Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Фармакоэпидемиология артериальной гипертензии в г. Томске и Томской области и клинико-фармакоэкономический анализ краткосрочной монотерапии гипертонической болезни 1-, 2-й степени препаратами индапамида

На правах рукописи

Туркасова Елена Юрьевна

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В Г. ТОМСКЕ И ТОМСКОЙ ОБЛАСТИ И КЛИНИКО -ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КРАТКОСРОЧНОЙ МОНОТЕРАПИИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ 1-Й-2-Й СТЕПЕНИ ПРЕПАРАТАМИ ИНДАПАМИДА

14.00.06 — кардиология

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Томск-2007

003174133

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Идрисова Елена Михайловна Волкова Тамара Георгиевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор института медицинских проблем Севера СО РАМН

доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии ГУ ВПО СибГМУ Росздрава

Поликарпов Леонид Севастьянович

Попонина Татьяна Михайловна

Ведущая организация:

Государственный Научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава

Защита диссертации состоится «06» ноября 2007 г в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д 001 036 01 при ГУ Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН по адресу 634012, г. Томск, ул Киевская 111-а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, £

профессор Ворожцова Ирина Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Среди конвенционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний артериальная гипертензия (АГ) выделяется как распространенный, легко узнаваемый и представляющий наибольшие возможности для коррекции фактор (1999, World Health OrganisationInternational Society of Hypertension Guidelmes for the Management of Hypertension, 1999, Оганов РГ и соавт, 2001, Белоусов ЮБ и соавт, 2004) Стремительное развитие медицинской науки, появление современных технологий и оригинальных лекарственных средств (ЛС) позволили подойти к решению проблемы АГ с качественно новых позиций, способствующих не только эффективному и адекватному снижению уровня АД, но и уменьшению степени риска развития осложнении, вызываемых АГ Сегодня ни у кого не возникает сомнений в необходимости фармакотерапии АГ, преимущества которой доказаны (Шальнова С А, 1999, Петров В И, 2002). Однако в настоящее время имеется существенная дистанция между научными фактами и реальной клинической практикой лечения больных с АГ, в свете чего необходимость проведения фармакоэпидемиологических исследований, позволяющих изучить потребление различных JIC и их нерациональное использование, становится более чем актуальной (Нечаева Г И и соавт, 2004).

Кроме того, в последние годы возрос интерес к проблемам экономической оценки эффективности лечения различных заболеваний Не является исключением и терапия АГ, стоимость которой постоянно растет, что обусловлено как повышением цены современных классов гипотензивных препаратов, так и необходимостью достижения более низких целевых уровней АД При выборе способа лечения особенно важно отдавать предпочтение такой терапии, которая оптимально сочетала бы в себе клиническую эффективность и стоимость и, следовательно, была бы наиболее приемлема в условиях ограниченного финансирования здравоохранения

Согласно последним рекомендациям американских (JNC 7) и европейских специалистов по АГ (ESH/ESC), предлагается использовать диуретики у большинства пациентов с АГ как в виде монотерапии, так и для комбинированной антигипертензивной терапии (Chobaman А. N. et al, 2003) В настоящее время наиболее оптимальными диуретиками являются тиазидоподобные препараты, в частности индапамид, который обладает хорошим гипотензивным эффектом и имеет относительную метаболическую нейтральность (Kaplan N М, 1996, Преображенский Д В и соавт, 2005)

Бурное развитие фармацевтического рынка привело к появлению на нем большого числа воспроизведенных, или так называемых генерических препаратов, обладающих биоэквивалентностью и меньшей стоимостью по отношению к оригинальному препарату Зачастую существенные отличия этих препаратов при применении могут выражаться в различной терапевтической эффективности и выраженности побочных эффектов (Петров В И и соавт, 2002, Белоусов Ю Б и соавт, 2003, Марцевич С Ю и соавт, 2004) Не является исключением и индапамид, генерические препараты которого широко J ';

J

представлены на фармацевтическом рынке Таким образом, проблема выбора наиболее оптимального препарата как с позиции клинической эффективности и безопасности, так и стоимости является актуальной

Цель исследования. Изучить реальную практику применения антигипертензивных средств на амбулаторном этапе у пациентов с АГ в г Томске и Томской области и провести клинико-экономический анализ двенадцатинедельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом у пациентов с ГБ 1-Й-2-Й степени Задачи исследования

1 Изучить фармакоэпидемиологию медикаментозного лечения АГ по результатам скринингового обследования пациентов с АГ в г. Томске и Томской области на амбулаторном этапе.

2 Изучить эффективность проводимой антигипертензивной терапии по результатам скринингового обследования пациентов с АГ в г. Томске и Томской области на амбулаторном этапе

3 Провести сравнительный анализ влияния двенадцатинедельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом на «офисное» АД и показатели СМАД, ИММ ЛЖ и показатели гемодинамики по данным ЭхоКГу пациентов с ГБ 1-Й-2-Й степени

4 Оценить динамику микроальбуминурии, углеводного и липидного обменов, обмена мочевой кислоты, уровня электролитов в сыворотке крови на фоне двенадцатинедельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом

5 Провести клинико-экономический анализ двенадцатинедельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом методом «стоимость-эффективность».

Научная новизна. Впервые проведено фармакоэпидемиологическое исследование терапии артериальной гипертензии в г. Томске и Томской области на амбулаторном этапе В результате выполненного исследования получены новые данные о распространенности отдельных факторов риска АГ среди пациентов с АГ (избыточная масса тела, курение, гиперхолестеринемия) Проведен анализ характера проводимой на амбулаторном этапе терапии как в целом в обследуемой выборке, так и в зависимости от места проживания (город, районы области) и возраста пациентов Рассмотрены вопросы приверженности пациентов к антигипертензивной терапии и эффективности

Впервые у больных ГБ 1-Й-2-Й степени выполнен клинико-фармакоэкономический анализ 12-недельной монотерапии препаратами тиазидоподобного диуретика индапамида (Арифон-ретард, Индапамид МВ и Акрипамид) Получены данные о преимуществах терапии оригинальным препаратом индапамида на основании анализа «стоимость-эффективность» с учетом данных клинического наблюдения

Практическая значимость работы. Полученные

фармакоэпидемиологические данные по применению антигипертензивных препаратов можно использовать при выборе стратегии по улучшению качества лечения пациентов с АГ. Выявленные отклонения от современных

рекомендаций по терапии АГ позволяют определить аспекты, требующие особого внимания при создании образовательных программ и научно обоснованных информационных материалов для пациентов с АГ

Показано положительное влияние 12-недельной монотерапии препаратами тиазидоподобного диуретика индапамида у больных ГБ 1-Й-2-Й степени на офисное АД, параметры СМАД, процессы ремоделирования миокарда левого желудочка, липидный и углеводный обмены, микроальбуминурию Результаты исследования позволяют оптимизировать использование препаратов тиазидоподобного диуретика индапамида у данной категории пациентов с учетом их клинико-экономической эффективности

Основные положения, выносимые на защиту

1 Сложившаяся практика применения антигипертензивных препаратов на амбулаторном этапе среди пациентов с АГ в г Томске и Томской области в целом соответствует современным рекомендациям по лечению пациентов с АГ в большинстве случаев используются препараты основных групп (ингибиторы АПФ, диуретики, /3-адреноблокаторы, антагонисты кальция и их комбинации) Частота применения «рутинных» препаратов (клонидин, раунатин, андипал, адельфан) составляет 13,3% Принимают различные антигипертензивные препараты 71% обследованных больных, из них терапия эффективна лишь у 25,9% пациентов

2 Двенадцатинедельная монотерапия Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом у большинства больных с ГБ 1-Й-2-Й степени способствует достижению целевых значений «офисного» АД и в равной степени улучшает суточный профиль АД Монотерапия препаратами индапамида в течение двенадцати недель не оказывает влияния на структурные и гемодинамические параметры левого желудочка по данным ЭхоКГ

3 Препараты тиазидоподобного диуретика индапамида (Арифон-ретард, Индапамид МВ и Акрипамид) за 12 недель лечения больных ГБ 1-Й-2-Й степени снижают уровень микроальбуминурии и не влияют на углеводный, липидный обмены, уровень креатинина, мочевины, мочевой кислоты и электролитов в сыворотке крови.

4 Наиболее предпочтительный клинико-экономический профиль, определенный в ходе комплексного анализа методом «стоимость-эффективность» с учетом антигипертензивного эффекта, органопротективного действия, переносимости терапии, имеет Арифон-ретард Сравнение генерических препаратов показало преимущество Индапамида МВ над Акрипамидом

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на Первом съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 8-9 июня 2005), Пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 13-14 октября, 2005), Региональной конференции «АГ органные поражения и сопутствующая патология Современное состояние проблемы» (Томск, 18-19 апреля, 2006), Региональной конференции с международным участием "Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии" (Кемерово 23-25 октября, 2006), на Втором съезде

кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 6-7 июня, 2006) Апробация диссертации состоялась 25 сентября 2007 г на заседании научно-экспертного совета при диссертационном совете Д 001 036 01 в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН Диссертация рекомендована к защите Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику лечебной деятельности МЛПУ №10 г Томска и клиники факультетской терапии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, используются в учебном процессе в рамках курса клинической фармакологии на старших курсах лечебно-профилактического факультета ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 203 стр машинописного текста, содержит 47 таблиц и 16 рисунков Состоит из введения, 4 глав, выводов, указателя литературы, включающего 231 источник, из них 103 отечественных и 128 зарубежных

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных пациентов. Настоящее исследование было выполнено на базе ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН совместно с кафедрой факультетской терапии с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава и проводилось в два этапа

На первом этапе был выполнен фармакоэпидемиологический раздел исследования в рамках первого этапа мониторинга эпидемиологической ситуации по АГ в Российской Федерации (РФ), проведенного в ходе реализации в Томской области Федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в РФ»

Отбор представительной выборки населения осуществлялся на основании существующих территориально - административных структур области и носил ступенчатый иерархический характер На первом этапе из общего списка муниципальных лечебно-профилактических учреждений (МЛПУ) города и области случайным образом было отобрано 10 лечебных учреждений. 5 МЛПУ областного центра (№№ 1, 3, 4, 5, 10) и 4 поликлинических отделения Шегарской, Чаинской, Томской, Асиновской и Бакчарской центральных районных больниц В каждом лечебном учреждении случайным образом было отобрано по 4 врачебных участка, обслуживающих не менее 1,5 тыс человек На каждом участке случайным образом было отобрано по 25 квартир или домохозяйств Обследовались все взрослые лица отобранных домохозяйств, достигшие 18-летнего возраста Всего было обследовано 1122 респондента Отклик составил 56,1% Затем из общего массива выборки были отобраны пациенты с АГ (582 человека), из них 273 жителя города (средний возраст -50,17±10,03 лет) и 309 жителей области (средний возраст - 51,4±11,4 лет)

На втором этапе для оценки клинико-экономической эффективности антигипертензивной терапии индапамидом и его генерическими аналогами проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование оригинального препарата Арифон-ретард (Servier, Франция) и 2 генерических препаратов - Индапамид MB (Макиз-фарма, Россия) и Акрипамид (Акрихин,

