Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С НАРУШЕНИЕМ ПРЕДПИСАНИЙ ИНСТРУКЦИИ (OFF-LABEL) И РАЗРАБОТКА МЕР ИХ ПРОФИЛАКТИКИ

На правах рукописи

ПЕРЕВЕРЗЕВ АНТОН ПАВЛОВИЧ

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С НАРУШЕНИЕМ ПРЕДПИСАНИЙ ИНСТРУКЦИИ (OFF-LABEL) И РАЗРАБОТКА МЕР ИХ ПРОФИЛАКТИКИ

14.03.06. - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

1 h п'П 2013

005059501

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор, член - корр. РАМН Лепахин Владимир Константинович

Официальные оппоненты:

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Минздрава России Морозова Татьяна Евгеньевна

д. м. н., профессор, профессор кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ

им. А.И. Евдокимова Минздрава России Прохорович Елена Адамовна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Защита диссертации состоится 30 мая 2013 г. в 13.00 ч. на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61, ГКБ №64).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научной библиотеке) Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан «2-5_» (Х^^б^-^!013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Проблема безопасности лекарственных средств является актуальной во всем мире, ввиду широкого использования в медицинской практике высокоактивных лекарственных средств (ЛС), сенсибилизацией населения к биологическим и химическим веществам, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками и рядом других причин, среди которых можно назвать применение ЛС с нарушением предписаний официально утвержденных инструкций по медицинскому применению. В зарубежной литературе с целью обозначения такого рода применения лекарственных препаратов (ЛП) используется термин «off - label use of drugs»,который подразумевает использование ЛП по показаниям, в возрастных группах, дозировках, путях введения и т.д., отличающихся от рекомендованных утвержденной инструкцией по медицинскому применению [Christopher М. etal., 2012]

Причинами применения ЛС с нарушением предписаний инструкции могут быть отсутствие специфических средств лечения некоторых патологий (например, орфанных заболеваний), ограниченное число внесенных в инструкцию по медицинскому применению показаний, при наличии сведений о возможности достижения куративного или паллиативного эффекта при применении определенного ЛП по другим показаниям. Другими причинами назначений ЛС с нарушением предписаний инструкции являются отсутствие по этическим соображениям клинических исследований с участием определенных групп пациентов (беременные и дети), а также медицинские ошибки, вызванные недостаточной осведомленностью о рекомендациях, содержащихся в инструкции по медицинскому применению, или халатностью.

Использование ЛС с нарушением предписаний инструкции может быть ассоциировано с развитием большого количества осложнений фармакотерапии, включая серьезные и с летальным исходом [Aagaard L, et al., 2011].

з

В России фармакоэпидемиологических исследований нежелательных реакций (HP), связанных с использованием препаратов с нарушением инструкции на основании анализа спонтанных сообщений (СС), зарегистрированных в специализированных базах данных (БД), до настоящего времени не проводилось.

Цель исследования

Целью работы является изучение осложнений фармакотерапии вследствие off - label применения JIC и разработка мер их профилактики.

Задачи исследования

1. Определить масштаб проблемы осложнений фармакотерапии при off -label применении ЛС путем анализа СС, зарегистрированных в отечественной и международной БД HP за 2009-2011 годы.

2. Оценить частоту развития серьезных осложнений фармакотерапии, связанных с использованием ЛС с нарушением предписаний инструкции и зарегистрированных в БД HP.

3. На основании анализа СС, зарегистрированных в БД HP определить группы ЛС, наиболее часто вызывающих осложнения при использовании с нарушением предписаний инструкции.

4. Выделить группы пациентов, у которых отмечается наибольшее число осложнений фармакотерапии при off - label применении ЛС.

5. На основании полученных результатов подготовить рекомендации по профилактике осложнений, возникающих на фоне off - label применении ЛС.

Научная новизна работы

Впервые проведен сравнительный анализ спонтанных сообщений об осложнениях фармакотерапии, зарегистрированных в отечественной и международной базах данных HP, возникших вследствие использования ЛС с нарушением предписаний инструкции.

Показана высокая частота развития серьезных осложнений фармакотерапии и выявлены группы риска развития HP, возникающих на фоне применения JIC off - label.

