Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии у детей с инфекцией мочевой системы

Юдина, Екатерина Викторовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии у детей с инфекцией мочевой системы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Юдина, Екатерина Викторовна Казань 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии у детей с инфекцией мочевой системы

На правах рукописи

ЮДИНА ЕКАТЕРИНА ВИКТОРОВНА

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С ИНФЕКЦИЕЙ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.09 - педиатрия

2 2 ОКТ 2009

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань - 2009

003480868

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: дойбр медицинских наук, Профессор

Зиганшина Лилия Евгеньевна

доктор медицинских наук, доцент Сафииа Асия Ильдусовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Байчурина Африда Загитовна

доктор медицинских наук, профессор Мальцев Станислав Викторович

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 13 » ноября 2009 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.034.01 при ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 420012,г. Казань, ул. Бутлерова, 49.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49 «Б».

Автореферат разослан »ОМ^Я&РУ 200^ года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

та, .

IВо*!-

'Л.Н. Залялютдинова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.' Среди инфекций детского возраста инфекции мочевой системы (ИМС) занимают ведущее место после острых респираторных вирусных инфекций и являются второй по частоте причиной для назначения антибиотиков [Коровина Н.А., 2002; Цыгин A.H. и др., 2007; Малкоч А.В., 2009; Westwood М.Е. et al., 2005]. Распространенность инфекций мочевой системы у детей в Российской Федерации составляет в среднем 18-22 на 1000, при этом за последние годы отмечается рост доли ИМС в структуре заболеваний у детей [Баранов А.А. и др., 2007]. За последние десятилетия важность инфекций мочевой системы стала более признана, в особенности их роли как причины развития лихорадки у детей раннего возраста. Применение антибактериальных средств является обязательным компонентом терапии инфекций мочевой системы, а рациональное их использование способствует ликвидации или уменьшению микробно-воспалительного процесса в почечной ткани и мочевыводя-щих путях, снижает вероятность повреждения почечной паренхимы, а также предотвращает рост антибиотикорезистентности возбудителей, что является одним из показателей качества лечения, требующим сегодня повышенного внимания [Игнатова М.С., 2001; Баранов А.А. и др., 2007; Zorc J.J. et al., 2005].

Исследования, проводимые во всем мире, демонстрируют рост резистентности возбудителей инфекций мочевой системы, в том числе и основного возбудителя - E.coli, к традиционно используемым антибиотикам и показывают необходимость мониторинга структуры и антибиотикорезистентности уропато-генов в различных регионах в связи с существующими локальными особенностями использования антибактериальных средств [Мальцев C.B., 2008; Gobernado M. et al., 2007; Rock W. et al, 2007; Al-Mardeni R.I. et al, 2009]. Предшествующее использование антибиотиков и, особенно, нерациональное их применение приводит к повышению резистентности уропатогенов и снижает вероятность положительных исходов лечения [Hillier S. et al, 2007].

В связи с этим, актуальным становится исследование реальной практики и эффективности антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей с оценкой изменений в спектре и резистентности возбудителей, а также изучение влияния «антибактериального» анамнеза на чувствительность E.coli — основного возбудителя инфекций мочевой системы.

Цель исследования: на основании фармакоэпидемиологического и кли-нико-лабораторного исследования разработать фармакоэпидемиологическую модель рациональной антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей.

Задачи исследования:

1. Провести фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей г. Казани в условиях стационара с учетом нозологической формы.

2. Сравнить клинико-лабораторную эффективность различных режимов антибактериальной терапии активной стадии пиелонефрита у детей в условиях стационара. ,.,

3. Изучить влияние «антибактериального» анамнеза на состояние резистентности E.coli и оценить изменения структуры и резистентности возбудителей пиелонефрита у детей г. Казани за 7 лет (2002-2008 гг.).

4. Изучить существующую практику этиологической диагностики инфекций мочевой системы у детей и оценить влияние полученных результатов на выбор антибактериальной терапии врачами-педиатрами стационаров. Предмет и объект исследования. Предметом исследования были существующая практика этиологической диагностики и антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей в условиях стационара, различные режимы антибактериальной терапии активной стадии пиелонефрита, структура и резистентность возбудителей инфекций мочевой системы у детей г. Казани за 2002-2008 гг., показатели антибиотикорезистентности E.coli у детей с различным «антибактериальным» анамнезом. Объектом исследования являлись дети от 1 месяца до 18 лет, которые получали стационарное лечение по поводу инфекций мочевой системы в г. Казани в 2005-2008 гг.

Методы исследования. Исследование проведено с использованием фармако-эпидемиологических, клинико-лабораторных, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Научная новизна полученных результатов, по мнению автора, состоит в том, что впервые:

- получены данные о рациональности антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей в условиях реальной клинической практики стационаров г. Казани;

- исследована реальная клинико-лабораторная эффективность различных режимов антибактериальной терапии у детей в активной стадии пиелонефрита;

- изучено влияние «антибактериального» анамнеза - использование антибиотиков в анамнезе - на чувствительность E.coli у детей с инфекцией мочевой системы;

- получены данные по изменению структуры и антибиотикорезистентности возбудителей пиелонефрита у детей г. Казани за 7-летний период (2002-2008 гг.);

- проанализирована существующая практика проведения этиологической диагностики и интерпретации результатов микробиологического исследования мочи у детей с ИМС врачами-педиатрами стационаров.

Теоретическая и практическая значимость полученных результатов. В результате проведенного исследования определена реальная эффективность антибиотиков, используемых для лечения активной стадии пиелонефрита у детей в стационаре. Показано, что при выборе эмпирической антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей необходимо учитывать «антибактериальный» анамнез. Установлено, что на фоне увеличения использования цефа-лоспоринов III поколения для лечения пиелонефрита у детей и уменьшения использования аминопенициллинов за 7-летний период (2002-2008 гг.) произошло изменение структуры уропатогенов и профиля резистентности ведущего возбудителя - E.coli. Выявлена низкая клиническая значимость результатов микробиологических исследований, проведенных после назначения антибиотиков.

Показано, что одним из факторов нерационального назначения антибиотиков является неправильная интерпретация результатов микробиологических исследований врачами-педиатрами стационаров. Предложена фармакоэпидемиоло-гическая модель рациональной антибактериальной терапии, включающая системный фармакоэпидемиологический мониторинг с комплексной оценкой клинических исходов и этиологической характеристики возбудителей как основы для формирования практических рекомендаций. Разработаны и внедрены алгоритмы антибактериальной терапии пиелонефрита у детей (2009г.). Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Аминопенициллины (включая ингибитор-защищенные), цефалоспори-ны III поколения и аминогликозиды, парентеральная и пероральная антибактериальная терапия равноэффективны при лечении активной стадии пиелонефрита у детей.

2. Использование антибактериальных средств в анамнезе у детей с инфекцией мочевой системы повышает риск развития устойчивости ведущего возбудителя - E.coli.

3. На фоне увеличения использования цефалоспоринов III поколения для лечения пиелонефрита у детей г. Казани за период 2002-2008 гг. произошло двукратное увеличение доли грамположительных возбудителей в структуре уропатогенов и изменение профиля резистентности E.coli.

Личный вклад автора. Автором выбрана тема, составлена программа, определены этапы и методы исследования, разработана индивидуальная карта стационарного больного. Проведен фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей в условиях стационара с подробным анализом 750 медицинских карт стационарного больного. Проведена сравнительная оценка клинико-лабораторной эффективности 497 назначений антибиотиков в активной стадии пиелонефрита. Изучена предшествующая антибактериальная терапия и показатели антибиотикорезистентности E.coli у 129 пациентов. Проведен микробиологический мониторинг структуры и резистентности возбудителей инфекций мочевой системы у детей г. Казани за период 2002-2008 гг.. Изучена существующая практика этиологической диагностики инфекций мочевой системы у детей с анализом 727 результатов микробиологического исследования мочи и медицинских карт стационарного больного. Формулирование выводов, практических рекомендаций, а также положений, выносимых на защиту, принадлежит лично автору.

Внедрение результатов в практику здравоохранения. Полученные результаты внедрены в практику работы городской детской больницы №1 г. Казани, педиатрического отделения Республиканской клинической больницы №3 МЗ Республики Татарстан, детских поликлиник и нефрологической службы г. Казани. Методические рекомендации, подготовленные на основании результатов исследования, используются в учебном процессе кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, педиатрии и перинатологии, педиатрии с курсом поликлинической педиатрии Казанской государственной медицинской академии. Сведения об апробации результатов работы. Материалы диссертации представлены на I конференции «Качественное использование лекарств и фармако-

надзор» (Казань, 2005); X и XI конгрессах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006, 2007); научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2006); III, IV и V научно-практических конференциях «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2006, 2007, 2008); VI Российском конгрессе по детской нефрологии (Москва, 2007); IX и X Международных конгрессах MAKMAX/BSAC (Москва, 2007, 2008); Республиканских научно-практических конференциях молодых ученых КГМА (Казань, 2006, 2007, 2009); XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009).

Сведения о публикациях по теме диссертации. Основные результаты диссертационного исследования опубликованы в 14 научных работах, в том числе 1 статье в ведущем рецензируемом научном журнале, определенном Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций составляет 1,5 у.п.л., в том числе авторский вклад 0,93 у.пл.

Структура диссертации, ее объем. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 239 источников, в том числе 179 источников иностранных авторов. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 3 рисунками, 38 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Этапы, объем и методы исследования

Исследование проводилось на базе профильных детских стационаров, специализирующихся на лечении детей с нефрологической патологией в г. Казани — МУЗ «Городская детская больница №1» г. Казани и педиатрическое отделение ГМУ «Республиканская клиническая больница №3» МЗ РТ.

Был проведен проспективно-ретроспективный анализ 750 случаев лечения инфекций мочевой системы у детей в условиях стационара в 2005-2008 гг., источником информации служили медицинские карты стационарного и амбулаторного больного.

Основные этапы исследования представлены в таблице 1.

Критериями включения в исследование были: 1) клинический диагноз, указывающий на наличие ИМС - «острый пиелонефрит» (п=222, 30%), «хронический пиелонефрит» (п=339, 45%), «острый цистит» (п=33, 4%) «хронический цистит» (п=32, 4%), «инфекция мочевыводящих путей без уточненной локализации» (п=124, 17%); 2) возраст детей от 1 месяца до 18 лет; 3) острый период заболевания, требующий назначения антибиотиков.

Критериями исключения из исследования были: 1) наличие недавних ин-вазивных или оперативных вмешательств на органах мочевой системы; 2) инфекции мочевой системы в стадии ремиссии; 4) иммунодефицитные состояния; 5) обструктивные формы пиелонефрита, требующие экстренного хирургического вмешательства; 6) почечная недостаточность; 7) сахарный диабет; 8) мо-

чекаменная болезнь; 9) туберкулезное поражение органов мочевой системы; 10) инфекции мочевой системы, связанные с мочевыми катетерами и стентами.

Таблица 1

Этапы, методы и объем исследований_

Этапы Методы исследований Объем исследований

Фармакоэпидемиологиче-ский анализ антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей в условиях стационара Фармакоэпиде-миологический, аналитический, статистический 750 медицинских карт стационарного больного: с диагнозом «пиелонефрит» - 561, «цистит» - 65, «инфекция мочевы-водящих путей без уточненной локализации» -124

Изучение клинико-лабора-торных исходов различных режимов антибактериальной терапии активной стадии пиелонефрита у детей в условиях стационара Клинико-лабо-раторный, инструментальный, аналитический, статистический 497 назначений антибактериальных средств у 397 пациентов в активной стадии пиелонефрита

Изучение влияния «антибактериального» анамнеза на чувствительность к антибиотикам Е.соИ у детей с ИМС Фармакоэпиде- миологический, лабораторный, аналитический, статистический 129 медицинских карт стационарного и амбулаторного больного, результатов микробиологического исследования мочи

Изучение структуры и резистентности возбудителей инфекций мочевой системы у детей г. Казани Лабораторный, аналитический, статистический 478 результатов микробиологического исследования мочи у детей с ИМС за 2005-2008 гг.

Результаты микробиологического исследования мочи у детей с пиелонефритом: 2002-2003 гг.-270 шт., 2005-2008 гг.-403 шт.

Показатели антибиотико-чувствительности Е.соИ: 2002-2003 гг. (п=146)/ 2005-2008гг.(п=129)

Изучение существующей практики этиологической диагностики инфекций мочевой системы у детей в условиях стационара Фармако-эпидемиологический, клини-ко-лаборатор-ный, аналитический, статистический Результаты 727 микробиологических исследований мочи у детей в зависимости от времени проведения исследования

Интерпретация 478 результатов микробиологического исследования мочи у детей с ИМС врачами-педиатрами стационаров

Цель настоящего исследования и размер выборки не предусматривали проведения рандомизации. В исследование были включены все случаи, отвечающие критериям включения и исключения.