Россия) Согласно дизайну второго этапа исследования, на скринипговом визите у больных собирался полный анамнез, проводилось общее клиническое обследование, измерение АД методом Короткова (офисное), подписывалось информированное согласие пациента на участие в исследовании В исследование включались пациенты в возрасте от 35 до 75 лет, с ГБ 1-Й-2-Й степени и длительностью заболевания более 12 месяцев Критерии, исключавшие участие пациентов в исследовании, были следующие симптоматическая АГ, нестабильная стенокардия или стенокардия напряжения выше I ФК, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения давностью менее 6 месяцев до начала исследования, наличие ХСН З-го-4-го ФК по NYHA, атриовентрикулярная блокада II-III ст, системные заболевания соединительной ткани, нарушение функции почек (уровень креатинина>180 мкмоль/л, капия>5,5 ммоль/л), сахарный диабет (СД) типа 1 или инсулинозависимая форма СД типа 2, декомпенсация СД типа 2 (глюкоза>8,5 ммоль/л), онкологические заболевания в анамнезе, аллергические реакции на любой из используемых в исследовании препаратов, нежелание, отсутствие возможности или несогласие больных с требованиями протокола, включая информированное согласие Пациенты, принимавшие ранее (постоянно или периодически) антигипертензивные препараты, перед включением в исследование проходили «отмывочный период» (wash-out репос!) в течение 2 недель Далее больные ГБ 1-Й-2-Й степени методом случайных чисел распределялись на три сопоставимые по основным клиническим данным группы Больные 1-й группы принимали Арифон-ретард (Servier, Франция) в суточной дозе 1,5 мг, пациенты 2-й группы получали Индапамид MB (Макиз-фарма, Россия) в суточной дозе 1,5 мг, респонденты 3-й группы принимали Акрипамид (Акрихин, Россия) в суточной дозе 2,5 мг Через 12 недель терапии проводилась оценка клинико-экономической эффективности монотерапии исследуемыми препаратами индапамида В течение всего периода наблюдения респонденты на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделе посещали контрольные точки (врачебный осмотр, измерение АД (офисное)) Каждый пациент, включенный в исследование, вел дневник самоконтроля, где ежедневно фиксировал сведения об изменении самочувствия, переносимости терапии и уровне АД (утро/вечер) При появлении побочных явлений контрольные осмотры проводились в незапланированное время При недостаточном гипотензивном эффекте (сохранение уровня ДАД выше 90 мм рт ст) на 4-й неделе наблюдения к исследуемым препаратам добавляли Даприл (лизиноприл, ПРО МЕД ЦС Пра1 а а о ) в суточной дозе 5-10 мг Исходно (после «отмывочного периода») и через 12 недель терапии всем пациентам проводилось суточное мониторирование АД (СМАД), выполнялся биохимический анализ крови (глюкоза, кредтинин, мочевина, натрий, кальций, мочевая кислота, липидный спектр крови), определение микроальбуминурии, УЗИ сонных артерий, регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях

Был обследован 91 пациент (мужчин/женщин - 19/72), средний возраст [Me (Q25-Q75) - 55 лет (48-60)] с верифицированным согласно рекомендациям ВОЗ/Международного общества по изучению АГ (1999) и ВНОК (2004)

диагнозом ГБ 1-Й-2-Й степени Скрининг пациентов проходил с сентября 2005 г по декабрь 2006 г Из вышеуказанных больных, отобранных для включения в исследование, первоначально в группы Акрипамида, Арифона-ретард и Индапамида МВ было рандомизированно по 30, 30 и 31 пациенту соответственно Из 30 пациентов, рандомизированных в группу Акрипамида, 3 (10%) пациента выбыли из него в связи с развитием побочных эффектов или нежелательных явлений аллергическая реакция в виде кожной сыпи и зуда - 1 человек, тошнота - 1 человек, повышение уровня глюкозы крови до 8,29 ммоль/л — 1 человек Все побочные эффекты и нежелательные явления были полностью купированы в течение 7-10 дней после отмены препарата После 4 недель монотерапии 4 (13,3%) больным с недостаточным гипотензивным эффектом был добавлен лизиноприл (Даприл, Промед Прага) в дозе 5-10 мг в сутки Из 30 пациентов, рандомизированных в группу Арифона-ретард, после 4 нед монотерапии 4 (12,5%) больным с недостаточным гипотензивным эффектом был добавлен лизиноприл (Даприл, ПРО МЕД ЦС Прага а о ) в дозе 5-10 мг в сутки Из 31 пациента, рандомизированных в группу Индапамида МВ, 2 (6,5%) пациента выбыли из нее в связи с развитием побочных эффектов или нежелательных явлений аллергическая реакция в виде кожной сыпи и зуда - 1 человек, тошнота - 1 человек Все побочные эффекты и нежелательные явления были полностью купированы в течение 7-10 дней после отмены препарата Больные, получавшие комбинированную терапию, исключены из табличных данных и статистического анализа Таким образом, 12-недельный курс монотерапии закончили 23 пациента в группе Акрипамида, 26 пациентов в группе Арифона-ретард, и 24 пациента в группе Индапамвда МВ Клиническая характеристика пациентов представлена в табл 1

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов с ГБ 1-Й-2-Й степени, находившихся на монотерапии Акрипамидом, Арифоном-ретард и Индапамидом МВ

Клинические данные, единицы измерения Акрипамид, п=23 Индапамид МВ, п=24 Арифон-ретард, п=26

САД (офисное), Ме (СЬ-СЬ) 144(140-154) 146 (142150) 148 (140-150)

ДАД (офисное), Ме ((^-СЬ) 91 (90-98) 90 (90-95) 90 (90-96)

Средний возраст, Ме (С^-С^з) лет 51 (48-56) 51,5 (43-58) 56 (43-64)

Длительность АГ, Ме (СЬб-СЬз) лет 5 (2-6) 5 (3-7) 5,5 (4-15)

1-я степень ГБ, п (%) 20 (86,9) 20 (83,3) 22 (84,6)

2-я степень ГБ, п (%) 3(13) 4 (16,7) 4 (15,4)

I стадия ГБ, п (%) 14 (60,9) 15(62,5) 16(61,5)

II стадия ГБ, п (%) 9(39,1) 9(37,5) 10 (38,4)

Индекс массы тела>25, п (%) 20 (86,9) 20 (83,3) 22 (84,6)

Абдоминальное ожирение, п (%) 12(52,1) 11(45,8) 12 (46,2)

Таблица 1 (продолжение)

Клинические данные, единицы измерения Акрипамид, п=23 Индапамид МВ, п=24 Арифон-ретард, п=26

Дислипидемия, п(%) 17(73,9) 17 (70,8) 17(65,4)

Курение, п(%) 3(13) 2(8,3) 4(15,4)

Семейный анамнез ранних ССЗ, п (%) 18(78,2) 18(75) 20 (76,9)

Наруш толерантности к глюкозе, п(%) 3(13) 4(16,6) 4(15,4)

Остеоартроз, п (%) 12 (52,2) 12 (50) 14 (53,8)

Язвенная болезнь, п (%) 2 (8,7) 3 (12,5) 3(11,5)

ЖКБ, п (%) 2 (8,7) 4 (16,7) 4(15,4)

Хронический холецистит, п (%) 8 (34,8) 9(37,5) 9(34,6)

Хронический гастрит, п (%) 4(17,4) 4(16,7) 6(23,1)

Примечание- статистически значимых различий между группами не выявлено

Методы исследования первого этапа:

Анкетирование опрос проводили по стандартной анкете (Карта лица, участвовавшего в мониторировании АД), утвержденной приказом Минздрава России №440 от 16 сентября 2003 г «О разработке системы мониторинга за эпидемиологической ситуацией, связанной с АГ» В анкету входили вопросы, касающиеся пола, возраста, образования, факторов риска ССЗ, осведомленности об АГ, приеме гипотензивных средств Сведения о поле и возрасте вносились в карту согласно паспортным данным респондента, данные об осведомленности относительно АГ записывались со слов обследуемого. Информация о наличии у респондентов сопутствующей патологии регистрировалась на основании данных амбулаторных карт.

• Антропометрическое обследование (измерение роста и массы тела) с последующим определением индекса Кетле (ИК) Рост обследуемого лица измерялся 1 раз, в положении стоя, без обуви и верхней одежды с помощью медицинского ростомера, оценивался с точностью до 1,0 см Масса тела измерялась однократно, в нижнем белье, на рычажных медицинских весах с точностью до 100 граммов ИК рассчитывался по формуле- масса тела (в кг) / [рост (в м)]2

• Измерение АД осуществлялось с помощью мембранного аппарата общего применения ИАДМ-ОП завода «Красногвардеец» Измерение проводилось в положении сидя, после не менее чем 5 минут отдыха, на правой руке, двукратно Между первым и вторым измерениями соблюдался 5-минутный интервал Во временную учетную форму вносились отдельные значения САД и ДАД двух измерений При анализе данных использовалось среднее значение двух измерений САД и ДАД

Методы исследования второго этапа:

• Суточное мониторирование АД осуществлялось портативным аппаратом ВР 005 ООО РЭ (Россия), в основе работы которого лежит осциллометрический метод измерения АД СМАД проводилось в амбулаторных условиях Показатели СМАД регистрировались в дневное время - с периодом бодрствования с 7 до 23 ч - каждые 15 мин, в ночное время - с периодом сна с 23 до 7 ч - каждые 30 мин Учитывались данные, включающие в себя не менее 80% эффективных измерений После обработки данных мониторирования и устранения ошибок определялись следующие параметры

1 Среднесуточные величины САД и ДАД как среднее всех сделанных измерений САД(24) = (САД1+САД2+ +САДп)/п, где САД - значения отдельных измерений сделанных прибором за период работы, an- число таких измерений Среднесуточное диастолическое артериальное давление [ДАД(24)] вычислялось аналогичным образом

2 Среднедневные и средненочные величины САД и ДАД, аналогично среднесуточным показателям, как среднее всех дневных и ночных измерений

3 "Нагрузка давлением" по индексу времени (ИВ) как процент величин АД выше пороговых значений 140/90 мм рт ст - для дня и 125/75 мм рт ст - для ночи и нормированному индексу площади (ИПН) как площадь между кривой 24-часового профиля АД и уровнем пороговых значений АД (тех же, что и для ИВ), за 24 ч, день, ночь

4 Вариабельность рассчитывали как среднеквадратичное отклонение от средних значений САД, ДАД для дневных и ночных часов

5 Степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД как разница между среднедневными и средненочными показателями, выраженная в % к среднедневным показателям СНС САД = (САД(д) - САД(н))/ САД(д) х 100% СНС ДАД вычислялось аналогичным образом

• Ультразвуковые методы исследования проводились на базе отделения дет ской кардиологии ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель -проф Г П Филиппов)