Выявлено, что наиболее подвержены риску развития осложнений при off - label использовании ЛП лица средних лет.

Выявлено отсутствие в России четкой законодательной базы, регулирующей вопросы применения ЛС off - label.

Показано значительное влияние специализированных научных периодических изданий на частоту назначений ЛС с нарушением предписаний, а также отсутствие рекомендаций по подготовке и распространению информации об off - label применении ЛС.

Научно - практическое значение работы

Результаты проведенного исследования подтвердили высокую значимость проблемы использования ЛС off - label для безопасности больных и наличие определенного «пробела» в регламентации нормативно-правовой базой Российской Федерации применения препаратов с нарушением предписаний инструкции. Полученные данные позволяют научно обоснованно подойти к подготовке новых административных мер по оптимизации лечебного процесса как в стационарном, так и в амбулаторном звене здравоохранения.

Внедрение результатов работы

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВПО РУДЫ и при чтении лекций на проводимых в ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздрава России образовательных семинарах для всех субъектов обращения лекарственных средств в Российской Федерации.

Разработаны «Рекомендации по профилактике развития негативных последствий, связанных с применением препаратов с нарушением предписаний инструкции (off-label)».

Положения, выносимые на защиту:

1) Назначение JIC с нарушением предписаний инструкции ассоциировано с высоким риском развития серьезных осложнений фармакотерапии.

2) Наибольшее количество случаев развития HP при использовании ЛП с нарушением предписаний инструкции отмечается у лиц среднего возраста.

3) У женщин регистрируется большее число HP, возникших вследствие off-label фармакотерапии, чем у мужчин.

4) Наибольшее число случаев развития HP при использовании ЛП с нарушением предписаний инструкции связано с нейротропными, противоопухолевыми и противомикробными ЛС.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры общей и клинической фармакологии и кафедры общей врачебной практики ФГБОУ ВПО РУДН 17 апреля 2013 года.

Основные положения диссертации были доложены на:

• конкурсе инновационных проектов молодых ученых и специалистов «Инновационные технологии в клинической фармакологии» (Санкт - Петербург, 2012). Получен диплом победителя II степени.

• первой научно-практической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России» (Москва, 2012). Получено благодарственное письмо за активное участие.

• XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 статьи -в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. Принято участие в подготовке Федерального руководства по использованию лекарственных средств, выпуск XII, 2011.

Личный вклад автора

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на_ страницах машинописного

текста, содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий_источников. Работа иллюстрирована_таблицами и_рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенное исследование было спланировано как ретроспективное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование. Выполнен ретроспективный анализ СС с высокой степенью достоверности причинно - следственной связи (возможная, вероятная, определенная) об осложнениях фармакотерапии, поступивших в отечественную (АИС «Росздравнадзор») и международную (VigiBase) базы данных HP за период с 2009 по 2011 годы на предмет отражения в них информации о HP, обусловленных off-label применением ЛС. Для систематизации препаратов в обоих случаях применялась АТХ классификация. Ввиду того, что в 1 СС могут содержаться сведения об off-label применении нескольких ЛС число сообщений и препаратов, систематизированных по АТХ классификации может различаться. При распределении пациентов по возрастным группам применялась модифицированная нами классификация ВОЗ [WPSAR Vol 1. № 1. 2010]. Для систематизации осложнений фармакотерапии применялась Классификация HP, предложенная докторами Роулинсом и Томпсоном [Rawlins M.D., Thompson J.W., 1991].

Объектом исследования в данной работе являлись СС об осложнениях фармакотерапии, зарегистрированные в специализированных базах данных HP в течение 2009-2011гг., которые отбирались с помощью таблицы случайных чисел. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6.0. Определялись t-критерий Стьюдента и коэффициент корреляции. Статистически значимые отличия считались при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В общей сложности проанализировано 11049 СС в 752 (6,2%) из которых зарегистрированы случаи развития HP на фоне off-label применения ЛС (табл. 1). За исследуемый период в БД АИС «Росздравнадзор» зарегистрировано большее количество СС об осложнениях лекарственной терапии вследствие применения JIC с нарушением предписаний инструкции, чем в Vigi-Base.

