Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Фармакогенетические аспекты тромболитической терапии и раннего назначения статинов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

На правах рукописи

Тераз Яна Михайловна

Фармакогенетические аспекты тромболитической терапии и раннего назначения статинов у больных инфарктом миокарда с подъемом

сегмента !8Т

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007 г.

003162661

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор B.C. Моисеев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Б. А. Сидоренко

ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ

доктор медицинских наук,

профессор Г.Г. Иванов

Отдел кардиологии

НИЦ ММА им. И М. Сеченова

Ведущая организация: Российский Государственный медико-стоматологический университет им. Н А Семашко

Диссертационного совета Д 212.203 18 в Российском университете дружбы народов (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница №64)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6)

Автореферат разослан Р^^Ф^2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук П.П. Огурцов

Защита состоится

г в 13 часов на заседании

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Сердечно-сосудистые заболевания - основная причина смертности в России (Чазов ЕИ., 2003) Количество ОИМ с 1988 г по 2002 г выросло на 80% (Вишневский А Г, 2004) Тромбоз коронарной артерии, являющийся непосредственной причиной развития ИМ (Davies M.J, 1996, Falk Е, 1983), позволяет расценивать восстановление проходимости коронарной артерии, в частности с использованием TJ1T, как единственный патогенетически обоснованный метод лечения

Несмотря на приоритетную роль ангиопластики в лечении больных ОИМ, продемонстрированную в последних клинических исследованиях (Boersma Е, 2006), в нашей стране в связи с недостаточной распространенностью прямых методов реканализации ТЛТ сохраняет свою актуальность Однако, при проведении ТЛТ в 40-60% случаев не удается достичь оптимальной реперфузии миокарда при одних и rex же условиях проведения (De Beider MA, 2001, Armstrong P W, 2001, Моисеев В С , 2003. Павликова Е XI, 2003) В ряде случаев потенциально благоприятные эффекты ТЛТ ограничиваются ранней тромботической реокклюзией ИСА (Ohman Е М, 1990) В связи с этим ведется активный поиск факторов, повышающих эффективность ТЛТ, препаратов, улучшающих течение ОИМ

С учетом выявленной в ряде работ ассоциации полиморфизма генов с уровнем в плазме и активностью кодируемых ими факторов системы гемостаза можно предположить наличие связи полиморфизма этих генов с эффективностью ТЛТ В доступной литературе нам встретилось два исследования, посвященные изучению связи полиморфизма гена фактора XIII с эффективностью ТЛТ, в ходе которых наблюдался менее эффективный ТЛ у носителей Leu34 аллеля (Roldan V, 2002, Marín F , 2005) А в двух исследованиях, оценивавших влияние 4G/5G полиморфизма гена ИАП-1 на эффективность ТЛТ и стентирования у больных ОИМ, каких-либо различий в эффективности обоих методов среди носителей различных генотипов выявлено не было (Sibbing D, 2005). После проведения ТЛТ одной из основных задач лечения больных с ОКС является стабилизация атеросвслеротического повреждения, а в дальнейшем при необходимости его устранение (стентирование, АКШ) Наличие плеотропных эффектов статинов позволяет предположить целесообразность раннего назначения этой группы лекарственных средств больным ОИМ Однако ОКС с подъемом сегмента ST, для которого характерны значительная смертность и высокий риск ишемических нарушений, до сих пор не рассматривается в качестве общепринятого показания к назначению статинов Существуют противоречивые данные об эффективности статинов у больных ОКС с подъемом сегмента ST и не определены сроки начала терапии (Liem А , 2000, Newby L К , 2002, Арутюнов Г П, 2005, Грацианский Н А , 2005)

В литературе имеются данные о наличии связи гиполипидемических и плеотропных эффектов статинов с полиморфизмом гена апоЕ Так в ряде работ в группе больных с семейными формами гиперхолестеринемии у носителей е2 и реже еЗ аллеля более выраженный ответ на терапию статинами, выражавшийся в большем снижении уровня ХС и ЛПНП, чем у носителей хотя бы одного s4

алделя (Fiegenbaum М, 2005, Kotchen Т.А, 2004) Данные относительно влияния изорфомы АроЕ на эффективность лечения больных стабильной ИБС в целом согласуются с теми, что получены при лечении больных с семейными формами шперхолестеринемии Однако, в доступной литературе нам не встретилось работ, посвященных изучению влияния изоформы АроЕ на эффективность раннего назначения статинов при ОКС

Цель исследования: изучить эффективность ТЛТ и раннего назначения статинов у больных ИМ в зависимости от полиморфизма генов системы гемостаза и апоЕ. Задачи исследования:

1 Оценить частоту успешной реперфузии миокарда после ТЛТ по косвенным признакам (динамика МВ-КФК, КФК, суммарное снижение сегмента ST через 3 часа от начала ТЛТ) и ее зависимость от традиционных факторов риска

2 Изучить распределение частот генотипов и аллелей генов системы гемостаза (ИАП-1, фактора XIII) у больных ОИМ

3 Оценить связь полиморфизмов генов ИАП-1 и фактора XIII с успешной репсрфузией и развитием осложнений

4. Оценить эффективность раннего назначения аторвастатина у больных ОИМ и влияние на динамику маркеров воспаления (СРБ, фибриногена), показателей липидного профиля.

5 Изучить распределение частот генотипов и аллелей гена апоЕ, а также связь эффективности аторвастатина в зависимости от полиморфизма гена апоЕ. Научная новизна.

Продемонстрировано, что частота эффективного кровотока после ТЛТ у больных ОИМ, оцененного по суммарному снижению сегмента ST > 70% через три часа от начала ТЛ и раннему повышению МВ-КФК, КФК (20% и более от исходного значения через 6 часов от начала ТЛ) в крови, составляет 51% зависит от времени ожидания ТЛТ и чаще наблюдается при нижней локализации ИМ, у больных СД. Эффективная реперфузия достоверно чаще регистрируется у женщин в возрасте 60 лет и старше, в том числе при наличии СД, ожирения и П> Впервые у больных ОИМ проведена оценка встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов ИАП-1, фактора XIII и апоЕ. В исследовании не выявлено связи с восстановлением кровотока в ИСА 4G/5G полиморфизма гена ИАП-1 Отмечена более частая неэффективная реперфузия в группе Leu/Leu генотипа гена ФХШ.

