлюкс-эзофагитом при хеликобактерположительной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни двенадцатиперстной к

На правах рукописи

Чурикова Алевтина Алексеевна

КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ

ИЗМЕНЕНИЯ ПИЩЕВОДА У БОЛЬНЫХ С РЕФЛЮКС-ЭЗОФАГИТОМ ПРИ ГЕЛИКОБАКТЕРПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ И ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

14.00.47 - гастроэнтерология 14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009 г.

003477580

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор института - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Г.В.Сухарева Доктор медицинских наук С.Г. Хомерики

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук В.И.Касьяненко Профессор, доктор медицинских наук А.И. Щеголев

Защита состоится «16»_октября_2009 года в _13_ часов

на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Адрес: 111123, г. Москва, ул. Шоссе Энтузиастов, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно -исследовательского института гастроэнтерологии (Адрес: 111123, г. Москва, ул. Шоссе Энтузиастов, 86)

Автореферат разослан «16»_сентября_2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор И.А. Комиссаренко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В последние годы во всем мире отмечается снижение числа случаев заболеваемости язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (Я БД ПК) и увеличение количества больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), как среди лиц трудоспособного возраста, так и среди пожилого населения (Ильченко A.A., 2000; Васильев Ю.В., 2004; Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2007). Вместе с тем, отмечается тенденция к большему сочетанию ЯБДК с рефлюкс-эзофагитом (РЭ) (Васильев Ю.В., 2003; Bardhan K.D. et al, 2004; Richter J.E., 2004; Буеверов A.O., Лапина T.Jl., 2006). По мнению Аруина Л.И. и соавт. (2000), O'Connor H.J. (1999) частота сочетания этих заболеваний может достигать 50%. Появление РЭ при ЯБДК изменяет клинические проявления ЯБДПК, что в значительной степени усложняет своевременное распознавание основного заболевания (ГЭРБ, ЯБДПК, ЯБДПК+РЭ) (Burger D.W. et al., 1990; Раков А.Л. с соавт., 2001; Никольская К.А., 2003; Циммерман Я. С., Вологжанина Л. Г., 2007). Поэтому представляет особый интерес изучение особенностей клинических проявлений, кислотопродуцирующей функции желудка, а также эндоскопических и морфологических изменений слизистой пищевода - тех составляющих, которые могут доминировать или разграничивать такие заболевания как ГЭРБ, ЯБДПК, НЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ (Ивашкин В.Т., 2002; Васильев Ю.В., 2004; Moayyedi P. et al., 2007).

Актуальность изучения ГЭРБ обусловлена возможностью развития таких тяжелых осложнений, как пищевод Барретта и аденокарцинома, в широком спектре пищеводных и вне пищеводных проявлений, усложняющих своевременную диагностику и адекватное лечение заболевания. Остаются не ясными и нуждаются в уточнении взаимоотношения между ГЭРБ и хеликобактерной инфекцией. Если роль Н. pylori (HP) при ЯБДПК определена (Маастрихт I - 1996, II - 2000, III - 2005) и разработаны рекомендации по лечению, предусматривающие наряду с антисекреторными препаратами включение антихеликобактерных лекарственных средств, то по анализу литературных данных, взаимоотношения HP и ГЭРБ являются предметом ожесточенных дискуссий (Трухманов A.C., 2001; Расе F., Bianchi Poro G., 2000; Leung W. К., Graham D. Y., 2001; Vakil N.B., Go M. F., 2001;

Maton P.N.,2001; Цуканов В.В., Гаркун O.J1., 2002; Осипенко М.Ф. с соавт., 2005; Самедов Б.Х. с соавт., 2006; Хомерики Н.М., 2007). Не отработана тактика ведения больных ГЭРБ с РЭ и наличием HP (Calam J., 1997; Abbas Z., et al. 2001; Delaney E. McColl K., 2005; Минушкин O.H., 2007). He произведена морфологическая оценка слизистой оболочки пищевода в динамике до и после эрадикационной терапии у данных групп больных (Dent J. et al., 1999; Befrits R. et al., 2000; Villanacci V. et al., 2001; Nishiyama Y. et al., 2002; Vieth M.et al., 2004). Нет определенной точки зрения на продолжительность лечения антисекреторными препаратами при ГЭРБ с РЭ, поскольку, по данным литературных источников, длительность терапии может составлять от 4-х недель до 12-24 месяцев и более (Калинин А.В., 2004; Исаков В.А., 2005; Минушкин О.Н. с соавт., 2006; Маев И.В., с соавт. 2007; Sontag S., Robinson M., Roufail W. et.al. 1997; Chiba N. et al., 1997; Farrow D., Vaughan T., Sweeney С. et.al., 2000; Gillen D., et al. 1999; Farup P., et al. 2001; Fendrick A, et.al. 2004).

Для выяснения этих вопросов нами было проведено данное исследование.

Цель исследования

Выявить особенности клинических, эндоскопических и морфологических изменений пищевода у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с HP.

Задачи

1. Дать оценку клинико-эндоскопической картины и морфологических особенностей слизистой пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

2. Определить особенности кислотопродуцирующей функции желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

3. Провести динамическую оценку эффективности антихеликобактерной терапии (через 5 недель, 6, 12 и 24 месяца) у больных

гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

4. Провести динамическую оценку клинико-эндоскопической картины, кислотопродуцирующей функции желудка и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом, после длительной терапии антисекреторными препаратами.

5. На основе сопоставления клинико-эндоскопических особенностей и морфологических изменений слизистой пищевода разработать критерии прогноза течения заболевания при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с HP.

Научная новизна работы

Разработан научно-обоснованный подход к тактике ведения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом. Обосновано назначение пролонгированной терапии ингибиторами протонной помпы после успешной эрадикации HP у данных больных.

Впервые изучена и проведена оценка состояния слизистой оболочки пищевода в динамике у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с Н. pylori, в ближайшие и отдаленные сроки после использования различных схем антихеликобактерной терапии и длительного лечения антисекреторными препаратами.

Впервые разработан и введен в практику эзофагопатический (ЭПИ) индекс, отражающий степень и характер морфологических изменений пищевода при рефлюкс-эзофагите.

Выявлены клинические и морфологические критерии эзофагита, имеющие прогностическое значение для исхода рефлюкс-эзофагита.

На основании полученных результатов впервые предложены оптимальные сроки проведения антисекреторной терапии при заболеваниях, сопровождающихся воспалительными изменениями пищевода.

Практическая значимость работы Полученные данные позволили разработать оптимизированные подходы к диагностике и лечению РЭ у больных ГЭРБ и ЯБДПК, ассоциированных с HP. С учетом динамики результатов морфологического исследования обоснована необходимость длительной антисекреторной терапии препаратами протонной помпы. При наличии HP у больных ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ показана целесообразность проведения антихеликобактерной терапии.

Результатом проведенного собственного исследования явились выводы и практические рекомендации для врачей общей клинической практики по проведению адекватного лечения ГЭРБ и ЯБДПК, ассоциированных с HP.

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII, VIII, IX Съездах Научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2007, 2008, 2009 гг.), международном X Славяно-Балтийском научном форуме Санкт-Петербург-Гастро-2008» (Санкт-Петербург, 2008 год), Digestive Disease Week 2009 (Чикаго, Иллинойс). Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Структура и объем дисссертации Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 168 источников, из них 73 отечественных и 95 зарубежных. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 16 диаграммами, 19 таблицами, 2 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексное обследование и динамическое наблюдение больных проводилось в период с 2005 по 2007 гг. включительно на базе Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии в отделении заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта и консультативно-диагностическом отделении с дальнейшим амбулаторным наблюдением и лечением в течение 24 месяцев. Пациенты подвергались динамическому наблюдению через 5 недель, 6, 12 и 24 месяца после первичного обследования.

Рисунок 1. Дизайн исследования

(п=142)

Анализ клинической картины _. рН-метрия

и оценка качества жизни

эгдс

Группы больных

l I

ГЭРБ в стадии ЯБДПК + эзофагит

рефлюкс-эзофагша (л=69)

(п=73)_^_

Биопсия СОЖ -1. Морфологическое исследование пищевода и желудка 2. Выявление НР-инфекции

Быстрый Цитология Гистология Аммонийный Определение титра уреазный тест дыхательный тест антител к НР

НР (+)-положит. (п=112) ~*и1),,

* ' { 1 ' НР (-) - отриц.

Выбор схемы эрадикации (п-30)

В исследовании принимали участие 142 больных ЯБДПК в сочетании с РЭ и ГЭРБ в стадии РЭ (рис. 1). Каждому больному проведена прицельная биопсия слизистой оболочки желудка и пищевода, а также определение наличия НР-инфекции пятью методами. Наличие или отсутствие НР-инфекции подтверждали совокупностью двух и более диагностических методов. С учетом критериев исключения было отобрано 112 НР-позитивных больных, среди них I группу составили 58 больных ГЭРБ в стадии РЭ, II группу 54 больных ЯБДПК в сочетании РЭ. Средний возраст больных 39,1±14,8 лет и 52,2±15,6 лет соответственно. НР-негативные больные (30 больных) в последующем исследовании участия не принимали. В исследование были включены больные, как с наличием язвенного дефекта

ЛДПК, так и с рубцово-язвенной деформацией ЛДПК, в сочетании с РЭ, проявления которого совпадали со второй стадией ГЭРБ по классификации Ю.В. Васильева (1998 г): стадия незначительно, умеренно выраженного эзофагита.

Таблица 1. Характеристика обследованных НР-позитивных больных

Распределение больных по полу, возрасту, а также в зависимости от длительности заболевания представлено в таблице 1.

В дальнейшем 112 HP-позитивных больных были рандомизированы для получения определенной схемы антихеликобактерной терапии и терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП).

Критериями включения больных в исследование были: наличие клинических симптомов обострения ЯБДПК (болевой синдром, характеризующийся голодными и/или ночными болями в эпигастральной и/или пилородуоденальной области), наличие и выявление при ЭГДС язвенного дефекта или постъязвенного рубца ДПК с сопутсвующими воспалительными изменениями гастродуоденапьной зоны, а также обязательное наличие клинических симптомов РЭ, таких как: изжога, отрыжка (пищей, воздухом и/или кислым содержимым), боль за грудиной, а также симптомов, ассоциированных с нарушением моторики верхнего отдела желудочно-кишечного тракта или гиперчувствительностью желудка к растяжению (раннее насыщение, чувство распирания и переполнения в эпигастральной области, вздутие в подложечной области, возникающие после приема пищи, тошнота, рвота, срыгивания) и воспалительных изменений СО пищевода при ЭГДС. Количество тех или иных жалоб, различная степень их выраженности и продолжительности у обследованных больных была довольно вариабельной. При этом многое зависело от стадии заболевания и наличия сопутствующей патологии.