Ультразвуковое исследование сонных артерий проводили с использованием ультразвуковой диагностической системы «Acusón» 128 ХР/10 (США) с помощью линейного датчика 7 МГц Толщина интимо-медиального комплекса (ИМК) сонной артерии определялась в B-режиме на расстоянии одного сантиметра от бифуркации общей сонной артерии Изображение синхронизировалось с диастолой Курсор устанавливался на границе «просвет артерии - интима сосуда» и на границе «медиа - адвентиция» Проводилось пять измерений левой и правой артерий, данные усреднялись Нормой считали ТИМ<1 мм, утолщением ТИМ>1 - <1,3 мм, критерием бляшки ТИМ>1,3

Эхокардиография проводилась в состоянии покоя по стандартной методике (Абдуллаев Р Я , 1998, Шиллер Н Б , 2005) на аппарате «Acusón» 128 ХР/10 (США) секторальным датчиком с частотой излучения 3,5 МГц Оценивали общую сократимость миокарда, состояние клапанного аппарата, измеряли размеры стенок и полостей левого желудочка, массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле, предложенной Devereux R и

Reichek N (Devereux R and Reichek N , 1997) ММЛЖ = 1,04 x [(3C ЛЖ + МЖП ЛЖ + КДР)3 -(КДР)3]-13,6, где ЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка в диастолу, МЖП ЛЖ - толщина межжелудочковой перегородки левого желудочка в диастолу, КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка. Измерение МЖП и ЗСЛЖ выполняли по конвенции Penn Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) констатировали при наличии двух или трех ее признаков МЖП ЛЖ и/или ЗС ЛЖ 11 мм и более и ИММ ЛЖ>125 г/м2 для мужчин и значениях ИММ ЛЖ>110 г/м2 для женщин (Einarson Т R , 1997, Devereux R В , 1998)

• Электрокардиография ЭКГ покоя записывалась в 12 стандартных отведениях в положении «лежа» аппаратом ECG 9130 К фирмы («NIHON KOHDEN», Япония)

• Лабораторные и биохимические методы исследования выполнялись на базе клинико-диагностической лаборатории ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель к м н Т Е Суслова)

Исследование ТГ, ОХС, ХС ЛПВП проводили энзиматическим колориметрическим методом с помощью стандартных наборов («BIOCON» Germany) с использованием анализатора ФП-901 Лабсистем Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Фридвапьда ХС ЛПНП=(ОХС-ХС ЛПВП) -(ТГ/2,2) Показатели липидного спектра выражали в ммоль/л Так же рассчитывали индекс атерогенности (ИА) ИА= ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП

Уровень гликемии определяли ферментным (глюкозооксидазным) методом с использованием стандартных наборов («BIOCON», Germany) Концентрацию выражали в ммоль/л Нормальным диапазоном уровня глюкозы натощак в утренние часы считался до 60 лет - 3,8-6,1 ммоль/л, 60-90 лет 4,06,4 ммоль/л

Определение уровня мочевины в сыворотке крови проводилось на приборе КФК-3 с использованием набора реагентов для ферментативного определения мочевины в сыворотке крови фирмы («НОВОКАРБ», Россия) Нормальными показателями уровня мочевины в сыворотке крови считали 2,58,32 ммоль/л.

Уровень креатинина сыворотки крови определяли методом Яффе с депротеинизацией с помощью набора реагентов фирмы («Ольвекс Диагностикум», Россия) на приборе КФК-3 Нормальные значения креагинина сыворотки крови женщины - 53-97 мкмоль/л, мужчины - 61-115 мкмоль/л

Для определения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови применялся ферментативный метод (реакция Триндера) с использованием прибора «Фотометр 5010» Нормальными значения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови считались для мужчин - 202,3-416,5 мкмоль/л , для женщин -142,8-339,2 мкмоль/л

Для количественного определения альбумина в моче применялся иммунотурбодиметрический метод с использованием полуавтоматического биохимического анализатора FP-900 и стандартных наборов для определения МАУ фирмы («CHRONOLAB», Швейцария) МАУ принято считать скорость экскреции альбумина с мочой в пределах от 30 до 300 мг/сут

• Метод фармакоэкономического анализа. В качестве метода фармакоэкоиомического анализа был выбран мегод «стоимость-эффективность» (cost effectiveness analysis—CEA) При данном типе анализа для каждой альтернативной схемы лечения рассчитывается соотношение затраты/эффективность по формуле CEA=(DC+IC)/Ef, где CEA — соотношение стоимость/эффективность, DC — прямые затраты (direct costs), 1С -— непрямые затраты (indirect costs), Ef — эффективность лечения (effectiveness) Расчет коэффициента «отношения приращения» проводили по формуле СЕАП/А = ((DC1, + IC1,) - (DC2 + IC2)) / (Efl - Ef2), где CEAD/Д — соотношение дополнительных затрат и эффективности, DC, и 1С, ■— соответственно прямые и непрямые затраты при 1-м методе лечения, Efl — эффективность 1-го метода лечения, DC2 и 1С2 — соответственно прямые и непрямые затраты при 2-м методе лечения, Ef2 — эффективность 2-го метода лечения

Для анализа стоимости лечения производился расчет стоимости 12-неделыюй терапии исследуемыми препаратами на одного пациента Поскольку все пациенты проходили обследование и наблюдение в течение курса терапии по единому протоколу, в качестве прямых затрат учитывались только стоимость курса терапии исследуемыми препаратами и стоимость терапии побочных эффектов имевших место при приеме исследуемых препаратов Для расчета средней стоимости 12-недельной терапии Арифоном-ретард, Индапамидом MB и Акрипамидом использовались сведения из информационной сети Интернет об оптовых ценах на данные препараты, указанные в прайс-листе крупнейшего национального дистрибьютора по электронному адресу www protek ru (26 03 2007) Стоимость терапии побочных эффектов имевших место при приеме исследуемых препаратов определялась по прейскуранту цен на предоставление лечебно-диагностической помощи населению ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, действует с 01 10 2006г Непрямые затраты на курсе отсутствовали, поскольку имевшие место побочные эффекты не повлекли за собой утраты трудоспособности или госпитализации пациентов

• Методы статистической обработки полученных данных.

Анализируемая база данных фармакоэпидемиологического раздела работы сформирована в прикладной программе «Первоначальный ввод данных мониторинга АГ» Полученные результаты обработаны с помощью пакета прикладных программ STATISTICA", ver 5 0 (StatSoft Inc , США) Проверку на нормальность распределения фактических данных осуществляли с помощью критерия Шапиро-Вилка Данные представлены в виде М±т, где М - среднее значение, SD - средневкадратичное отклонение и Me (Q25 - Q75), где Me -медиана, Q25 - 25-й квартиль, Q75 - 75-й квартиль При проведении сравнений независимых выборок применяли критерий Манна-Уитни, Н-критерий Краскала-Уоллиса, а в ходе сравнений зависимых выборок при наличии двух групп - критерий Вилкоксона Для определения взаимосвязи между переменными вычисляли коэффициент корреляции R Спирмена Критический

уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В ходе фармакоэпидсмнологического этапа исследования была опрошена популяция больных с АГ (582 пациента), средний возраст которых составлял 50,9±10,64 лет Распределение в исследуемой выборке таких факторов риска (ФР) АГ, как избыточная масса тела (ИМТ), гиперхолестеринемия, пожилой возраст, курение представлено в табл 2 Около половины больных имели многолетний стаж заболевания Большинство опрошенных сообщали о наличии у них ФР, причем половина пациентов имела более одного ФР Наиболее распространенным ФР было ожирение

Таблица 2

Распределение факторов риска АГ (ИМТ, гиперхолестеринемия, пожилой возраст, курение) в исследуемой выборке в зависимости от пола

ПОКАЗАТЕЛЬ АГ Мужчины с АГ Женщины с АГ

Абс % Абс % Абс %

Мужчины>55 лет - - 71 36,4 - -

Жешцины>65 лет - - - - 29 1,5***

Холестерин>5,2 ммоль/л 133 22,9 37 19 96 24,8

Курение 131 22,5 99 51 32 8,3***

НЗМТ(<18,5) - - 1 0,5 4 1

НМТ(18,5-24,9) - - 64 32,8 65 16,8***

ИМТ(25,0-29,9) - - 81 41,5 153 39,5

Ожирение 1-й степени (30,0-34,9) - - 38 19,5 110 28,4*

Ожирение 2-й степени (35,0-39,9) - - 9 4,6 38 9,8***

Ожирение 3-й степени (>40) - - 2 1 17 42,6* ~

ИМТ>30 214 36,8 49 25,1 165

Всего 582 100 195 100 387 100

Примечание *** - р<0,001, * - р<0,05 - стагистически значимые различия по сравнению с группой мужчин с АГ

Среди 582 респондентов о наличии у них АГ знали 61,5% больных Оценивая охват антигипертензивной терапией, нами было выявлено, чго 29% больных не принимали никаких антигипертензивных препаратов (АГГ1), 71% респондентов принимали ЛС, включая негипотензивные (седативиые, спазмолитики и тд), р<0,01 Из тех, кто принимал АГП, большинство составляли женщины - 70,2%, против 29,8% мужчин, р<0,001 Среди пациентов, получавших различную антигипертензивную терапию, один препарат принимали 41,2% респондентов, два препарата - 40,4% больных, три и более — 18,4% пациентов Больные с АГ статистически значимо более редко

принимали комбинированную терапию из трех и более антигипертензивных средств, чем комбинацию из двух препаратов или один препарат (р<0,001) Среднее количество принимаемых JIC на одного больного составляло 1,7 (413 лечащихся больных использовали 722 различных антигипертензивных препарата)

Анализ доли различных классов АГП в общей структуре и частоты их применения для моно- и комбинированной антигипертензивной терапии показал, что основу лечения больных с АГ составляли ингибиторы АПФ (иАПФ) (33% и 57,6% соответственно) и диуретики (ДИ) (27% и 47,2% соответственно) Другие классы АГП, такие, как (3-адреноблокаторы (БАБ) и антагонисты кальция (АК) использовались больными в 1,5-2 раза реже- доля в общей структуре каждого из них была не более 17,3% (для БАБ она составляла 17,3%, АК - 11,2%), а частота применения не превышала 30,5% (для БАБ она составляла 30,3%, АК - 19,6%) Фиксированные комбинации АГП принимали 9,9% респондентов, доля в общей структуре использования данных ЛС составляла 5,7%. Резерпинсодержащие препараты принимали 4,6% больных с АГ, их доля составляла 2,6% Препараты центрального механизма действия (удельный вес 1,4%) использовали 2,4% больных В целом частота применения больными с АГ «рутинных» препаратов (клонидин, раунатин, андипал, адельфан) составляла 13,3%, (удельный вес 7,6%) ААБ и БРА (удельный вес менее 1%) применяли менее 1% пациентов Периодически принимали в качестве антигипертензивной терапии спазмолитики и анальгетики-антипиретики комбинированного состава 1,9% пациентов с АГ (удельный вес 1,1%), табл 3

Таблица 3

Частота использования различных групп антигипертензивных препаратов пациентами с АГ

Группы препаратов Абс %

Ингибиторы АПФ 238 57,6

Диуретики 195 47,2**

Р-адреноблокаторы 125 30,3**

Антагонисты кальция 81 19,6**

Комбинированные препараты 41 9 9**

Комбинированные резерпинсодержащие препараты 19 4,6**

а-адреномиметики 9 2,2**

сс-адреноблокаторы 4 I**

Агонисты 1|-имидазолиновых рецепторов 1 0,2**

Блокаторы АТ, рецепторов 1 0,2**

Прочие 8 1,9**

Всего лечащихся пациентов 413 -

Примечание ** - р<0,01 — статистически значимые различия по сравнению с группой иАПФ