На каждый анализируемый случай заполняли индивидуальную карту стационарного больного, в которой указывали «паспортные» данные пациента, клинический диагноз, анамнез заболевания, аллергологический и «антибактериальный» анамнез, степень тяжести на момент поступления, изменение клинического статуса, данные лабораторно-инструментальных методов исследования, результаты бактериологического исследования мочи, назначения антибактериальных средств.

Распределение детей с различными нозологическими формами ИМС по возрасту и полу представлено в таблице 2.'

■ ' Таблица 2

Распределение детей с различными нозологическими формами ИМС

Возраст и пол Пиелонефрит Цистит ИМВП*

острый хронический острый хронический

1мес.-1 год 78 (35%) 2 (1%) 1 (3%) - 41 (33%)

1-3 года 65 (29%) 27 (8%) 6(18%) - 43 (35%)

3-7 лет 27 (12%) 64 (19%) 7 (21%) 15(47%) 16 (13%)

7-12 лет 27 (12%) 80 (23%) 10 (30%) 5(16%) 10 (8%)

12-18 лет 25(11%) 166 (49%) 9 (27%) 12 (37%) 14(11%)

Девочки 160 (72%) 249 (73%) 24 (73%) 28 (87%) 90 (73%)

Мальчики 62 (28%) 90 (27%) 9 (27%) 4 (13%) 34 (27%)

Итого: 222 (100%) 339 (100%) 33 (100%) 32 (100%) 124 (100%)

♦ИМВП - инфекция мочевыводящих путей без уточненной локализации

При проведении фармакоэпидемиологического анализа антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей в условиях стационара оценивали следующие позиции: рациональность выбора, пути введения и режима дозирования антибактериальных средств.

Выбор антибиотика считали рациональным при соблюдении следующих условий: спектр активности охватывает наиболее значимые уропатогены (эмпирический выбор)', чувствительность к антибиотику подтверждена результатами микробиологического исследования (этиотропный выбор)', фармакокинети-ка антибактериального средства обеспечивает достаточные концентрации в месте локализации инфекции; соблюден принцип минимальной достаточности (назначение антибиотиков с менее широким спектром действия и меньшим риском индукции резистентности при равной чувствительности и потенциальной эффективности с антибиотиками более широкого спектра); эффективность доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях, соответствующих критериям качества; при потенциально равной эффективности и безопасности - выбор наименее затратного антибактериального средства.

Парентеральный путь введения антибиотиков считали обоснованным при

наличии диспепсических явлений, аллергических реакций или непереносимости пероральных антибиотиков в анамнезе, тяжелом состоянии пациента, невозможности обеспечить прием внутрь, возрасте до 3-х месяцев при наличии клинических признаков поражения верхних отделов мочевой системы. Адекватность режима дозирования антибактериальных средств возрасту и весу пациента оценивали в соответствии с рекомендациями Государственного реестра лекарственных средств и Британского национального формуляра для детей.

При изучении клинико-лабораторной эффективности различных режимов антибактериальной терапии в активной стадии пиелонефрита оценивали клиническую симптоматику, изменения в анализах крови и мочи. Проанализировали 497 назначений антибиотиков у 397 пациентов. В качестве клинических исходов использовали полную и частичную клинико-лабораторную ремиссию, а также отсутствие эффекта от лечения, которые оценивали на 7-10 день антибактериальной терапии. Полную клинико-лабораторную ремиссию регистрировали при исчезновении клинических симптомов (нормализация температуры, исчезновение признаков интоксикации, болевого синдрома и дизурических явлений), «воспалительной активности» крови (нормализация количества лейкоцитов и лейкоформулы) и мочевого синдрома (исчезновение протеинурии, лейкоциту-рии, бактериурии), частичную - при уменьшении выраженности мочевого синдрома и «воспалительных» изменений в общем анализе крови, исчезновении клинических признаков. При сохранении исходной «воспалительной активности» крови и мочевого синдрома и/или сохранении клинических симптомов регистрировали отсутствие эффекта от лечения.

Для изучения влияния «антибактериального» анамнеза на чувствительность к антибиотикам E.coli было проанализировано 129 медицинских карт стационарного больного и амбулаторных карт у детей с идентифицированной E.coli. Проведен сравнительный анализ антибиотикорезистентности E.coli у детей с положительным (получавшие антибиотики за предшествующие 12 месяцев) и отрицательным (не получавшие антибиотики за предшествующие 12 месяцев) «антибактериальным» анамнезом.

На базе бактериологической лаборатории городской детской больницы №1 г. Казани изучена структура и резистентность возбудителей ИМС у детей (2005-2008 гг.). Проведен анализ изменения структуры и резистентности возбудителей пиелонефрита у детей за 7-летний период (2002-2008 гг.).

При изучении существующей практики этиологической диагностики проанализирована частота получения положительных результатов и структура выделенных возбудителей в зависимости от времени проведения исследования (по отношению к антибактериальной терапии). Проведен анализ интерпретации результатов микробиологического исследования мочи у детей с инфекцией мочевой системы врачами-педиатрами стационаров.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Revman 5.00.11 (Cochrane collaboration) (рассчитывали показатели отношения рисков (ОР) с 95% доверительным интервалом) и специализированного пакета прикладных программ для обработки статистических данных SPSS 11.5.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Фармакоэпидемиологический и клинико-лабораторный анализ

антибактериальной терапии ИМС у детей в условиях стационара

Проведенный фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей показал, что в структуре назначений антибиотиков, используемых в качестве стартовой терапии в 2005-2008 гг., лидирующие позиции занимали цефалоспорины Ш поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефоперазон, цефиксим): 73% назначений - при пиелонефрите, 35% - при цистите, 36% - при инфекциях мочевыводящих путей без уточненной локализации. Из цефалоспоринов 1П поколения наиболее часто назначали цефтриаксон (60%), что можно объяснить «удобством» однократного введения суточной дозы и сохраняющейся приверженностью медицинского персонала к парентеральному назначению антибиотиков.

Поскольку эмпирический выбор антибиотика должен быть направлен на наиболее вероятных возбудителей, мы проанализировали, насколько эмпирический выбор цефалоспоринов III поколения был микробиологически оправдан. Для решения поставленной задачи мы изучили 118 результатов микробиологического исследования образцов мочи, собранных до назначения цефалоспоринов III поколения. По результатам проведенного анализа эмпирическое назначение цефалоспоринов Ш поколения при пиелонефрите в 85% случаев (п=100) было микробиологически не оправданным: в 22% случаев (п=26) - выделенный микроорганизм был устойчив к цефалоспоринам III поколения (энтерококки и штаммы E.coli, устойчивые к цефалоспоринам III поколения и чувствительные к аминогликозидам); в 63% случаев (п=74) - выделенный микроорганизм был чувствителен к цефалоспоринам III поколения (грамотрицательные возбудители), но также сохранял чувствительность к цефалоспоринам П поколения, ами-нопенициллинам и/или ингибитор-защищенным аминопеници длинам.

В соответствии с выбранными клинико-фармакологическими критериями рациональности эмпирический выбор антибиотиков при пиелонефрите был рационален в 30% случаев (п=74), а этиотропный выбор - в 48% случаев (п=123). Среди выявленных нерациональных назначений антибиотиков при инфекциях мочевой системы у детей отмечали следующие: назначение в активной стадии пиелонефрита антибактериальных средств, которые не создают терапевтических концентраций в крови и почечной паренхиме (нитрофураны, хинолоны, фосфомицин; 8%); использование антибактериальных средств с недоказанной эффективностью (макролиды, нитроксолин, фуразидин, фуразолидон, линко-мицин; 28%); необоснованное назначение антибиотиков, не разрешенных для применения у детей (фторхинолоны; 50%). Выбор парентерального режима антибактериальной терапии был клинически не обоснован в 29% случаев. Длительность использования парентерального режима терапии в большинстве случаев (97%) была избыточной (в среднем, 7-10 дней) при доказанной равной эффективности короткого курса парентеральной терапии (2-4 дня) с переходом на пероральный режим. Режим дозирования антибактериальных средств не соответствовал существующим рекомендациям при пиелонефрите - в 9% случаев,

при цистите - в 7%, при инфекциях мочевыводящих путей без уточненной локализации - в 12% случаев.

Клинико-лабораторные исходы различных режимов антибактериальной терапии изучали у 135 детей (34%) с острым пиелонефритом и 262 детей (66%) с хроническим пиелонефритом. Всем детям проводили комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Среди больных с острым пиелонефритом чаще встречались дети 1-го года жизни (36%) и дети от 1 до 3 лет (30%). Хронический пиелонефрит регистрировали чаще у детей 12-18 лет (49%). Среди больных пиелонефритом преобладали девочки (72%). Основными жалобами у пациентов с пиелонефритом при поступлении в стационар были лихорадка, болевой синдром и дизурические явления, отмечались признаки интоксикации, пастозность лица и конечностей. У больных с острым пиелонефритом состояние при поступлении оценивали как средней степени тяжести (87%) и тяжелое (3%) с нарушением концентрационной функции почек (52%), у больных с обострением хронического пиелонефрита также чаще регистрировали средне-тяжелое состояние (75%). У детей с острым пиелонефритом обструк-тивные формы встречались в 37% случаев, у детей с хроническим пиелонефритом - в 70% случаев. Результаты сравнительного анализа клинико-лабораторной эффективности различных режимов антибактериальной терапии в изучаемой группе пациентов с активной стадией острого и хронического пиелонефрита отражены в таблице 3.

Время исчезновения острых симптомов заболевания (лихорадка, дизурические явления, болевой синдром) было одинаковым при назначении всех представленных антибиотиков и занимало в среднем от 1 до 3 дней.

Таблица 3

Сравнительная эффективность различных режимов антибактериальной терапии

активной стадии пиелонефрита у детей г. Казани

Сравниваемые группы антибактериальных средств n/N Полная и частичная КЛР, ОР, р

Аминопенициллины (включая ингибитор-защищенные) 66/75 0.96 р = 0.35

Цефстоспорины III поколения 336/366

Аминогликозиды 32/36 0,97 р = 0.60

Цефалоспорины III поколения 336/366

Ингибитор-защищенные аминопенициллины 51/57 1.01 р = 0.93

Аминогликозиды 32/36

Ингибитор-защищенные аминопенициллины 51/57 0.99 р = 0.83

Цефалоспорины III поколения 58/64

Пероральная антибактериальная терапия 84/95 0.97 р == 0.39

Парентеральная антибактериальная терапия 368/402

КЛР - клинико-лабораторная ремиссия, ОР - отношение рисков, р - вероятность ошибки, п - число пациентов с КЛР, N — общее число пациентов, получавших лечение определенной группой антибиотиков

При сравнении выбора антибиотиков при обструктивном и необструк-тивном пиелонефрите установлено, что аминогликозиды в 3 раза чаще назначали при обструктивных формах (8% vs 3%, р<0,05), в отношении других групп антибактериальных средств достоверных различий в частоте назначения выявлено не было. Отрицательные исходы лечения — отсутствие клинико-лабораторного эффекта при использовании парентеральных цефалоспоринов Ш поколения встречались чаще при обструктивных формах пиелонефрита по сравнению с необструктивными (11% vs 5%, OP 2,23, р<0,05).

Отсутствие статистически значимых различий в частоте достижения кли-нико-лабораторной ремиссии при использовании аминопенициллинов (включая ингибиторо-защищенные), цефалоспоринов III поколения и аминогликозидов, а также пероральной и парентеральной антибактериальной терапии, говорит о равной эффективности их использования в активной стадии пиелонефрита.

2. Этиологическая диагностика и состояние антибиотикорезистентно-сти возбудителей ИМС у детей

Для оценки влияния использования антибиотиков в анамнезе на уровень антибиотикорезистентности E.coli у детей с ИМС проанализировали данные антибиотикограмм в группе сравнения (дети с ИМС, не получавшие антибиотики в течение года до настоящей госпитализации) и группе детей, получавших антибактериальную терапию в анамнезе в течение года до настоящей госпитализации. В результате проведенного анализа обнаружили, что уровень антибиотикорезистентности штаммов E.coli у детей с положительным антибактериальным анамнезом был в 1,5-3 раза выше к ß-лактамным антибиотикам, хинолонам и нитрофурантоину. Показатели антибиотикорезистентности, отношения рисков с 95% доверительным интервалом для различных антибиотиков представлены в таблице 4. Рассчитаны значения NNH (number needed to harm) для более четкого представления о вероятности индукции резистентности. Они показывают, что у одного ребенка из четырех с эпизодом ИМС при предшествующем лечении любыми антибиотиками в анамнезе (за период в 12 месяцев) развивается резистентность кишечной палочки к амоксициллину (NNH=4), у одного из трех - к цефтриаксону (NNH=3) и т.д.