Из исследования исключались HP-негативные больные ЯБДПК и ГЭРБ; а также с желчнокаменной болезнью, заболеваниями печени, тяжелой патологией сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, почек, сахарным диабетом как первого, так и второго типов, патологией щитовидной железы, перенесшие оперативное вмешательство на органах брюшной полости, беременные женщины, а также группа пациентов, получающих длительно ряд препаратов, влияющих на тонус нижнего пищеводного сфинктера, в частности: прогестерон, блокаторы кальциевых каналов и др.

Клиническое обследование больных включало детальный расспрос больных для выяснения жалоб. При сборе анамнеза особое значение придавали наличию кардинального симптома ГЭРБ и РЭ - изжоге. Изжога оценивалась по известной бальной шкале Likert, где «1» балл - отсутствие изжоги; «2» балла - слабая изжога (можно не замечать, если не думать об изжоге); «3» балла - умеренная изжога (не удается не замечать, но не нарушает дневную активность и сон); «4» балла - сильная изжога (нарушает дневную активность и сон); «5» баллов - очень сильная изжога (значительно нарушает или делает временно невозможной дневную активность и сон, требуется отдых).

Эзофагогастродуоденоскопию всем больным проводили аппаратом Pentax FG-29P с прицельной биопсией слизистой оболочки из нижней трети пищевода, из антрального отдела и тела желудка. Каждому больному проводилось морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода и желудка.

Для исследования базапьной и стимулированной кислотообразующей функции желудка всем больным исходно и в указанные сроки после терапии проводили 2-х часовую рН-метрию с использованием отечественного аппарата - «Гастроскан - 5», с обязательной отменой антисекреторных препаратов за три дня до проведения рН-метрии.

В исследовании, при оценке состояния гистологических изменений слизистой пищевода у больных, используется введенный нами эзофагопатический индекс (ЭПИ), полученный при суммации двух бальных шкал оценки морфологических изменений пищевода (по Y. Nishiyama et al., 2002 и по Villanacci et al., 2001).

Рисунок 2. Алгоритм оценки гистологических изменений

Алгоритм оценки гистологических изменений в слизистой оболочке пищевода (по V. ГчЪЫуата а1., 2002).

• Толщина базального слоя:

• о - <15% всей толщины многослойного плоского эпителия

• 1-15-50%

• 2 - > 50%

• Высота сосочков:

• о - < 50% эпителия

• 1 - 50-75%

• 2 - > 75%

• Воспалительная инфильтрация эпителия:

• о - только лимфоциты

• ] - небольшая инфильтрация эозинофилами и нейтрофилами

• 2 - выраженная инфильтрация

• Воспалительная инфильтрация собственной пластинки

• о - отсутствует

• 1 - инфильтрация без формирования фолликулов

• 2 - инфильтрация + фолликулы

• Ширина межклеточных пространств (по УШапасс! е( а)., 2001)

• о - отсутствие расширения

• 1 - очаговое расширение

• 2 - отдельные резко расширенные межклеточные пространства

• з-диффузное расширение межклеточных пространств

Алгоритм оценки гистологических изменений в слизистой оболочке пищевода, в основу которого заложены толщина базального слоя, высота сосочков, степень воспалительной инфильтрации эпителия, воспалительная инфильтрация собственной пластинки, ширина межклеточных пространств, представлен на рис.2.

В соответствии с поставленными задачами, 112 НР-позитивных больных были рандомизированы для проведения определенной схемы антихеликобактерной терапии (рис. 3; табл. 2). Рисунок 3. Схемы эраднкации

Клиническая характеристика групп больных в зависимости от схем лечения

Выбор схемы арадикации

3-х компонентная:

4-х компонентная:

рабепраэол 20 мг х 2р; клармтромицин (00 мг х 2р; амоксициллин 1000 мг х 2р в течение 7 дней

рабепраэол 20 мг х 2р; висмута оубцитрат 240 мгх 2р; амоксициллин 1000 мгх 2р; нифурател

400 мг х 2р в течение 7

Дней п>бЗ

Контроль зрадикации НР

НР не выявлен па45 (76%) выявлен п©14 (24%)

НР не выявлен п«44 (83%) выявлен п=9(17%)

Таблица 2. Распределение групп больных в зависимости от схемы эрадикации

Трехкомпонентная схема антихеликобактерной терапии п=59 (52,6%)

Диагноз Количество больных Мужчины Женщины Препараты Сроки

ГЭРБ в стадии РЭ 35 17 18 рабепразол 40мг/сут, кларитромицин 1000 мг/сут, амоксициллин 2000 мг/сут 7 дней

ЯБДПК в сочетании с РЭ 24 14 10

Четырехкомпонентная схема антихеликобактерной терапии п=53 (47,4%)

ГЭРБ в стадии РЭ 23 9 14 Висмута субцитрат 480 мг/сут, нифурател 800 мг/сут, амоксициллин 2000 мг/сут, рабепразол 40 мг/сут. 7 дней

ЯБДПК в сочетании с РЭ 30 14 16

Трехкомпонентную схему эрадикации НР, включавшую в себя рабепразол 40мг/сутки, кларитромицин ЮООмг/сут и амоксициллин 2000мг/сутки в течение 7 дней, получали 35 (60,3%) больных I группы и 24 (44,4%) больных II группы, а четырехкомпонентную (рабепразол 40мг/сутки, висмута субцитрат 480мг/сутки; амоксициллин 2000 мг/сутки, нифурател 800 мг/сутки в течение 7 дней) - 23 (39,7%) и 30 (55,6%) больных соответственно. Контроль эрадикации НР проводился не менее чем двумя методами не ранее чем через 5 недель после окончания антихеликобактерной терапии.

Таблица 3. Распределение больных по группам в зависимости от схемы длительной терапии ИПП.

.__^ Схема терапии Группы больных ~ '------- Непрерывная терапия рабепразолом 20мг/сут в течение 12 месяцев Терапия по-требованию в течение 12 месяцев

ГЭРБ в стадии РЭ (п=47) 26(55,3%) 21(44,7%)

ЯБДПК в сочетании с РЭ(п=42) 23(54,8%) 19(45,2)

ВСЕГО п=89 49 40

В свою очередь в зависимости от достижения или отсутствия эрадикации больные I группы (ГЭРБ в стадии РЭ) были разделены на 2 подгруппы (табл. 3).

1 подгруппа, которую составили 47(81,0%) больных с достигнутой эрадикацией НР, получали длительную терапию ИПП, из них 26(55,3%) получали непрерывную терапию рабепразолом в дозе 20 мг/сутки в течение 12 месяцев, а 21(44,7%) больной - терапию рабепразолом «по требованию» в течение 12 месяцев.

2 подгруппа - 11(19%) больных без эрадикации HP получала симптоматическую терапию основного заболевания: метоклопрамид ЗОмг/сутки в течение 14дней, маалокс 15 мл х 4 раза в сутки в течение 4 недель.

II группу больных составили 54 больных ЯБДПК в сочетании с РЭ. Эта группа также была разделена на 2 подгруппы.

1 подгруппа, которую составили 42(77,8%) больных с эрадикацией HP, получала длительную терапию ИПП, из них 23(54,8%) больных получали раберпазол 20 мг/сутки ежедневно в течение 12 месяцев, а 19(45,2%) принимали рабепразол в режиме «по требованию».

2 подгруппа - 12(22,2%) больных без эрадикации HP получала маалокс 15 мл х 4 раза в сутки в течение 4 недель и метоклопрамид ЗОмг/сутки в течение 2 недель.

Следует отметить, что повторное клинико-эндоскопическое и морфологическое исследование во всех группах и подгруппах больных проводилось в сроки: 6, 12 и 24 месяца наблюдения с контролем эрадикации HP и дальнейшими рекомендациями лечения.

Статистическую обработку полученных результатов проводили методом вариационной статистики, достоверность различий средних величин сравниваемых показателей оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа для множественных сравнений, критерий Стьюдента для сравнения двух величин. Использовался пакет прикладных программ Statistica v. 6,0; Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Glantz 1998.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности клинико-эндоскопической картины у больных ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ

Для решения поставленной задачи: определение особенностей клинико-эндоскопической картины у больных ГЭРБ в стадии РЭ и ЯБДПК в сочетании с РЭ, нами было обследовано в консультативно-диагностическом отделении ЦНИИ гастроэнтерологии 142 больных. С учетом критериев исключения отобрано 112 HP-позитивных больных, из них 58 больных ГЭРБ в стадии РЭ (I группа) и 54 больных ЯБДПК в сочетании с РЭ (II группа). Сравниваемые группы существенно не различались по возрастно-половому составу, средней продолжительности заболевания, частоте обострений, и,

следовательно, полученные нами результаты клинических, эндоскопических исследований и интрагастрального рН могут быть сопоставимы в исследуемых группах.

В результате нашего исследования установлены некоторые особенности клинико-эндоскопической картины в группах сравнения. Вопрос сочетанного течения и взаимного влияния ЯБДПК и ГЭРБ представляет существенный интерес. Гастродуоденостаз при обострении ЯБДПК и при наличии рубцовой деформации ДГЖ теоретически является дополнительным фактором патогенеза ГЭРБ, однако, не находит отражения в особенностях клинической картины и состояния слизистой оболочки пищевода при сочетании этих заболеваний.

Таблица 4. Клиническая характеристика групп больных до проведения эрадикации НР

-----Группы больных I группа (ГЭРБ в II группа (ЯБДПК

..........._............ стадии РЭ) в сочетании с РЭ) Р

СИМПТОМЫ --- п=58 п=54

Изжога в баллах

«1» балл - отсутствие изжоги - - -

«2» балла - слабая изжога - - -

«3» балла - умеренная изжога 28 (48,3%) 25 (46,3%) р>0,05

«4» балла - сильная изжога 29 (50%) 27 (50%) р>0,05

«5» баллов - очень сильная изжога 1 (1,7%) 2 (3,7%) р>0,05

Болевой синдром

Боль за грудиной 53 (92%) 7 (13%) р<0,05

Боль в эпигастральной области 10(17%) 11 (21%) р>0,05

Боль в пилородуоденальной области - 37 (69,2%) р>0,05

Диаграмма 1. Характеристика различных форм болевого синдрома в исследуемых группах больных до эрадикации НР.