Наиболее часто использовались 10 АГП, их удельная доля в общем количестве ЛС составляла 67,6% (таб 4) В этот список вошли такие устаревшие препараты как Андипал и Адельфан, их использовали 7,3% и 3,9% респондентов соответственно

Таблица 4

Удельная доля наиболее часто использовавшихся препаратов в общем

количестве ЛС

Препарат % от общего количества АГП

Энап 15,1

Гипотиазид 13,6

Энапаприл 9,3

Атенолол 6,4

Индап 5,5

Эгилок 5

Андипал 4,1

Верапамил 3,6

Диротон 3,3

Адельфан 2,2

Общее количество принимаемых препаратов 722

Частота использования пациентами с АГ антигипертензивных ЛС представлена в табл 5 При изучении потребления гипертониками АГП внугри фармакологических групп препаратов, выявлена следующая картина (табл 6)

Класс иАПФ, по данным опроса больных, был представлен 6 международными непатентованными названиями (МНН) препаратов, среди которых основная масса потребления приходилась на энапаприл (79,8%, р<0,01) в виде 4 торговых наименований [из них наиболее часто использовались Энап (KRKA d d, Словения) - 45,4%, р<0,05 и Энапаприл различных производителей - 28,2%, р<0,05] Далее по частоте использования пациентами шли лизиноприл, который был представлен Диротоном (GIDEON RICHTER Ltd, Венгрия), и каптоприл, представленный 2 торговыми наименованиями - Капотен (Акрихин, Россия, BRISTOL-MYERS SQUIBB S г L, США) и Каптоприл (различных производителей), их доли составляли 10,1% и 4,2% соответственно Доли таких иАПФ, как периндонрил и фозиноприл, представленных единственными торговыми наименованиями -Престариум, Servier (Франция) и Моноприл, BRISTOL-MYERS SQUIBB S t L (США), составляли лишь 3,4% и 2,1% соответственно

Класс ДИ, по данным опроса больных, был представлен 4 МНН препаратами, при этом основная масса потребления приходилась на 2 препарата (гипотиазид - 50,2% и индапамид - 36,4%), р<0,05 Больные применяли 4 торговых наименования индапамида Среди них наиболее часто использовались генерик Индап (PRO MED CS Praha a s , Чехия) - 56,3%, p<0,05 и оригинальный препарат Арифои (Servier, Франция) - 26,8%, р<0,05,

представленный простой и ретардной формами в соотношении 2/1 На генерические препараты под названием Индапамид различных производителей приходилось 14,1% Гипотиазид в основном был представлен одноименным торговым препаратом фирмы Chinon (Венгрия) В класс диуретических средств, используемых пациентами для лечения АГ, попали такие препараты как фуросемид и спиронапактон, которые не относятся к рекомендуемым антигипертензионным препаратам

Класс БАБ, по данным опроса больных, был представлен 5 МНН препаратами, среди которых доминировали два атенолол (40,8%) и метопролол (38,4%), р<0,05 Атенолол был представлен двумя торговыми названиями, среди которых 90,1% составлял Атенолол различных производителей, р<0,05 Метопролол был представлен тремя торговыми наименованиями, из них 75% приходилось на Эгилок (EGIS PHARMACEUTICALS Ltd, Венгрия), р<0,05 Почти в четыре раза реже больные принимали пропронолол, его доля составляла 10,4%. Другие БАБ (бисопролол, бетаксолол) использовались редко (их доли составляли 5,6% и 4,8% соответственно)

Класс АК, по данным опроса больных, был представлен 3 МНН препаратами, при этом подавляющее большинство составляли препараты I поколения - нифедипин (60,4%) и верапамил (32,1), р<0,05 Соотношение потребления короткодействующих препаратов нифидипина и его ретардных форм было 9/1, р<0,05 Доля пролонгированных АК, относящихся к III поколению, была невелика (7,3%) Больные использовали для лечения только 3 Topi овых наименования амлодипина Амлодипин (различных производителей), Норваск (HEINRICH MACK NACHF GmbH&Co KG, США) и Нормодипин (GEDEON RICHTER Ltd, Венгрия) Таким образом, суммарная доля всех длительно действующих АК достигала только 13,5%.

Класс препаратов центрального механизма действия, которые использовали пациенты с АГ, в основном был представлен а-адреномиметиком клонидином (Клофелин различных производителей), доля которого составляла 84,2%, р<0,05 Современные препараты центрального действия в виде агониста имидозалиновых рецепторов рилменидина (Альбарел, EGIS PHARMACEUTICALS Ltd , Венгрия) использовали лишь 15,8% больных АГ

Группа резерпинсодержащих препаратов была представлена в основном Адельфаном различных производителей (82,2%), р<0,05 Раунатин (Фармстандарт, Россия) использовали 15,8% респондентов Представитель этой группы Адельфан входит в десятку препаратов, наиболее часто применяемых пациентами для лечения АГ

В группе комбинированных препаратов 49,2% потребления приходилось на «устаревший» комбинированный препарат - Андипал различных производителей, при этом он входит в десятку самых часто принимаемых препаратов, р<0,05 Доля современных комбинированных JIC была не большой (18,5%) Наиболее часто пациенты использовали комбинацию иАПФ и ДИ, которая была представлена Нолипрелом (Servier, Франция), Энап-Н (KRKA, Словения) и Капозидом (Акрихин, Россия)

Таблица 5

Частота использования антигнпертензивных препаратов пациентами с АГ (международные наименования)

Название препарата Использование больными АГ Название препарата Использование больными АГ

Абс % Абс %

Эналаприл 190 46 Нифедипин 49 11,9

Лизиноприл 24 5,8 Верапамил 26 6,3

Каптоприл 10 2,4 Амлодипин 6 1,5

Периндоприл 8 1,9 Индапамид 71 17,3

Фозиноприл 5 1,2 Гипотиазид 98 23,7

Спираприл 1 0,2 Фуросемид 17 4,1

Атенолол 51 12,3 Спиронолактон 9 2,2

Метопролол 48 11,6 Комб с резерпином 19 4,6

Пропранолол 13 3,1 Комб без резерпина 41 10

Бисопролол 7 1,9 Рилменидин 1 0,2

Бетаксолол 6 1,5 Лозартан 1 0,2

Доксазозин 1 0,2 Клонидин 9 2,2

Всего пациентов 413 Всего пациентов 413

Таблица 6

Частота применения пациентами с АГ различных торговых марок антигипертензивных препаратов

Название Фирма производитель, страна Абс Применение j в классе %

Ингибиторы АПФ

Энап Эналаприл Диротон Энам Моноприл Пресгариум Капотен Каптоприл Квадроприл Берлиприл Ренитек KRKA d d (Словения) 1 Различные производители GEDEON RICHTER Ltd (Венгрия) Dr Reddy.s LABORATORIES Ltd (Индия) BRISTOL-MYERS SQUIBB S г L (США) Servier (Франция) Акрихин (Россия), BRISTOL-MYERS SQUIBB S r L (США) Различные производители A WD pharma GmbH & Со KG (Германия) BERLIN-CHEMIE AG/MENARINI GROUP (Германия) MERK SHARP&DOHME (Швейцария) 109 67 24 12 5 8 7 3 2 2 1 45,4 28,2 Ю,1 5 2,1 3,4 2,9 1,3 0,8 0,8 0,4

Диуретики

Гипотиазид Индап Фуросемид Арифон Арифон- ретард Индапамид Верошпирон Chinon (Венгрия) PRO MED CS Praha a s (Чехия) Различные производители Servier (Франция) Servier (Франция) Различные производители GEDEON RICHTER Ltd (Венгрия) 98 40 17 16 5 10 9 50,2 20,5 8,7 8,2 2,6 5,1 4,6

Бета - адреноблокаторы

Атенолол Эгилок Анаприллин Локрен Атенол Различные производители EGIS PHARMACEUTICALS Ltd (Венгрия) Акрихин (Россия) SANOFI-WINTHROP INDUSTRIE (Франция) Laboratorio FARMACEUTIKO 46 36 13 6 5 36,8 28,8 10,4 4,8 4

Конкор Метопролол Корвитол MERSK KGaA (Норвегия) Акрихин (Россия), RATIOFARM (Германия) BERLIN-CHEMIE AG/MEN ARINI GROUP (Германия) 7 8 4 5,6 6,4 3,2

Таблица б (продолжение)

Название Фирма производитель, страна ACc Применение в классе, %

Антагонисты кальция

Верапамил Коринфар Нифедипин Кордафлекс Кордафлекс-ретард Кордипин Кордипин-ретард Амлодипин Норваск Нормодипин Различные производители AWD pharma GmbH & Со KG (Германия) Различные производители EGIS PHARMACEUTICALS Ltd (Венгрия) EGIS PHARMACEUTICALS Ltd (Венгрия KRKA (Словения) KRKA (Словения) Различные производители HEINRICH MACK NACHF GmbH&Co KG (США) GEDEON RICHTER Ltd (Венгрия) 26 14 13 14 3 3 2 4 1 1 32,1 17,3 16 17,3 3,7 3,7 2,4 4,9 1,2 1,2

Альфа-адреномиметики

Клофелин Различные производители 9 100

Альфа - адреноблокаторы

Тонокардин PLIVA d d (Хорватия) 1 100

Агонисты имидозалиновых рецепторов

Альбарел EGIS PHARMACEUTICALS Ltd (Венгрия) 1 100

Комбинированные препараты

Андипал Адельфан Нолипрел Тенорик Триампур Раунатин Капозид Энап - H Различные производители Различные производители Servier (Франция) IPCA LABORATORIES Ltd (Индия) AWD pharma GmbH & Co KG (Германия) Фармстандарт (Россия) Акрихин (Россия) KRKA (Словения 29 16 3 1 1 3 2 4 49,2 26,7 5 1,7 1,7 5 3,4 6,7

Блокаторы ATI рецепторов

Лосартан Sun Pharmaceutical Industries Ltd (Индия) 1 100

Анализ фармакоэпидемиологии монотерапии АГ показал, что в группе пациентов, находящихся на монотерапии, структура использования различных антигипертензивных JIC отличалась от таковой в общей выборке Чаще всего использовались иАПФ (42,9%, р<0,01), на фоне приема которых уровень АД< 140/90 мм рт ст был зафиксирован почти у трети пациентов с АГ (28,8%). Далее следовали БАБ (18,2%), которые были эффективны более чем у половины принимавших их больных (51,6%), и ДИ (16,4%), на фоне приема которых целевой уровень АД был достигнут у 44,8% респондентов Относительно часто пациенты с АГ использовали Андипал (9,4%), который был эффективен у 18,8% больных, принимавших его (Андипал, хотя и является комбинированным препаратом, рассматривается нами в группе монотерапии, поскольку основной массой пациентов он воспринимается как одно ЛС) В низком проценте применялись АК (8,8%), АД<140/90 мм рт ст было зафиксировано у каждого пятого больного, принимавшего их (20%) В целом только у одной трети пациентов проводимая монотерапия АГ была эффективна (33,5%)