Проведена сравнительная оценка влияния ранней терапии аторвастатином на течение госпитального периода ИМ, динамику уровней СРБ, фибриногена, показателей липидного профиля Выявлено более благоприятное течение госпитального периода ИМ в виде снижения риска рецидива ИМ, частоты развития комбинированной конечной точки (желудочковые нарушения ритма + рецидив ИМ + смерть), а также значимое снижение уровня СРБ, ХС, ЛПНП, ТГ на 10-ые сутки на фоне раннего назначения аторвастатина по сравнению с группой больных, не получавших статин

Изучена связь эффективности аторвастатина с полиморфизмом гена апоЕ

Отмечено более выраженное снижение уровней СРБ, ТГ в группе носителей ЕЗЕЗ генотипа, чем в ipynne "не-ЕЗЕЗ" генотипа Практическая значимость.

Оценка степени восстановления кровотока в ИСА артерии по степени суммарного снижения сегмента ST на ЭКГ через 3 часа от начала ТЛТ, а также динамике уровней МВ-КФК, КФК в крови позволяет выявить высокий процент неэффективной реперфузии и, следовательно, выделить группу больных высокого риска для выбора наиболее нредпочггительной тактики дальнейшего ведения пациента, в гом числе с применением ангиопластики Полученные в ходе исследования данные о более благоприятном течении госпитального периода ИМ, а также значимом снижении уровней СРБ, атерогенных липидов на фоне раннего назначения аторвастатина позволяют рекомендовать использовать аторвастатин с первых суток развития ОИМ Более выраженное снижение уровней СРБ, ТГ на фоне лечения аторвастатином в группе носителей ЕЗЕЗ генотипа позволяет обсуждать целесообразность генотипирования по полиморфизму апоЕ с целью оценки эффективности терапии статинами Внедрение в практику.

Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры факультетской терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней, а также в практической деятельности ГКБ № 64 г Москвы Основные положения, выносимые на защиту.

1 Эффективность реперфузии миокарда при проведении ТЛТ, оцененная по совокупности степени суммарного снижения сегмента ST и динамике уровней МВ-КФК, КФК, зависит от времени ожидания ТЛ, локализации ИМ, пола, наличия СД 1. Наличие Leu/Leu генотипа гена фактора XIII у больных ИМ ассоциировалось с меньшей частотой эффективной реперфузии

3 4G/5G полиморфизм гена ИАП-1 не влияет на успешность реперфузии миокарда у больных ОИМ, леченных ТЛ

4 Назначение аторвастатина с первого дня развития ОКС с подъемом сегмента ST сопровождается выраженным снижением уровней СРБ, атерогенных липидов и меньшей частотой развития осложнений ОИМ

5. Наличие ЕЗЕЗ генотипа сочетается с более эффективной терапией аторвастатином и меньшей частотой развития осложнений ИМ Апробация работы.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней Российского университета дружбы народов 23 мая 2007 г Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях сотрудников ГКБ № 64 г Москва Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы Структура и объем днсссртшши.

Диссертация изложена на^^страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (литературный обзор, методы, результаты собственных

исследований, обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка лтратуры >В тексте содержится™^ таблиц и^ррижрков Список литературы содержит*^источников, из шлуЛ^- на русском и на иностранных языках

Автор выражает глубокую благодарность ст научн сотр кафедры биологической и медицинской химии ФФМ МГУ, к м.н Самоходской Ларисе Михайловне и сотрудникам лаборатории генных и клеточных технологий в медицине за помощь в осуществлении практической части исследования и написании диссертации

Содержание работы.

Общая характеристика больных. Работа выполнена на базе 1 реанимационного отделения ГКБ № 64 г Москвы В исследование включено 206 больных ОИМ (в возрасте от 34 до 88 лет, 59,3±11 лет).

Критерии включения в исследование типичный ангинозный статус продолжительностью более 30 минут, сопровождающийся характерными ЭКГ изменениями: элевация сегмента 8Т > 0,1 тУ не менее чем в двух отведениях от конечностей или > 0,2 тУ не менее чем в двух смежных грудных отведениях, отсутствие противопоказаний к проведению ТЛ, информированное согласие на участие в исследование В исследование не включали пациентов с полной блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ при поступлении, ЭКГ непригодной для интерпретации, ОСЫ Ш-ГУ ф к. (Киллип)

В исследуемой группе преобладали мужчины (69,9%) При анализе факторов риска отмечено, что у 69% исходный уровень ХС был >5,12 ммоль/л, у 36% уровень ЛПНП составил 3,36 ммоль/л и выше, половина пациентов курила, часто встречались пациенты с ГБ (62,1%), СД (27%), у 23,3% выявлено ожирение Включенные в наше исследование пациенты женского пола были в среднем на 11 лет старше и значительно чаще имели такие сопутствующие заболевания, как СД и ГБ, чем мужчины. При изучении анамнеза было выявлено, что у 31 (15%) больных до развития настоящего ИМ в анамнезе имелись указания на наличие стенокардии 1-Ш ф.к по Канадской классификации У 32 (15,5%) больных имелся ранее перенесенный ИМ

В связи с дополнительным назначением аторваетатина, исследованием уровней СРБ, фибриногена, динамики показателей липидного спектра на фоне приема аторваетатина при формировании группы лечения и соответствующей контрольной группы применялись дополнительные критерии исключения-уровень ОХ <3,0 ммоль/л, ТГ > 4,5 ммоль/л, непереносимость статинов, прием шполипидемических средства на момент развития ИМ, сопутствующие острые воспалительные заболевания на момент включения и за 1 месяц до скрининга, обострение хронических воспалительных заболеваний, ХСН Ш-ГУ фк по КГУНА, тяжелые поражениями почек и печени, СД тяжелого течения, заболеваниями щитовидной железы, сопровождающимися гипо/шперфункцией, анемия, миопатии, злоупотребление алкоголем

Во вторую часть исследования (влияние полиморфизма генов фактора XIII, ИАП-1, апоЕ на эффективность ТЛ и раннего назначения аторваетатина) вошло 77 пациентов (средний возраст - 59,8±13 лет, мужчин - 63,3%) При анализе факторов риска отмечено, что у 72,7% исходный уровень ХС был > 5,2 ммоль/л,

у 46,8% исходный уровень ЛПНП составил 3,36 ммоль/л и выше, более половины пациентов курили, часто встречалась ГБ (68,8%), СД встречался у 25,9% пациентов При изучении анамнеза было выявлено, что 14 (18,2%) больных ранее перенесли ИМ. У 39 (50,6%) больных до развития настоящего ИМ в анамнезе имелись указания на наличие стенокардии I - III ф к по Канадской классификации

Лечение: всем больным проводился системный TJI стрептокиназой в дозе 1,5 млн МЕ наряду с терапией аспирином, ß-адреноблокаторами, ИАПФ и, при необходимости, диуретиками и нитратами Аторвастатин назначали в дозе 20 мг/сут с первого дня госпитализации

Длительность наблюдения - госпитальный период (от 20 до 25 суток)

Методы исследования. Общеклинические методы исследования. Оценка клинического состояния включала опрос, осмотр, физическое обследование.