I группа (ГЭРБ в II группа (ЯБДПК + РЭ)

Примечание: *р < 0.05 в сравнении групп

Как видно из таблицы 4, при оценке изжоги в баллах мы не получили достоверных различий между I группой (ГЭРБ) и II группой (ЯБДПК в сочетании с РЭ). Клиническими проявлениями рефлюкс-эзофагита 1 стадии у больных как с ГЭРБ, так и ЯБДПК является изжога одинаковой интенсивности (3-4 балла по шкале 1йкеП), среднее значение изжоги в баллах в I группе составило 3,7±0,23 и во II группе - 3,5±0,32. Однако, достоверно чаще в группе ГЭРБ в стадии РЭ встречались боли за грудиной, чем в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ - у 53(92%) больных и 7(13%) больных соответственно (р<0,05) (диаграмма!).

Таблица 5. Эндоскопическая картина в различных группах при первичном

обследовании

"" --^Группы больных ЭГДС картина -— I группа (ГЭРБ в стадии РЭ)п-58 II группа (ЯБДПК в сочетании с РЭ) п=54 Р

Недостаточность кардии 58 (100%) 54(100%)

Отек СО пищевода 58(100%) 54(100%)

Гиперемия СО пищевода 58 (100%) 54(100%) -

Наличие белесоватых налетов на СО пищевода 35(61%) 48 (89,7%) р<0,05

ГПОД 20 (34%) 16(29%) р>0,05

ядпк - 44(81%) -

Рубцово-язвенная деформация ЛДПК - 10(19%) -

При оценке эндоскопической картины (табл. 5) не отмечено существенных различий в частоте выявления эзофагита между указанными группами. Так, терминальный эзофагит выявлен в 100% случаев как в I, так и во II группах. При сравнении отдельных составляющих воспалительных изменений СО пищевода выявлено, что достоверно чаще встречалось наличие белесоватых налетов на СО пищевода в группе больных ЯБДПК в сочетании с РЭ - в 89,7% случаев, против 61% случаев в группе ГЭРБ в стадии РЭ (р<0,05)

Таким образом, показано, что ЯБДПК не влияет на выраженность и частоту изжоги, не приводит к более выраженным эндоскопическим изменениям слизистой оболочки пищевода, то есть не ухудшает течение РЭ в момент обострения ЯБДПК.

Особенности гистологических изменений слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ

В соответствии с поставленными задачами при анализе данных морфометрического исследования слизистой оболочки пищевода до

проведения терапии было установлено, что наиболее выраженные гистологические изменения наблюдаются у больных I группы (табл. 6). Эзофагопатический индекс при этом заболевании составил ЭПИ=2,33±0,09. Этот индекс был существенно ниже у больных II группы ЭПИ=1,92±0,17 (р<0,05).

Таблица 6. Значение ЭПИ в группах больных до лечения

Группы больных Значение ЭПИ М±ш

ГЭРБ 2,33±0,09*

ЯБДПК в сочетании с РЭ 1,92±0,17

Примечание: *р<0,05 в сравнении групп

Таблица 7. Морфометрические показатели гистологических изменений слизистой оболочки пищевода в баллах в различных группах

Морфометрические показатели ГЭРБ п=58 ЯБДПК в сочетании с РЭ п=54

М±т М±т

Гиперплазия клеток базального слоя * 1,83±0,02** * 0,9±0,03**

Увеличение высоты сосочков 1,71 ±0,03** 0,7±0,03**

Воспалительная инфильтрация эпителия 1,1 ±0,04** 1,89±0,02**

Воспалительная инфильтрация собственной пластинки * 0,42±0,02** * 1,76±0,03**

Ширина межклеточных пространств 2,04±0,04 1,98±0,03

Примечание: *р<0,01 в сравнении внутри групп **р<0,01 в сравнении групп

Рисунок 4. Гиперрегенераторная эзофагопатия при ГЭРБ (х120)

Рисунок 5. Выраженная воспалительная инфильтрация, межклеточный отек и десквсиюция клеток слизистой оболочки пищевода при ЯБДПК в сочетании с РЭ (х250)

При сравнении степени выраженности различных составляющих компонентов гистологической картины слизистой оболочки пищевода, установлено, что особенностью морфологической картины в I группе (ГЭРБ) является преобладание гиперрегенераторных изменений над воспалительными (р<0,01), тогда как во II группе (ЯБДПК в сочетаниии с РЭ), напротив, воспалительная инфильтрация эпителия и подслизистого слоя оболочки пищевода преобладала на регенераторными изменениями (табл. 7) (рис.4, 5). Однако, степень выраженности расширения межклеточных пространств в группах I и II группах не имела существенных различий.

При сравнении степени выраженности различных составляющих компонентов гистологического исследования и клинических проявлений основного заболевания выявлено, что тесная корреляционная связь прослеживается лишь между кардинальной жалобой больных - изжогой и таким компонентом, как расширение межклеточных пространств, при расчете коэффициента корреляции Спирмена г5=0,87 (р<0,01). Так, степень выраженности изжоги в баллах находится в прямой зависимости от состояния межклеточных пространств СО пищевода. Для остальных компонентов морфометрического исследования показана корреляционная связь с уровнем изжоги средней и слабой силы: воспалительная инфильтрация собственной пластинки - г =0,43 (р<0,001); воспалительная инфильтрация эпителия - г = 0,37 (р=0,001); толщина базапьного слоя - г = 0,32 (р<0,001); высота сосочков - г = 0,25(р<0,001).

Особенности кислотопродуцирующен функции желудка у больных ГЭРБ в стадии РЭ и ЯБДПК в сочетании с РЭ.

При анализе результатов исследования кислотопродуцирующей функции желудка у всех 112 больных ГЭРБ и ЯБДПК, сочетающейся с РЭ, инфицированных НР, выявлено гиперацидное состояние КФЖ (средние значения рН тела желудка при ГЭРБ в стадии РЭ 1,8+0,07; при ЯБДПК в сочетании с РЭ - 0,96±0,012 при р<0,05).

Результаты лечения больных ГЭРБ в стадии РЭ и ЯБДПК в сочетании с РЭ, инфицированных НР.

Следует отметить, что для выявления НР и оценки эффективности эрадикации НР в ранний и отдаленный периоды было впервые применено 5

методов: аммонийный дыхательный тест, быстрый уреазный тест, цитологическое и гистологическое исследование биоптата антрального отдела и тела желудка, определение титра антител к НР. Такой подход обеспечил доказательность обсемененности НР СОЖ. Наличие НР подтверждали только совокупностью двух и более методов.

Таблица 8. Эффективность эрадикации НР в различных группах через 5 недель после окончания антихеликобактерной терапии.

I группа п-58 II группа п=54

3-х компонентная схема эрадикации п=35 4-х компонентная схема эрадикации п=23 3-х компонентная схема эрадикации п=24 4-х компонентная схема эрадикации п=30

НР-негативные п=89 (79,5%) 28 (80%) 19(82,6%) 16(66,7%) 26 (86,6%)

НР-позитивные п=23 (20,5%) 7 (20%) 4(17,4%) 8 (33,3%) 4(13,4%)

При первичном контрольном исследовании через 5 недель после завершения антихеликобактерной терапии безуспешность эрадикационной терапии констатирована у 23 (20,5%) больных, из них 11 больных с ГЭРБ в стадии РЭ и 12 больных ЯБДПК в сочетании с РЭ; у оставшихся 89 (79,5%) больных эрадикация НР была достигнута, из них 47 больных I группы и 42 больных II группы (табл. 8). Эрадикационный эффект сохранялся в течение 24 месяцев наблюдения.

Следует отметить, что нами выявлен несколько больший процент успешной эрадикации при использовании четырехкомпонентной схемы лечения перед трехкомпонентной схемой в обоих группах - 82,6% против 80% в группе ГЭРБ в стадии РЭ и 86,6% против 66,7% в группе больных ЯБДПК в сочетании с РЭ соответственно. Однако, мы не получили достоверного статистического подтверждения преимущества ни одной из указанных методик.

Таблица 9. Клиническая эффективность лечения

Группы больных Изжога (среднее значение в баллах) М±т

Исходно 5 недель 6 месяцев 24 месяца Р-до лечения и через 24 месяца наблюдения

ГЭРБ в стадии РЭ п=58 С эрадикацией 3,7 ±0,23 1,6 ±0,18 1,4 ±0,11 0,98 ±0,18 <0,05

>ез эрадикации 3,7 ± 0,23 1,8 ± 0,17 2,8 ± 0,2 3,9 ± 0,23 >0,05

ЯБДПК в сочетании с РЭ п=54 С эрадикацией 3,5 ±0,21 1,5 ±0,2 1,3 ±0,2 1,2 ± 0,12 <0,05

>ез эрадикации 3,5 ±0,21 1,9 ±0,2 2,6 ± 0,23 3,6 ± 0,24 >0,05

Диаграмма 2 Наличие изжоги у больных ГЭРБ в стадии РЭ с учетом эрадикации НР

НР- НР+

Примечание:*р<0,05 в сравнени внутри группы

Диаграмма 3. Наличие изжоги у больных ЯБДПК в сочетании с РЭ с учетом эрадикации НР

НР- НР+

Примечание:*р<0,05 в сравнени внутри группы

Так как кардинальным симптомом являлась изжога, выявляемая в 100% случаев как в I, так и во II группах больных, то при оценке динамики клинической картины произведен анализ именно этого симптома основного заболевания. В результате, в ближайшие сроки наблюдения (через 5 недель после окончания эрадикационной терапии) достоверных различий в количестве больных, испытывающих изжогу, не получено. Однако, через 6 месяцев наблюдения в обеих группах достоверно чаще отмечалось выявление изжоги у больных с наличием НР: в 68% случаев при ГЭРБ в стадии РЭ и в 89% случаев при ЯБДПК в сочетании с РЭ (диаграмма 2, 3).