Наиболее часто используемыми препаратами для монотерапии были. Эналаприл (38,3%), Индапамид (7,1%), Гипотиазид (5,9%), Атенолол (5,9%), Метопролол (5,3%), Нифедипин (5,3%) Почти каждый десятый обследованный, принимающий для снижения АД один препарат, использовал для этой цели Андипал, миотропные спазмолитики или Цитрамон

Наиболее часто применяемыми торговыми марками для монотерапии среди иАПФ были Энап (KRKA) - 52% и Эналаприл (Различные производители) - 31,5% среди ДИ - Гипотиазид (Chinon) - 34,5% и Индап (PRO MED CS Praha as) - 27,6%, среди БАБ - Атенолол (Различные производители) - 29%, Эгилок (EGIS) - 25,8% и Анаприлин (Акрихин) - 22,6%, среди АК - Верапамил (Различные производители) - 40% и Кордафлекс (EGIS) - 20%

Анализ фармакоэпидемиологии комбинированной терапии артериальной гипертензии показал, что пациентов с АГ, находившихся на комбинированной терапии, было 58,8%, из них два препарата применяли 40,4% больных, три и более - 18,4% пациентов

Четвертая часть обследованных больных, принимавших более одного антигипертензивного препарата, использовала сочетание ДИ с иАПФ (25,1%, р<0,01), второй по популярности была комбинация «ДИ - иАПФ - БАБ» -(16,9%), так же часто применялась комбинация «ДИ - БАБ» - (11,1%). Наибольший процент достижения целевого уровня АД был зафиксирован на фоне приема комбинации «иАПФ - БАБ» (46,2%, р<0,01) Примерно одинаковый уровень эффективности отмечался у пациентов, принимавших сочетание «ДИ - БАБ» (22,2%) и «иАПФ - АК» (18,2%) В группах пациентов, принимавших комбинации «ДИ - иАПФ - АК» и «ДИ - АК», уровень АД < 140/90 мм рт ст был достигнут только у 15,4% и 14,3% больных соответственно.

Пациентов, которые использовали только современные низкодозовые комбинированные ЛС, в группе респондентов, находившихся на комбинированной терапии, было 4,5%, В группе пациентов, принимавших

низкодозовые комбинированные препараты, доля достижения целевого уровня АД составляла 27,3% Эффективность комбинированной терапии с использованием резерпинсодержащих препаратов, таких, как Адельфан и Раунатин, отсутствовала у всех пациентов, использовавших данные комбинации

В целом в группе комбинированной терапии целевого уровня АД достигли 19,3% респондентов, из них 14,4% принимали комбинацию из 2 и 4,9% - из 3 и более препаратов

Анализ эффективности проводимой антигипертснзивноП терапии показал, что среди пациентов с АГ в возрасте до 35 лет только 34% больных принимали АГП, в группах гипертоников от 36 до 59 лет и возрасте 60 лет и старше приверженность к терапии была значительно выше и составляла 74,4% и 74,5% соответственно (р<0,001) Наиболее высокая эффективность проводимой антигипертензивной терапии была зафиксирована в группе гипертоников молодого возраста (52,9%, р<0,05) В группах пациентов среднего возраста и пациентов старше 60 лет наблюдался сопоставимый уровень эффективности проводимой терапии (25,7% и 20,6% соответственно) Анализируя приверженность к антигипертензивной терапии и ее эффективность в зависимости от пола пациентов, были получены следующие данные женщины статистически значимо в большем проценте (74,9%) принимали различные АГП, чем мужчины (63,1%), р<0,05 При этом только у 24,8% женщин гипертоников и 28,5% мужчин с АГ достигли уровня АД менее 140/90 мм рт ст В районах области пациенты с АГ получали различную антигипертензивную терапию статистически значимо в большем проценте (75,7%), чем в городе (67%) (р<0,05)

На фоне проводимой антигипертензивной терапии (моно, комбинации из 2 препаратов, комбинации из 3 и более препаратов) процент пациентов, достигших тот или иной уровень по САД, представлен в табл 7

Таблица 7

Уровни САД, достигнутые на фоне проводимой терапии, у пациентов с АГ

САД (мм рт ст) Монотерапия Комбинация из 2 препаратов Комбинация из 3 и более препаратов

Абс % Абс % Абс %

<140 72 42,4 43 25,7** 16 21,1**

140-150 44 25,9 50 29,9 18 23,7

151-160 20 11,8 29 17,4 13 17,1

>160 34 20 45 26,9 29 38,2**

Всего больных 170 100 167 100 76 100

Примечание ** - р<0,01 - статистически значимые различия по сравнению с показателями группы монотерапии

На фоне антигипертензивной терапии (моно, комбинации из 2 препаратов, комбинации из 3 и более препаратов) процент пациентов, достигших тот или иной уровень по ДАД, представлен в табл 8

Таблица 8

Уровни ДАД, достигнутые на фоне проводимой терапии у пациентов с АГ

ДАД (мм рт ст.) Монотерапия Комбинация из 2 препаратов Комбинация из 3 и более препаратов

Абс % Абс % Абс %

<90 86 50,6 69 41,3 30 39,5

90-95 44 25,9 44 26,3 17 22,4

96-100 22 12,9 35 зо*+* 12 15,8

>100 18 10,6 19 11,4 17 22,4*

Всего больных 170 100 167 100 76 100

Примечание *** - р<0,001, * - р<0,05 - статистически значимые различия по сравнению с показателями группы монотерапии

Анализ результатов клинического этапа. Сравнительная оценка частоты развития побочных эффектов на фоне приема Арифона-ретард, Индапамида МВ и Акрипамида у больных ГБ 1-Й-2-Й степени выявила лучшую переносимость Арифона-ретард, поскольку в группе Арифона-ретард за весь период наблюдения не было зафиксировано ни одного случая развития побочных эффектов. Из 30 пациентов, рандомизированных в группу Акрипамида, 3 (10%) пациента выбыли из него в связи с развитием побочных эффектов или нежелательных явлений- аллергическая реакция в виде кожной сыпи и зуда — 1 человек, тошнота — 1 человек, повышение уровня глюкозы крови до 8,29 ммоль/л - 1 человек Из 31 пациента, рандомизированных в группу Индапамида МВ, 2 (6,5%) пациента выбыли из него в связи с развитием побочных эффектов или нежелательных явлений аллергическая реакция в виде кожной сыпи и зуда — 1 человек, тошнота - 1 человек. Все побочные эффекты и нежелательные явления в обеих группах были купированы в течение 7-10 дней после отмены препарата

Для сравнительной оценки выраженности антигипертензивного эффекта монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом мы использовали сравнение доли больных, достигших целевых значений АД и сравнение степени влияния препаратов на уровень «офисных» значений АД, выраженное в процентах относительно исходного уровня Доля пациентов, достигших целевого уровня АД по офисным значениям АД на фоне 12-недельного приема препаратов, составила, для Арифона-ретард - 86,7%, для Индапамида МВ - 77,4%, для Акрипамида - 76,6% Значимых межгрупповых различий по доле эффективно леченых пациентов получено не было Сравнение степени влияния исследуемых препаратов на офисные измерения АД представлено на рис 1

□ Арифон-ретард □ Индапамид МВ □ Акрипамид

Рис. 1. Различия в степени снижения офисного САД, ДАД и ПАД на фоне 12-недельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом Примечание: САД - систолическое артериальное давление, ДАД-диастолическое артериальное давление, ПАД - пульсовое артериальное давление. *** - р<0,001 - статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями

Все исследуемые препараты обладали статистически значимым внутригрупповым антигипертензивным эффектом (р<0,001), при этом степень его выраженности в отношении САД, ДАД и ПАД варьировала, однако эти различия не носили значимого характера.

При сравнении влияния терапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом на показатели СМ АД у больных ГБ 1-Й-2-Й степени было выявлено, что все изучаемые препараты статистически значимо снижали уровень САД, ДАД и ПАД за сутки, дневной и ночной периоды времени относительно уровня исходных показателей (р<0,01). Значимых межгрупповых различий по степени влияния на данные показатели СМАД получено не было (рис. 2).

о

£ §

О И

с О

гз й

О о

X

со

я

сп

Я

О -5 -10 -15 -20 -25

САД <24) САД(д) САД (н) ДАД (24) ДДД (Д)

ДАД (н)

□ Арифон-ретард Ш Индапамид МВ □ Акриламид

Рис. 2. Различия в степени снижения САД и ДАД по данным СМАД на фоне 12-недельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом за сутки, день, ночь Примечание: ** - р<0,01 - статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями

Все изучаемые препараты статистически значимо уменьшали ИВ САД и ИВ ДАД по сравнению с исходным уровнем (р<0,001). Значимых различий между препаратами по степени влияния на ИВ САД за сутки, день, ночь получено не было (рис. 3).

р<0,05

о ,_ч

X д *

5 к

Р

к К

и 4>

о 3*

X я

Р X

о М

ш О

5 и

X о

и X

Е ЕС

о

X

о

К Я

-20

-40

-60

/1Е

ц. 24)

м САД(д

/1Е

Й[1

г

НЕ! А А|Д

Р' 0,05

20

р<0,05

X

р<0,05

41

ЛЬ ДАД

□ Арифон-ретард □ Индапамид МВ □ Акрипамид

Рис. 3. Различия в степени уменьшения «гипертонической нагрузки» по ИВ САД и ДАД за сутки, день, ночь на фоне 12-недельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом Примечание: ИВ - индекс времени, *** - р<0,001 - статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями.

Арифон-ретард статистически значимо более сильно уменьшал «нагрузку давлением» по ИВ ДАД за сутки и за дневной период времени по сравнению с Акрипамидом (р<0,05). Акрипамид, статистически достоверно более сильно уменьшал «нагрузку давлением» по ИВ ДАД за сутки и ночной период времени по сравнению с Индапамидом МВ (р<0,05).

На фоне приема всех исследуемых препаратов статистически значимо уменьшилась «нагрузка давлением» по ИПН САД и ИПН ДАД (р<0,001), при этом достоверной разницы в степени уменьшения данного показателя при межгрупповом анализе получено не было (рис. 4, 5).

ИНП САД(24) ИНП САД(д) ИНП САД(н)

и —

о

Е ^

Л й?

я К

о ю о о

о. >>

-80

-100

□ Арифон-ретард □ Индапамид МВ □ Акрипамид

Рис. 4. Различия в степени уменьшения «гипертонической нагрузки» по ИПН САД за сутки, день, ночь Примечание: ИПН - нормированный индекс площади, *** - р<0,001 -статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями.

о

£ 5

о ш - о о

о

и о ж ч о

X о к

о -20 -40 -60 -80 -100

ИНП ДАД(24) ИНП ДАД(д)

ИНП ДАД(н)

б-:'.

ш

ш

■Щ:

□ Арифон-ретард □ Индапамид МВ □ Акрипамид

Рис. 5. Различия в степени уменьшения «гипертонической нагрузки» по ИПН ДАД за сутки, день, ночь Примечание: ИПН - нормированный индекс площади. *** - р<0,001 -статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями.