В качестве критерия эффективной реперфузии использовались неинвазивные методы динамика снижения сегмента ST, уровней МВ-КФК, КФК Суммарное снижение сегмента ST > 70% в течение 3 часов от начала ТЛТ в сочетании с ранним повышением уровня МВ-КФК, КФК (20% и более от исходного значения через 6 часов от начала ТЛ) в крови расценивалось как признак эффективной реперфузии

В остром периоде ИМ оценивалась частота развития ранней постинфарктной стенокардии, рецидива ИМ, ОЛЖН, нарушений сердечного ритма, смерть пациентов Количественная оценка тяжести СН проводилась по критериям ф к по классификации Киллип и Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) Общий и биохимический анализ крови исследовались уровень гемоглобина, количество эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ КФК, МВ-КФК, креатинин, мочевина, калий, натрий, глюкоза, ТГ, ОХ, ЛПВП определялись в сыворотке крови больного согласно стандартным методам с использованием фирменных наборов реактивов

Измерение уровней МВ-КФК, КФК проводилось каждые 6 часов в 1-ые сутки, затем однократно в последующие 4 дня и на 10-ые сутки ACT, АЛТ -однократно в первые пять дней и на 10-ые сутки

Кровь для определения уровня липидов брали из локтевой вены до проведения ТЛТ и приема аторяасгатина, а также утром натощак (через 12 часов от последнего приема пищи) на 1-ые, 10-ые и 20-ые сутки лечения. Концентрацию ХС ЛПНП вычисляли по формуле WFriedwald. ХС ЛПНП = ХС ХС ЛПВП -ТГ/2,2 (в моль/л), при уровне ТГ<4,5 ммоль/л

Исследование маркеров неспецнфнческого воспаления. /

Кровь для определения уровня СРБ, фибриногена брали из локтевой вены до проведения ТЛТ и приема аторвастатина, а также утром натощак (через 12 часов после последнего приема пищи) на 1-ые, 10-ые и 20-ые сутки лечения Количественное измерение уровня СРБ производилось методом иммунотурбидиметриии по конечной точке с использованием набора реактивов «CRP-FS» фирмы «DiaSys» (Германия)

Фибриноген определялся клотшнговым методом на полуавтоматическом коагулометре BIOMATIC DESAGA фирмы «SARSTEDT» с использованием

реактивов фирмы «ТЕХНОЛОГИЯ-СТАНДАРТ» (Россия) Контроль безопасности приема аторвастатина проводили путем определения уровня АЛТ, ACT и КФК в сыворотке крови на 5, 10-ые сутки терапии Критерием отмены аторвастатина являлись: плохая переносимость препарата, и/или превышение в 3 раза и более от исходных уровней указанных ферментов Генетическое исследование.

ГЩР с электрофорезом в 2% агарозном геле для определения 4G/5G полиморфизма гена ИАП-1 и Val34Leu полиморфизма гена фактора XÎII, ПЦР с рестрикцией по методике Hixson для определения изоформы апоЕ ЭКГ исследование проводилось по стандартной методике с регистрацией 12 стандартных отведений на аппарате АТ-1 фирмы «Schiller» ЭхоКГ исследование выполнялось всем больным на 3-ьи сутки госпитализации Статистическая обработка данных: статистический анализ проводили с использованием статистического пакета программ Statistica 6.0 Количественные непрерывные показатели проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также по величине асимметрии и эксцесса Достоверным считали уровень значимости р< 0,05 Качественные, дискретные количественные и количественные непрерывные при ненормальном распределении показатели оценивали методами непараметрической статистики критерии Манна-Уитни, %2, Вилкоксона Количественные непрерывные показатели при нормальном распределении изучали с помощью критерия t Стьюдента. Для оценки связи факторов использовалась ранговая корреляция Спирмена. Множественные сравнения проводились по критерию х2 с поправкой Бонферони Для оценки сил влияния независимых факторов на эффективность реперфузии использовалась логистическая модель линейной регрессии В таблицах количественные данные при нормальном распределении представлены в виде M ± о, где M - среднее значение, а - стадартное отклонение среднего значения.

Результаты исследования и их обсуждение.

Влияние традиционных факторов риска на эффективность ТЛТ. При оценке восстановления кровотока в ИСА эффективная реперфузия наблюдалась у 106 человек (51,5%), что сопоставимо с литературными данными, согласно которым ее частота колеблется в пределах 40-60% (Ross A M, 1998, De Beider MA, 2001, Armstrong PW, 2001). ТЛТ в группе эффективной реперфузии начиналась в среднем на 66 минут раньше, чем в группе неэффективной реперфузии Больные не различались по полу, возрасту и основным факторам риска. Однако, среди пациентов с эффективной реперфузией отмечены достоверно более высокие уровни ХС, чаще встречались пациенты с отягощенной наследственностью по ССЗ, нижняя локализация ИМ ФВ, оцененная на 3-й сутки ИМ, была сходной в обеих группах.

Проведенный анализ связи успешности реперфузии с клинико-демографическими характеристиками пациентов и традиционными факторами риска ССЗ подтвердил связь временного интервала от появления симптомов ИМ до начала ТЛ с эффективностью реперфузии, что согласуется с результатами многочисленных исследований (Ross AM, 1998, Van Domburg RT, 2005)

Практически во всех возрастных группах частота эффективная реперфузия у женщин была выше на 10-20%, чем у мужчин, хотя статистически достоверных различий не получено Отмечено, что в группах эффективной реперфузии больные были старше в среднем на 5-10 лет, чем в труппах неэффективной реперфузии (например, в группе мужчин с эффективной реперфузией средний возраст составил 65,5±12,6 лет против 55,5±11,7 лет в группе эффективной реперфузии) за исключением курильщиков, что вероятно связано с их более молодым возрастом в целом, однако достоверного влияния возраста на эффективность реперфузии не выявлено, как и в работе Л М Хараш и соавт Полученные результаты согласуются с данными о большей эффективности ТЛТ, оцененной по уровню выживаемости, именно у больных старших возрастных групп (GUSTO-1, ISÍS-2 и GISSI-1)