■ Исходно

■ через 5 недель

□ через 6 месяцев

□ через 24 месяца

Причем выраженность изжоги в баллах была достоверно ниже по сравнению с исходным уровнем лишь при достигнутой эрадикации. Данная закономерность прослеживалась в обеих группах до 24 месяца наблюдения (табл. 9). Однако, достоверных различий по выраженности изжоги в различные сроки наблюдения между группами не выявлено. Диаграмма 4. Наличие терминального эзофагита по данным ЭГДС у больных ГЭРБ в стадии РЭ с учетом эрадикации НР

НР- НР+

Примечание: *р<0,05 в сравнени внутри группы

Диаграмма 5. Наличие терминального эзофагита по данным ЭГДС у больных ЯБДПК в сочетании с РЭ с учетом эрадикации НР.

Примечание:*р<0,05 в сравнени внутри группы

При анализе эндоскопической картины рецидивов ЯБДПК не было отмечено, в связи с чем основное внимание уделялось выявлению РЭ. Так, достоверно установлено, что у больных обеих групп после достижения эрадикации НР эндоскопическая ремиссия рефлюкс-эзофагита была получена к 6 месяцу наблюдения, тогда как при наличии НР-инфекции терминальный эзофагит выявлен в 69% случаев в группе ГЭРБ в стадии РЭ и 72% случаев в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ (диаграмма 4, 5)

Диаграмма 6. Динамика КФЖ с учетом эрадикации НР у больных ГЭРБ в стадии РЭ

• жШ

МЛ

1-1' ЩШ^^ГшЯ^^^Г Эрадикация + (НР-)

о /шг. И^/эради'ация •(нр+»

Через 5 недель Через 24 месяца

Ш Эрадкиацмя ■ (НР*) ■ Эрадикация • |НР ) Эрадикация - (НР») а Эраднкация •

1ЯЧI

Примечание:* р <0.05 в сравнении внутри группы I |римечание: * р <0,05 в сравнении внутри группы

При анализе результатов кислотопродуцирующей функции желудка у всех 112 больных при первичном обследовании выявлено гиперацидное состояние КФЖ (средние значения рН тела желудка при ГЭРБ в стадии РЭ 1,8+0,07; при ЯБДПК в сочетании с РЭ - 0,96±0,012 при р<0,05). Однако, через 5 недель после проведения курса антихеликобактерной терапии у больных с достигнутой эрадикацией НР отмечено достоверное повышение уровня рН тела желудка в обеих группах по сравнению с больными без эрадикационного эффекта. Так, в группе больных ГЭРБ среднее значение рН тела желудка при достигнутой эрадикации НР составило 2,9±0,012 против 1,7±0,012 у больных этой же группы без эрадикации НР(р<0,05); в группе больных ЯБДПК в сочетании с РЭ - 2,6±0,014 и 0,98±0,012 соответственно (р<0,05). Еще больший интерес представляет состояние кислотопродукции у обследованных больных через 24 месяца наблюдения, то есть через год после отмены ИПП(диаграмма 6,7) В проведенном нами исследовании показано, что после достижения эрадикации НР, длительной терапии ИПП в течение 12 месяцев, после отмены ИПП внутрижелудочный рН был достоверно выше, чем у НР-позитивных и составил: в группе ГЭРБ в стадии РЭ соответственно 3,7±0,013 и 1,6±0,012 (р<0,05), в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ - 3,4±0,02 и 1,49±0,014 (р<0,05).

Следуя приведенным данным, можно утверждать, что наличие НР-инфекции провоцирует кислотообразование в теле желудка, а успешная эрадикация НР, в свою очередь, способствует нормализации образования соляной кислоты, в том числе и после отмены ИПП.

Таким образом, установлено, что после успешной эрадикации НР течение РЭ в исследуемых группах было более благоприятным, чем в группе

Диаграмма 7. Динамика КФЖ с учетом эрадикации ИР у больных ЯБДПК ч сочетании с РЭ

Через5«едепь Мере, 24 месяца

без эрадикации: симптомы возникали реже и были менее выраженными; к 6 месяцу наблюдения была достигнута полная эндоскопическая ремиссия, но с сохранением морфологических изменений СО пищевода в виде расширения межклеточных пространств. В случаях, когда эрадикация НР не была достигнута, несмотря на проводимую терапию клинические и эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита, а также повышенный уровень кислотопродукции сохранялись до 24 месяца наблюдения.

Оценка эффективности длительной терапии ИПП у больных ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ

Больным ГЭРБ показана длительная терапия ИПП. Известно, что преждевременная отмена ИПП приводит к быстрому возврату симптомов и поражению СО пищевода. В нашем исследовании показано, что возникновение изжоги прямо зависит от КФЖ, а результатом воздействия кислоты на СО пищевода являются расширения межклеточных пространств, наблюдаемые независимо от наличия или отсутствия воспаления, а это приводит к повышению межклеточной проницаемости, в результате чего кислота непосредственно воздействует на чувствительные нервные окончания, расположенные в пределах межклеточных пространств. Именно с этими ультраструктурными изменениями связывают быстрое рецидивирование симптомов ГЭРБ при отмене ИПП. Таким образом, целью длительной терапии ИПП является контроль кислотопродукции для нормализации межклеточных промежутков. В связи с вышесказанным, проводя оценку эффективности длительной антисекреторной терапии, нами в первую очередь исследовалась динамика морфологических изменений СО пищевода.

Длительную терапию ИПП (рабепразолом) получали 89 больных с достигнутой эрадикацией НР, из них 47(52,8%) больных ГЭРБ в стадии РЭ и 42(47,2%) больных ЯБДПК в сочетании с РЭ. При этом 49(55%) больных составили 1 подгруппу и получали непрерывную терапию рабепразолом в дозе 20 мг в сутки ежедневно в течение 12 месяцев, (26 больных 1 группы и 23 больных II группы), а 40(45%) больных, составивших 2 подгруппу, получали рабепразол в режиме «по требованию».в течение 12 месяцев, (21 больной I группы и 19 больных II группы). Эффективность лечения

антисекреторными препаратами оценивалась через 12 и 24 месяц; наблюдения.

Таблица 10. Динамика гистологических изменений СО пищевода у больньи обеих групп после длительной терапии ИПП

Терапия Группы больных ЭПИ исходно М±т ЭПИ через 12 месяцев М±т ЭПИ через 24 месяца М±т Р до лечения и через 24 месяца наблюдения

Непрерывная терапия ИПП ГЭРБ в стадии РЭ 2,33±0,09 1,3±0,06 1,1 ±0,04 <0,05

ЯБДПК в сочетании с РЭ 1,92±0,17 1,210,04 1,2±0,04 <0,05

Терапия «по требованию» ИПП ГЭРБ в стадии РЭ 2,33±0,09 2,1 ±0,06 2,3±0,08 >0,05

ЯБДПК в сочетании с РЭ 1,92±0,17 1,8±0,12 2,1±0,08 >0,05

При проведении анализа гистологических изменений слизистой оболочки пищевода в динамике основное внимание было уделено изменению ЭПИ, позволяющего дать комплексную оценку состояния СО пищевода (табл. 10)

Следуя приведенным данным, достоверное снижение значения ЭПИ к 24 месяцу наблюдения как в группе ГЭРБ, так и в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ выявлено при использовании непрерывной терапии ИПП. Тогда как, при терапии ИПП «по требованию» степень гистологических изменений оставалась на прежнем уровне или даже имела тенденцию к усилению. Следует отметить, что полное исчезновение морфологических признаков эзофагита после непрерывного лечения рабепразолом в течение 12 месяцев в суточной дозировке 20 мг отмечено только у 13% больных с ГЭРБ и у 7% больных с ЯБДПК. У остальных больных отмечено уменьшение степени расширения межклеточных пространств до 1 балла по шкале Вилланами. При использовании терапии «по требованию» подобного эффекта не наблюдалось. Через 24 месяца наблюдения, т.е. к 12 месяцу после отмены непрерывной терапии рабепразолом отмечено сохранение достигнутой морфологической картины, тогда как у больных, получавших лечение «по требованию» степень расширения межклеточных пространств и наличие воспалительных изменений слизистой пищевода сохранялись на прежнем уровне или даже имели тенденцию у усилению.

Таким образом, больным ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ после проведения эрадикационной терапии необходима длительная поддерживающая терапия в виде непрерывного приема индивидуально

подобранных доз ингибиторов протонного насоса до исчезновения гистологических признаков рефлюкс-эзофагита. Отношение к терапии по требованию может быть двояким, так как, с одной стороны это наиболее экономичная форма достаточно эффективного лечения, но с другой - данный способ терапии вышеуказанных заболеваний не исключает возникновение рецидивов симптоматики, так как нет регресса морфологического субстрата РЭ и в первую очередь это касается степени расширения межклеточных пространств; следовательно качество жизни таких пациентов нельзя назвать удовлетворительным. Полученные результаты исследования дают основание заключить, что при ГЭРБ в стадии РЭ и ЯБДПК в сочетании с РЭ ведущая роль отводится морфологическим изменениям, прежде всего - расширению межклеточных пространств в эпителии СО пищевода. Это приводит к снижению тканевой резистентности пищевода, нарушению ее функциональной и структурной целостности, делая СО пищевода доступной действию агрессивных факторов желудочного сока и инфекционных агентов. Этот патогенетический механизм ГЭРБ сохраняется даже при исчезновении или уменьшении выраженности клинических проявлений, о чем свидетельствуют повторные атаки изжоги после отмены антисекреторной терапии. Поэтому оправдывается проведение длительных диетических, режимных и лечебных мероприятий даже в период минимальных клинических проявлений заболевания или в стадии ремиссии, при которой должны отсутствовать характерные жалобы, эндоскопические и морфологические признаки эзофагита. По нашему мнению, сохранение изжоги при отсутствии эндоскопических маркеров эзофагита является показанием для проведения морфологического исследования слизистой оболочки пищевода.

Выводы

1. Изжога наблюдалась в 100% случаев у больных как с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита, так и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом. У больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью чаще определяли загрудинную боль (92% по сравнению с 13%; р<0,05), а у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с

рефлюкс-эзофагитом преобладали «голодные» боли в пилородуоденально! зоне (69,2%).

2. При эндоскопическом исследовании в 100% случаев выявляли наличие отека и гиперемии слизистой оболочки дистального отдел; пищевода, а наличие белесоватых налетов более характерно для больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом (89%), чем при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в стадии рефлюкс-эзофагита(61%; р<0,05).