Анализ антибактериальной терапии в анамнезе показал, что в большинстве случаев дети получали ß-лактамные антибиотики - 80% (п=48), в 10% случаев -нитрофураны (п=3) и макролиды (п=3), в 5% случаев (п=3) - нитроксолин, в 5% случаев - фторхинолоны (п=1), аминогликозиды (п=1) и фосфомицин (п=1). В 75% случаев антибиотики назначали по поводу инфекций мочевой системы, в 25% случаев - по поводу острых респираторных инфекций.

Результаты проведенного исследования подтверждают, что использование антибиотиков в анамнезе является одним из факторов риска развития антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций, в частности, E.coli - ведущего возбудителя внебольничных инфекций мочевой системы. Количество наблюдений пока не позволяет определить, существуют ли статистически значимые различия показателей антибиотикорезистентности штаммов E.coli у детей с инфекцией мочевой системы, получавших различные антибио-

тики в анамнезе, и в различные временные периоды (предшествующие 2 месяца, 6 месяцев и более).

Таблица 4

Показатели антибиотикорезистентности Е.соИ у детей с ИМС с отрицательным

(группа 1) и положительным (группа 2) «антибактериальным» анамнезом

Наименование антибиотика Количество устойчивых штаммов (% (n/N)) Отношение рисков (ОР), (95% доверительный интервал), р<0,05 NNH

Группа 1, п=69 Группа 2, п=60

Амоксициллин 49% (34/69) 75% (45/60) ОР=1,52(1,15;2,01) 4

Амоксициллин/ Клавуланат 24% (17/69) 53% (32/60) ОР=2,16(1,35;3,48) 3

Ампициллин/ сульбактам 24% (17/69) 53% (32/60) ОР=2,16(1,35;3,48) 3

Цефуроксим 29% (20/69) 58% (35/60) ОР=2,01(1,31;3,08) 3

Цефтриаксон 19% (13/69) 48% (29/60) ОР=2,57( 1,47;4,47) 3

Цефотаксим 19% (13/69) 48% (29/60) ОР=2,57(1.47;4,47) 3

Цефоперазон 23% (16/69) 52% (31/60) ОР=2,23(1,36;3,65) 3

Цефиксим 19% (13/69) 47% (28/60) ОР=2,48(1,42;4,33) 4

Цефтазидим 12% (8/69) 35% (21/60) ОР=3,02( 1,44;6,31) 4

Цефепим 10% (7/69) 32% (19/60) ОР=3,12(1,41;6,91) 5

Нитрофурантоин 29% (20/69) 48% (29/60) ОР=1,67(1,Об;2,62) 5

Налидиксовая кислота 30% (21/69) 48% (29/60) ОР=1,59(1,02;2,47) 6

Пипемидовая кислота 17% (12/69) 55% (33/60) ОР=3,16(1,80;5,55) 3

Инфекции мочевой системы у детей в большинстве случаев были .вызваны одним возбудителем (91%). По результатам исследования - E.coli является лидирующим возбудителем инфекций мочевой системы независимо от возраста и пола (52%). Второй по частоте возбудитель — E.faecalis, 19% (п=90). Микробные ассоциации выделяли у 9% детей, стафилококки - у 8%, S.agalactiae - у 4%, Proteus spp. и Enterobacter spp. у 3%. В структуре возбудителей инфекций мочевой системы у детей от 1 месяца до 18 лет было выявлено постепенное возрастание доли грамположительных микроорганизмов (энтерококков и стафилококков) с достижением максимума к 12-18 годам (р<0,05). Микробные ассоциации выделяли чаще у детей грудного (16%) и раннего (13%) возраста по сравнению с детьми 7-18 лет (5%). Среди девочек - микробные ассоциации в 15 раз чаще выделяли у девочек грудного возраста (21%) и в 8 раз чаще у девочек 12-18 лет (11%) по сравнению с детьми 7-12 лет (1%). Среди мальчиков -Proteus spp. выделяли только у детей грудного (14%) и раннего (13%) возраста, что в 4 раза чаще, чем у девочек; у мальчиков школьного возраста E.faecalis встречался в 7 раз чаще (31%), чем в грудном возрасте (5%).

Своевременный забор образцов мочи (до начала антибактериальной терапии в стационаре) для проведения микробиологического исследования имел место только в 59% (п=428) случаев, из них 19% (п=80) образцов мочи были получены после предшествующей антибактериальной терапии на амбулаторном этапе. Проведенный анализ показал, что микробиологические исследования образцов мочи, полученных на фоне антибактериальной терапии, имеют высокий процент отрицательных результатов (46%), а также демонстрируют более высокий (в 4-5 раз) процент высева E.faecaJis (42%; р<0,05) и в 2 раза более низкий процент высева Ecoli (32%; р<0,05). В образцах мочи, полученных на фоне антибактериальной терапии, частота штаммов E.coli, устойчивых к ß-лактамным антибиотикам, была значительно выше, чем в образцах мочи, полученных до начала антибактериальной терапии в стационаре: к амоксицилли-ну - в 1,6 раза (р<0,00001), к ингибитор/защищенным аминопенициллинам - в 2 раза (р<0,0001), к цефуроксиму - в 2 раза (р=0,0007), цефотаксиму и цефтриак-сону - в 2 раза (р=0,02), цефоперазону и цефтазидиму - в 2,5 раза (р=0,01).

Полученные результаты можно объяснить тем фактом, что в подавляющем большинстве случаев для стартовой терапии инфекций мочевой системы использовали цефалоспорины III поколения, активные в отношении чувствительных штаммов E.coli и не активные в отношении энтерококков, обладающих механизмами устойчивости в отношении цефалоспориновых антибиотиков. Использование результатов микробиологического исследования мочи, проведенного на фоне антибактериальной терапии, в сводных данных по антибиоти-корезистентности приводит к смещению показателей антибиотикорезистентно-сти в сторону увеличения резистентных штаммов, что снижает их достоверность и клиническую значимость для эмпирического выбора антибиотиков.

Анализ оценки результатов микробиологического исследования врачами-педиатрами стационаров показал, что после получения результатов исследования в 29% случаев антибиотики назначали нерационально. При стартовом назначении этиотропной антибактериальной терапии (после получения результатов микробиологического исследования мочи), а также при ее коррекции в случае неэффективности эмпирического стартового антибиотика в 24% случаев врачи-педиатры не использовали полученные данные для принятия решений. В 33% случаев этиотропной антибактериальной терапии выбор антибиотика был нерационален, о чем говорит: назначение антибиотиков, к которым выделенный возбудитель был устойчив; назначение антибиотиков более широкого спектра и с большим риском индукции антибиотикорезистентности (цефалоспорины III поколения) при наличии чувствительности к антибиотикам более узкого спектра действия и с меньшим риском индукции антибиотикорезистентности (амоксициллин), назначение ингибитор-защищенных аминопеницилли-нов при выделении возбудителей, не вырабатывающих ß-лактамазы (стрептококки, энтерококки), назначение фторхинолонов при наличии чувствительности к разрешенным в педиатрической практике антибиотикам.

З.Фармакоэпидемиологическая модель рациональной антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей.

В результате проведенного фармакоэпидемиологического и клинико-лабораторного анализа были получены объективные данные о реальной клинической практике антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей в условиях стационара. Выявлены основные ошибки применения антибиотиков, оценены изменения структуры возбудителей пиелонефрита и резистентности E.coli на фоне изменения тактики антибактериальной терапии за 7 лет (2002-2008 гг.), изучена реальная эффективность использования различных режимов антибактериальной терапии у детей с пиелонефритом.

Сравнение тактики антибактериальной терапии пиелонефрита у детей г. Казани в условиях стационара в 2005-2008 гг. с данными 2001-2003 гг. (Сафина А.И.) позволило выявить значительное снижение использования ами-нопенициллинов (с 13-22% до 0,4%, р<0,05) и четырехкратное увеличение использования цефалоспоринов III поколения (с 21-27% до 82%, р<0,05). Из положительных тенденций в тактике стартовой антибактериальной терапии пиелонефрита у детей за период 2005-2008 гг. отмечали снижение использование «уросептиков» - хинолонов, нитрофуранов, фосфомицина, нитроксолина (14% vs 6%, р<0,05) макролидов (5% vs 1%, р<0,05) и прекращение использования фторхинолонов, что, вероятно, связано с внедрением службы клинической фармакологии (городская детская больница №1). Расширение использования цефалоспоринов III поколения при инфекциях мочевой системы могло быть обусловлено рядом факторов: увеличение количества информации из исследований, посвященных изучению антибиотикорезистентности, о росте резистентности E.coli к аминопенициллинам, промоционная деятельность фармацевтических компаний, направленная на увеличение использования цефалоспоринов III поколения и т.д.

На фоне изменений в тактике антибактериальной терапии за 7-летний период (с 2002 по 2008 гг.) произошло изменение структуры возбудителей пиелонефрита у детей г. Казани в сторону двукратного увеличения грамположитель-ных возбудителей, в основном за счет значительного роста E.faecalis (с 2% до 20%), уменьшения этиологической роли К. pneumoniae (с 8% до 1%), Ps. aeruginosae (с 4% до 1%). За анализируемый период времени также произошли изменения в показателях антибиотикорезистентности ведущего уропа-тогена - E.coli, а именно: статистически значимое увеличение резистентности к цефалоспоринам II-IV поколения (в 1,5-6 раз), снижение резистентности к ами-кацину (= в 3 раза), появление устойчивых и умеренно-устойчивых штаммов к фторхинолонам и значительный рост резистентности к «уросептикам» (нитро-фуранам, хинолонам и нитроксолину - в 1,7-7 раз).

Таким образом, сравнительный фармакоэпидемиологический мониторинг позволил выявить, что значительное увеличение использования цефалоспоринов III поколения для стартовой терапии инфекций мочевой системы у детей за 7-летний период было не рационально: отсутствовали преимущества в клинико-лабораторной эффективности по сравнению с аминопенициллинами (включая ингибитор-защищенные) и аминогликозидами, и произошла индукция антибио-

тикорезистентности Е.соИ и изменение структуры возбудителей.

Результаты проведенного исследования показали, что фармакоэпидемио-логический мониторинг является важным и необходимым связующим звеном между рандомизированными контролируемыми исследованиями и исследованиями антибиотикорезистентности ведущих возбудителей для построения оптимальной модели рационального использования антибиотиков. Для улучшения практики применения антибиотиков необходимо формирование и внедрение в практику здравоохранения определенной системы, которая бы обеспечивала комплексный подход для принятия информированных рациональных решений и улучшения качества лечения. Предлагаемая нами фармакоэпидемио-логическая модель рациональной антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей представляет собой многоступенчасчую циклическую систему мероприятий (рисунок 1).

Рис.1 Фармакоэпидемиологическая модель рациональной антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей

Разработка модели основана на концепции основных лекарственных средств ВОЗ, согласно которой рациональный выбор лекарственных средств для клинической практики должен быть основан на доказательствах эффективности и безопасности. В результате на основе независимых доказательных исследований - клинических испытаний и фармакозпидемиологических исследований, которые показывают, какие антибиотики реально используются и с каким результатом, разрабатываются клинические руководства, стандарты, протоколы и алгоритмы лечения. Выбор наиболее эффективных и безопасных антибиотиков для лечения инфекций мочевой системы у детей позволяет формировать перечень основных антибактериальных средств, который в дальнейшем

может быть использован при разработке больничного формуляра,

Фармакоэпидемиологические исследования, проведенные ранее на кафедре клинической фармакологии КГМА, показали эффективность обучающих мероприятий по рациональному использованию лекарственных средств для улучшения клинической практики при различных нозологиях. Среди них: острые респираторные заболевания [Магсумова Д.Р., Пикуза О.И., Зиганшина Л.Е., 2003], бронхиальная астма [Кораблева A.A., Пикуза О.И., Зиганшина Л.Е., 2004], железодефицитная анемия [Прохорова И.В., Пикуза О.И., Зиганшина Л.Е., 2006] у детей. После проведения обучающих мероприятий осуществляется применение клинических рекомендаций, протоколов и алгоритмов лечения в клинической практике, разработанных на основе результатов фармакоэпиде-миологического мониторинга и рандомизированных контролируемых исследований.