При анализе эффективности реперфузии в зависимости от наиболее значимых факторов риска выявлена несколько большая частота эффективной реперфузии у больных с СД или ГБ (р>0,05) Внутри групп чаще успешная реперфузия выявлялась у женщин с СД, ГБ и ожирением (на 13,3%, 25% и 52% соответственно), чем в аналогичных группах мужчин

При изучении влияния локализации ИМ на успешность ТЛТ эффективная реперфузия встречалась чаще при нижней локализацией ИМ (р<0,05) Возможно, это является одной из причин более низкой смертности больных, в сравнении с передней локализацией ИМ, что было продемонстрировано в ранее проведенных исследованиях (GISSI-I, ISIS-2)

При оценке течения госпитального периода ИМ выявлена достоверно меньшая частота развития ОСИ в группе эффективной реперфузии (р<0,05), чем в группе неэффективной реперфузии, несмотря на то, что ФВ левого желудочка была сопоставимой в обеих группах. Отмечена большая частота нарушений сердечного ритма (48% - желудочковые аритмии) в группе эффективной реперфузии (р<0,05), что, возможно, связано с развитием реперфузионных аритмий По данным ряда анторов, нарушения ритма наблюдаются в 20-60% случаев эффективной реперфузии (Doevendans РА, 1995, Wehrens X Н , 2000, Nakagomi А, 2000) Однако, однозначного толкования генеза желудочковых нарушений ритма при ТЛТ (реперфузионные-"?, осложнения ИМ-9) на сегодняшний день нет

С целью оценки силы влияния независимых факторов на эффективность ТЛ, была проведена множественная регрессия с пошаговым анализом результатов Учитывались факторы, достоверно влияющие на эффективность ТЛ (время до начала ТЛТ, локализация ИМ), наиболее важные факторы риска (пол, возраст, курение, наличие ожирения, СД, ГБ), ), уровень САД и ДАД, глюкозы, КФК и МВ-КФК при поступлении, генотипы генов ИАП-1, фактора XIII Анализ показал, что наиболее значимыми для успешности реперфузионной терапии являются следующие факторы локализация ИМ (р=0,037), наличие СД (р=0,041), пол (р=0,046) и время ожидания ТЛТ (р=0,047) Сходные данные о влиянии локализации ИМ и времени до начала ТЛТ получены ЛМ. Хараш и соавт Имеется множество клинических подтверждений максимальной эффективности ТЛ, проведенного в ранние сроки от возникновения симптомов ИМ Неожиданным явилось положительное влияние СД на успешность

восстановления кровотока в ИСА. Однако, учитывая описанную у больных СД более выраженную активацию свертываю шей системы, сопровождающуюся повышением уровня фибриногена, VII фактора, ИЛП-Í (Sobe! В.Е„ 1998, Чазова И,Е., 2003), можно предположить, что именно тромбоз коронарной артерии как причина ОКС, встречается в большем проценте случаев, что может объяснить более выраженный ответ за фибрин олитичес кую терапию.

Таким образом, эффективная реперфузия, оцененная по щршике снижения сегмента ST и уровней МВ-КФК, КФК, достоверно чаще выявлялась ори нижней локализации ИМ, была связана с более ранним началом ТЛТ, реже наблюдалась у мужчин с ожирением, чем у женщин. Э группе эффективной реперфузин пациенты были в среднем на 5-30 лет старше, чем в группе н«эффективной реперфузии. У женщин эффективная реперфузкя превалировала над неэффективной. Отмечена меньшая частота развития ООН в группах эффективной реперфузив независимо от факторов риска и основных клнннко-д«графически х характеристик пациентов.

Генетическое1 исследование (и-77). Ассоциации УяШьеи иолшшрфздзмя ге^а ФХШ с эффективнветьк» ТЛТ. В исследуемой группе наиболее часто встречался Уа1-аллель-75,7%, самым распространенным генотипом был Val/Val - 55,8%. Генотипы Va? /Leu и Le*iA.eu встречались в 39% и 5,2% случае» соответственно. Эффективная регзерфузий наблюдалась у 25% носителей Leu/Leu генотипа, 63% носителей Val/Lo. генотипа и 51,2% Val/Va! генотипа, то есть в последних двух группах количество пациенте» с эффективной реперфузией превышало 50% (рнс.1), что согласуете» с результатами, полученными Marin f;. к соавторами. При анализе эффективности ТЛТ в зависимости от аллелей гена фактора XII? достоверной разницы между группами не выявлено (рис.Г).

Phí^HCfc 1. аллелей и геноунгюй в грутнтак

ixtu.fset-rWBHoro и >т<(фгк7Ивнаго ТЛ

UHlfl.ni V.

□ im и игл

В свою очередь, ввиду малого числа наблюдений нам не удалось оценить взаимосвязь курения, времени ожидания ТЛ, осложнений с различными генотипами. Однако, в ходе двух ранее проведенных работ (КоМап V, 2002, Мап'п Р., 2005), п больших по численности группах выявлена неззиисимая

ассоциация Val34Leu полиморфизма с меньшей эффективностью ТЛТ, у носителей Leu аллеля был вдвое выше риск как неэффективной реперфузии, так и неблагоприятных событий в первые 24 часа В нашем исследовании достоверных различий по развитию осложнений в группах вышеуказанных генотипов выявлено не было, однако у пациентов с Val/Val генотипом чаще регистрировались нарушения ритма

Асеоцвацяя 4G/SG поляморфтама гена ИАП-1 с эффекггакяостью ТЛТ. Среда пациентов, генотипированиых по 4G/5G полиморфизму гена ИАП-1, эффективная реперфузия наблюдалась у 46,2% носителей 5G/5G генотипа, 52,4% носителей 4G/4G генотипа и 62,8% носителей 4G/5G генотипа. Статистически значимого влияния нооггельствз аллеля 4G или наличия мутангаого генотипа на эффективность ТЛ выявлено не было, что согласуется с результатами двух ранее проведенных работ (Schämig А, 2000, Kastrat! А., 2002) Тем не менее, частота эффективной реперфузии в группе 4G/5G генотипа была несколько выше (62,8%)

Осложнения ИМ (повторная шпемш, QCH, нарушения риша и проводимости, смерть) чаще, хотя и недостоверно, выявлялись в группе носителей 4G/4G (по литературным данным наиболее неблагоприятного по развитию и течению ИБС) (Margaglione М, 1998, Iwai N, 1998), чем в двух других группах.