3. Морфологические изменения СО пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью характеризовались гиперрегенераторными процессами в виде гиперплазии клеток базального слоя и увеличения высоты сосочков, а с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом преобладали воспалительная инфильтрация эпителия и подслизистого слоя. Степень расширения межклеточных пространств и в той, и в другой клинической ситуации одинаково выражена.

4. Гиперацидное состояние кислотопродуцирующей функции желудка характерно для обеих групп. При этом, pH в теле желудка при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни выше, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом (1,8±0,07 и 0,96±0,012; р<0,05). При достижении эрадикации Helicobacter pylori к 24 месяцу наблюдения в обеих группах внутрижелудочный pH был достоверно выше, чем в отсутствии эрадикации Helicobacter pylori и составил: в группе ГЭРБ в стадии РЭ соответственно 3,7±0,013 и 1,6±0,012 (р<0,05), в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ - 3,4±0,02 и 1,49±0,014 (р<0,05).

5. Кб месяцу наблюдения при достижении эрадикации Helicobacter pylori отмечается полная клиническая и эндоскопическая ремиссия рефлюкс-эзофагита, но с сохраненными морфологическими изменениями в виде расширения межклеточных пространств слизистой оболочки пищевода. В случаях, когда эрадикация Helicobacter pylori не была достигнута, клинические и эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита сохранялись.

6. Полное исчезновение морфологических признаков эзофагита после непрерывного лечения рабепразолом в течение 12 месяцев в суточной дозировке 20 мг отмечено только у 13% больных с ГЭРБ и у 7% больных с ЯБДПК (р<0,05). Достигнутый эффект сохранялся к 24 месяцу наблюдения.

При использовании терапии «по требованию» подобного эффекта не наблюдалось.

7. Наличие хеликобактерной инфекции, сдвиг pH в кислую сторону и расширение межклеточных пространств слизистой оболочки пищевода необходимо учитывать при проведении лечения и прогнозе течения рефлюкс-эзофагита у больных гастроэзофагеапьной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом.

Практические рекомендации

1. При обследовании больных с характерной жалобой на изжогу, боль за грудиной необходимо проведение эндоскопического исследования, прежде всего, с целью верификации состояния слизистой оболочки пищевода. При отсутствии эндоскопических признаков эзофагита необходимо провести морфологическое исследование слизистой оболочки пищевода.

2. Выявленные достоверные различия клинико-эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода при использовании различных вариантов длительной терапии ИПП свидетельствует о необходимости назначения больным ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ непрерывной терапии ИПП не менее 12 месяцев.

3. С учетом полученных данных клинико-эндоскопического и морфологического исследований в динамике, больным ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ при наличии HP необходимо проводить эрадикационную терапию.

4. При верификации гистологических изменений слизистой оболочки пищевода необходимо использовать эзофагопатический индекс (ЭПИ), который позволяет дать объективную комплексную оценку состояния слизистой оболочки пищевода с учетом всех морфологических проявлений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Васильев Ю.В., Чурикова A.A. Хронический панкреатит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вопросы и размышления). // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения. 2004. - с.66-70. Абакан;

2. Васильев Ю.В., Чурикова A.A. Язвенная болезн двенадцатиперстной кишки и хронический панкреатит. Что же, все так: первично? // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологш колопроктологии - 2004. - №3. - С. 71-74;

3. Дорофеенков М.Е., Сухарева Г.В., Чурикова A.A., Ковалев О.И. Факторы риска и распространенность ЖКБ у женщин. // Материалы > конференции гастроэнтерологов ЮФО. 27-28 апреля 2006г., Ростов-на-Дону. Вестник высших учебных заведений Северо-Кавказского округа. - 2006. №5.-с. 17;

4. Сухарева Г.В., Морозов И.А., Чурикова A.A. Результаты антихеликобактерной терапии при использовании различных схем эрадикации. // Материалы VII Съезда научного общества гастроэнтерологов России. 20-23 марта. 2007 г., с. 122. Москва;

5. Сухарева Г.В., Чурикова A.A. Отдаленные результаты антихеликобактерной терапии. // Материалы VII Съезда научного общества гастроэнтерологов России. 20-23 марта. 2007 г., с. 123. Москва;

6. Чурикова A.A., Сухарева Г.В. Состояние пищевода у больных ГЭРБ после лечения париетом в течение 12 месяцев. // Материалы II Конгресса терапевтов. 7-9 ноября. 2007г., с. 47. Москва;

7. Чурикова A.A., Сухарева Г.В. Изменение слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ, ассоциированной с хеликобактерным гастритом до проведения эрадикации HP и спустя 5 недель и через 12 месяцев после окончания терапии. // Материалы II Конгресса терапевтов. 7-9 ноября. 2007г., с. 28-29. Москва;

8. Чурикова A.A., Сухарева Г.В., Хомерики С.Г., Воробьева H.H. Изменение слизистой пищевода у больных ГЭРБ до и после длительной терапии париетом. // Тезисы 8-го съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 4-7 марта 2008г. МгАнахарсис (Б11)., с. 31-32;

9. Сухарева Г.В., Чурикова A.A., Хомерики С.Г., Воробьева H.H. Состояние пищевода и кислотопродуцирующая функция желудка у больных ГЭРБ до, через 5 и 48 недель лечения. // Тезисы 8-го съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 4-7 марта 2008г. М:Анахарсис (Б13)., с. 35-36;

10. Сухарева Г.В., Хомерики С.Г.,Чурикова A.A. Пищевода Барретта -клинико-морфологические изменения. // Тезисы 8-го съезда

Научного общества гастроэнтерологов России, 4-7 марта 2008г. М:Анахарсис (Б50)., с. 79-81;

11. Чурикова A.A., Хомерики С.Г., Сухарева Г.В. Морфологические изменения пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. // Тезисы 9-го съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 2-5 марта 2009г. М:Анахарсис (Б 93)., с. 115.

12. Лазебник Л.Б., Михайлов A.A., Николаев И.Н., Ноздря Д.А., Чурикова A.A. Оценка эффективности диагностики хеликобактериоза с помощью газоанализатора аммиака на основе МДП-сенсора в сравнении с методами инвазивной диагностики. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - №8. - С. 54-58.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГПОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ИПП - ингибиторы протонной помпы

КФЖ -кислотопродуцирующая функция желудка

ЛДПК - луковица двенадцатиперстной кишки

НЭРБ -неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

РЭ - рефлюкс-эзофагит

СО - слизистая оболочка

ЯБДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

HP - Helicobacter pylori

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭПИ - эзофагопатический индекс

 
 

Оглавление диссертации Чурикова, Алевтина Алексеевна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение,, классификации и диагностические критерии рефлюкс-эзофагита при гастроэзофагеальной рефлюксной 12 болезни и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

1.2 Современное представление об этиологии и патогенезе рефлюкс-эзофагита при гастроэзофагеальной рефлюксной 22 болезни и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

1.3 Клиническая картина у больных рефлюкс-эзофагитом при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни 26 двенадцатиперстной кишки

1.4 Helicobacter pylori и рефлюкс-эзофагит

1.5 Морфологическое исследование слизистой оболочки пищевода

1.6 Лечение и прогноз у больных с рефлюкс-эзофагитом при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни 39 двенадцатиперстной кишки

Глава И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных больных

2.2 Методы инструментально-лабораторного исследования

2.2.1 Эзофагогастродуоденоскопия

2.2.2 Исследование кислотообразующей функции желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом

2.2.3 Способы выявления хеликобактерной инфекции

2.2.3.а Уреазный метод

2.2.3.6 Цитологический метод

2.2.3.в Гистологический метод

2.2.3 .г Аммонийный дыхательный тест

2.2.3.д Серологический метод

2.3 Оценка морфологических изменений слизистой оболочки пищевода

2.4 Принципы построения терапии у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом

3.1 Оценка клинических симптомов у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с Helicobacter pylori, до лечения

2.5 Методы статистической обработки

Глава Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.2 Эндоскопическая картина в группах обследованных больных до лечения

3.3 Оценка кислотопродуцирующей функции желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом по результатам 2-х часовой рН-метрии

3.4 Морфологические изменения слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом до лечения

3.5 Helicobacter pylori и его роль в развитии эзофагита у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с рефлюкс-эзофагитом

3.6 Результаты эрадикационной терапии у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом

3.7 Оценка эффективности длительной терапии ингибиторами протонной помпы у больных гастроэзофагеальной рефлюксной ^ болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

 
 

Введение диссертации по теме "Гастроэнтэрология", Чурикова, Алевтина Алексеевна, автореферат

В последние годы во всем мире отмечается снижение числа случаев заболеваемости язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и увеличение количества больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, как среди лиц трудоспособного возраста, так и среди пожилого населения [12, 23, 37]. Вместе с тем, отмечается тенденция к большему сочетанию язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с рефлюкс-эзофагитом [7, 11, 66, 114]. По мнению Аруина Л.И. и соавт. (2000), O'Connor H.J. (1999) частота сочетания этих заболеваний может достигать 50%. Появление рефлюкс-эзофагита при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки изменяет клинические проявления язвенной болезни, что в значительной степени усложняет своевременное распознавание основного заболевания (ГЭРБ, ЯБДПК, ЯБДПК+РЭ) [8, 34, 50, 52, 105]. Поэтому представляет особый интерес изучение особенностей клинических проявлений, кислотопродуцирующей функции желудка, а также эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода - тех составляющих, которые могут доминировать или разграничивать такие заболевания как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом [12, 20, 35, 36, 72, 124, 126].

Актуальность изучения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни обусловлена возможностью развития таких тяжелых осложнений, как пищевод Барретта и аденокарцинома, в широком спектре пищеводных и вне пищеводных проявлений, усложняющих своевременную диагностику и адекватное лечение заболевания. Остаются не ясными и нуждаются в уточнении взаимоотношения между гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и хеликобактерной инфекцией. Если роль Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки определена (Маастрихт I -1996, II - 2000, III - 2005) и разработаны рекомендации по лечению, предусматривающие наряду с антисекреторными препаратами включение антихеликобактерных лекарственных средств, то по анализу литературных данных, взаимоотношения Helicobacter pylori и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни являются предметом ожесточенных дискуссий [45, 51, 53, 54, 58, 59, 79, 95, 102, 104, 131] Не отработана тактика ведения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с рефлюкс-эзофагитом и наличием Helicobacter pylori [9, 13, 17, 18, 19, 25, 26, 42, 76, 93, 96, 111]. Не произведена морфологическая оценка слизистой оболочки пищевода в динамике до и после эрадикационной терапии у данных групп больных [69, 70, 77, 110, 119, 123, 132, 133]. Нет определенной точки зрения на продолжительность лечения антисекреторными препаратами при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с рефлюкс-эзофагитом, поскольку, по данным литературных источников, длительность терапии может составлять от 4-х недель до 12-24 месяцев и более [26,32, 33; 38, 67, 68, 71, 73,80,81,82, 84, 120].