Важной особенностью предлагаемой фармакоэпидемиологической модели является то, что фармакоэпидемиологический мониторинг антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей не заканчивается на этапе разработки клинических рекомендаций и алгоритмов лечения, а проводится непрерывно, создавая систему постоянного получения объективных данных для своевременной коррекции используемых рекомендаций. Предложенная система поможет врачам принимать правильные решения, не взирая на все виды давления и факторы нерационального назначения. На основе результатов проведенного исследования были разработаны и внедрены алгоритмы эмпирической антибактериальной терапии активной стадии пиелонефрита у детей (2009г.) с учетом «антибактериального» анамнеза.

ВЫВОДЫ

1. Основными ошибками в существующей практике антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей в условиях стационара являются: использование антибактериальных средств с недоказанной эффективностью (28%) - макролиды, нитроксолин, фуразидин, линкомицин; нерациональный эмпирический (70%) и этиотропный (52%) выбор антибиотиков при пиелонефрите; назначение «уросептиков» в активной стадии пиелонефрита (8%); необоснованное назначение парентеральных антибиотиков (29%) и избыточная длительность парентеральной антибактериальной терапии (97%); несоблюдение режима дозирования (9%).

2. Сравнение различных режимов антибактериальной терапии активной стадии пиелонефрита у детей показало равную эффективность аминопеницил-линов (включая ингибитор-защищенные), цефалоспоринов III поколения, ами-ногликозидов, а также перорального и парентерального режимов антибактериальной терапии по частоте достижения клинико-лабораторной ремиссии заболевания.

3. Антибиотикотерапия в анамнезе у детей с инфекцией мочевой системы повышает риск развития резистентности E.coli к аминопенициллинам (включая ингибитор-защищенные), цефалоспоринам II-IV поколения, хинолонам и нит-рофурантоину.

4. Снижение использования аминопсиицмллинок с 13-22% до 0,4% и увеличение использования цефалоспоринов III поколения с 21-27% до 82% при лечении инфекций мочевой системы у детей в. г. Казани с 2002 по 20Q8 гг. сопровождалось ростом резистентности E.coli к цефалоспоринам II-IV поколения, фторхинолонам, уросептикам и изменением структуры уропатогенов с увеличением доли грамположительных возбудителей.

; 5. В существующей практике этиологической диагностики инфекций мочевой системы у детей отмечается высокий процент отрицательных результатов (46%) этиологических исследований, проведенных после назначения антибиотиков (41%); выбор антибиотика без учета результатов микробиологического исследования (24%); неправильная интерпретация профиля резистентности выделенного возбудителя врачами-педиатрами стационаров (33%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Внедрить в практику детских стационаров фармакоэпидемиологиче-ск'ую модель рациональной антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей, которая включает в себя регулярное проведение фармакоэпиде-миологического мониторинга с оценкой клинических исходов.

2. Рекомендовано проведение дальнейших исследований по изучению взаимосвязи использования антибиотиков в анамнезе и резистентности микроорганизмов для разработки клинических рекомендаций.

,: 3. Разработанные в результате исследования алгоритмы эмпирической антибактериальной терапии пиелонефрита у детей рекомендовано использовать в практике врачей-педиатров и детских нефрологов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Юдина Е.В. Фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии пиелонефрита у детей г. Казани / Е.В, Юдина, А.И. Сафина, Л.Е. Зиганшина // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - №4. - С.135.

2. Юдина Е.В. Стартовая антибактериальная терапия инфекций мочевой системы у детей в условиях стационара / Е.В. Юдина // Научно-практ. конференция молодых ученых КГМА: тез. докл. - Казань, 2006. - С.46-47.

3. Юдина Е.В. Анализ антибактериальной терапии пиелонефрита у детей г. Казани / Е.В. Юдина, А.И. Сафина, Л.Е. Зиганшина // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т.5. - №1. - С.674-675.

4. Юдина Е.В. Влияние предшествующей терапии бета-лактамными антибиотиками на резистентность кишечной палочки у детей с инфекцией мочевой системы/ Е.В. Юдина, Л.Е. Зиганшина, А.Й. Сафина // Педиатрическая фармакология. - 2006. - Т.З.-№4С. 134.

5. Юдина Е.В. Сравнительный анализ структуры и резистентности возбудителей и тактики антибактериальной терапии пиелонефрита у детей г. Казани / Е.В. Юдина, А.И. Сафина, Л.Е. Зиганшина, К.З. Закиров // Каз. мед. журнал. -2006. - Т.87. - С.124-125.

6. Юдина Е.В. Этиологическая структура инфекций мочевой системы у детей в

зависимости от времени забора бактериологического материала /Е.В .Юдина, Л.М.Старцева // Научно-практ. конференция молодых ученых КГМА: тез. докл. -Казань, 2007. - С. 125-126.

7. Юдина Е.В. Насколько оправдано использование цефалоспоринов III поколения в качестве стартовой терапии пиелонефрита у детей? / Е.В. Юдина, А.И. Сафина, Л.Е. Зиганшина // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2007. - Т.9. - №2. - С.46.

8. Юдина Е.В. Возрастные особенности структуры и резистентности возбудителей инфекций мочевой системы у детей / Е.В. Юдина, А.И. Сафина, Л.Е. Зиганшина // VI Российский конгресс по детской нефрологии: тез. докл. -М., 2007.-С.111-112.

9. Юдина Е.В. Адекватная бактериологическая диагностика - основа рациональной антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей / Е.В. Юдина, А.И. Сафина, Л.Е. Зиганшина // Неврологический вестник. -2007. - Т.ХХХ1Х. - №3. - С.205.

10. Юдина Е.В. Изучение взаимосвязи антибактериальной терапии в анамнезе и развития резистентности кишечной палочки у детей с внебольничными инфекциями мочевой системы / Е.В. Юдина, Н.К. Дяковецкая, А.И. Сафина, Л.Е. Зиганшина // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - №4. - С.72-75.

11. Юдина Е.В. Парентеральная или пероральная антибактериальная терапия ИМС у детей: всегда ли адекватен выбор? / Е.В. Юдина, А.И. Сафина, Л.Е. Зиганшина // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2008. -Т.10.-№2.-С.37.

12. Юдина Е.В. Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии пиелонефрита у детей /Е.В. Юдина, А.И. Сафина, Л.Е. Зиганшина // Практическая медицина. - 2008. - Т.30. - №6. - С. 121-122.

13. Юдина Е.В. Сравнительная эффективность различных режимов антибактериальной терапии острого пиелонефрита у детей /Е.В. Юдина // XVI Съезд педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»: тез. докл. - М., 2009. -С.781.

14. Юдина Е.В. Фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии острого и хронического цистита у детей /Е.В. Юдина // Научно-практ. конференция молодых ученых КГМА: тез. докл. - Казань, 2009. - С.246-247.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41,541-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 А Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТРРФ. Подписано в печать 09.10.2009 г. Усл. п.л 1,2 ЗаказМК-6765. Тираж 120 зкз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать • ризография.

Оглавление диссертации Юдина, Екатерина Викторовна :: 2009 :: Казань

Список сокращений 4 ВВЕДЕНИЕ

1. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология ИМС у детей

1.2. Клинико-патогенетические особенности ИМС у детей

1.3. Этиологическая диагностика ИМС у детей на современном этапе

1.4. Структура и антибиотикорезистентность возбудителей ИМС у де- 20 тей (отечественные и зарубежные данные)

1.5. Антибактериальная терапия ИМС у детей: современные рекомен- 25 дации и «доказательная» база

1.6. Фармакоэпидемиологические исследования антибактериальной те- 37 рапии ИМС (ИМВП)

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Анализ нозологической структуры ИМС у детей в зависимости от 42 возраста и пола

2.2. Фармакоэпидемиологический и клинико-лабораторный анализ ан- 43 тибактериальной терапии ИМС у детей в условиях стационара

2.3. Изучение влияния «антибактериального» анамнеза на чувствительность кишечной палочки (E.coli) у детей с ИМС

2.4. Изучение структуры и резистентности возбудителей ИМС у детей 45 г. Казани (2005-2008 гг.). Оценка изменений структуры и резистентности возбудителей пиелонефрита у детей г. Казани за 7 лет (2002

2.5. Изучение существующей практики этиологической диагностики 47 ИМС у детей и оценка влияния полученных результатов на выбор антибактериальной терапии врачами-педиатрами стационаров

2.6. Методы статистического анализа

Глава 3. ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ И КЛИНИКО

ЛАБОРАТОРНЫЙ АНАЛИЗ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА

3.1. Фармакоэпидемиологический анализ существующей практики ан- 48 тибактериальиой терапии ИМС у детей в условиях стационара и оценка рациональности с позиций клинической фармакологии и «доказательной медицины»

3.2. Сравнение клинико-лабораторной эффективности различных ре- 69 жимов антибактериальной терапии в активной стадии острого и хронического пиелонефрита

Глава 4. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И СОСТОЯНИЕ 75 АНТИБИОТИКО-РЕЗИСТЕНТНОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИМС У ДЕТЕЙ

4.1. Влияние «антибактериального» анамнеза на чувствительность к ан- 75 тибиотикам E.coli у детей с ИМС

4.2. Структура и резистентность возбудителей ИМС у детей г. Казани 82 (2005-2008 гг.)

4.3. Изменение структуры возбудителей и антибиотикорезистентности 94 E.coli у детей с пиелонефритом за 7 лет (г. Казань, 2002-2008гг.)

4.4. Анализ существующей практики этиологической диагностики ин- 99 фекций мочевой системы у детей и оценка влияния полученных результатов на выбор антибактериальной терапии врачами-педиатрами стационаров

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Юдина, Екатерина Викторовна, автореферат

Актуальность темы. Устойчивость к антибиотикам является одной из главных проблем здравоохранения, поэтому вопросы рационального использования антибактериальных средств являются приоритетными для мировой медицины [31]. Согласно рекомендациям ВОЗ, для улучшения применения антибактериальных средств необходимо постоянное наблюдение за клинической практикой, выявление факторов, способствующих нерациональному назначению и оказание помощи в лечебно-диагностической стратегии. Эти задачи ставят перед собой независимые фармакоэпидемиологические исследования, которые в отличие от маркетинговых исследований, проводимых фармацевтическими компаниями, позволяют получать объективные данные и разрабатывать эффективные вмешательства для рационального использования антибиотиков.

Среди инфекций детского возраста инфекции мочевой системы (ИМС) занимают ведущее место после острых респираторных вирусных инфекций, а также являются второй по частоте причиной для назначения антибактериальных средств [20, 24, 29, 52, 55, 57, 69, 168, 174, 189, 207, 208, 225, 230, 233, 235]. Распространенность микробно-воспалительных поражений мочевой системы у детей в Российской Федерации составляет в среднем 18-22 на 1 ООО, при этом за последние годы отмечается рост доли ИМС в структуре заболеваний у детей [8, 15, 23, 35]. За последние десятилетия важность ИМС стала все более признана, в особенности роль ИМС как причины лихорадки у детей раннего возраста [8, 96, 107, 122, 174, 229, 239]. Применение антибиотиков является обязательным компонентом терапии ИМС, а рациональное их использование способствует ликвидации или уменьшению микробно-воспалительного процесса в почечной ткани и мочевыводящих путях, снижает вероятность повреждения почечной паренхимы, а также предотвращает рост антибиотикорези-стентности возбудителей, что является одним из показателей качества лечения, требующим сегодня повышенного внимания [16, 31, 32, 35, 54, 230]. Исследования, проводимые во всем мире, демонстрируют рост антибиотикорези-стентности возбудителей ИМС, в том числе и основного возбудителя - E.coli к традиционно используемым антибактериальным средствам и показывают необходимость постоянного мониторинга структуры и резистентности уропато-генов в различных регионах в связи с существующими локальными особенностями использования антибиотиков [41, 57, 64, 104, 110, 117, 121, 125, 131, 154, 168, 175, 193, 203, 236, 238]. Предшествующее использование антибактериальных средств и, особенно, нерациональное их применение приводит к развитию антибиотикорезистентности у потенциальных уропатогенов и снижает вероятность положительных исходов лечения [54, 140].

В связи с этим, актуальным становится исследование реальной практики и эффективности антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей с оценкой изменений в спектре и резистентности возбудителей, а также изучение влияния «антибактериального» анамнеза на чувствительность кишечной палочки (E.coli) - основного возбудителя инфекций мочевой системы.

Задачи исследования

2. Сравнить клинико-лабораторную эффективность различных режимов антибактериальной терапии активной стадии пиелонефрита у детей в условиях стационара.