Терапия исследуемыми препаратами в целом по группам не изменяла исходно нормальную вариабельность АД, как в дневное, так и в ночное время. Статистически значимое снижение медианы вариабельности САД днем на курсе наблюдалось в группах Арифона-ретард (с 15 (12,7-18) до 12 (10-14) мм рг. ст., р<0,01), Индапамида МВ (с 13 (21-16) до 11,5 (10-13,5) мм рт. ст., р<0,01), Акрипамида (с 12 (10-16) до 10 (8-12) мм рт. ст., р<0,01). Статистически значимое снижение вариабельности ДАД днем наблюдалось только на фоне приема Арифона-ретард (с 11 (8,1-15) до 10 (8-12) мм рт. ст., р<0,05).

Результаты исследования показали, что значимых различий между исследуемыми препаратами по степени влияния на СНС АД получено не было (рис. 6). Статистически значимый прирост СНС САД и ДАД по сравнению с исходным уровнем был отмечен в группах Акрипамида (на 50% и 100% соответственно; р<0,05) и Арифона-ретард (на 100%, р<0,05 и на 58%, р<0,001 соответственно).

о аз

л

4 и

н

К о о

X р

о о

X

<t> X и

5

100

80

60

40

20

СНС САД

СНС ДАД

ш

В Арифон-ретард И Индапамид MB ЕЗАкрипамид

Рис. 6. Различия в степени увеличения СНС АД на фоне 12-недельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом MB и Акрипамидом Примечание: СНС — степень ночного снижения, * - р<0,05; *** - р<0,001 — статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями.

Динамика видов суточного ритма, оцениваемая по СНС АД, была различной в исследуемых группах. На фоне приема Арифона-ретард и Акрипамида статистически значимо увеличилось число пациентов с нормальным ночным снижением САД (с 30,8% до 61,5%, р<0,05 и с 34,8% до 65,2%, р<0,05 соответственно) и уменьшилось количество больных с недостаточным ночным снижением ДАД (с 42,3% до 15,4%, р<0,05 и с 47,8% до 17,4%, р<0,05 соответственно). Кроме того, в группе Арифона-ретард значимо больше стало пациентов с чрезмерным ночным падением ДАД (р<0,01), за счет изменения у части пациентов суточного ритма «Dipper» на «Over-dippers». На фоне терапии Индапамидом MB статистически значимо сократилось количество пациентов с ночной гипертонией по САД с 12,5% до 4,7%, р<0,01 и по ДАД - с 8,3% до 4,7%, р<0,05.

Наилучший показатель коэффициента Т/Р среди исследуемых препаратов был у Арифона-ретард как для САД (88,3%), так и для ДАД (91,5%), далее по мере ухудшения показателя расположились Индапамид МВ (коэффициент Т/Р для САД - 87,3%, для ДАД - 90,3%) и Акрипамид (коэффициент Т/Р для САД -83%, для ДАД - 80,4%).

При оценке динамики микроальбуминурии на фоне проводимой терапии выявлено статистически значимое уменьшение среднего уровня данного показателя во всех группах наблюдения (рис. 7), причем снижение показателя наблюдалось в диапазоне нормальных значений. Исходно и через 12 недель терапии при множественном межгрупповом сравнении значимых различий выявлено не было. В группах Арифона-ретард и Акрипамида у всех пациентов с повышенным содержанием микроальбумина в суточной моче (скорость экскреции альбумина более 20 мг/сут, но менее 300 мг/сут) наблюдалось значимое снижение данного показателя до нормального уровня.

мг/сут 16-1

§Ц Арифон-ретард [_] Индапамид МВ Ц Акрипамид

Рис. 7. Динамика микроальбуминурии на фоне 12-недельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом Примечание: ** - р<0,01 - статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями.

Анализ влияния препаратов на липидный спектр крови, уровень глюкозы, креатинина, мочевины, натрия, кальция не выявил статистически значимых изменений исследуемых показателей через 12 недель терапии во всех группах наблюдения.

На фоне приема Индапаммда МВ и Акрипамида отмечалось значимое снижение уровня сывороточного калия с 4,7±0,5 ммоль/л до 4,5±0,5 ммоль/л, р<0,05 и с 4,76±0,3 ммоль/л до 4,58±0,3 ммоль/л, р<0,01 соответственно и лишь тенденция к снижению данного показателя на фоне приема Арифона-ретард с 4,7±0,4 ммоль/л до 4,6±0,5 ммоль/л, р>0,05. При этом значимых межгрупповых различий по влиянию на данный параметр получено не было, все изменения

уровня калия оставались в пределах диапазона нормальных значений для данного показателя

Уровень мочевой кислоты у мужчин и женщин в группе Акрипамида через 12 недель терапии статистически значимо повысился с 354,04±45,3 мкм/л до 424,9±118,8 мкм/л, р<0,01 и с 297,5±69,8 мкм/л до 360,2±85,8 мкм/л, р<0,01 соответственно В группах Арифона-ретард и Индапамида МВ значимой динамики показателя не наблюдалось Достоверных межгрупповых различий по влиянию исследуемых препаратов на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови получено не было

Анализ структурно-функциональных изменений показателей сонных артерий и левого желудочка сердца у больных ГБ 1-Й-2-Й степени на фоне 12-недельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом показал, что исходно средние значения медианы ЛП, МЖП, ЗС ЛЖ, КДР, КСР, ФВ по группам были в пределах нормальных значений (табл 9), группы были статистически сопоставимы по изучаемым показателям. Через 12 недель монотерапии статистически значимая динамика изучаемых показателей отмечалась только в группе Арифона-ретард в отношении ММ ЛЖ и ИИММ ЛЖ (табл 9) При множественном межгрупповом сравнении значимых различий по влиянию исследуемых препаратов на структурно-функциональные показатели левого желудочка получено не было

По данным ЭхоКГ пациентов с повышенной ММ ЛЖ в группе Арифона-ретард было 11 человек (42,3%), в группах Индапамида МВ и Акрипамида по 10 больных (41,7% и 43,5% соответственно) Анализ влияния изучаемых препаратов на показатели эхокардиографии у пациентов с повышенной ММ ЛЖ в группах показал, что через 12 недель монотерапии только в группе Арифона-ретард произошло статистически значимое уменьшение средней по группе медианы ММ ЛЖ с 290,1 (266,1-308) до 258,2 (208,4-295,5) г, р<0,05 и средней по группе медианы ИММ ЛЖ с 153,3 (135,5-168,2) до 132,9 (114,6161,4) г/м2, р<0,05. Значимых межгрупповых различий по влиянию на ММ ЛЖ и ИММ ЛЖ у данной категории пациентов получено не было

Исходно и через 12 недель терапии изменений медианы толщины ИМК во всех исследуемых группах не наблюдалось. До лечения утолщение ИМК отмечалось у 10 пациентов (38,5%) в группе Арифона-ретард, у 11 пациентов (45,8%) в группе Индапамида МВ, у 11 пациентов (47,8%) в группе Акрипамида Наличие атеросклеротаческих бляшек определялось у 3 пациентов (11,5%) в группе Арифона-ретард, у 4 пациентов (16,7%) в группе Индапамида МВ, у 3 пациентов (13%) в группе Акрипамида После 12 недель терапии динамики в отношении уплотнения ИМК и наличия атеросклеротаческих бляшек во всех исследуемых группах не наблюдалось Между толщиной ИМК и возрастом пациентов обнаруживалась прямая корреляционная зависимость во всех группах наблюдения (Арифон-ретард г=0,41/р<0,05, Индапамид МВ г=0,71/р<0,001, Акрипамид г=0,42/р<0,05).

Таблица 9

Влияние 12-недельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом на структурно-функцнональные показатели левого желудочка сердца, Ме (СЬв-СЫ)

Показатель Арифон-ретард, п=26 Индапамид МВ, п=24 Акрипамид,п=23

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

ЛП, мм 31,5 (27 535,2) 30,5 (27,5-35) 31,1 (2735,15) 31 (2834) 30 (26,833,5) 30 (2734,1)

МЖП, мм 9,5 (8-Ю,8) 9,3 (810,4) 9 (8-9,7) 9,1 (8-10) 9 (7,6-Ю) 9(8-10)

ЗС ЛЖ, мм 9,5 (8,210,8) 9,1 (7,410,5) 9,3(8-10) 9,3 (8-10) 9,2 (8,9-Ю) 9,4(9-10)

КДР, мм 49 (45,752,4) 48,3 (4252) 50 (4853,5) 50 (47,552) 51,8 (4853,5) 51,2(47-53)

КСР, мм 28,1 (22,432,9) 28 (2230) 27 (23,531) 27 (22,530) 27 (2132) 27,1 (21,8-32)

ФВ, % 72,5 (59,1-78) 71 (64,979) 76,5 (71,582) 76,5 (7281,5) 74 (7080) 74 (6980)

ММ ЛЖ 203,9 (147,9287,8) 178,4 (142,6249,7)** 186,7 (153,8240,3) 205,2 (159,3248) 191,7 (159,3248,9) 201,9 (163,2246,4)

ИММ ЛЖ, г/м2 113 (82,4146,6) 108,5 (76,4129,4)* 93,2 (84,9115,1) 108,6 (87,8123,8) 109,4 (81,9129) 109,9 (88,2128,1)

Примечание *- р<0,05, **- р<0,01 - статистически значимые различия по сравнению с исходными показателями

Анализ динамики длины интервала <3-Т на фоне 12-недельной монотерапни Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом показал, что на фоне монотерапии Арифоном-ретард и Индапамидом МВ в среднем по группам не наблюдалось статистически значимого изменения медианы длины интервала (¡>Т [р=0,12] В среднем по группе на фоне монотерапии Акрипамидом произошло достоверное увеличение медианы длины интервала ОТ с 0,36 (0,34-0,37) до 0,37 (0,36-0,38) с [р<0,05], при этом показатель оставался в пределах нормальных значений Выявлена положительная корреляционная связь между уменьшением содержания калия в сыворотке крови через 3 месяца терапии Акрипамидом и длиной интервала <ЗТ [г= 0,49, р<0,05] Статистически значимых межгрупповых различий по влиянию исследуемых препаратов на длину интервала ОТ получено не было

Анализ сравнительной оценки клинико-экономнческой эффективности антигипертензивной терапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом у больных ГБ 1-Й-2-Й степени показал, что наименьший коэффициент «стоимость-эффективность» был у терапии Акрипамидом (табл 10) Поскольку статистически значимых отличий в доле эффективно леченых пациентов в группах по данным «офисного» измерения АД получено не было, проведенный расчет коэффициента «отношения приращения» показал, что дополнительные затраты на Арифон-ретард и Индапамид МВ в виде 429 руб /12 нед и 80,4 руб /12 нед в сравнении с Акрипамидом дают увеличение эффекта на 10,1% и 0,8% соответственно Учитывая, что на фоне терапии Акрипамидом мы наблюдали статистически значимое удлинение медианы длины интервала которое хотя и