Для выяснения этих вопросов нами было проведено данное исследование.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Выявить особенности клинических, эндоскопических и морфологических изменений пищевода у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с Helicobacter pylori.

ЗАДАЧИ:

1. Дать оценку клинико-эндоскопической картины и морфологических особенностей слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

2. Определить особенности кислотопродуцирующей функции желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

3. Провести динамическую оценку эффективности антихеликобактерной терапии (через 5 недель, 6, 12 и 24 месяца) у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом.

4. Провести динамическую оценку клинико-эндоскопической картины, кислотопродуцирующей функции желудка и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом, после длительной терапии антисекреторными препаратами.

5. На основе сопоставления клинико-эндоскопических особенностей и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода разработать критерии прогноза течения заболевания при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с Helicobacter pylori.

НОВИЗНА НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ:

Разработан научно-обоснованный подход к тактике ведения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом. Обосновано назначение пролонгированной терапии ингибиторами протонной помпы после успешной эрадикации Helicobacter pylori у данных больных.

Впервые изучена и проведена оценка состояния слизистой оболочки пищевода в динамике у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с Helicobacter pylori, в ближайшие и отдаленные сроки после использования различных схем антихеликобактерной терапии и длительного лечения антисекреторными препаратами.

Впервые разработан и введен в практику эзофагопатический индекс (ЭПИ), отражающий степень и характер морфологических изменений пищевода при рефлюкс-эзофагите.

Выявлены клинические и морфологические критерии эзофагита, имеющие прогностическое значение для исхода рефлюкс-эзофагита.

На основании полученных результатов впервые предложены оптимальные сроки проведения антисекреторной терапии при заболеваниях, сопровождающихся воспалительными изменениями пищевода.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Полученные данные позволили разработать оптимизированные подходы к диагностике и лечению рефлюкс-эзофагита у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori. С учетом динамики результатов морфологического исследования обоснована необходимость длительной антисекреторной терапии препаратами протонной помпы. При наличии Helicobacter pylori у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом показана целесообразность проведения антихеликобактерной терапии.

Результатом проведенного собственного исследования явились выводы и практические рекомендации для врачей общей клинической практики по проведению адекватного лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом, ассоциированных с Helicobacter pylori.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Проведение эффективной эрадикации Helicobacter pylori при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом способствует нормализации кислотопродуцирующей функции желудка, в том числе и после отмены антисекреторных препаратов, что влечет за собой исчезновение воспалительных (эндоскопических, гистологических) изменений слизистой оболочки пищевода и клинических симптомов рефлюкс-эзофагита.

2. Степень выраженности изжоги у больных с рефлюкс-эзофагитом находится в прямой корреляционной зависимости от степени расширения межклеточных пространств слизистой оболочки пищевода.

3. Непрерывная терапия ингибиторами протонной помпы в течение 12 месяцев способствует длительной ремиссии рефлюкс-эзофагита (до 24 месяцев наблюдения) у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, приводя к полному исчезновению гистологических признаков воспаления слизистой оболочки пищевода.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII, VIII, IX Съездах Научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2007, 2008, 2009 гг.), Международном X Славяно-Балтийском научном форуме Санкт-Петербург-Гастро-2008» (Санкт-Петербург, 2008 год), Digestive Disease Week 2009 (Чикаго, Иллинойс, 2009 год), XI European bridging meeting in gastroenterology (Белград, Сербия, 2009 год). Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИСССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 139 источников, из них 63 отечественных и 76 зарубежных. Работа иллюстрирована 14 рисунками, 8 диаграммами, 15 таблицами, 2 клиническими примерами.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-эндоскопические и морфологические изменения пищевода у больных с рефлюкс-эзофагитом при хеликобактерположительной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни двенадцатиперстной к"

ВЫВОДЫ

1. Изжога наблюдалась в 100% случаев у больных как с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита, так и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом. У больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью чаще определяли загрудинную боль (92% по сравнению с 13%; р<0,05), а у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом преобладали «голодные» боли в пилородуоденальной зоне (69,2%).

2. При эндоскопическом исследовании в 100% случаев выявляли наличие отека и гиперемии слизистой оболочки дистального отдела пищевода, а наличие белесоватых налетов более характерно для больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом (89%), чем при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в стадии рефлюкс-эзофагита(61%; р<0,05).

3. Морфологические изменения слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью характеризовались гиперрегенераторными процессами в виде гиперплазии клеток базального слоя и увеличения высоты сосочков, а с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом преобладали воспалительная инфильтрация эпителия и подслизистого слоя. Степень расширения межклеточных пространств и в той, и в другой клинической ситуации одинаково выражена.

4. Гиперацидное состояние кислотопродуцирующей функции желудка характерно для обеих групп. При этом, рН в теле желудка при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни выше, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом (1,8±0,07 и 0,96±0,012; р<0,05). При достижении эрадикации Helicobacter pylori к 24 месяцу наблюдения в обеих группах внутрижелудочный рН был достоверно выше, чем в отсутствии эрадикации Helicobacter pylori и составил: в группе ГЭРБ в стадии РЭ соответственно 3,7±0,013 и 1,6±0,012 (р<0,05), в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ - 3,4±0,02 и 1,49±0,014 (р<0,05).

5. К 6 месяцу наблюдения при достижении эрадикации Helicobacter pylori отмечается полная клиническая и эндоскопическая ремиссия рефлюкс-эзофагита, но с сохраненными морфологическими изменениями в виде расширения межклеточных пространств слизистой оболочки пищевода. В случаях, когда эрадикация Helicobacter pylori не была достигнута, клинические и эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита сохранялись в 69% случаев в группе ГЭРБ в стадии РЭ и в 72,6% случаев в группе ЯБДПК в сочетании с РЭ.

6. Полное исчезновение морфологических признаков эзофагита после непрерывного лечения рабепразолом в течение 12 месяцев в суточной дозировке 20 мг отмечено только у 13% больных с ГЭРБ и у 7% больных с ЯБДПК (р<0,05). Достигнутый эффект сохранялся к 24 месяцу наблюдения. При использовании терапии «по требованию» подобного эффекта не наблюдалось.

7. Наличие хеликобактерной инфекции, сдвиг рН в кислую сторону и расширение межклеточных пространств слизистой оболочки пищевода необходимо учитывать при проведении лечения и прогнозе течения рефлюкс-эзофагита у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в стадии рефлюкс-эзофагита и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с рефлюкс-эзофагитом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

L. При обследовании больных с характерной жалобой на изжогу, боль за грудиной необходимо проведение эндоскопического исследования, прежде всего, с целью верификации состояния слизистой оболочки пищевода. При отсутствии эндоскопических признаков эзофагита необходимо провести морфологическое исследование слизистой оболочки пищевода.

2. Выявленные достоверные различия клинико-эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода при использовании различных вариантов длительной терапии ИПП свидетельствует о необходимости назначения больным ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ непрерывной терапии ИПП не менее 12 месяцев.

3. С учетом полученных данных клинико-эндоскопического и морфологического исследований в динамике, больным ГЭРБ и ЯБДПК в сочетании с РЭ при наличии HP необходимо проводить эрадикационную терапию.

4. При верификации гистологических изменений слизистой оболочки пищевода необходимо использовать эзофагопатический индекс (ЭПИ), который позволяет дать объективную комплексную оценку состояния слизистой оболочки пищевода с учетом всех морфологических проявлений.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Чурикова, Алевтина Алексеевна

1. Алексеенко С. А. Влияет ли предшествующее лечение ингибиторами протонной помпы на эрадикацию Helicobacter pylori? // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - №2. — С.37-39.

2. Алексеенко С.А. Алгоритмы диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Фарматека. 2006. - №1. — С. 48-49.

3. Аруин JI.И. Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни: что известно и что узнать предстоит. // Материалы 6-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Омск, 1997. — С. 2-3.

4. Аруин Л.И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни. // Материалы 7-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Нижний Новгород, 1998. - С. 6-11.

5. Аруин Л.И. Роль Helicobacter pylori в формировании морфологического субстрата язвенной болезни. // Материалы 8-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Уфа, 1999. - С. 7-11.

6. Аруин Л.И., Сморова И.А., Ильченко А.А. Campilobacter pyloridis при язвенной болезни. // Арх. пат. 1988. - №2. - С. 13-18.

7. Буеверов А.О., Лапина Т.Л., Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита. // Фарматека. 2006. - №1. — С. 2227.

8. Бураков И.И. Результаты долгосрочного наблюдения за больными язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, после эрадикации микроорганизма. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. - №3. - С. 47-48.

9. Васильев Ю.В. Клинические и фармакоэкономические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2002. №1. - С. 24-27.

10. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и возможности альтернативной медикаментозной терапии. // Consilium medicum. 2003. - №1. - С.7-10.

11. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в стадии рефлюкс-эзофагита: диагностика и терапия. // Фарматека. 2004. -№13(90).-35-38.

12. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. // Под ред. Калинина А.В., Хазанова А.И. М.: Миклош, 2007. - 602 с.

13. Григорьев П.Я., Жуховицкий В.Г., Яковенко Э.П., Таланова Е.В. Показания и методы исследования больных на HP. // Рос. гастр. Журн. — 1999. -№1.-С.17-23.

14. Диагностика и лечение хеликобактерной инфекции. Рекомендации третьей конференции Европейской группы по изучению Н. pylori, 2005г. // Клиническая фармакология и терапия. — 2006. Т. 15. - №1. -С. 32-35.

15. Иванников И.О. Клиническое значение преодоления резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам. // Материалы 8-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Уфа, 1999. — С. 13-16.

16. Иванников И.О., Исаков В.А., Маев И.В. Рациональная диагностика и терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Терапевтический архив. 2004. - №2. - С. 71-75.