Влияние раннего назя&чения атарюаетатмта га дявавшку ур®вне® СРВ, фибриногена у ®@льиых ОИМ ш©аие проведенного ТЛ. Методом простой рандомизации больные были распределены на группы, в 1-ю вошли 38 больных, которые дополнительно к стандартной терапии получали аторвастатин (туиип, LEC", Словения) в дозе 20 мг один раз в сутки Первую дозу препарата больные получали вечером, не позднее 24 часа от приступа ангинозной боли, послужившей причиной для госпитализации. Во 2-ю группу вошли 39 пациентов, которым терапия статинами не проводилась Сравниваемые группы не различались по возрасту, полу, локализации и распространенности ИМ, частоте встречаемости эффективной реперфузии

Исходно не отмечали различий в уровне СРБ, фибриногена между сравниваемыми группами больных (табл 1)

Таблица 1. Дтаамиваа маршрт восиаленияь

Показатель Группа «юрвасгиина (я-38) Группа сравнения (п-39)

При поступлении 1-ые супси 10-ые сутки 20-м« сутки При поступлении 1-ыс сутки 10-ые сутки 20-ые сутки

СРВ (м/лО 0,85±0ДЗ 3 76±1 51" 1 1±0Д79Л 094М)Д8Л 1,03±0Д7 293±097ф 2,59*0,82Л 2,92±0,90л

Фибриноген (ШЛИ!) 323,1*116 1 117,9±35,19 383,Ш183* 388*116 391,4*1209 142,3*67,9' 401,6*119,7» 375,5*62,93

* р < 0,05 внутри группы при попарном последовательном сравнении

лр<0,05 между Iрулшми

Максимальный уровень СРБ на вторые сутки был на 22% выше в группе аторвастатина (р>0,05) Отмечено достоверное снижение концентрации СРБ к 10-ым суткам на 71% (р<0,05) в группе аторвастатина, в группе сравнения снижение СРБ к 10-ым суткам составило всего 12%. Таким образом, выявлено

достоверное различие в динамике СРБ в сравниваемых группах, а также прямая связь между приемом аторвастатина и степенью снижения уровня СРБ (г-0,71, р<0,05) Что касается фибриногена, то значительное снижение его уровня в 1-ые сутки в обеих группах вероятнее всего связано с введением схрептокиназы, в дальнейшем уровень фибриногена вернулся практически к прежним значениям и значимо не различался в сравниваемых группах

Влияние раннего назначения аторвастатина на динамику показателей лииидного спектра у больных ОИМ после проведенного ТЛ. Различий в уровне лигшдов между сравниваемыми группами больных при поступлении, а также на 1-ые сутки выявлено не было В группе сравнения положительных изменений в липидном спектре не произошло (табл 2) Отмечено повышение уровней ОХ, ТГ (на 4% и 26,1% соответственно, р>0,05), и снижение уровней ЛПНП, ЛПВП (на 14,4% и 12,3% соответственно, р>0,05) через 10 дней в сравнении с исходным уровнем Следует отметить, что к 20-ым суткам наблюдалась тенденция к увеличению уровня ОХ, ЛПНП, ТГ, достоверному снижению уровня ЛПВП (на 19,5%, р<0,05).

Таблица 2. Динамика показателей лииидного профиля.

Показатель (ммоль/л) Группа аторвастатина (п-38) Группа сравнения (п-39)

1-ые сутки 10-ые сутки 20-ые сутки 1-ые сутки 10-ые сутки 20-ые сутки

охс 5,98±1,11 4,51±0,96* 4,36± 0,86 5,72±1,34 5,95±0,79 6,18±0,99

ЛПНП 3,97±0,98 2,75±0,59*л 2,72±0,59л 3,94±1,09 3,37±0,96л 3,86±0,39л

ЛПВП 1,11±0,29 0,96±0,25 0,97±0,29 1,13±0,41 0,99±0,2* 0,91±0,33

ТГ 1,87±0,66 1,58±0,65 1,45±0,53* 1,57±0,56 1,98±0,67 2,04±0,74

* р < 0,05 внутри группы при попарном последовательном сравнении

Ар<0,05 между группами

Несмотря на непродолжительный период наблюдения (20 сут), у больных, принимавших аторвастатин, на 10-ые сутки лечения достоверно снижались уровни ОХ (на 27,1%, р<0,05), ЛПНП (на 31%, р<0,05), имелась тенденция к снижению уровня ТГ (на 15,5%, р>0,05) Через 20 дней снижение показателей было более выраженным. К 20-му дню средний уровень ЛПНП среди пациентов, принимавших аторвастатин, снизился на 31,5% от исходного (р<0,05) Несмотря на то, что как и в контрольной группе наблюдалось снижение уровня ЛПВП, однако оно было менее выраженным в группе лечения (8% против 19,4%, р>0,05) и к 20-ым суткам дальнейшего снижения не наблюдалось. Наши результаты в целом сопоставимы с данными исследований MIRACLE и PROVET-IT, в которых на фоне приема аторвастатина в дозе 80 мг/сут наблюдалось снижение ЛПНП на 40 и 42% соответственно

Влияние раннего назначения аторвастатина на течение госпитального

периода ИМ.

В ряде работ отмечено положительное влияние раннего назначения статинов на риск развития осложнений ИМ и повторных коронарных событий (Cannon CP, 2004, Арутюнов ГП, 2005, Глезер М.Г., 2005). В нашем исследовании при анализе госпитального периода выявлено различие по частоте развития рецидива

ИМ (12,8% - в группе сравнения и ни одного случая в группе аторвастатина). Вместе с тем, в группе аторвастатина чаще наблюдалась ранняя постинфарктная стенокардия (26,3% против 12,8% в группе сравнения, р>0,05) В группе сравнения чаще наблюдались жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма (23,1%, р>0,05), а также зарегистрировано 4 смерти, против 1 в группе аторвастатина (10,3% и 2,6% соответственно, р>0,05). Достоверные различия выявлены в частоте развития комбинированной конечной точки- желудочковые нарушения ритма + рецидив ИМ + смерть (15,8% в группе аторвастатина против 46,2% в группе сравнения, р<0,05)