Табл. 1. Количество СС, вошедших в исследование

Проанализировано СС Из них СС о HP, вследствие off - label применения ЛС

АИС «Росздравнадзор» 5808 450 (7,7%)

VigiBase 5241 302 (5,8%)

Всего: 11049 752 (6,18%)

Распределение пациентов по половому признаку представлено на рис. 1 и рис. 2. В обеих выборках преобладали женщины. Выявлено, что количество осложнений фармакотерапии у беременных составляет 8% сообщений, зарегистрированных БД АИС «Росздравнадзор». В \%1Вазе по причине отсутствия графы «наличие беременности» сделать вывод о точном количестве осложнений у данной категории пациентов не представляется возможным.

Рис. 1. Тендерный состав пациентов, вошедших в данное исследование на основании анализа сведений из БД АИС "Росздравнадзор"

Рис. 2 Тендерный состав пациентов,, вошедших в данное исследование на основании анализа сведений из БД У1§1Ва8е

Возраст пациентов в СС, вошедших в исследование, составлял от 9 дней до 85 лет. Средний возраст - от 37,1 до 42,2 лет. Осложнения лекарственной терапии регистрировались преимущественно у лиц в возрасте 20 -39 лет (см. табл. 2 и 3).

Табл. 2. Статистические параметры возраста пациентов

АИС «Росздравнадзор» Все Мужчины Женщины

Минимальный возраст, лет 0,02 (9 дней) 0,02 (9 дней) 0,04 (13 дней)

Максимальный возраст, лет 85 82 85

Медиана, лет 37 30 40

Средний возраст, лет 37,1 31,9 40,0

Стандартное отклонение 22,5 24,0 21,1

\^1ВаБе Все Мужчины Женщины

Минимальный возраст, лет 0,03 (12 дней) 0,5 (бмесяцев) 0,17 (2месяца)

Максимальный возраст, лет 94 94 92

Медиана, лет 43 51 34

Средний возраст, лет 42,2 46,7 39

Стандартное отклонение 26,4 26,1 26

Табл. 3. Систематизация пациентов по возрастным категориям

Возрастная категория Количество сообщений

АИС «Росздравнадзор» \%1ВаБе

Менее 1 года 17 (3,8%) 9 (3%)

1-4 лет 42 (9,4%) 10 (3,3%)

5-19 лет 48 (10,7%) 41 (13,6%)

20 - 39 лет 128 (28,3%) 44 (14,6%)

40 - 59 лет 114(25,4%) 53 (17,5%)

Более 60 лет 77(17,1%) 81 (26,8%)

Неизвестно 24 (5,3%) 64 (21,2%)

Всего: 450 (100%) 302 (100%)

Коэффициент корреляции: 0,37. Достоверность различия ^-критерий Стьюдента): 0,29.

Систематизация ЛС, вошедших в исследование, по фармакологическим группам и типам нарушения предписаний инструкции.

Систематизация ЛС, вошедших в исследование по фармакологическим группам представлена в таблице 5. В нашем исследовании преобладали осложнения фармакотерапии, вызванные применением ЛП с нарушением предписаний инструкции нейротропных, противоопухолевых и противомик-робных препаратов, что может быть связано с высокой токсичностью данных ЛС, общей высокой сенсибилизацией населений к химическим веществам,

широкой распространенностью и недостаточной изученностью патологий, при которых они применяются.

Табл. 5. Систематизация J1C согласно АТХ классификации

Группа Количество препаратов

АИС «Росздравнадзор» VigiBase

А 50 (10,5%) 14 (3,8%)

В 31 (6,5%) 28 (7,7%)

С 48 (10,1%) 14 (3,8%)

D 5 (1,1%) 6 (1,6%)

G 14 (3%) 10 (2,7%)

Н 3 (0,6%) 16 (4,4%)

J 107 (22,6%) 34 (9,3%)

L 90 (19%) 100 (27,4%)

М 23 (4,9%) 14 (3,8%)

N 59 (12,3%) 117(32,2%)

Р 3 (0,6%) 1 (0,3%)

R 27 (5,7%) 5 (1,4%)

S 4 (0,8%) -

V 11 (2,3%) 6 (1,6%)

Всего 475 (100%) 365 (100%)

Коэффициент корреляции: 0,63. Достоверность различия (t-критерий Стьюдента): 0,67.