17. Ивашкин В.Т. Эрадикация инфекции Helicobacter pylori и ремиссия язвенной болезни: однозначны ли эти состояния? // Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. - №3. — С. 71-74.

18. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л., Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М.: Триада-Х, 1999. — 255с.

19. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение. — М.: Триада-Х, 2000.- 179с.

20. Ивашкин В.Т. Диагностика и лечение ГЭРБ. // Пособие для врачей. М., 2003. - С. 2-8.

21. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Современный подход к терапии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике. // РМЖ. — 2003.-№2.-С. 43-48.

22. Ильченко А.А. Язвенная болезни и Helicobacter pylori. Проблемы диагностики и лечения. // Рос. гастроэнтерол. Журн. 2000. - №3. - С. 22-31.

23. Исаков В. А. Эпидемиология ГЭРБ: Восток и Запад. // Экспериментальная и клиническая гастроэнетрология. — 2004. №5 (Спецвыпуск). - С. 2-6.

24. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Григорьев П.Я с соавт. Терапия кислотозависимых заболеваний. Первое Московское соглашение, 5 февр. 2003г. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. №4. -С. 3-18.

25. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: диагностика, терапия и профилактика. // Фарматека. - 2003. - №7. - С. 4555.

26. Кудрявцева JI.B. Динамика резистентности штаммов HP у городского населения России 1996-1998 гг. и ее клиническое значение. // Материалы VII тематической сессии Российской группы по изучению HP. -Уфа. 1999. - С. 23-26.

27. Курилович С.А., Решетников В.О. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Западной Сибири. Новосибирск, 2000. 165 с.

28. Лапина Т.Д. Изжога: распространенность, клиническое значение, ведение пациентов. // Фарматека. 2003. - №10. — С. 14.

29. Лапина Т.Л. Выбор антибиотика для эрадикации инфекции Helicobacter pylori: доказательная медицина. // Consilium medicum. 2005. -№2.-С. 19-21.

30. Лапина Т.Л. Ингибиторы протонной помпы: несколько вопросов о теории и практике. // Фарматека. 2006. - №1. - С. 61-65.

31. Лапина Т. Л. Тактика долгосрочного лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. // Фарматека. 2006. - №6. - С. 88-91.

32. Логинов А.С., Аруин Л.И., Ильченко А.А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori новые аспекты патогенетической терапии. //М. 0 1993. — с.230.

33. Маев И.В. Место и значение ингибиторов протонной помпы в современном лечении язвенной болезни. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. №3. - С. 1-2.

34. Маев И.В., Самсонов А.А, Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: различные подходы к современной консервативной терапии. // Consilium medicum. 2004. - №1. - С. 6-11.

35. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Достижения в диагностике и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Фарматека. 2007. -№2. - С. 49-52.

36. Маев И.В., Трухманов А.С. Неэрозивная рефлюксная болезнь. // Российский медицинский журнал. 2005. - №7. — С. 15-19.

37. Минушкин О.Н., Зверков И.В., Аронова О.В., Шулешова А.Г. Париет в схемах эрадикационной терапии. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. - №2. - с.66-67.

38. Минушкин О.Н. Антацидные средства в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Фарматека. 2007. - №6. - С.46.

39. Морозов И.А. Морфологические аспект HP-инфекции в желудке. // Материалы 6-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. -Омск, 1997.-С. 19-23.

40. Морозов И.А., Лукина Е.В. Цитологическая диагностика инфекции Helicobacter pylori в желудке. // Материалы IX тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. — 2000. — С.31-34.

41. Осипенко М.Ф., Голубева Е.А., Князева JI.A., Опыт лечения «по требованию» неэрозивной рефлюксной болезни. // Consilium medicum. -2005. №2.-С. 13-15.

42. Пасечников В.Д., Минушкин О.Н., Алексеенко С.А. и соавт. Является ли эрадикация Helicobacter pylori достаточной для заживления язв двенадцатиперстной кишки?. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. - №5. - С.27-31.

43. Пасечников В.Д. Полимеразная цепная реакция в диагностике Helicobacter ру1оп-ассоциированных заболеваний. // Материалы конференции «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori».-М., 1998.-С.8-10.

44. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. // М: медицинская книга, Н.Новгород. Издательствуо НГМА, 2000. 378 с.

45. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. // Под ред. Акад. РАМН Ивашкина В.Т. М.: МЕД пресс-информ. - 2002. - 128 с.

46. Решетников О.В., Курилович С.А., Терешенок ИН. и соавт. Диспепсия и гастроэзофагеальный рефлюкс у подростков. // Терапевтический архив. -2002. №2. - С.9-13.

47. Самедов Б.Х., Гриневич В.Б., Першко A.M., Некоторые частные вопросы эндоскопической диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения. Санкт-Петербург. - 2006. - 146 с.

48. Стандарты диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori (третье Московское соглашение). // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2005. №3. - С.2-4.

49. Трухманов А.С. Новейшие данные о рефлюксной болезни пищевода. Успехи консервативного лечения. // Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. - №1. - С. 39-44.

50. Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пищевод Барретта. // Болезни органов пищеварения. 2000. - №1. — С. 3-8.

51. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г., Влияние антисекреторных и антацидных средств на чувствительность уреазного теста при диагностике хеликобактерной инфекции. // Фарматека. 2003. - №10. - С. 57-58.

52. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г., Четырехкомпонентные схемы в лечении хеликобактерной инфекции. // Фарматека. 2004. - №13. — С. 19-22.

53. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г., Некоторые механизмы развитияпобочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути их коррекции. // Consilium medicum. 2005. - №2. - С. 22-25.

54. Хомерики Н.М. Маастрихт-2 и Маастрихт-3: что нужно знать практическому врачу. // Фарматека. 2007. - №6. — С. 35-37.

55. Цуканов В.В., Гаркун O.JL, Клинико-морфологические особенности Н. Pylori-ассоциированных заболеваний у сельского населения Тывы. // Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - №5 (приложение №17). - С.41.

56. Шептулин А.А., Трухманов А.С. Новое в диагностике и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ахалазии кардии. // Терапевтический архив. 1998. - №5. - С. 15-19.

57. Шептулин А.А. Профиль безопасности клинического применения париета. // Военно-медицинский журнал. 2001. - №5. - С.35-40.

58. Щербаков П.Л. Лечение инфекции HP у детей. // Фарматека. — 2006. -№1.- С. 50-53.

59. Щербаков П.Л., Кудрявцева Л.В., Исаков В.А. и др. Оценка первичной резистентности HP к антибиотикам у детей в г. Москве за период с 1996 по 1997 г. // Материалы V Всероссийского Съезда инфекционистов. — 1998.- 163с.

60. An evidence-based appraisal of reflux disease management the Genval Workshop Report. // Gut. - 1999. - Vol. 44 (Suppl. 2). - SI-SI6.

61. Ahmed HH, Mudawi HM, Fedail SS. Gastro-oesophageal reflux. disease in Sudan: A clinical endoscopic and histopathological study. Trop Gastroenterol.- 2004. Vol. 25.-p. 8.

62. Bardhan K.D., Stanghellini V., Armstrong D. et al. Evaluation of GERD Symptoms during therapy. // Digestion. 2004. - Vol. 69. - P. 29-37.

63. Bell N.J.V., Burget D., Howden C.W. et al. Appropriate acid suppression for the management of gastro-esophageal reflux disease. // Digestion. 1992. - Vol. 51 (suppl. 1). - P. 59-67.

64. Calabrese C., Fabbri A., Bortolotti M. et al. /Effect of omeprazole on symptoms and ultrastructural esophageal damage in duodenal gastroesophageal reflux (DGER).// World J Gastroenterol.- 2005.- v.l l.-p. 1876-1880.

65. Calabrese Carlo et al. Omeprazole and ultrastructural modifications occurring in reflux esophagitis //Gastroenterology.-2002. pi22.

66. Calabrese Carlo. Reversibility of GERD Ultrastructural Alterations and Relief of Symptoms After Omeprazole Treatment //Am J of Gastroenterol.-2005.-p 537.

67. Casanova, C, Baudet, JS, del Valle Velasco, M et al. 2004; Increased gastro-oesophageal reflux disease in patients with severe COPD. Eur Respir J 23, p. 841-845.

68. Chiba N., De Gara C., Wilkinson J., Hunt R. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. // Gastroenterology. 1997. - 116(2). - P. 1798-1810.

69. Chiocca JC, Olmos JA, Salis GB, et al. Prevalence, clinical spectrum and atypical symptoms of gastro-oesophageal reflux in Argentina: A nationwide population-based study. Aliment Pharmacol Ther. 2005. - Vol. 22. - p. 31—42.

70. Cohen H., Laine L. Endoscopic methods for the diagnosis of Helicobacter pylori. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. - Vol. 11 (Suppl. 1). -P.3-9.

71. De Meester S.R., De Meester T.R. Columnar mucosa and intestinal metaplasia of the esophagus. // Ann. Surg. 2000. - Vol. 21.- P. 231-303.

72. Dent J., Brun J., Fendric A.M. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management the Genval Workshop Report. // Gut. - 1999. - Vol. 44 (suppl.2). - P. 1-16.

73. El-Serag HB. Time trends of gastroesophageal reflux disease: A systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007. - Vol. 5. - p. 17-26.

74. Fallone C.A., Barkun A.N., Friedman G. et al. Is Helicobacter pylori eradication associated with gastroesophageal reflux disease? // Am. J. Gastroenterol. 2000.- Vol. 95, №4. - P. 914-920.

75. Farrow D., Vaughan Т., Sweeney C. et.al. Gastroesophageal reflux disease, use of H2 receptor antagonists, risk of esophageal and gastric cancer. // Cancer Causes Control. 2000. - 11(3), 231-238.

76. Farup P., Juul-Hansen P., Rydning A. Does short-term treatment with proton pump inhibitors cause rebound aggravation of symptoms? // Clin. Gastroenterol. 2001/ - 33(3). - P. 206-209.

77. Fendric A., Shaw M. et al. Self-selection and use patterns of over-the-counter omeprozole for frequent heartburn. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. -Vol.2.-P. 17-21.

78. Galmiche J.P., Bartelmey P., Hamelin B. Treaty the symptoms of gastro-oesophageal reflux disease: a double-blind comprasion of omeprazole and cisapride. // Amer Pharmacol Ther. 1997. - Vol. 11. - P. 765-773.