Предмет и объект исследования.

Предметом исследования были существующая практика этиологической диагностики и антибактериальной терапии ИМС у детей в условиях стационара, различные режимы антибактериальной терапии активной стадии пиелонефрита, структура и резистентность возбудителей ИМС у детей г. Казани за 2002-2008 гг., показатели антибиотикорезистентности E.coli у детей с различным «антибактериальным» анамнезом. Объектом исследования являлись дети от 1 месяца до 18 лет, которые получали стационарное лечение по поводу ИМС в г. Казани в 2005-2008 гг.

Методы исследования.

Исследование проведено с использованием фармакоэпидемиологиче-ских, клинико-лабораторных, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Научная новизна полученных результатов, по мнению автора, состоит в том, что впервые:

- получены данные о рациональности антибактериальной терапии ИМС у детей в условиях реальной клинической практики стационаров г. Казани;

- изучено влияние «антибактериального» анамнеза — использование антибиотиков в анамнезе - на чувствительность E.coli у детей с ИМС;

- получены данные по изменению структуры и антибиотикорезистентности возбудителей пиелонефрита у детей г. Казани за 7-летний период (20022008 гг.);

Теоретическая и практическая значимость полученных результатов.

В результате проведенного исследования определена реальная эффективность антибиотиков, используемых для лечения активной стадии пиелонефрита у детей в стационаре. Показано, что при выборе эмпирической антибактериальной терапии ИМС необходимо учитывать «антибактериальный» анамнез. Установлено, что на фоне увеличения использования цефалоспори-нов III поколения для лечения пиелонефрита у детей и уменьшения использования аминопенициллинов за 7-летиий период (2002-2008 гг.) произошло изменение структуры уропатогенов и профиля резистентности ведущего возбудителя — E.coli. Выявлена низкая клиническая значимость результатов микробиологических исследований, проведенных после назначения антибиотиков. Показано, что одним из факторов нерационального назначения антибиотиков является неправильная иитерпретация результатов микробиологических исследований врачами-педиатрами стационаров. Предложена фармакоэпидемио-логическая модель рациональной антибактериальной терапии, включающая системный фармакоэпидемиологпческий мониторинг с комплексной оценкой клинических исходов и этиологической характеристики возбудителей как основы для формирования практических рекомендаций. Разработаны и внедрены алгоритмы антибактериальной терапии пиелонефрита у детей (2009г.).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Аминопенициллины (включая ингибитор/защищенные), цефалос-порины III поколения и аминогликозиды, парентеральная и пероральная антибактериальная терапия равноэффективны при лечении активной стадии пиелонефрита у детей.

2. Использование антибактериальных средств в анамнезе у детей с инфекцией мочевой системы повышает риск развития устойчивости ведущего возбудителя — E.coli.

Личный вклад автора.

Автором выбрана тема, составлена программа, определены этапы и методы исследования, разработана индивидуальная карта стационарного больного. Проведен фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии ИМС у детей в условиях стационара с подробным анализом 750 медицинских карт стационарного больного. Проведена сравнительная оценка клинико-лабораторной эффективности 497 назначений антибиотиков в активной стадии пиелонефрита. Изучена предшествующая антибактериальная терапия и показатели антибиотикорезистентности E.coli у 129 пациентов. Проведен микробиологический мониторинг структуры и резистентности возбудителей ИМС у детей г. Казани за период 2002-2008 гг. Изучена существующая практика этиологической диагностики ИМС у детей с анализом 727 результатов микробиологического исследования мочи и медицинских карт стационарного больного. Формулирование выводов, практических рекомендаций, а также положений, выносимых на защиту, принадлежит лично автору.

Внедрение результатов в практику здравоохранения.

Полученные результаты внедрены в практику работы городской детской больницы №1 г. Казани, педиатрического отделения Республиканской клинической больницы №3 МЗ Республики Татарстан, детских поликлиник и нефро-логической службы г. Казани. Методические рекомендации, подготовленные на основании результатов исследования, используются в учебном процессе кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, педиатрии и перинато-логии, кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии Казанской государственной медицинской академии.

Сведения об апробации результатов работы.

Материалы диссертации представлены на I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 2005); X и XI конгрессах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006, 2007); научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва,

2006); III, IV и V научно-практических конференциях «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2006, 2007, 2008); VI Российском конгрессе по детской нефрологии (Москва, 2007); IX и X Международных конгрессах MAKMAX/BSAC (Москва, 2007, 2008); Республиканских научно-практических конференциях молодых ученых КГМА (Казань, 2006, 2007, 2009); XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009).

Сведения о публикациях по теме диссертации.

Основные результаты диссертационного исследования опубликованы в 14 научных работах, в том числе 1 статье в ведущем рецензируемом научном журнале, определенном Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций составляет 1,5 у.п.л., в том числе авторский вклад 0,93 у.п.л.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 239 источников, в том числе 179 источников иностранных авторов. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 3 рисунками, 38 таблицами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии у детей с инфекцией мочевой системы"

ВЫВОДЫ

2. Сравнение различных режимов антибактериальной терапии активной стадии пиелонефрита у детей показало равную эффективность аминопе-нициллинов (включая ингибитор-защищенные), цефалоспоринов III поколения, аминогликозидов, а также перорального и парентерального режимов антибактериальной терапии по частоте достижения клинико-лабораторной ремиссии заболевания.

4. Снижение использования аминопенициллинов с 13-22% до 0,4% и увеличение использования цефалоспоринов III поколения с 21-27% до 82% при лечении инфекций мочевой системы у детей в г. Казани с 2002 по 2008 гг. сопровождалось ростом резистентности E.coli к цефалоспоринам II-IV поколения, фторхинолонам, «уросептикам» и изменением структуры уропатогенов с увеличением доли грамположительных возбудителей.

5. В существующей практике этиологической диагностики инфекций мочевой системы у детей отмечается высокий процент отрицательных результатов (46%) этиологических исследований, проведенных после назначения антибактериальной терапии (41%); выбор антибиотика без учета результатов микробиологического исследования (24%), неправильная интерпретация профиля резистентности выделенного возбудителя врачами-педиатрами стационаров (33%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Внедрить в практику детских стационаров фармакоэпидемиологи-ческую модель рациональной антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей, которая включает в себя регулярное проведение фармако-эпидемиологического мониторинга с оценкой клинических исходов.

3. Разработанные в результате исследования алгоритмы эмпирической антибактериальной терапии пиелонефрита у детей рекомендовано использовать в практике врачей-педиатров и детских нефрологов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Юдина, Екатерина Викторовна

1. Андреева И.В. Фармакоэпидемиология антибактериальных препаратов у населения: автореф. дисс . канд. мед. наук / И.В. Андреева. Смоленск, 2003. - 21 с.

2. Анохин В.А. Бактериурия: этиология, механизмы формирования, прогноз / В.А. Анохин, В.М. Бондаренко, O.K. Поздеев, С.В. Халиуллина. -Казань: Фэн, 2004. 160 с.

3. Богданов М.Б. Влияние «антибактериального анамнеза» на устойчивость возбудителей / М.Б. Богданов, Т.В. Черненькая //Клиническая фармакология и терапия. 2000. - Т.9. - №2. - С.27-33.

4. Богданов М.Б. Алгоритмы и организация антибиотикотерапии: Руководство для врачей / М.Б. Богданов, Т.В. Черненькая. — М.: Издательский дом Видар-М, 2004. 223 с.

5. Вербицкий В.И. Особенности рефлюкс-нефропатии у детей раннего возраста / В.И. Вербицкий, O.JI. Чугунова, С.В. Грудкина, М.И. Пыков // Педиатрия. 2001. - №2. - С.35-40.

6. Гиссенс И.К. Оценка качества антимикробной химиотерапии /И.К. Гиссенс //International J. of Antimicrobial Agents. 2001. - V.17. - P.9-19.

7. Гордиенко JI.M. Клинико-микробиологические подходы к ранней диагностике пиелонефрита у детей: автореф. дисс . канд. мед. наук /Л.М. Гордиенко. Оренбург, 1995. - 24 с.

8. Горяйнова А.Н. Инфекция мочевой системы у детей: современные подходы к диагностике и лечению / А.Н. Горяйнова, И.Н, Захарова, Н.А. Коровина, Э.Б. Мумладзе //Русский медицинский журнал. 2007. — Т. 15. - №21. -С.1533-1543.

9. Государственный реестр лекарственных средств (www.regmed.ru).

10. Гриценко В.А. Факторы риска развития пиелонефрита у детей / В.А. Гриценко, О.В. Бухарин, А.А. Вялкова // Российский вестник перинатоло-гии и педиатрии. 1999. - №6. - С.34-40.

11. Данилова Т.И. Значение коррекции уродинамики в комплексной терапии детей с инфекцией мочевыводящих путей / Т.И. Данилова, В.В. Данилов //Урология. 2004. - №2. - С. 1 -7.

12. Доказательная медицина: ежегод. справ.: Пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 2003. - Вып. 3. - 1214 с.

13. Зыкова JI.C. Роль персистентных характеристик микрофлоры в диагностике инфицирования органов мочевой системы при пиелонефритах у детей 1 года жизни /J1.C. Зыкова //Микробиология, эпидемиология и иммунопатология. Оренбург, 1994. - С.98-102.

14. Зубков М.Н. Сбор, транспортировка биологического материала и трактовка результатов микробиологических исследований /М.Н. Зубков //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004. - Т.6. — №2.-С. 143-154.

15. Игнатова М.С. Эволюция представлений о микробно-воспали-тельных заболеваниях органов мочевой системы /М.С. Игнатова //Нефрология и диализ. 2001. - №2. - С.218-222.

16. Игнатова М.С. Детская нефрология: Руководство для врачей / М.С. Игнатова, Ю.Е. Вельтищев. JL: Медицина, 1982. - 528 с.

17. Климко Н.Н. Кандидурия и кандидоз мочевыводящих путей: врачебная тактика /Н.Н. Климко // Consilium medicum 2002. - Т.4. - №3. - С. 7175.

18. Клинические рекомендации. Педиатрия /под ред. А.А.Баранова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 272 с.

19. Козлов С.Н. Фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации лекарственной терапии внебольничных инфекций в амбулаторных условиях: автореф. дисс . д-ра мед. наук /С.Н. Козлов. Смоленск, 2004. - 39 с.

20. Коровина Н.А. Современные подходы к лечению пиелонефрита у детей / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Э.Б. Мумладзе, аль-Макрамани Али Ахмед //Лечащий Врач. 2002. - № 11. - С.60-64.

21. Коровина Н.А. Диагностика и лечение пиелонефрита у детей. (Пособие для врачей) / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Э.Б. Мумладзе, Л.П. Гав-рюшова. М., 2005. - 64 с.

22. Коровина Н.А. Антимикробная терапия инфекции мочевой системы у детей / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Э.Б. Мумладзе, A.JI. Заплатников. -М., 1998.-57 с.

23. Майданник В.Г. Основы нефрологии детского возраста / В.Г. Майданник, А.Ф. Возианов; В.Г. Бидный. Киев, 2002. - 348 с.I25*. Малкоч А.В. Инфекция мочевой системы у детей /А.В. Малкоч //Лечащий врач. 2009. - №1. - С.21-27

24. Международная нефрологическая школа Европейской ассоциации педиатров-нефрологов: Лекции. Санкт-Петербург, Россия, 2-4 июня 2004. -165 е.,

25. Митрохин С.Д. Микробиологическая диагностика инфекций мочевого тракта на современном этапе развития клинической микробиологии /С.Д. Митрохин //Инфекции и антимикробная терапия. 2002. - Т.4. - №1. - С.27-9.

26. Моисеев С.В. Практические рекомендации по антибактериальной терапии и профилактике инфекций мочевыводящих путей с позиций доказательной медицины /С.В. Моисеев // Инфекции и антимикробная терапия. -2003. Т.5. -№3. - С.31-35.

27. Паунова С.С. Инфекция мочевой системы у детей (этиология, патогенез, клиника) /С.С. Паунова //Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2002. - №9. - С.56-72.

28. Перепанова Т.С. Неосложненная инфекция мочевых путей / Т.С. Перепанова, Ю.В. Кудрявцев, П.Л. Хазан //Consilium medicum 2003. - Т.5. -№1. - С.5-9.

29. Прикладная фармакоэпидемиология: учебник для вузов /под ред. В.И. Петрова М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 384 с. '

30. Рафальский В.В. Обоснование выбора антимикробных препаратов при амбулаторных инфекциях мочевыводящих путей: автореф.дисс . -д-ра мед. наук /В.В. Рафальский. Смоленск, 2004. - 35 с.