укладывалось в нормальный диапазон значений для данного показателя, положительно коррелировало со статистически значимым уменьшением содержания калия в сыворотке крови, которое не выходило за диапазон нормальных значений содержания калия в крови Данное наблюдение носит важный прогностический характер и позволяет предположить, что в случае длительного приема исследуемых препаратов индапамида возможное появление гипокалиемии и как следствие, удлинение интервала О-Т, предрасполагающее к развитию желудочковых тахикардий типа «пируэт», вероятно, чаще могут иметь место на фоне приема Акрипамида, чем на фоне приема Арифона-ретард и Индапамида МВ Имевшее место на фоне приема Акрипамида статистически значимое повышение среднего уровня мочевой кислоты, как у женщин, так и у мужчин, хотя и не достигало уровня, требующего отмены препарата, прогностически позволяет предположить, что Акрипамид - менее метаболически нейтральный препарат в отношении пуринового обмена, чем Арифон-ретард и Индапамид МВ Таким образом, понеся дополнительные затраты на фоне терапии Арифоном-ретард и Индапамидом МВ, пациенты наряду с дополнительным антигипертензивным эффектом получают более низкий прогностический риск развития побочных эффектов в сравнении с Акрипамидом

Проведенный анализ 12-недельной монотерапии Индапамидом МВ и Арифоном-ретард с позиции стоимость-эффективность показал, что наименьший коэффициент «стоимость-эффективность» был у терапии Индапамидом МВ При расчете коэффициента «отношения приращения» было выявлено, что дополнительные затраты на Индапамид МВ в виде 348,6 руб/12 нед в сравнении с Арифоном-ретард дают увеличение эффекта на 9,3% Однако учитывая, что в группе Индапамида МВ через 12 недель терапии произошло статистически значимое уменьшение содержания сывороточного калия в диапазоне нормальных значений для данного показателя, чего не наблюдалось в группе Арифона-ретард, и имели место случаи отмены препарата из-за развития побочных эффектов (аллергическая реакция и тошнота), а в группе Арифона-ретард их не было, дополнительные затраты на терапию Арифоном-ретард выглядят достаточно обоснованными с позиции качества жизни пациента

Выбирая в качестве критерия эффективности проводимой терапии уменьшение ИММ ЛЖ на фоне приема исследуемых препаратов, мы получили, что статистически значимое снижение ИММ ЛЖ наблюдалось только на фоне приема Арифона-ретард (р<0,01) Произведенный расчет коэффициента СБА (табл 10) показал, что препаратом выбора с позиции стоимость эффективность в отношении уменьшения ИММ ЛЖ является Арифон-ретард (СЕА=(-133,3)) Полученные данные о том, что препаратом выбора с позиции стоимость/эффективность в отношении уменьшения ИИМ ЛЖ является Арифон-ретард, делают данное ЛС более предпочтительным, чем Акрипамид и Индапамид МВ для проведения антигипертензивной монотерапии у пациентов с ГБ 1-Й-2-Й степени

Таблица 10

Значения стоимости, эффективности, коэффициентов затратной эффективности для 12-недельной монотёрапии Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамндом у пациентов ГБ 1-Й-2-Й степени

Целевой (0(1 уровень АД шсное) А ИММ ЛЖ

Ар Ин Ак Ар Ин Ак

Стоимость, руб 639,9 291,3 210,9 639,9 291,3 210,9

Эффективность, % 86,7 77,4 76,6 -4,8 0 0

СЕА, руб/% 7,4 3,8 2,8 -133,3 0 0

СЕА D/A (ак), руб/% 42,5 100,5 - - - -

СЕА D/A (ин), руб/% 37,5 - - - - -

Примечание Ар - Арифон-ретард, Ин - Индапамид МВ, Ак - Акрипамид, СЕА - соотношение стоимость/эффективность, СЕА Ш/Д - коэффициент «отношения приращения»

ВЫВОДЫ

1 Анализ частоты применения различных классов антигипертензивных препаратов для моно- и комбинированной терапии показал, что основу лечения больных с АГ составляют ингибиторы АПФ (57,6%) и диуретики (52,1%)

2 Принимают различные антигипертензивные препараты 71% обследованных больных, из них терапия эффективна у 25,9% пациентов

3 Двенадцатинедельная монотерапия Арифоном-ретард, Индапамидом МВ и Акрипамидом у большинства больных ГБ 1-Й-2-Й степени способствует достижению целевых значений «офисного» АД и оказывает документированный по данным СМАД равный антигипертензивный эффект в виде снижения среднесуточных, среднедневных и средненочных значений АД, продолжительности АГ за все реферируемые периоды и нормализации повышенной вариабельности АД Монотерапия препаратами индапамида в течение двенадцати недель не оказывает влияния на структурные и гемодинамические параметры левого желудочка по данным ЭхоКГ

4 Двенадцатинедельная монотерапия Арифоном-ретард, Индапамидом MB и Акрипамидом снижает уровень микроальбуминурии, не оказывает влияния на углеводный и липидные обмены, уровень креатинина, мочевины, мочевой кислоты и электролитов в сыворотке крови

5 Комплексный анализ методом «стоимость-эффективность» с учетом антигипертензивного эффекта, органопротективного действия и переносимости терапии препаратами индапамида выявил наиболее предпочтительный клинико-экономический профиль Арифона-ретард. Сравнение генерических препаратов показало приоритет Индапамида MB над Акрипамидом

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для дальнейшей оптимизации фармакотерапии артериальной гипертензии необходимо периодически проводить региональные фармакоэпидемиологические исследования с целью выяснения факторов, связанных с нерациональным применением лекарственных препаратов, и их последующей коррекции

2 При лечении больных гипертонической болезнью 1-Й-2-Й степени с признаками гипертрофии левого желудочка более предпочтительно использование оригинального препарата Арифона-ретард

3 С учетом возможного риска развития гипокалиемии на фоне терапии Индапамидом MB и Акрипамидом рекомендовать дополнительное назначение препаратов калия и ЭКГ - контроль (особенно интервала Q-T) 1 раз в 4 недели

4. С учетом возможного риска повышения уровня мочевой кислоты на фоне терапии Акрипамидом рекомендовать контроль уровня мочевой кислоты в сыворотке крови 1 раз в 4 недели

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Туркасова Е Ю , Волкова Т.Г, Идрисова Е М, Кетова Т Н , Чиняев М Ф., Кобякова О С, Банин С А Фармакоэпидемиологические аспекты лечения артериальной гипертензии в Томской области // Кардиоваскулярная терапия и профилактика2005 -Т.4 -№6 -С.4-10 -ISSN 1728-8800 2 Туркасова Е.Ю, Волкова Т Г, Идрисова Е.М, Кетова Т.Н, Иванов С Н, Кобякова О С, Карпов Р С Фармакоэпидемиология артериальной гипертензии в городе Томске и Томской области // Кардиолог 2006 - №4 - С. 50-56 3. Туркасова Е Ю , Волкова Т Г, Идрисова Е М , Кетова Т.Н , Кобякова О С , Адамян А Т , Карпов Р С Распространенность факторов риска среди больных артериальной гипертонией в Томской области // Сибирский медицинский журнал2006 -№2 -С 58-61

4 Туркасова Е Ю , Идрисова Е М , Волкова Т Г, Воробьева Е.В , Карпов Р С Клиническая эффективность монотерапии индапамидом у больных гипертонической болезнью I-II степени//РФК2006 -№4.-С 18-24

5 Туркасова Е Ю, Волкова Т Г, Идрисова Е М, Кетова Т Н Распространенность артериальной гипертонии в зависимости от индекса массы тела у взрослого населения города Томска и Томской области // Бюллетень

Санкт-Петербургской ассоциации врачей терапевтов 2005 - Т 2 - №2 - С 76-77

6 Туркасова Е Ю, Волкова Т Г, Идрисова Е М, Кетова Т Н Эпидемиологическая оценка некоторых факторов риска артериальной гипертонии, приверженности к антигипертензивной терапии и ее эффективности среди гипертоников в общей популяции и старше 55 лет города Томска и Томской области // Тезисы докладов X Всероссийской научно -практической конференции «Молодые ученые в медицине» - Казань 2005 -С 186.

7 Туркасова Е Ю , Волкова Т Г , Идрисова Е М , Кетова Т Н , Кобякова О С Фармакоэпидемиология артериальной гипертензии в Томской области // Материалы пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» - Москва — 2005 — С 152

8 Туркасова Е Ю, Волкова Т Г, Идрисова Е М, Кетова Т Н Распространенность избыточной массы тела, курения, физической активности среди пациентов с артериальной гипертонией в Томской области в зависимости от стадии заболевания // Материалы конференции «АГ' органные поражения и сопутствующая патология Современное состояние проблемы» - Томск 2006 -С 93

9 Туркасова Е Ю , Волкова Т Г , Идрисова Е М , Карпов Р С Клиническая эффективность монотерапии Акрипамидом у больных гипертонической болезнью 1-Й-2-Й степени // Материалы Региональной конференции с международным участием "Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии"- Кемерово 2006 - С 93

10 Туркасова Е Ю , Волкова Т Г , Идрисова Е М , Кетова Т Н , Чиняев М Ф Эпидемиологическая оценка некоторых факторов риска артериальной гипертонии, приверженности к антигипертензивной терапии и ее эффективности в зависимости от уровня образования среди гипертоников города Томска и Томской области // Материалы Юбилейных чтений посвященных 110-летию со дня рождения академика АМН СССР Д Д Яблокова, и Региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины» - Томск 2006 -Сибирский медицинский журнал -2006 -№3 -С 113

11 Туркасова Е.Ю , Идрисова Е М , Волкова Т Г. Фармакоэкономический анализ краткосрочной монотерапии гипертонической болезни 1-Й-2-Й степени препаратами индапамида // Материалы Второго съезда кардиологов СФО -Томск 2007 - С 137.

Тираж 100. Заказ 1256 Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г Томск, пр. Ленина, 40

В Российской Федерации (РФ), как и во всем мире, артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых актуальных проблем кардиологии. Это связано с тем, что АГ, во многом определяя смертность от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), характеризуется высокой распространенностью и, в тоже время, отсутствием адекватного контроля в масштабах популяции. Даже в странах с высоким уровнем организации здравоохранения этот показатель сегодня не превышает 25-27%, в то время как в России артериальное давление (АД) контролируется должным образом лишь у 12% больных гипертонией [78]. В то же время, по данным проспективных наблюдений, АГ увеличивает риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) в 3 раза, от инсульта - в 6 раз [19, 159]. Вклад АГ в смертность лиц среднего возраста от ССЗ составляет 40%, а в смертность от мозгового инсульта - 70-80%) [100]. Проведенные в мире широкомасштабные популяционные исследования наглядно продемонстрировали важность эффективного лечения АГ для снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также позволили количественно оценить влияние уровня АД на прогноз смертности от ССЗ.

В настоящее время сформулированы международные [120, 145, 222] и пересмотрены отечественные рекомендации по лечению больных с АГ [79]. Современная клиническая фармакология предоставляет врачу колоссальные возможности в отношении лечения и профилактики ССЗ. В многочисленных, контролируемых исследованиях продемонстрирована способность целого ряда лекарственных препаратов, положительно влиять на исходы этих заболеваний и, в конечном счете, продлевать жизнь больных [36].