79. Gillen D., Wirz A., Ardill J., McColl K. Rebound hypersecretion after omeprazole and its relation to on-treatment acid supression and Helicobacter pylori status. // Gastroenterology. 1999. - 116(2). - P. 239-247.

80. Goodwin C.S., Antimicrobial treatment of Helicobacter pylori infection. // Clin. Infect. Dis. 1997. - 25(5): 1023-26

81. Griffiths A., Thursz M., Walker M. Do intestinal mttaplasia and gastric atrophy reserve after H. pylori eradication? // Gut. 1997. - Vol. 41, suppl. 1.-A48.

82. Hamura ak., Mihara M., Okamoto E. et al. Eradication of Helicobacter pylori increases gastric acidity in patients with atrophic gastritis of the corpus evaluation of 24-h pH monitoring. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999.-Vjk. 13.-P. 155-162.

83. Hansen S., Melby K.K., Aase et al. Helicobacter pylori infection and risk of cardia cancer and non-cardia gastric cancer. A nested case-control study. // Scand. J. Gastroenterol. 1999/-Vol. 34. - P. 353-360.

84. Heading RC, Bardhan KD, Sander P, Pfafenberger B. Application of the complete remission concept: many patients with GERD are incompletely treated by standart proton pump inhibitor (PPI) regime //Gut.-2006. Vol. 55, -A62.

85. Johnsson F., Weyvadt I., Solhaug JH. et al. One week omeprazole treatment as a diagnostic test for gastroesophageal reflux disease. // Gut. — 1998. — A39.

86. Kamada Т., Haruma K., Kitadai Y. et al. Rabeprazole based triple therapy using two antibiotics is safe effective for the eradication of Helicobacter pylori. // Gut. 1999. - Vol. 45. Suppl. 5. - P. A191.

87. Kaptan К., Beyan C., Ural A.U. et al. Helicobacter pylori is it a novel causative agent in Vitamin В 12 deficiency? // Arch. Intern. Med. - 2000.-Vol. 160, №9.-P. 1285-1291.

88. Lagergren J., Bergstrom R., Lindgren A. et al. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. // N.Eng J. Med. 1999. - Vol. 11. - P. 25-31.

89. Lee J.M., Deasy E., 0,Morain C.A. Helicobacter pylori eradication therapy: a discrepancy between current guidelines and clinical practice. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12, №4. - P. 433-437.

90. Ljubicic N., Banic M., Kujundzic M. et al. The effect of eradicating Helicobacter pylori infection on the cource of adenomatous and hyperplastic gastric polyps. // Eur. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 11. - P. 727-730.

91. Locke GR, 3rd, Talley NJ, Fett SL, et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: A population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology. 1997. - 112:1448-56.

92. Luis A. Garcia Rodriguez, MD and all "Relationship Between Gastroesophageal Reflux Disease and COPD in UK Primary Care", CHEST, 2008. -Vol. 134(6).-p. 1123-1230

93. Lundell L. Guidelines for Management of Symptomatic Gastro-oesophageal Reflux Disease. London: Science Press, 1998. - 87 p.

94. Lundell L. Clinician's Guide to the Management of Symptomatic Gastro-oesophageal Reflux Disease. London: Science Press, 1998.- 54 p.

95. M.Quodkerk Pool. Review article: gastro-oesophageal reflux disease application of concept of complete remission //Aliment Pharmacol Ther. - 2007; 26 (Suppl 2): 13-16.

96. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection. // Summary of the Maastricht-3 2005 Consensus Report.

97. Monnikes H. The complete remission concept //Drugs Today. -2006. -Vol. 9. pl4.

98. Maton P.N., Vakil N.B., Levine JG. Et ak. Safety and efficacy of long terv esomeprasole therapy in patients with healed erosive oesophagitis. // Drug Saf. -2001.-P. 25-35.

99. McColl K.E., Dickson A., EL-Nujumi A. et al. Symptomatic benefit 1-3 years after H. pylori eradication in ulcer patients: impact of gastroesophageal reflux disease. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95, №1. - P. 101-105.

100. Nagahara A., Miwa H., Ogawa K. et al. Addition of metronidazole to rabeprazole-amoxicillin-clarithromycin regimen for Helicobacter pylori infection provides an excellent cure rate with five-day therapy. // Helicobacter. — 2000. — Vol. 5.-№2.-P. 88-93.

101. Nehra D. Composition of the refluxate in Barrett's esophagus. // John Libbey Eurotext, Paris. 2003. - Vol. 1. - P. 18-22.

102. Neville P.M. Everett S., Langworthy H. et al. The optimal antibiotic combination in a 5-day Helicobacter pylori eradication regimen. //Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 13. - P. 497-501.

103. Nimish Vakil, Sander V. van Zanten, Peter Kahrilas, John Dent,

104. Roger Jones and the Global Consensus Group. The Montreal Definition andi

105. Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus //Am J of Gastroenterol. -2006. Vol. 101. - P. 1900-1920.

106. Nishiyama Y., Koyama S., Andoh A. et al. /Immunohistochemical analysis of cell cycle-regulating-protein (p21, p27, and Ki-67) expression in gastroesophageal reflux disease.// J Gastroenterol 2002 -v. 37. -p.905-911.

107. O,Connor H.J. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease clinical implications and management. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999.- Vol 13.-P. 117-127.

108. Prateek Sharma, MD, FACP, FACG and all "Racial and Geographic Issues in Gastroesophageal Reflux Disease', The American Journal of Gastroenterology, Volume 103, Number 12, www.medscape.com.

109. Quigley E.M. New developments in the pathophysiology of gastroesophageal reflux disease: implications for patients management. // Akiment. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 17(suppl. 2). - P. 43-51.

110. Richter J.E. Duodenogastric reflux-induced (alkaline) esophagitis. // Curr. Treat. Opin. Gastroenterol. 2004. - Vol. 7. -P.53-58.

111. Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T, et al. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms and esophagitis with or without symptoms in the general adult Swedish population: A Kalixanda study report. Scand J Gastroenterol.- 2005. Vol. 40.-p. 85.

112. Segura A.M., Gutiterrez O., Otero W. et al. Furazolidone, amoxicillin, bismut triple therapy for Helicobacter pylori infection. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - 11(3): 529-32.

113. She F.F., Su D.H., Lin J.Y. et al. Virulence and potential pathogenicity of coccoid Helicobacter pylori induced by antibiotics. // World J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 7. - №2. - P. 254-258.

114. Solcia E, Villani L, Luinetti O. et al. /Altered intercellular glycoconjugates and dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in reflux disease.// Virchows Arch. -2000.-v.436.-p.207-216.

115. Sontag S., Robinson M., Roufail W. et.al. Daily omeprazole suprasses intermittent dosing in preventing relapse of oesophagitis: a US multi-center double-blind study. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. - 11(2). - Р/ 373380.

116. Starostin B.D. //X WORLD CONGRESS OF THE ISDE, Adelaide (Australia), 22-25 February, 2005; abstract №261.

117. Suerbaum S., Hur C., Josenhans C. et al. Pathogenesis and virulence factors of Helicobacter pylori. // Curr. Opin. Gastroenterol. 1999. - Vol. 15 (suppl. 1).-P. S11-S16.

118. Tobey NA, Carson JL, Alkiek RA, Orlando RC. Dilated intercellular spaces: a morphological feature of acid reflux—damaged human esophageal epithelium //Gastroenterology. -1996. Vol. 11 l(Suppl. 5). - P. 1200-1205.

119. Tytgat G. Treatment of peptic ulcer. // Digestion. 1998. - Vol. 59. -P. 446-452.

120. Tytgat G. Esophageal disorders. // Cur. Opin. Gastroenterol. 2000. -Vol. 16.-P. 349-350.

121. Tytgat G. Ulcer and gastritis. // Endoscopy. 2000. - Vol. 32. - P. 108-117.

122. Tytgat G. Possibilities and shortcomings of maintaince therapy in gastroesophageal reflux disease. // Digestive Surgary. 1999. - Vol. 16. - P. 1-6.

123. Tytgat G. N. Update on Helicobacter pylori. // AGA Postgraduate Course, Sylabus. 2000. - P. 25-28.

124. Tytgat G. N. What is the rate of occurrence of esophageal columnar metaplasia after long-term PPI therapy? // John Libey Eurotext, Paris. — 2003. — Vol. l.-P. 73-77.

125. Tytgat G.N., et al. New algorithm for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease //Aliment Pharmacol Ther. -2008. Vol.27. - P. 249256.

126. Vcev A., Stimac D., Ivandic A. et al. Pantoprazole, amoxicillin and either azitromycin or clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. - Vol. 14. - P. 69-72.

127. Vieth M., Peitz U., Labenz J. et al. /What Parameters Are Relevant for the Histological Diagnosis of Gastroesophageal Reflux Disease without Barrett's Mucosa?//Dig Dis.- 2004.-v.22. -p. 196-201.

128. Villanacci V, Grigolato PG, Cestari R, et al. Dilated intercellular spaces as markers of reflux disease: Histology, semiquantitative score and morphometry upon light microscopy/ZDigestion.- 2001.- 64.-1-8.

129. Wahlgvist P., Carlsson J, Wiklund I. Measuring lost productivity in patients with gastroesophageal reflux disease using a productivity questionnaire. // Medical Decision Making. 1999. - Vol. - P. 19:532

130. Wang H.H, Mangano M.M, Antonioli DA: /Evaluation of T-lymphocytes in esophageal mucosal biopsies. //Mod Pathol. -1994.-V.7. -p.55.

131. Warren J.R., Marshall B.J. Unidentified curved bacillus on gastric epithrlium in active chronic gastritis. // Lancet.- 1983. № 1 P. 1273-1275.

132. Wetterhus S., Boixeda D., Altorjay I. et al. Ranitidine bismuth cirate with low dose clarithromycin and metronidazole for one week gives high rates of Helicobacter pylori eradication. // Gastroenterology. 1998. Vol. 114. - A 330.

133. Wiklund I., Bardhan K., Muller-Lissner S., Bigard M-A., BianchiPorro G., Ponce J et al. // Ital. Gastroenterol Hepatol. 1998. - Vol. 30. -P. 19-27.

134. Wong ВС, Kinoshita Y. Systematic review on epidemiology of gastroesophageal reflux disease in Asia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006. - Vol. 4. - p. 398-407.