31. Рафальский В.В. Рациональная терапия инфекций мочевыводящих путей: возможности использования данных систематических обзоров и метаа-нализов /В.В. Рафальский //Consilium medicum. 2006. - Т.8. - №4. - С. 17-21.

32. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний: Руководство для практикующих врачей /А.А. Баранов, Н.Н. Володин, Г.А. Самсыгина и др.; Под общ. ред. А.А.Баранова, Н.Н. Володина, Г.А. Самсыгиной. М.: Литера, 2007. - В 2 книгах. - Книга 1; 1163 с.

33. Розенсон О.Л. Оценка стоимости и эффективности антибактериальной терапии / О.Л. Розенсон, Л.С. Страчунский // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6. - №4. - С.251-258.

34. Рохликов И.М. Клинико-микробиологическая и фармакоэпиде-миологическая характеристика внебольничных инфекций мочевыводящих путей в г. Москве: автореф. дисс .канд.мед. наук /И.М. Рохликов. Смоленск, 2006.-24 с.

35. Сафина А.И. Клинико-патогенетическая роль бактериальных и вирусных инфекций в развитии и прогрессировании пиелонефрита у детей: автореф. дисс . д-ра мед. наук /А.И. Сафина. — Н. Новгород, 2005. 47 с.

36. Синякова Л.А. Эмпирическая антибактериальная терапия гнойного пиелонефрита / Л.А. Синякова, В.Б. Белобородов //Инфекции и антимикробная терапия. 2002. - Т.4. - С.24-26.

37. Синякова Л.А. Применение фосфомицина трометамола в леченииинфекций нижних отделов мочевыводящей системы / J1.A. Синякова, И.В. Косова //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. — Т.7. -№2. - С.183-188.

38. Сидоренко С.В. Исследования распространения антибиотикорезистентности: практическое значение для медицины /С.В. Сидоренко //Инфекции и антимикробная терапия. 2002. - Т.4 - №2. — С.38-41.

39. Сидоренко С.В. Молекулярные механизмы устойчивости грамот-рицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae к цефалоспориновым антибиотикам / С.В. Сидоренко, А.Г. Березин, Д.В. Иванов //Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т.49. - №3. - С.3-13.

40. Сидоренко С.В. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам / С.В. Сидоренко, В.И. Тишков //Успехи биологической химии. 2004. -Т.44. - С.263-306.

41. Сидоренко С.В. Бета-лактамазы расширенного спектра: клиническое значение и методы детекции /С.В. Сидоренко //Инфекции и антимикробная химиотерапия. 2002. — Т.4. - №6. - С. 164-169.

42. Сидоренко С.В. Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae: клиническое значение и этиотропная терапия /С.В. Сидоренко //Consilium Medicum. 2004. - Т.6. - №1. - С.46-50.

43. Сидоренко С.В. Бета-лактамные антибиотики / С.В. Сидоренко, С.В. Яковлев //Русский медицинский журнал. 1997. - Т.5. - №21. - С.1367-1381.

44. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии / под ред.: Р.С. Козлова, А.В. Дехнича. Смоленск: МАКМАХ, 2007. -Вып. 2. - 608 с.

45. Страчунский JI.C. (3-лактамазы расширенного спектра — быстро растущая и плохо осознаваемая угроза /JI.C. Страчунский //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2005. — Т.7. — №1. С.2-6.

46. Страчунский J1.C. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / JI.C. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. М., 2002.-384 с.

47. Страчунский Л.С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. М., 2007. - 464 с.

48. Страчунский Л.С. Фармакоэпидемиология: основные понятия и практическое применение / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, С.А. Рачина //Клиническая фармакология и терапия. 2001. - Т. 10. - №4. - С.21-27.

49. Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия инфекций мочевы-водящих путей у детей / Л.С. Страчунский, А.Н. Шевелев //Детский доктор. -2000. -№5.-С.32-33.

50. Хайкина Е.В. Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у пациентов с сахарным диабетом: автореф. дисс . канд. мед. наук /Е.В. Хайкина. Смоленск, 2006. - 22 с.

51. Царегородцев А.Д. Рациональный выбор антимикробной терапии инфекции мочевой системы у детей: Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии, т. 3 «Нефрология» (под ред. М.С. Игнатовой) / А.Д. Царегородцев, В.А. Таболин. М., 2003. - 436 С.

52. Цыгин А.Н. Инфекция мочевыводящих путей: методическое письмо / А.Н. Цыгин, О.В. Комарова, Т.В. Сергеева и др.. М., 2007. - 12 с.

53. Шевелев А.Н. Оптимизация антибактериальной терапии внебольничных инфекций мочевыводящих путей у детей: автореф. дисс .канд. мед. наук / А.Н. Шевелев Смоленск, 2005. - 22с.

54. Шевелев А.Н. Современные аспекты антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей / А.Н. Шевелев //Фарматека. 2008. -№4. - С. 50-55.

55. Эйделыптейн М.В. Разработка молекулярно-генетических методов для исследования (3-лактамаз ТЕМ- и SHV-типа у клинических штаммов энте-робактерий: автореф. дисс. . канд.биол.наук / М.В. Эйделыптейн. М., 2000. -21 с.

56. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия пиелонефрита /С.В. Яковлев //Consilium medicum. 2000. - Т.2. - №4. - С. 156-159.

57. Ahmed S.M. Evaluation and treatment of urinary tract infections in children / S.M. Ahmed, S.K. Swedlund //American Family Physician. V.57 (7). -P.1573-1580.

58. Akram M. Etiology and antibiotic resistance patterns of community-acquired urinary tract infections in JNMC Hospital Aligarh, India /М. Akram, M. Shahid, A.U. Khan //Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 2007. - V. 6 (4). - P. 1-7.

59. Allen U.D. Risk factors for resistance to «first-line» antimicrobials among urinary tract isolates of E.coli in children / U.D. Allen, N. MacDonald et al. //Canadian Medical Association.!. 1999.-V. 160 (10). - P. 143 6-1440.

60. Almendral-Doncel R. Antibiotics in urinary tract infections: a problem of choice / R. Almendral-Doncel, E. Cuesta-Vizcaino, M.C. Dias-Torres et al. //Aten Prim. 2000. - V.25. - P. 196-197.

61. Alos J.I. Epidemiology and etiology of urinary tract infections in the community. Antimicrobial susceptibility of the main pathogens and clinical significance of resistance / J.I. Alos //Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2005. -Suppl. 4.-P.3-8.

62. Alp E. Duration of antibiotic treatment: are even numbers odd? / E. Alp, J.G. Hoeven et al. //J. Antimicrob Chemother. 2005. - V. 56. - P.441-442.

63. ALper B.S. Urinary Tract Infection in Children / B.S. Alper, S.H. Curry //American Family Physician. 2005. - V. 72. - P.2483-2488.

64. American academy of pediatrics. Practice Parameter: The Diagnosis,

65. Treatment, and Evaluation of the Initial Urinary Tract Infection in Febrile Infants and Young Children //Pediatrics. 1999. - V. 103 (4). - P. 843-852.

66. Anad F.Y. A simple method for selecting urine samples that need culturing / F.Y. Anad //Annals of Saudi Medicine. 2001. - V.21 (1-2). - P. 104105.

67. Arant B.S. Vesicoureteral reflux and evidence-based management / B.S. Arant //J. Pediatr. 2001. - V. 139. - P.620-621.

68. Arone F. Rational use of antibiotics in acute uncomplicated cystitis: a pharmaco-epidemiological study /F.Arone, L.A.Morrone, D.Bagetta et al. //J. Chemother. 2005. - V.l7 (2). - P. 184-188.

69. Austin D.J. The relationship between the volume of antimicrobial consumption in human communities and the frequency of resistance / D.J. Austin, K.G. Kristinsson, R.M. Anderson //Medical Sciences / Population Biology. 1999. -V. 96 (3). - P.1152-1156.

70. Bachur R. Nonresponders: prolonged fever among infants with urinary tract infections / R. Bachur //Pediatrics. 2000. - V.l05 (5). - P.59-62.

71. Bakkaloglu A. Comparison of ceftriaxone versus cefotaxime for childhood upper urinary tract infections / A. Bakkaloglu, U. Saatci, O. Soylemezoglu et al. //J. of chemotherapy 1996. - V.8 (1). - P.59-62.

72. Bartkowski D.P. Recognizing UTIs in infants and children. Early treatment prevents permanent damage / D.P. Bartkowski // Postgraduate medicine. — 2001. V.109 (1). -P. 177-181.

73. Baumer J.H. Urinary tract infection in children, National Institute for Health and Clinical Excellence / J.H. Baumer, R.W.A. Jones //Archives of Disease in Childhood Education and Practice. - 2007. - V.92. - P. 189-192.

74. Bean D.C. Antimicrobial resistance in community and nosocomial

75. Benador D. Randomised controlled trial of three day- versus 10 dayintravenous antibiotics in acute pyelonephritis: effect on renal scarring / D. Benador,j

76. BNF for children 2005. Paediatric Formulary Committee 2004-2005 / Ed. Dinesh K. Mehta. BMJ Publishing Group Ltd, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, RCPCH Publication Ltd 2005, 866.

77. Bromberg W.D. What are the characteristics of UTI in a child? / W.D. Bromberg // Cortlandt Forum. 1998. - V.l 1 (2). -P.211.

78. Bronzwaer S.L. A European study on the relationship between antimicrobial use and antimicrobial resistance /S.I.Bronzwaer, O.Cars, U.Buchholz et al. //Emerg. Infect. Dis. 2002. - V.8 (3). - P:278-282.

79. Brown P.D. Prevalence and predictors of trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among uropathogenic Escherichia coli isolates in Michigan / P.D. Brown, A. Freeman, B. Foxman //Clin Infect Dis. 2002. - V.34. - P. 1061-1066.

80. Broseta E. Urinary tract infections in children / E. Broseta, J.F.

81. Jimenez-Cruz // Infections urinaria. Madrid: Ed. Aula Medica, 1999. - P. 185-194.

82. Butler C.C. Antibiotic-resistant infections in primary care are symptomatic for longer and increase workload: outcomes for patients with E.coli UTIs /C.C.Butler, S.Hillier, Z. Roberts et al. //Br. J. Gen. Pract. 2006. - V.56 (530). - P.686-692.

83. Calbo E. Risk factors for community-onset urinary tract infections due to Escherichia coli harbouring extended-spectrum B-iactamases / E. Calbo, V. Roman!, M. Xercavins et al. //J. of Antimicrobial Chemotherapy. 2006. - V. 57 (4). -P.780-783.

84. Chong C.Y. Treatment of urinary tract infection with gentamicin once or three times daily / C.Y. Chong, A.S. Tan, W. Ng et al. //Acta paediatrica (Oslo, Norway). 2003. - V.92. - Issue 3. - P.291 -296.

85. Chulain M.N. Antimicrobial resistance in E.coli associated with urinary tract infection in the west of Ireland /M.N.Chulain, A.M. Murray, G. Corbett-Feeney et al. I fir. J. Med. Sci. 2005. - V.174 (4). - P.6-9.

86. Cincinnati Children's Hospital Medical Center. Evidence-based care guideline for medical management of first urinary tract infection in children 12 years of age or less. Cincinnati (OH): Cincinnati Children's Hospital Medical Center; 2006. 23 p.

87. Conway P.H. Recurrent Urinary Tract Infections in Children: Risk Factors and Association with Prophylactic Antimicrobials / P.H. Conway, A. Cnaan, T. Zaoutis et al. //JAMA. 2007. - V.298. - P. 179-186.

88. Coulthard M.G. Occurrence of renal scars in children after their first referral for urinary tract infection / J.C. Craig, E.M. Hodson //BMJ. 1997. - V.315 (7113). -P.918-919.

89. Craig J.C. Treatment of acute pyelonephritis in children / J.C. Craig, E.M. Hodson // BMJ. 2004. - V.328. - P. 179-180.

90. Craig J.C. Does treatment of vesicoureteric reflux in childhood prevent end-stage renal disease attributed to reflux nephropathy? / J.C. Craig, L.M. Irwig, J.F. Knight //Pediatrics. -2000. V. 105 (6). - P. 1236-1241.

91. Cume M.L. Follow-up urine cultures and fever in children with urinary tract infections / M.L. Currie, L. Mitz, C.S. Raasch, L.A. Greenbaum //Arch Pediatr Adolesc Med. 2003. - V.157 (12). -P.1237-1240.

92. Diagnosing urinary tract infection (UTI) in the under fives //Effective Health Care. 2004. - V.8 (6). - P. 1-12.

93. Dias Neto J.A. Community acquired urinary tract infection: etiology and bacterial susceptibility / J.A. Dias Neto, A.C. Pereira Martins, L.D. Magalhaes da Silva et al. //Acta Cirurgica Brasileira. 2003. - V.18 (5). - P.33-36.