Для оптимизации фармакотерапии больных с кардиологической патологией необходимы знания о сложившейся модели применения сердечнососудистых средств населением [65], что в свою очередь определяет необходимость проведения отечественных фармакоэпидемиологических исследований [48]. Такие исследования позволяют изучить потребление различных JIC, предупредить их нерациональное использование [63], а также оценить степень участия больных в разнообразных лекарственных программах [180], выявить и устранить "слабые звенья" в тактике ведения больных с АГ и, таким образом, повысить эффективность проводимой терапии. В настоящее время в Томской области отсутствует систематизированная информация о структуре потребления антигипертензивных лекарственных средств, поэтому проведение фармакоэпидемиологического исследования является актуальным.

Кроме того, в последние годы возрос интерес к проблемам экономической оценки эффективности лечения различных заболеваний. Не является исключение и лечение АГ: за 10 лет стоимость антигипертензивной терапии увеличилась в 4 раза, что обусловлено как повышением цены современных классов антигипертензивных препаратов (АГП), так и необходимостью достижения более низких целевых уровней АД. Поэтому назрела необходимость выбора такого способа лечения, который оптимально сочетал бы в себе клиническую эффективность и стоимость, а, следовательно, являлся бы наиболее приемлемым в условиях ограниченного финансирования здравоохранения.

Последние рекомендации американских (JNC 7) и европейских специалистов по АГ (ESH/ESC) рекомендуют использовать диуретики (ДИ) у большинства пациентов с АГ как в виде монотерапии, так и для комбинированной антигипертензивной терапии [120, 222]. Эти рекомендации основываются на результатах долгосрочных клинических исследований, которые продемонстрировали положительное влияние ДИ для профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ, особенно в отношении инсультов и сердечной недостаточности [120, 187]. К этому следует добавить, что ДИ имеют самый большой "стаж" клинического применения для лечения АГ, начиная с 1956 года. В настоящее время доказано, что недостаточное использование ДИ является самой частой причиной резистентности к антигипертензивной терапии [47, 187]. Этот факт можно объяснить тем, что примерно у 1/3 больных АГ заболевание протекает с повышенным внутрисосудистым объемом, причины, появления которого могут быть различными, в частности повышенный внутрисосудистый объем обусловливается генетическими дефектами, которые приводят к повышенной реабсорбции натрия и воды в канальцах почек, большим употреблением соли, приемом вазодилататоров [47]. ДИ играют основную роль в коррекции этих состояний. В настоящее время наиболее оптимальными ДИ являются тиазидоподобные препараты, в частности индапамид, который обладает хорошим гипотензивным эффектом и имеет относительную метаболическую нейтральность [70, 161].

Бурное развитие фармацевтического рынка привело к появлению на нем большого числа воспроизведенных, или так называемых генерических препаратов, обладающих биоэквивалентностью и меньшей стоимостью по отношению к оригинальному препарату. Зачастую существенные отличия этих препаратов при применении могут выражаться в различной терапевтической эффективности и выраженности побочных эффектов [7, 34, 57]. Не является исключеним, и индапамид, генерические препараты которого широко представлены на фармацевтическом рынке. Таким образом, проблема выбора наиболее оптимального препарата как с позиции клинической эффективности и безопасности, так и стоимости является актуальной.

Цель исследования:

Изучить реальную практику применения антигипертензивных средств на амбулаторном этапе у пациентов с АГ в г. Томске и Томской области и провести клинико-экономический анализ двенадцатинедельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом MB и Акрипамидом у пациентов с ГБ 1 -й-2-й степени.

Задачи исследования:

1. Изучить фармакоэпидемиологию медикаментозного лечения АГ по результатам скринингового обследования пациентов с АГ в г. Томске и Томской области на амбулаторном этапе.

2. Изучить эффективность проводимой антигипертензивной терапии по результатам скринингового обследования пациентов с АГ в г. Томске и Томской области на амбулаторном этапе.

3. Провести сравнительный анализ влияния двенадцатинедельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом MB и Акрипамидом на «офисное» АД и показатели СМАД, ИММ ЛЖ и показатели гемодинамики по данным ЭхоКГ у пациентов с ГБ 1-Й-2-Й степени.

4. Оценить динамику микроальбуминурии, углеводного и липидного обменов, обмена мочевой кислоты, уровня электролитов в сыворотке крови на фоне двенадцатинедельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом MB и Акрипамидом.

5. Провести клинико-экономический анализ двенадцатинедельной монотерапии Арифоном-ретард, Индапамидом MB и Акрипамидом методом «стоимость-эффективность».

Научная новизна исследования

Впервые было проведено фармакоэпидемиологическое исследование терапии артериальной гипертензии в г. Томске и Томской области на амбулаторном этапе. В результате выполненного исследования получены новые данные о распространенности отдельных факторов риска АГ среди пациентов с АГ (избыточная масса тела, курение, гиперхолестеринемия). Проведен анализ характера проводимой на амбулаторном этапе терапии как в целом в обследуемой выборке, так и в зависимости от места проживания (город, районы области) и возраста пациентов. Рассмотрены вопросы приверженности пациентов к антигипертензивной терапии и ее эффективности.

Кроме того, впервые у больных ГБ 1-Й-2-Й степени был выполнен клинико-фармакоэкономический анализ двенадцатинедельной монотерапии препаратами тиазидоподобного диуретика индапамида (Арифон-ретард, Индапамид MB и Акрипамид). Получены данные о преимуществах терапии оригинальным препаратом индапамида на основании анализа стоимость/эффективность с учетом данных клинического наблюдения.

Практическая значимость работы

Полученные фармакоэпидемиологические данные по применению антигипертензивных препаратов можно использовать при выборе стратегии по улучшению качества лечения пациентов с АГ. Выявленные отклонения от современных рекомендаций по терапии АГ позволяют определить аспекты, требующие особого внимания при создании образовательных программ и научно обоснованных информационных материалов для пациентов с АГ.

Показано положительное влияние 12-недельной монотерапии препаратами тиазидоподобного диуретика индапамида у больных ГБ 1-Й-2-Й степени на офисное АД, параметры СМАД, процессы ремоделирования миокарда левого желудочка, липидный и углеводный обмены, микроальбуминурию. Результаты исследования позволяют оптимизировать использование препаратов тиазидоподобного диуретика индапамида у данной категории пациентов с учетом их клинико-экономической эффективности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сложившаяся практика применения антигипертензивных препаратов на амбулаторном этапе среди пациентов с АГ в г. Томске и Томской области в целом соответствует современным рекомендациям по лечению пациентов с АГ: в большинстве случаев используются препараты основных групп (ингибиторы АПФ, диуретики, p-адреноблокаторы, антагонисты кальция и их комбинации). Частота применения «рутинных» препаратов (клонидин, раунатин, андипал, адельфан) составляет 13,3%. Принимают различные антигипертензивные препараты 71% обследованных больных, терапия эффективна у 25,9% пациентов.

2. Двенадцатинедельная монотерапия Арифоном-ретард, Индапамидом MB и Акрипамидом у большинства больных с ГБ 1-й и 2-й степени способствует достижению целевых значений «офисного» АД и в равной степени улучшает суточный профиль АД. Монотерапия препаратами индапамида в течение двенадцати недель не оказывает влияния на структурные и гемодинамические параметры левого желудочка по данным ЭхоКГ.

3. Препараты тиазидоподобного диуретика индапамида (Арифон-ретард, Индапамид MB и Акрипамид) за 12 недель лечения больных ГБ 1-й и 2-й степени снижают уровень микроальбуминурии и не влияют на углеводный, липидный обмены, уровень креатинина, мочевины, мочевой кислоты и электролитов в сыворотке крови.

4. Наиболее предпочтительный клинико-экономический профиль, определенный в ходе комплексного анализа методом «стоимость-эффективность» с учетом антигипертензивного эффекта, органопротективного действия, переносимости терапии, имеет Арифон-ретард. Сравнение генерических препаратов показало преимущество Индапамида MB над Акрипамидом.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на Первом съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 8-9 июня 2005); Пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 13-14 октября, 2005); Региональной конференции «АГ: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 18-19 апреля, 2006); Региональной конференции с международным участием "Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии" (Кемерово 23-25 октября, 2006); на Втором съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 6-7 июня, 2006).

Апробация диссертации состоялась 24 сентября 2007 г. на заседании научно-экспертного совета при диссертационном совете Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Диссертация рекомендована к защите

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику лечебной деятельности МЛПУ №10 г. Томска и клиники факультетской терапии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, используются в учебном процессе в рамках курса клинической фармакологии на старших курсах лечебно-профилактического факультета ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Структура и обьем диссертации

Работа изложена на 199 стр. машинописного текста, содержит 47 таблиц и 16 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, выводов, указателя литературы, включающего 231 источник, из них 103 отечественных и 128 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Анализ частоты применения различных классов антигипертензивных препаратов для моно- и комбинированной терапии показал, что основу лечения больных с АГ составляют ингибиторы АПФ (57,6%) и диуретики (52,1%).

2. Принимают различные антигипертензивные препараты 71% обследованных больных, из них терапия эффективна у 25,9% пациентов.

3. Двенадцатинедельная монотерапия Арифоном-ретард, Индапамидом MB и Акрипамидом у большинства больных ГБ 1-Й-2-Й степени способствует достижению целевых значений «офисного» АД и оказывает документированный по данным СМАД равный антигипертензивный эффект в виде снижения среднесуточных, среднедневных и средненочных значений АД, продолжительности АГ за все реферируемые периоды и нормализации повышенной вариабельности АД. Монотерапия препаратами индапамида в течение двенадцати недель не оказывает влияния на структурные и гемодинамические параметры левого желудочка по данным ЭхоКГ.

4. Двенадцатинедельная монотерапия Арифоном-ретард, Индапамидом MB и Акрипамидом снижает уровень микроальбуминурии, не оказывает влияния на углеводный и липидные обмены, уровень креатинина, мочевины, мочевой кислоты и электролитов в сыворотке крови.

5. Комплексный анализ методом «стоимость-эффективность» с учетом антигипертензивного эффекта, органопротективного действия и переносимости терапии препаратами индапамида выявил наиболее предпочтительный клинико-экономический профиль Арифона-ретард. Сравнение генерических препаратов показало приоритет Индапамида MB над Акрипамидом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для дальнейшей оптимизации фармакотерапии артериальной гипертензии необходимо периодически проводить региональные фармакоэпидемиологические исследования с целью выяснения факторов, связанных с нерациональным применением лекарственных препаратов, и их последующей коррекции.

2. При лечении больных гипертонической болезнью 1-Й-2-Й степени с признаками гипертрофии левого желудочка более предпочтительно использование оригинального препарата Арифона-ретард.

3. С учетом возможного риска развития гипокалиемии на фоне терапии Индапамидом MB и Акрипамидом рекомендовать дополнительное назначение препаратов калия и ЭКГ - контроль (особенно интервала Q-T) 1 раз в 4 недели.

4. С учетом возможного риска повышения уровня мочевой кислоты на фоне терапии Акрипамидом рекомендовать контроль уровня мочевой кислоты в сыворотке крови 1 раз в 4 недели.