Нарушения предписаний инструкции, зарегистрированные в АИС «Росздравнадзор» в большинстве случаев касались показаний к назначению ЛС (57,9%) и дозирования (27,3%). В VigiBase точно определить тип нарушения невозможно ввиду того, что разделы инструкций по медицинскому применению ЛС, утвержденных в разных странах могут отличаться.

Анализ случаев развития серьезных осложнений фармакотерапии на фоне off-label применения ЛС.

Количество СС о серьезных осложнениях фармакотерапии, вызванных использованием ЛС с нарушением предписаний инструкции, составило 64,4% всех сообщений из БД АИС «Росздравнадзор», вошедших в исследование. Более половины случаев серьезных HP были вызваны реакциями типа

и

В, такими как анафилактический шок, ангионевротический отек и крапивница. Наибольшее количество серьезных осложнений фармакотерапии отмечено на фоне off - label применения противомикробных препаратов (25%) и противоопухолевых средств (18,4%), что положительно коррелирует с преобладанием HP на данные JIC в нашей выборке (коэффициент корреляции: 0,99; достоверность различия (t-критерий Стьюдента): 0,32). Серьезные осложнения фармакотерапии, зарегистрированные в АИС «Росздравнадзор» и систематизированные согласно АТХ классификации представлены в таблице 6.

Определить точное количество серьезных HP зарегистрированных в VigiBase вследствие off-label применения ЛС не представляется возможным ввиду отсутствия в СС графы «серьезность».

Табл. 6. Систематизация ЛС по АТХ классификации при off-label применении которых зарегистрированы серьезные HP (БД АИС «Рос-здравнадзор»).___

Группа Количество препаратов % случаев

А 37 11,7

В 20 6,3

С 34 10,6

D 3 0,9

G 8 2,5

Н 1 0,3

J 80 25

L 59 18,4

М 8 2,5

N 35 10,9

Р 3 0,9

R 23 7,2

S 3 0,9

V 6 1,9

Всего: 320 100

Общее количество летальных исходов составило 4% всех сообщений о НР, вошедших в данное исследование. Отмечено, большое количество смертельных исходов в группе противоопухолевых средств (28%), вследствие вы-

сокой токсичности данных препаратов и медицинских ошибок (нерациональный выбор ЛС и/или дозы) (таб. 7).

Табл. 7. Систематизация по АТХ классификации ЛС, назначенных с нарушением предписаний инструкции на фоне которых в БД HP зарегистрированы случаи смертельных исходов_

Группа Количество пі эепаратов

АИС «Росздравнадзор» VigiBase

А 2 (15,4%) 2 (10,5%)

В 2 (15,4%) 2 (10,5%)

С 1 (7,7%) 2(10,5%)

D - 1 (5,3%)

G - -

Н - 2 (10,5%)

J 1 (7,7%) -

L 3 (23%) 6(31,6%)

М - -

N 1 (7,7%) 4 (21,1%)

Р 2(15,4%) -

R - -

S - -

V 1 (7,7%) -

Всего: 13 (100%) 19 (100%)

Коэффициент корреляции: 0,53. Достоверность различия: 0,12

Показано, что летальные исходы развивались преимущественно от реакций типа А, таких как агранулоцитоз, кровотечения из язвы желудка, образовавшейся на фоне химиотерапии, острая почечная недостаточность, асистолия, прямое токсическое действие ЛС. Установлено, что в 23% СС сообщается о смертельных исходах вследствие недостаточной эффективности проводимой off - label фармакотерапии (табл. 8).

Табл. 8. Систематизация зарегистрированных в БД осложнений лекарственной терапии при off-label применении JIC, приведших к летальным исходам по типам реакций_

Тип HP Количество сообщений

АИС «Росздравнадзор» VigiBase

Тип А 9 (69,3%) 8 (47,1%)

Тип В 1 (7,7%) -

Неэффективность 3 (23%) 4 (23,5%)

Неизвестно - 5 (29,4%)

Всего: 13 (100%) 17 (100%)

Коэффициент корреляции: 1. Достоверность различия: 0,65

Летальные исходы регистрировались преимущественно у лиц старше 60 лет (табл. 9).