94. Dimitrov T.S. Etiology and antibiotic susceptibility patterns of community-acquired urinary tract infections in a Kuwait hospital /T.S.Dimitrov, E.E. T.S., Udo E.E., Emara M. //Med. Princ. Pract. 2004. - V. 13 (6). - P.334-339.

95. Doganis D. Does Early Treatment of Urinary Tract Infection Prevent Renal Damage? / D. Doganis, K. Siafas, M. Mavrikou et al. //Pediatrics. 2007. -V. 120. - P.922-928.

96. Donnan PT. Presence of bacteriuria caused by trimethoprim resistant bacteria in patients prescribed antibiotics: multilevel model with practice and individual patient data / P.T. Donnan, L. Wei, D.T. Steinke et al. //BMJ. 2004. -V.328. -P.1297-1302.

97. Downs S.M. Urinary Tract Infections in Febrile Infants and Young Children / S.M. Downs //Pediatrics. 1999. - V.103 (4). - P.54.

98. Dromigny J.A, Nabeth P., Juergens-Behr A., Perrier-Gros-Claude J.D. Risk factors for antibiotic-resistant Escherichia coli isolated from communityacquired urinary tract infections in Dakar, Senegal / //Antimicrob. Chemother. -2005.-V. 56. -P.236-239.

99. Espino M. Is oral antibiotic therapy equally effective than parenteral therapy in the first acute pyelonephritis episode in children? / M. Espino, V. Barrio //Nefrologia. 2008. - V.28. - Suppl.2 - P.24-25.

100. Falcone A. Outcomes of a pharmacoepidemiological survey on the antibiotic treatment of uncomplicated acute cystitis in community / A.Falcone, D. Amantea, A. Levato et al.//Pharmacol. Res. 2006. - V.53 (2). - P. 193-196.

101. Fang S.B. Urinary tract infections in young infants with prolonged jaundice / S.B. Fang, H.C. Lee, C.Y. Yeung, J.D. Tsai //Acta Paediatr Taiwan. — 2005. V.46 (6). - P.356-360.

102. FaiTell D.J. A UK multicentre study of the antimicrobial susceptibility of bacterial pathogens causing urinary tract infection / D.J.Farrell, I.Morrissey, D. De Rubeis //J. Infect. 2003. - V.46 (2). - P.94-100.

103. Fisher M.C. Pyelonephritis at Home Why Not? / M.C. Fisher //Pediatrics. 1999. - V. 104 (1). - P. 109-111.

104. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs / B. Foxman //Am. J. Med. 2002. - V.113. - P.5-13.

105. Garcia F.J. Jaundice as an Early Diagnostic Sign of Urinaiy Tract Infection in Infancy / F.J. Garcia, A.L. Nager //Pediatrics. 2002. - V.109 (5). - P. 846-851.

106. Galatti L. Antibiotic prescribing for acute and recurrent cystitis in primary care: a 4 year descriptive study / L.Galatti, A. Sessa, G. Mazzaglia et al. //J. Antimicrob. Chemother. 2006. - V.57 (3). - P.551-556.

107. Gauthier M. Treatment of urinary tract infections among febrile young children with daily intravenous antibiotic therapy at a day treatment center /М. Gauthier, I. Chevalier, A. Sterescu //Pediatrics. 2004. - V.l 14 (4). - P.469-476.

108. Gendrel D. Fluoroquinolones in paediatrics: a risk for the patient or for the community? /D.Gendrel, M. Chalumeau, F. Moulin, J. Raymond //Lancet Infect Dis. 2003. - V.3 (9). - P.537-546.

109. Gobernado M. Antimicrobial susceptibility of clinical Escherichia coli isolates from uncomplicated cystitis in women over a 1-year period in Spain /М. Gobernado, L. Valdes, J.L. Alos et al. //Rev. Esp. Quimioter. 2007. - V.20 (1). -P.68-76.

110. Goldman M. The etiology of renal scars in infants with pyelonephritis and vesicoureteral reflux / M. Goldman, T. Bistritzer, T. Home et al. //Pediatr. Nephrol. 2000. - V. 14. - P.385-388.

111. Goldraich N.P. Febrile urinaiy tract infection: Escherichia coli susceptibility to oral antimicrobials / N.P. Goldraich, A. Manfroi //Pediatr. Nephrol. -2002. V.17. -P.173-176.

112. Goossens H. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study / H. Goossens, M. Ferech, R.V. Stichele, M. Elseviers //Lancet. 2005. - V.365. -P.579 - 582.

113. Grady R. Safety profile of quinolone antibiotics in the paediatric population / R. Grady //Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. - V.22. - P. 1128-1132.

114. Granados E.A. Which treatment should children with recurrent urinary infections, without anatomical anomalies, receive? / E.A. Granados //Archivos espano'les de urologia. 1998. - V.51 (4). - P.354-357.

115. Guidoni, Eliana Biondi Medeiros et al. Antibiotic resistance patterns of pediatric community-acquired urinary infections //Braz J Infect Dis. 2008. - V. 12 (4).-P. 321-323.

116. Gupta K. Addressing antibiotic resistance / K. Gupta //Dis Mon. -2003.-V.49 (2). P.99-110.

117. Gupta K. Increasing antimicrobial resistance and the management of uncomplicated community-acquired urinary tract infections / K.Gupta, T.M.Hooton, W.E. Stamm//Ann. Intern. Med. -2001. V.l35 (1). - P.41-50.

118. Gupta K. Outcomes associated with trimethoprim/sulphamethoxazole (TMP/SMX) therapy in TMP/SMX resistant community-acquired UTI I K.Gupta, W.E. Stamm //J. Antimicrob. Agents. 2002. - V.l9 (6). -P.554-556.

119. Hajibagheri K. NICE guidance on urinary tract infection in children abandons routine antibiotic prophylaxis / K. Hajibagheri, M. Priesemann, I. Morrison et al. //Arch. Dis. Child. 2008. - V.93 (4). - P.356 - 356.

120. Hellerstein S. Acute urinary tract infection evaluation and treatment / S. Hellerstein // Nephrology. - 2006. - V.l8 (2). - P. 134-138.

121. Hellerstein S. Antibiotic treatment for urinary tract infections in pediatric patients / S. Hellerstein //Minerva Pediatr. 2003. - V.55 (5). - P.395-406.

122. Hellerstein S. Urinary tract infections in children: why they occur and how to prevent them / S. Hellerstein //American Family Physician. 1998. - V.57 (10). — P.2440-2446.

123. Henderson J.P. Quantitative metabolomics reveals an epigenetic blueprint for iron acquisition in uropathogenic Escherichia coli / J.P. Henderson, J.R. Crowley, J.S. et al.. PLoS Pathogens 5(2): el000305. doi:10.1371/journal, ppat. 100030.

124. Hillier S. Prior antibiotics and risk of antibiotic-resistant community-acquired urinary tract infection: a case-control study /S.Hillier, Z.Roberts, F.Dunstan et al. //J. Antimicrob. Chemother. 2007. - V.60 (1). - P.92-99.

125. Hochreiter W.W. Urinary tract infection: a moving target / W.W. Hochreiter, W. Bushman//World J. Urol. 1999.-V.17.-P.364-371.

126. Hoberman A. Urinary tract infections in young febrile children / A. Hoberman, E.R. Wald //Pediatr. Infect. Dis J. 1997. - V.16 (1). - P. 11-17.

127. Hoberman A. Oral versus initial intravenous therapy for urinary tract infections in young febrile children / A. Hoberman, E.R. Wald, R.W. Hickey et al. //Pediatrics. 1999. - V. 104 (1). - P.79-86.

128. Hoberman A. Is urine culture necessaiy to rule out urinary tract infection in young febrile children? / A. Hoberman, E.R. Wald, Reynolds E.A. //Pediatr. Infect. Dis. J. 1996. - V.15 (4). -P.304-309.

129. Hodson E.M. Interventions for primary vesicoureteric reflux / E.M. Hodson, D.M. Wheeler, G.H. Smith et al. //Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD001532. DOI: 10.1002/14651858. CD001532. pub3.

130. Hodson E.M. Antibiotics for acute pyelonephritis in children / E.M.

131. Hodson, N.S. Willis, J.C. Craig // Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD003772. DOI: 10.1002/14651858.CD003772.pub3.

132. Hooton T.M. Pathogenrsis of urinary tract infections: an update / T.M. Hooton //J. of Antimicrobial Chemotherapy. 2000. - V. 164. - P. 1216-1219.

133. Hooton T.M. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection / T.M. Hooton, W.E. Stamm //Infect. Dis. Clin. North. Am. 1997. -V.ll. -P.551

134. Hopp L. Intravenous versus oral antibiotics for urinary tract infections / L. Hopp, A. Hoberman, E.R. Wald // Pediatrics. 2000. - V. 106 (4). - P.865.

135. Hoppe J.E. Ratipnal prescriibing of antibacterials in hospitalised children / J.E. Hoppe //Pharmacoeconomics. 1996. - V.10 (6). - P.575-593.

136. Howard A.J. Factors associated with antibiotic resistance in coliform organisms from community urinary tract infection in Wales / A.J. Howard, J.T. Magee, K.A. Fitzgerald et al. //J. of Antimicrobial Chemotherapy. 2001. - V. 47. -P.305-313.

137. Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO-SENS Project / G. Kahlmeter//J. of Antimicrobial Chemotherapy. 2003. - V.51. -P.69-76.

138. Kahlmeter G. Non-hospital antimicrobial usage and resistance in community-acquired Escherichia coli urinary tract infection / G. Kahlmeter, P. Menday, O. Cars //J. of Antimicrobial Chemotherapy. 2003. - V.52. - P. 10051010.

139. Kauffman С.A. Candiduria / С.A. Kauffman //Clin. Infect. Dis. 2005. - V.41. - P.371-376.

140. Keren R. A Meta-analysis of Randomized, Controlled Trials Comparing Short- and Long-Course Antibiotic Therapy for Urinary Tract Infections in Children / R. Keren, E. Chan //Pediatrics. 2002. - V.109 (5). - P.70.

141. Khurana S. Extended spectrum beta-lactamase mediated resistance in urinary tract isolates of family Enterobacteriaceae / S.Khurana, N. Taneja, M. Sharma //Indian J. Med. Res. 2002. - V.l 16. - P. 145-149.

142. Kornberg A.E. Two-day therapy with cefuroxime axetil is effective for urinary tract infections in children / A.E. Kornberg, K. Sherin, P. Veiga et al. //American J. of nephrology. 1994. - V.l 4. - Issue 3. - P. 169-172.

143. Koyle M.A. Oral versus parenteral antibiotics for the initial treatment of a first episode of acute pyelonephritis in children / M.A. Koyle //Nature Clinical Practice Urology. 2008. - V.5. - P.72-73.

144. Ladhani S. Increasing antibiotic resistance among urinary tract isolates / S. Ladhani, W. Gransden //Archives of Disease in Childhood. 2003. - V.88. -P.444-445.

145. Larcombe J. Urinary tract infection in children / J. Larcombe // BMJ. -1999. V.319. -P.l 173-1175.

146. Leflon-Guibout V. Exposure to co-amoxiclav as a risk factor for co-amoxiclav resistant Escherichia coli urinary tract infection / V. Leflon-Guibout, G. Ternat, B. Heym et al. //J. Antimicrob. Chemother. 2002. - V.49. - P.367-371.

147. Leibovitz E. The use of fluoroquinolones in children / E. Leibovitz //Cum Opin. Pediatr. -2006. V.18 (1). -P.64-70.

148. Le Saux N. Evaluating the benefits of antimicrobial prophylaxis to prevent urinary tract infections in children: a systematic review / N. Le Saux, B. Pham, D. Moher //Canadian Medical Association J. -2000. V. 163 (5). - P.523-529.

149. Linshaw M.A. Controversies in childhood urinary tract infections / M.A. Linshaw // World J. Urol. 1999. - V.l7. - P.383-395.

150. Lutter S.A. Antibiotic Resistance Patterns in Children Hospitalized for Urinary Tract Infections / S.A. Lutter, M.L. Currie, L.B. Mitz et al. //Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2005. - V.159. - P.924-928.

151. MacNeily A.E. Pediatric urinary tract infections: current controversies /

152. A.E. MacNeily //Can. J. Urol. 2001. - V.8 (1). - P. 18-23.• 170. Ma J.F. Urinary tract infections in children: etiology and epidemiology / J.F. Ma, L.M. Shortliffe //Urol. Clin. North Am. 2004. - V.31. - P.517-526.