Ассоциация полиморфизма апоБ с динамикой маркеров воспаления и показателей липидного профиля на фоне приема аторвастатина. В исследуемой группе наиболее часто встречался еЗ-аллель гена апоЕ-79%, на долю е2 и s4 аллелей пришлось соответственно 10% и 11%, что сопоставимо с данными исследования Framingham Offspring. Самым распространенным был ЕЗЕЗ генотип — 61% В группе аторвастатина также наиболее распространенным был ЕЗЕЗ генотип — 55%, а на долю остальных пришлось 45% (ЕЗЕ4-29%, Е2ЕЗ-13%, Е4Е4-3%) С целью изучить влияние генотипов апоЕ на динамику СРБ и показатели липидов были сформированы две группы, группа генотипа ЕЗЕЗ и группа, в которую вошли все остальные генотипы ("не-ЕЗЕЗ" генотип). В ходе исследования у носителей хотя бы одного не-ЕЗ аллеля наблюдалось более медленное снижение уровня СРБ (на 58,9% против 78,6% в группе ЕЗЕЗ генотипа, р<0,05) В группе "не-ЕЗЕЗ" генотипа после снижения уровня ТГ к 10-ым суткам наблюдалась тенденция к их повышению к 20-ым суткам, тогда как в группе ЕЗЕЗ генотипа уровень ТГ продолжал снижаться (за время наблюдения -на 31%, р>0,05). Выявлена достоверно более высокая частота нарушений сердечного ритма и проводимости у носителей "не-ЕЗЕЗ" генотипа как в группе сравнения, так и в группе аторвастатина

Выводы.

1 У больных ОИМ ТЛТ стрептокиназой сопровождалась косвенными признаками эффективной реперфузии (суммарное снижение сегмента ST более 70% в течение 3 часов от начала ТЛ, а также раннее максимальное повышение уровня МВ-КФК, КФК в крови (20% и более от исходного значения через 6 часов от начала ТЛ), в 51,5% случаев Успешная реперфузия ассоциировалась с временем от появления симптомов ИМ до начала ТЛ, нижней локализацией ИМ, наличием СД, женским полом.

2 В исследуемой группе чаще встречался Val-эллель гена ФХШ - 75,3% Самым распространенным был Val/Val генотип - 55,84% Эффективная реперфузия чаще наблюдалась в группе Val/Leu генотипа - 63%, в то время как носительство Leu/Leu генотипа ассоциировалось с преимущественно неэффективной реперфузией (75%) При анализе эффективности ТЛТ в зависимости от аллелей гена фактора XIII достоверной разницы между группами не выявлено

3 В исследуемой группе чаще встречался 4G аллель гена ИАП-1 - 55,2%. Самьм распространенным генотипом был 4G/5G - 55,8% Не выявлено статистически достоверной связи аллелей и генотипов ИАП-1 с эффективностью ТЛТ

4 Прием аторвастатина в дозе 20 мг с первых суток развития ИМ приводил к выраженному раннему снижению уровней СРБ, атерогенных липидов и сопровождался снижением частоты развития комбинированной конечной точки (желудочковые нарушения ритма + рецидив ИМ + смерть) 5. У больных ИМ с генотипом ЕЗЕЗ гена апоЕ лечение аторвастатином ассоциировалось со значимым снижением уровней СРБ к 10-ым суткам по сравнению с носителями любого не-еЗ аллеля У носителей ЕЗЕЗ генотипа выявлена достоверно более редкая частота нарушений сердечного ритма и проводимости как в группе сравнения, так и в группе аторвастатина Практические рекомендации.

1 Целесообразно использовать такие косвенные критерий, как степень суммарного снижения сегмента ST на ЭКГ через 3 часа от начала TJIT, а также характер динамики уровней МВ-КФК, КФК в крови для выявления случаев неэффективной реперфузии после TJIT и, следовательно, отбора больных высокого риска для выбора дальнейшей тактики ведения пациентов

2 Полученные в ходе исследования данные о более благоприятном течении госпитального периода ИМ, а также значимом снижении уровней СРБ, атерогенных липидов на фоне раннего назначения аторвастатина позволяют рекомендовать использовать аторвастатин с первых суток развития ОИМ

3 Более выраженное снижение уровней СРБ, ТГ на фоне лечения аторвастатином в группе носителей ЕЗЕЗ генотипа позволяет обсуждать целесообразность генотипирования по полиморфизму апоЕ с целью оценки эффективности терапии статинами, подбора необходимых доз препаратов

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Ассоциация Val34Leu полиморфизма гена фактора свертывания XIII с эффективностью тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда Тераз Я М, Павликова Е П, Балацкий А В , Макаревич П И , Самоходская JIM, Моисеев B.C. Клиническая фармакология и терапия. 2007;3.49-52.

2 Влияние раннего назначения аторвастатина на динамику маркеров воспаления и показателей липидного профиля в зависимости от полиморфизма аполипопротеина Е. Тераз Я М, Павликова Е П, Балацкий А В , Макаревич П И, Самоходская Л.М, Моисеев В С. Клиническая фармакология и терапия 2007,4 66-71

3 Влияние аторвастатина на динамику С-реакгивного белка и показатели липидного профиля у больных с инфарктом миокарда в зависимости от полиморфизма аполипопротеина Е Тераз Я М, Павликова Е.П, Макаревич П.И, Самоходская JIM, Моисеев ВС Тезисы докладов всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Острый коронарный синдром механизмы развития и современная тактика лечения", Санкт-Петербург, 2007, с 106

4 Ассоциация Vahne34Leucine полиморфизма гена фактора свертывания XIII с эффективностью тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда Тераз Я М, Павликова Е П, Балацкий А.В, Самоходская JIМ, Моисеев В.С Тезисы докладов всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Острый коронарный синдром

механизмы развития и современная тактика лечения", Санкт-Петербург, 2007, с. 106

Список сокращений

АпоЕ - аполипопротеин Е

ГБ - гипертоническая болезнь

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена 1

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИСА- инфаркт-связанная артерия

КФК - креатинфосфокиназа

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МВ-КФК - MB-фракция креатинфосфокиназы

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОЛЖН - острая левожелудочковая недостаточность

ХС - общий холестерин

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицириды

ТЛ - тромболизис

ТЛТ - тромболитическая терапия

ФВ - фракция выброса

Ф.К. - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

Яна Михайловна Тераз (Россия) "Фармакогенетические аспекты ТЛТ и раннего назначения статинов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST" Цель исследования изучить эффективность ТЛТ и раннего назначения статинов у больных ИМ в зависимости от полиморфизма генов системы гемостаза и апоЕ. Обследовано 206 больных ОИМ, у 77 из них проведено генотипирование по изучаемым полиморфизмам Установлено, что у больных ОИМ ТЛТ сгрептокиназой сопровождалась косвенными признаками эффективной реперфузии в 51,5% случаев. Эффективная реперфузия ассоциировалась с временем от появления симптомов ИМ до начала ТЛ, нижней локализацией ИМ, наличием СД, женским полом При анализе эффективности ТЛТ в зависимости от аллелей гена фактора XIII достоверной разницы между группами не выявлено Эффективная реперфузия отмечена у 63% носителей Val/Leu генотипа, 51,2% носителей Val/Val генотипа и только у 25% носителей Leu/Leu генотипа Не выявлено статистически достоверной связи аллелей и генотипов ИАП-1 с эффективностью ТЛТ. Прием аторвастатина в дозе 20 мг с первых суток