Табл. 9. Систематизация летальных осложнений лекарственной терапии off-label по возрастным категориям._

Возрастная категория Количество сообщений

АИС «Росздравнадзор» VigiBase

Менее 1 года 1 (7,7%) 1 (5,9%)

1 -4 лет 2(15,4%) -

20-39 лет 4 (30,7%) 3 (17,6%)

40 - 59 лет 3 (23,1%) 1 (5,9%)

Более 60 лет 1 (7,7%) 10 (58,8%)

Неизвестно 2(15,4%) 2(11,8%)

Всего: 13 (100%) 17(100%)

Коэффициент корреляции: -0,38. Достоверность различия: 0,46.

Систематизация типов организации медицинской помощи пациентам, при которых имело место назначение JIC с нарушением предписаний инструкции.

Наибольшее число случаев осложнений при off-label использовании ЛП, зарегистрированных в БД АИС «Росздравнадзор» отмечено при стационарном лечении пациента (табл. 10). Оценить тип оказания медицинской помощи (амбулаторный, стационарный и т.д.) в VigiBase не представляется возможным ввиду отсутствия соответствующей графы.

Табл. 10. Систематизация JIC, назначенных с нарушением предписаний инструкции, по АТХ и типам организации медицинской помощи (БД АИС «Росздравнадзор»)____

Группа Стационарное лечение Амбулаторное лечение Самолечение Неизвестно

п % п % п % п %

А 26 5,6% 18 3,8% 6 1,3%

В 14 3% 15 3% 1 0,2% 1 0,2%

С 26 5,6% 20 4,2% 2 0,4%

D 2 0,4% 1 0,2% 1 0,2% 1 0,2%

G 5 1% 9 1,9%

Н 1 0,2% 1 0,2% 1 0,2%

J 52 11% 35 7,4% 16 3,4% 4 0,8%

L 40 8,5% 40 8,5% 2 0,4% 8 1,7%

М 6 1,3% 15 3% 1 0,2% 1 0,2%

N 30 6,3% 24 5,1% 4 0,8% 1 0,2%

Р 3 0,6%

R 19 4,1% 8 1,7%

S 1 0,2% 3 0,6%

V 5 1% 4 0,8% 2 0,4%

Всего: 230 48,8% 193 40,4% 34 7,1% 18 3,7%

ВЫВОДЫ

1. В общей структуре СС, зарегистрированных в специализированных базах данных, более 6% являются сообщениями о развитии HP при применении препаратов с нарушением предписаний инструкции.

2. Более чем в половине случаев (64,4%) применение препаратов off - label приводит к развитию серьезных HP.

3. Наиболее часто HP развиваются при off - label применении противомик-робных, противоопухолевых и нейротропных JIC, особенно у лиц среднего возраста и женщин.

4. При применении JIC с нарушением предписаний инструкции осложнения фармакотерапии зарегистрированы при стационарном лечении в 48,8% случаев; при амбулаторном лечении - в 40,4% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для профилактики осложнений, связанных с применением ЛП с нарушением предписаний инструкции, необходима принятие комплекса мер, направленных на обеспечение безопасности больных при фармакотерапии. К таким мерам могут быть отнесены:

- внедрение в программу обучения медицинских и фармацевтических работников вопросов безопасности больных и рациональной фармакотерапии;

- представление работникам здравоохранения более широкой и объективной информации о безопасности JIC;

- внедрение в практику работы редколлегии медицинских изданий методических рекомендаций по профилактике развития HP, связанных с применение JIC с нарушением предписаний инструкции;

- разработка методов определения соотношения польза/риск при оценке результатов использования ЛП с нарушением предписаний инструкции.

2. В связи с высокой частотой использования ЛС с нарушением предписаний инструкции, Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» необходимо дополнить разделом «применение лекарственных средств»

3. При необходимости использования ЛС с нарушением предписаний инструкции специалистам практического здравоохранения следует обращать особое внимание на переносимость ЛП, а при развитии осложнений фармакотерапии в соответствии с установленным порядком сообщать о них в ответственный орган фармаконадзора.