153. B. Foxman J/N. Engl. J. Med. 2001. - V.345 (14). - P. 1007-1013.

154. Mangiarotti P. Antibiotic prophylaxis in children with relapsing urinary tract infections: review / P. Mangiarotti, C. Pizzini, V. Fanos //J. Chemother. — 2000. V.12 (2). -P.l 15-123.

155. Mazzulli T. Resistance trends in urinary tract pathogens and impact on management / T. Mazzulli //J. Urol. 2002. - V.168 (4). - Р.1720-1722/

156. Metlay J.P. Prior antimicrobial drug exposure: a risk factor for trimethoprim-sulfamethoxazole-resistant urinary tract infections / J.P. Metlay, B.L. Strom, D.A. Asch //J. Antimicrob Chemother. 2003. - V.51. - P.963-970.

157. Montini G. Antibiotic treatment for pyelonephritis in children:multicentre randomised controlled non-inferiority trial / G. Montini, A. Toffolo, P. Zucchetta et al. //BMJ. 2007. - Y.335. - P.386-393.

158. Naber K.G. Survey on antibiotic usage in the treatment of urinary tract infections / K.G. Naber //J.Antimicrob.Chemother. 2000. - V.46 (1). - P.49-52.

159. Nicolle L.E. Urinary tract infection: traditional pharmacologic therapies / L.E. Nicolle //Dis Mon. 2003. - Y.49 (2). - P. 111-128.

160. Nijman R.J.M. Vesicoureteric reflux: to operate or not? / R.J.M. Nijman //Lancet. -2001. V.357 (9265). -P.l309-1310.

161. Nuutinen M. Recurrence and follow-up after urinary tract infection under the age of 1 year / M. Nuutinen, M. Uhari // Pediatr. Nephrol. 2001. - V.l6. -P.69-72.

162. O'Brien K. An observational study of empirical antibiotics for adult women with uncomplicated UTI in general practice / O'Brien K., Hillier S., Simpson S.//J. Antimicrob. Chemother. 2007. - V.59 (6). - P.1200-1203.

163. Olafsson M. Urinary tract infections, antibiotic resistance and sales of antimicrobial drugs / M. Olafsson, K.G. Kristinsson, J.A. Sigurdsson //Scandinavian J. of Primary Health Care. 2000. - V.l 8 (1). - P. 35-38.

164. Oteo J. Antimicrobial-resistant Invasive Escherichia coli, Spain / J. Oteo, E. Lazaro, F.J. Abajo et al. //Emerg. Infect. Dis. 2005. - V.ll (4). - P.546-553.

165. Panaretto K. Risk factors for recurrent urinary tract infection in preschool children / K.Panaretto, J.Craig, J.Knight et al. // J. Paediatr. Child Health. 1999. - V.35 (5). -P.454-459.

166. Pape L. Bacterial pathogens, resistance patterns and treatment options in community acquired pediatric urinary tract infection / L.Pape, F.Gunzer, S.

167. Ziesing //Klin. Padiatr. 2004. - V.216 (2). - P.83-86.

168. Paterson A. Urinary tract infection: an update on imaging strategies / A. Paterson // Eur Radiol. 2004. - V. 14. - Suppl. 4. - P.89-100.

169. Pedersen G. Risk of resistance related to antibiotic use before admission in patients with community-acquired bacteraemia / G. Pedersen, H.C. Schenheyder, F.H. Steffensen et al. //J. Antimicrob Chemother. 1999. - V.43. - P.l 19-126.

170. Peterson L.R. Antibiotic policy and prescribing strategies for therapy of extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: the role of piperacillin-tazobactam / L.R. Peterson // Clin Microbiol Infect. 2008. - V.l4 (5). — P.21-24.

171. Pohl A. Modes of administration of antibiotics for symptomatic severe urinary tract infections / A. Pohl //Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD003237. DOI: 10.1002/14651858.CD003237. pub2.

172. Prais D. Bacterial susceptibility to oral antibiotics in community acquired urinary tract infection / D. Prais, R. Straussberg, Y. Avitzur et al. //Archives of Disease in Childhood. 2003. - V.88. - P.215-218.

173. Prajapati B.S. Advances in management of urinary tract infections / B.S. Prajapati, R.B.Prajapati, P.S. Patel //Indian J. Pediatr. 2008. - V.75 (8). -P.809-814.

174. Prelog M. Febrile urinary tract infection in children: ampicillin and trimethoprim insufficient as empirical mono-therapy / M.Prelog, D.Schiefecker, M. Fille et al.//Pediatr Nephrol. 2008. - V.23 (4). - P.597-602.

175. Prescott L. UTI antimicrobial resistance patterns vary worldwide / L. Prescott //Urology Times. 2002. - Vol.30 - №4 (1) - 3 P.

176. Randrianirina F. Antimicrobial resistance among uropathogens thatcause community-acquired urinary tract infections in Antananarivo, Madagascar / F. Randrianirina, J.L. Soares, J.F.Carod //J. Antimicrob. Chemother. 2007. - V.59 (2). -P.309-312.

177. Rao S. An improved urine collection pad method: a randomised clinical trial / S.Rao, J.Bhatt, C.Houghton, P.Macfarlane //Archives of disease in childhood.- 2004. V.89 (8). - P.773-775.

178. Riccabona M. Urinary tract infection in infants and children: an update with special regard to the changing role of reflux / M. Riccabona, R. Fotter // Eur Radiol. 2004. - V.14. - Suppl. 4. - P.78-88.

179. Roberts J.A, Factors predisposing to urinary tract infections in children / J.A. Roberts //Pediatr. Nephrol. 1996. - V.10. - P.517-522.

180. Roberts K.B. The AAP Practice Parameter on Urinary Nract Infections in Febrile Infants and Young Children / K.B. Roberts // American Family Physician.- 2000. V. 62.-P.l 815-1822.

181. Rock W. Ten years surveillance of antimicrobial susceptibility of community-acquired Escherichia coli and other uropathogens in northern Israel (1995-2005) / W.Rock, R.Colodner, B.Chazan et al. //1st. Med. Assoc. J. 2007. -V.9 (11). - P.803-805.

182. Ronald A. The etiology of urinary tract infection: traditional and emerging pathogens / A. Ronald //Dis. Mon. 2003. - V.49 (2). - P.71-82.

183. Ross J.H. Pediatric urinary tract infection and reflux / J.H. Ross, R. Kay //American Family Physician. 1999. - V.59 (6). -P.1472-1478.

184. Sakran W. Community acquired urinary tract infection among hospitalized children in northern Israel: pathogens, susceptibility patterns and urinary tract anomalies /W.Sakran, D.Miron, R.Halevy //Harefuah. — 2003. V.142 (4). — P.249-252, 320,319.

185. Schlager T.A. Urinary tract infections in children younger than 5 years of age: epidemiology, diagnosis, treatment, outcomes and prevention /Т.А. Schlager //Paediatr Drugs. 2001. - V.3 (3). - P.219-227.

186. Schulamn S.L. Voiding dysfunctions in children / S.L. Schulamn //Urol. Clin. North Am. 2004. - V.31. - P.481 -490

187. Shakil A. Clinical inquiries. Do antibiotics prevent recurrent UTI in children with anatomic abnormalities? / A. Shakil, L. Reed, L. Wilder // J. Fam Pract. 2004. - V.53 (6). - P.498-500.

188. Smith S.P. Temporal changes in the prevalence of community-acquired antimicrobial-resistant urinary tract infection affected by Escherichia coli clonal group composition /S.P.Smith, A.R.Manges, L.W.Riley //Clin Infect Dis. 2008. -V.46 (5). -P.689-695.

189. Susie E. Mechanisms of resistance in Enterobacteriaceae towards beta-lactamase antibiotics / E. Susie //Acta Med. Croatica. 2004. - V.58 (4). - P.307-312.

190. Steinkea D.T. Factors associated with trimethoprim-resistant bacteria isolated from urine samples / D.T. Steinkea, R.A. Seatonb, G. Phillipsb et al. //J. of Antimicrobial Chemotherapy. 1999. - V.43. - P.841-843.

191. Taneja N. Occurrence of ESBL & Amp-C beta-lactamases & susceptibility to newer antimicrobial agents in complicated UTI / N.Taneja, P.Rao, J. Arora, A.Dogra //Indian J. Med. Res. 2008. - V.127 (1). - P85-88.

192. Tankhiwale S.S. Evaluation of extended spectrum beta lactamase in urinary isolates / S.S.Tankhiwale, S.V.Jalgaonkar, S. Ahamad //Indian J. Med. Res. 2004. - V.120 (6). - P.553-556.

193. Tenover F.C. Detection and reporting of organisms producing extended-spectrum beta-lactamases: survey of laboratories in Connecticut / F.C.

194. Tenover, M.J.Mohammed, T.S.Gorton, Z.F.Dembek //J. Clin. Microbiol. 1999. -V.3 (12). — P.4065-4070.

195. Tran D. Short-course versus conventional length antimicrobial therapy for uncomplicated lower urinary tract infections in children: a meta-analysis of 1279 patients / D.Tran, D.G.Muchant, S.C.Aronoff //J. Pediatr. 2001. - V.l39. - P.93-99.

196. Triolo V. Fluconazole therapy for Candida albicans urinary tract infections in infants / V. Triolo, M. Gari-Toussaint, F. Casagrande et al. //Pediatr. Nephrol. 2002. - V.l7. - P.550-553.

197. Urinary tract infection in children: diagnosis, treatment and long-term management. NICE clinical guideline 54. National Institute for Health and Clinical Excellence, 2007.

198. UTI Guideline Team, Cincinnati Children's Hospital Medical Center: Evidence-based care guideline for medical management of first urinary tract infection in children 12 years of age or less, Guideline 7, pages 1-23, November, 2006.

199. Vaillancourt S. To clean or not to clean: effect on contamination rates in midstream urine collections in toilet-trained children / S. Vaillancourt, D.

200. McGillivray, X. Zhang, M.S. Kramer //Pediatrics. 2007. - V.119 (6). - P.1288-1293.

201. Velissariou I.M. The use of fluoroquinolones in children: recent advances / I.M. Velissariou //Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006. - V.4 (5). -P.853-860.

202. Vino L. Nefropatia da refluso in assenza di evidente reflusso vescicoureterale / L, Vino, A. Pedrolli, A. Portuese et al. //Pediatr Med Chir. -2000.-V.21 (4). — P.181-184.

203. Wald E.R. Oral antibiotics are effective for pyelonephritis in children / E.R. Wald //J. of Pediatrics. -2008. V.l 5 (1). - P.141-142.

204. Wan K. Primary urinary tract infection in infants: Prophylaxis for uncomplicated pyelonephritis / K. Wan, C. Liu, L. Chen //Nephrology. 2007. -V.12 (2). - P.178-181.

205. Watson A.R. Management of urinary tract infection in children / A.R. Watson //BMJ. 2007. - V.335. - P.356-357.

206. Watson A.R. Pediatric urinary tract infections / A.R. Watson //EAU Update Series 2. 2004. - P.94-100.

207. Wennerstrom M. Primary and acquired renal scarring in boys and girls with urinary tract infection / M. Wennerstrom, S. Hansson, U. Jodal, E. Stokland //J. Pediatr. 2000. - V. 136 (1). - P.30-34.

208. Westwood M.E. Further investigation of confirmed urinary tract infection (UTI) in children under five years: a systematic review / M.E. Westwood, P.F. Whiting, J. Cooper et al. //BMC Pediatrics. 2005. - V.5 (2). - P. 1-10.

209. Wheeler D. Antibiotics and surgery for vesicoureteric reflux: a metaanalysis of randomised controlled trials / D. Wheeler, D. Vimalachandra, E.M. Hodson et al. //Archives of Disease in Childhood. 2003. - V.88 (8). - P.688-694.

210. Wu C.Y. Childhood urinary tract infection: a clinical analysis of 597 cases / C.Y.Wu, P.C.Chiu. K.S.Hsieh et al. //Acta Paediatr. Taiwan. 2004. -V.45 (6).-P.328-333.

211. Yiiksel S. Antibiotic resistance of urinary tract pathogens and evaluation of empirical treatment in Turkish children with urinary tract infections / S. Yiiksel, B.Ozturk, A.Kavaz et al. // J. Antimicrob. Agents. 2006. - V.28 (5). -P.413-416.

212. Zorc J.J. Diagnosis and Management of Pediatric Urinary Tract Infections / J.J. Zorc, D.A. Kiddoo, K.N. Shaw //Clinical Microbiology Reviews. -2005.-V.18 (2).-P.417-422.149