развития ИМ приводил к значительному снижению уровня СРБ, ХС, ЛПЫП и сопровождался снижением частоты развития комбинированной конечной точки (желудочковые нарушения ритма + рецидив ИМ + смерть) У больных ИМ с генотипом ЕЗЕЗ гена апоЕ лечение аторвастатином ассоциировалось со значимым снижением уровней СРБ к 10-ым суткам по сравнению с носителями "не-ЕЗЕЗ" генотипа, и достоверно более редкой частотой осложненного течения ИМ

Teraz Yana Michilovna (Russia) «Pharmacological and genetic aspects of thrombolytic therapy and early use of statins in patients with ST-elevation myocardial infarction»

The purpose of research* to study efficiency of thrombolytic therapy and early use of statins in patients with MI according to polymorphisms in hemostatic genes and gene apoE

206 patients with AMI were included, 77 from them the polymorphisms in hemostatic and gene apoE was studied It is established, that >n patients with MI thrombolytic therapy with streptokinase was accompanied by effective reperfusion in 51,5 % of cases, when assessed by using noninvasive criteria Effective reperfusion associated with time to thrombolysis, inferior localization, presence of diabetes meihtus and female sex No association of the factor XIII Val34 and Leu34 alleles with the efficiency of reperfusion therapy in AMI was found Reperfusion was effective at 63 % of carriers Val/Leu genotype, 51,2 % of earners Vai/'Val genotype and only at 25 % of carriers Leu/Leu of a genotype It is not revealed correlation between alleles and genotypes of PAI-1 and efficiency of thrombolytic therapy Atorvastatin m a doze of 20 mg from first day of MI led to significant decrease m level of CRP, cholesterol, LDLP and was accompanied by decrease in frequency of development of the combined end point (ventricular arrhythmia+recurrence of Ml+death) Treatment by atorvastatin at patients with MI and E3E3 genotype of a gene apoE is associated with significant decrease in levels of CRP by 10-th day in comparison with carriers of "not-E3E3" genotype, and more rare frequency of complications of MI

Отпечатано в ООО «Оргсервис—2000» Подписано в печать 08 10.07 Объем 1,0 п л Формат 60x90/16. Тираж 100 экз Заказ № 08/10-5Т 115419, Москва, Орджоникидзе, 3

Актуальность: подавляющее число случаев развития ИМ (95%) обусловлено тромбозом, развивающимся вследствие разрыва нестабильной атеросклеротической бляшки, имеющей крупное липидное ядро, тонкую фиброзную покрышку и содержащей большое количество воспалительных клеточных элементов (Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги) (79).

Основными факторами, влияющими на конечный размер ИМ, являются время до реперфузии миокарда и развитость коллатералей. Это определяет лечебную тактику, цель которой - восстановление кровотока по окклюзированной артерии, что на практике достигается либо введением тромболитического препарата, либо проведением прямой реканализации, возможно в сочетании с TJIT. Несмотря на приоритетную роль ангиопластики в лечении больных ИМ, продемонстрированную в последних клинических исследованиях (49), в нашей стране в связи с низкой доступностью прямых методов реканализациии TJIT сохраняет свою актуальность и в настоящее время.

Об успешности реперфузии в основном судят по косвенным критериям (суммарное снижение сегмента ST более 70% в течение 3 часов от начала TJIT, а также повышение уровня МВ-КФК, КФК (20% и более от исходного значения через 6 часов от начала TJI)). Однако, у 40-60% больных ИМ системный TJI неэффективен (при одних и тех же условиях проведения, включая сходную продолжительность болевого синдрома), что до настоящего времени не получило окончательного объяснения (15,38,66,174).

С учетом выявленной в ряде работ ассоциации полиморфизма генов с уровнем в плазме и активностью кодируемых ими факторов системы гемостаза можно предположить наличие связи полиморфизма этих генов с эффективностью TJIT, что может играть роль в выборе тактики лечения. Влияние полиморфизма генов факторов системы гемостаза на эффективность TJI практически не изучалась. В доступной литературе нам встретилось два исследования, посвященные изучению связи полиморфизма гена ФХШ с эффективностью TJIT, в ходе которых наблюдался менее эффективный TJI у носителей Leu34 аллеля (171). А в двух исследованиях, оценивавших влияние 4G/5G полиморфизма гена ИАП-1 на эффективность TJIT и стентирования у больных ОИМ, каких-либо различий в эффективности обоих методов среди носителей различных генотипов выявлено не было (178).

После проведения TJIT одной из основных задач лечения больных с ОКС является стабилизация атеросклеротического повреждения, а в дальнейшем при необходимости его устранение (стентирование, АКШ). Новые сведения о механизме действия статинов (быстро нормализуют нарушенные функции эндотелия, ингибируют агрегацию тромбоцитов и формирование тромба, уменьшают сосудистое воспаление) позволяют предположить целесообразность раннего назначения этой группы лекарственных средств больным острым ИМ. Однако ОКС, в том числе ИМ с подъемом сегмента ST, для которого характерны значительная смертность и высокий риск ишемических нарушений, до сих пор не рассматривается в качестве общепринятого показания к назначению статинов. Существуют противоречивые данные об эффективности статинов у больных ОКС с подъемом сегмента ST и не определены сроки начала терапии (3,5,135).

В литературе имеются данные о наличии связи гиполипидемических и плеотропных эффектов сатинов с полиморфизмом гена апоЕ. Так в ряде работ в группе больных с семейными формами гиперхолестеринемии у носителей Е2 и реже ЕЗ аллеля более выраженный ответ на терапию статинами, выражавшийся в большем снижении уровня ХС и ЛПНП, чем у носителей хотя бы одного Е4 аллеля (83,124). Данные относительно влияния изорфомы АроЕ на эффективность лечения больных стабильной ИБС в целом согласуются с теми, что получены при лечении больных с семейными формами гиперхолестеринемии. Однако, в доступной литературе нам не встретилось работ, посвященных изучению влияния изоформы АроЕ на эффективность раннего назначения статинов при ОКС.

Цель исследования: изучить эффективность TJIT и раннего назначения статинов у больных ИМ в зависимости от полиморфизма генов системы гемостаза и апоЕ.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту успешной реперфузии миокарда после TJIT по косвенным признакам (динамика МВ-КФК, КФК, суммарное снижение сегмента ST через 3 часа от начала TJIT) и ее зависимость от традиционных факторов риска.

2. Изучить распределение частот генотипов и аллелей генов системы гемостаза (ИАП-1, ФХШ) у больных ОИМ.

3. Оценить связь полиморфизмов генов ИАП-1 и ФХШ с успешной реперфузией и развитием осложнений.

4. Оценить эффективность раннего назначения аторвастатина у больных ОИМ и влияние на динамику маркеров воспаления (СРБ, фибриногена), показателей липидного профиля.

5. Изучить распределение частот генотипов и аллелей гена апоЕ, а также связь эффективности аторвастатина в зависимости от полиморфизма гена апоЕ.

Научная новизна.

Продемонстрировано, что частота эффективного кровотока после TJ1T у больных ОИМ, оцененного по суммарному снижению сегмента ST > 70% через 3 часа от начала TJI и раннему повышению МВ-КФК (20% и более от исходного значения через 6 часов от начала TJI) в крови, составляет 51% и зависит от времени ожидания TJIT и чаще наблюдается при нижней локализации ИМ, у больных СД. Эффективная реперфузия достоверно чаще регистрируется у женщин в возрасте 60 лет и старше, в том числе при наличии СД, ожирения и ГБ.

Впервые у больных ОИМ проведена оценка встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов ИАП-1, ФХШ и апоЕ. В исследовании не выявлено связи с восстановлением кровотока в ИСА 4G/5G полиморфизма гена ИАП-1. Отмечена более частая неэффективная реперфузия в группе Leu/Leu генотипа гена ФХШ.

Проведена сравнительная оценка влияния ранней терапии аторвастатином на течение госпитального периода ИМ, динамику уровней СРБ, фибриногена, показателей липидного профиля. Выявлено более благоприятное течение госпитального периода ИМ в виде снижения риска рецидива ИМ, частоты развития комбинированной конечной точки (желудочковые нарушения ритма + рецидив ИМ + смерть), а также значимое снижение уровня СРБ, ХС, ЛПНП, ТГ на 10-ые сутки на фоне раннего назначения аторвастатина по сравнению с группой больных, не получавших статин.

Изучена связь эффективности аторвастатина с полиморфизмом гена апоЕ. Отмечено более выраженное снижение уровня СРБ в группе носителей ЕЗЕЗ генотипа, чем в группе "не-ЕЗЕЗ" генотипа.

Практическая значимость.

Оценка степени восстановления кровотока в ИСА по степени суммарного снижения сегмента ST на ЭКГ через 3 часа от начала ТЛТ, а также динамике уровней МВ-КФК, КФК в крови позволяет выявить высокий процент неэффективной реперфузии и, следовательно, выделить группу больных высокого риска для выбора наиболее предпочтительной тактики дальнейшего ведения, в том числе с применением ангиопластики.

Полученные в ходе исследования данные о более благоприятном течении госпитального периода ИМ, а также значимом снижении уровней СРБ, атерогенных липидов на фоне раннего назначения аторвастатина позволяют рекомендовать использовать аторвастатин с первых суток развития ОИМ.

Более выраженное снижение уровня СРБ на фоне лечения аторвастатином в группе носителей ЕЗЕЗ генотипа позволяет обсуждать целесообразность генотипирования по полиморфизму апоЕ с целью оценки эффективности терапии статинами.

11

Выводы.

1. У больных ОИМ TJIT стрептокиназой сопровождалась косвенными признаками эффективной реперфузии (суммарное снижение сегмента ST более 70% в течение 3 часов от начала TJI, а также раннее повышение уровня МВ-КФК, КФК в крови (20% и более от исходного значения через 6 часов от начала TJI), в 51,5% случаев. Успешная реперфузия ассоциировалась с временем от появления симптомов ИМ до начала TJI, нижней локализацией ИМ, наличием СД, женским полом.

2. В исследуемой группе чаще встречался Уа1-аллель гена ФХШ - 75,3%. Самым распространенным был Val/Val генотип - 55,84%. Эффективная реперфузия чаще наблюдалась в группе Val/Leu генотипа - 63%, в то время как носительство Leu/Leu генотипа ассоциировалось с преимущественно неэффективной реперфузией (75%). При анализе эффективности TJIT в зависимости от аллелей гена фактора XIII достоверной разницы между группами не выявлено.

3. В исследуемой группе чаще встречался 4G аллель гена ИАП-1 - 55,2%. Самым распространенным генотипом был 4G/5G - 55,8%. Не выявлено статистически достоверной связи аллелей и генотипов ИАП-1 с эффективностью TJIT.

4. Прием аторвастатина в дозе 20 мг с первых суток развития ИМ приводил к выраженному раннему снижению уровней СРБ, атерогенных липидов и сопровождался снижением частоты развития комбинированной конечной точки (желудочковые нарушения ритма + рецидив ИМ + смерть).

5. У больных ИМ с генотипом ЕЗЕЗ гена апоЕ лечение аторвастатином ассоциировалось со значимым снижением уровней СРБ к 10-ым суткам по сравнению с носителями любого не-еЗ аллеля. У носителей ЕЗЕЗ генотипа выявлена достоверно более редкая частота нарушений сердечного ритма и проводимости как в группе сравнения, так и в группе аторвастатина.

Практические рекомендации.

1. Целесообразно использовать такие косвенные критерии, как степень суммарного снижения сегмента ST на ЭКГ через 3 часа от начала ТЛТ, а также характер динамики уровней МВ-КФК, КФК в крови для выявления случаев неэффективной реперфузии после ТЛТ и, следовательно, отбора больных высокого риска для выбора дальнейшей тактики ведения пациентов.

2. Полученные в ходе исследования данные о более благоприятном течении госпитального периода ИМ, а также значимом снижении уровней СРБ, атерогенных липидов на фоне раннего назначения аторвастатина позволяют рекомендовать использовать аторвастатин с первых суток развития ОИМ.

3. Более выраженное снижение уровней СРБ, ТГ на фоне лечения аторвастатином в группе носителей ЕЗЕЗ генотипа позволяет обсуждать целесообразность генотипирования по полиморфизму апоЕ с целью оценки эффективности терапии статинами, подбора необходимых доз препаратов.