4. Необходима разработка методов управления рисками при использовании ЛС с нарушением предписаний инструкции.

5. Необходимы модификации существующих карт - извещений о HP, а также базы данных спонтанных сообщений, позволяющие выявлять и систематизировать информацию об осложнениях, связанных с off-label применением ЛС.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Переверзев А.П. Эффективность анализа периодических изданий с целью выявления НПР, Вестник РГМУ, №3, 2009, С.203.

2. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, выпуск XII, 2011 (один из соавторов)

3. Астахова A.B., Переверзев А.П., Лепахин В.К., Анализ назначений лекарственных средств с нарушением предписаний инструкции (off -label) в Российской Федерации на основе базы данных АИС, «Рос-здравнадзор», Безопасность лекарств и фармаконадзор №2, 2011, С. 813.

4. Астахова A.B., Лепахин В.К., Переверзев А.П., Сибутрамин: возможные побочные эффекты и рекомендации по их профилактике, Безопасность лекарств и фармаконадзор №1, 2011, С. 4-11.

5. Переверзев А.П. Лепахин В.К. Современный взгляд на проблему применения ЛС с нарушением предписаний инструкции, Медицинский совет № 3, 2013, С.88-89

6. Лепахин В.К., Астахова A.B., Переверзев А.П., Марушкина Н. В., Неблагоприятные побочные реакции, вызванные токолитическими препаратами, Безопасность лекарств и фармаконадзор №2, 2009, С. 29-38.

7. Переверзев А.П. Лепахин В.К. Применение ЛС с нарушением предписаний инструкции - актуальная проблема современной фармакотерапии, Уральский медицинский журнал №3, 2013, С.

8. Астахова A.B., Лепахин В.К., Переверзев А.П., Публикации как источник выявления неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства, Безопасность лекарств и фармаконадзор №2, 2008, С. 4-12.

9. Лепахин В. К., Астахова А. В., Торопова И.А., Переверзев А. П., Фар-макоэпидемиологическое исследование и экспертная оценка безопасности лекарственных средств. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения, №2,2011, С. 28-30

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИИ

БД - база данных ЛП - лекарственный препарат ЛС - лекарственное средство НР - нежелательная реакция СС - спонтанное сообщение

АННОТАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Переверзев Антон Павлович (Российская Федерация) Фармакоэпидемиологическое исследование осложнений фармакотерапии при назначении лекарственных средств с нарушением предписаний инструкции (off - label) и разработка мер их профилактики Проанализировано 11049 спонтанных сообщений, зарегистрированных в отечественной и зарубежной базах данных нежелательных реакций в 6,2% из которых содержатся сведения о развитии HP на фоне применения ЛС с нарушением предписаний инструкции. Отмечена высокая частота развития серьезных осложнений фармакотерапии на фоне применения ЛС с нарушением предписаний инструкции. Показано, что у женщин регистрируется большее чем у мужчин количество HP, развившихся на фоне off - label фармакотерапии. Выявлено, что преимущественно в специализированных базах данных содержатся сведения о развитии HP, вызванных использованием ЛС с нарушением предписаний инструкции у лиц среднего возраста. Разработаны «Рекомендации по профилактике развития негативных последствий, связанных с применением препаратов с нарушением предписаний инструкции (off-label)»

SUMMARY Pereverzev Anton (Russian Federation) Pharmacoepidemiological study of adverse drug reactions caused by off - label drug use and development of preventive measures

We assessed 11049 of spontaneous reports from Russian and international adverse drug reaction data bases. More than 6% of spontaneous reports contained information about adverse drug reactions caused by off - label drug use. The high frequency of serious adverse drug reactions caused by off - label drug use was shown. Most of spontaneous reports contained information of adverse drug reactions caused by off - label drug use in women and patients of median age. Guidelines on preventive measures of adverse effects caused by off - label drug use were developed.

Подписано в печать: 26.04.2013 Объем 1,0 п.л Тираж 100 экз. Заказ № 109 Отпечатано в типографии «Реглет» 119606, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru