Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакоэпидемиологическое и фармакоэкономическое исследование терапии ВИЧ-инфекции

005003440

На правах рукописи

Мирошников Алексей Евгеньевич

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТЕРАПИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-1 т гон

Волгоград-2011

005003440

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Хохлов Александр Леонидович

доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич;

доктор медицинских наук, профессор Батурин Владимир Александрович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»

Защита диссертации состоится «/¿Г» декабря 2011 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан »1 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

А. Р. Бабаева

Актуальность темы. На сегодняшний день проблема ВИЧ/СПИДа представляет собой сложный социально-экономический, общественно-культурный, медицинский феномен, требующий многомерной ответной стратегии [Таишева JL, 2007]. Пандемия инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, является в истории человечества крупнейшим событием конца XX века, которое можно поставить в один ряд с двумя мировыми войнами как по числу жертв, так и по ущербу, который она наносит обществу. Его заразность, стремительное распространение и неизлечимость снискали заболеванию славу "чумы XX века" [Покровский В. В., 2006]. На 01.01.2011г., по данным ВОЗ и ЮНЭЙДС, в мире число заболевших превышает 36 миллионов человек. Каждый день в мире появляется 7400 новых ВИЧ-инфицированных, а 5500 человек умирают от заболеваний, вызванных ВИЧ. За все время почти 30 миллионов человек уже умерли от болезней, обусловленных СПИДом. За последние восемь лет число новых случаев ВИЧ-инфекции снизилось на 17%, а смертность уменьшилась на 10%. На 01.07.2011г. в России, по данным Роспотребнадзора, зарегистрировано более 700 тысяч ВИЧ-инфицированных, показатель заболеваемости на 100 тысяч населения составляет 425,8. По сведениям главы Роспотребнадзора Г. Г. Онищенко, в общем числе людей, живущих с ВИЧ в России, 67% составляют впервые выявленные потребители наркотиков, в основном - молодежь. В свою очередь, сейчас происходит увеличение случаев инфицирования ВИЧ половым путем, что свидетельствует о выходе заболевания за рамки так называемых «уязвимых» групп населения.

ВИЧ-инфекция - это хроническое заболевание, излечить которое пока не удается, поэтому ЛЖВС нуждаются в постоянной медицинской помощи на протяжении всей жизни. Правильно подобранная АРВТ увеличивает продолжительность и качество жизни ЛЖВС и снижает риск передачи ВИЧ другим людям [Lewden С., 2005; Sterne J. А., 2005]. Своевременное применение препаратов, подавляющих размножение ВИЧ (антиретровирусная терапия), в сочетании с профилактикой и лечением оппортунистических заболеваний позволяет восстановить иммунную систему, предупредить развитие оппортунистических заболеваний (или привести к их исчезновению, если они уже появились), сохранить трудоспособность и улучшить качество жизни людей, зараженных ВИЧ [Покровский В. В. и др., 2005]. По некоторым данным, на сегодняшний день можно прогнозировать более чем 10-, а по другим более чем 35-летнюю выживаемость молодых ВИЧ-инфицированных людей, получающих современную АРВТ

[Lohse N.. 2007, Evvings F. M., 2008, Powell К., 2009]; если в 1995 году с 20 до 44 лет доживали только 1,2% больных, то в 2004 - уже 36,4% [Островский Д. В., 2006]. Одной из важнейших составляющих терапии ВИЧ-инфекции является приверженность к лечению. Для успешного лечения необходимо, чтобы приверженность была более 95%, что значительно больше, чем необходимо для лечения других заболеваний; при этом прием менее 95% доз ассоциируется со слабым вирусологическим и иммунологическим ответом, а прием 100% доз позволяет достичь еще большей эффективности [De Meuer, 2006; Mannheimer, 2002]. Однако, согласно современным данным, только небольшая часть пациентов сохраняет достаточную приверженность. Это, в свою очередь, приводит к развитию резистентности ВИЧ, которая в некоторых странах доходит до 26% [De Mendosa С., 2003].

Побочные эффекты АРВ-препаратов являются постоянными спутниками терапии больных ВИЧ-инфекцией. По данным исследования ATLIS (AIDS Treatment for Life), 57,4% пациентов прерывали прием АРВ-препаратов из-за возникновения ПЭ, при этом 27,3% предпочли вообще отказаться от терапии. В исследование было включено 3000 пациентов из 18 стран. Как наиболее серьезные, пациенты отмечали следующие ПЭ: изменение внешности, связанное с перераспределением подкожной жировой клетчатки, гепатотоксичность препаратов, тошнота, общая слабость [Kousignian I., 2008]. Количество пациентов, прекративших лечение в 2006 году, составило 1309 человек, или 9% от общего числа лиц, получающих АРВТ. Количество пациентов, прекративших лечение в 2007 году, увеличилось пропорционально количеству получающих АРВ-ирепараты и составило 2771 человек; при этрм 18% пациентов отказались от лечения из-за возникших серьезных ПЭ [Онищенко Г.Г., 2007].

Применение АРВ-препаратов в клинической практике позволяет продлить жизнь инфицированных ВИЧ и повысить ее качество, однако значительная финансовая нагрузка на систему здравоохранения требует не только детальной оценки клинической эффективности и безопасности препаратов, но и экономической оценки эффективности их применения при лечении ВИЧ. Такая оценка возможна на основании сравнения стоимости лечения различными JIC, имеющимися на рынке, затрат при различных схемах лечения, учета возможных осложнений и стоимости лечения, расчета таких параметров, как «за-траты-эффективность» и «затраты-полезность» [Ягудина Р. И., 2003, 2007,2010].

Отсутствие на сегодняшний достаточного количества проведенных фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований, касающихся проблемы ВИЧ-инфекции, подчеркивает актуальность проведенной работы, которая позволит оценить тактику ведения больных ВИЧ-инфекцией в реальной клинической практике и найти пути к ее оптимизации.

Цель исследования: оптимизировать тактику ведения больных ВИЧ-инфекцией на основании фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализов.

Задачи исследования:

1. Оценить тактику ведения больных ВИЧ-инфекцией на различных стадиях заболевания в реальной клинической практике; определить соблюдение стандартов лечения при ведении пациентов с ВИЧ-инфекцией.

2. Проследить динамику течения заболевания (изменение вирусной нагрузки и числа С04-лимфоцитов) в зависимости от приверженности к лечению; определить факторы, влияющие на приверженность.

3. Оценить сравнительную эффективность и безопасность препаратов из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренц) и ингибиторов протеазы (лопина-вир/ритонавир).

4. Провести фармакоэкономический анализ терапии ВИЧ-инфекции - ABC, VEN, частотный анализ, анализ «стоимость - эффективность» и «стоимость - полезность», определить затраты на единицу эффективности (инкрементальная стоимость).

5. Установить прогностические критерии эффективности лечения в зависимости от социальных, клинических и лекарственных факторов.

Научно-практическая ценность работы и внедрение ее результатов. Впервые в России дан фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический анализ (ABC, VEN - анализ, анализ «стоимость - эффективность», анализ «стоимость - полезность») лечения ВИЧ-инфекции. В сравнительном исследовании определена эффективность антиретровирусных препаратов различных групп (ненуклео-зидкые ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы), при этом учтены и побочные эффекты применяемых лекарственных средств. Впервые определена зависимость улучшения самочувствия

пациентов от различных факторов (управляемых и неуправляемых). Определены влияние приверженности к терапии на результаты лечения и факторы, определяющие приверженность.

Подбор оптимальной тактики ведения больных ВИЧ-инфекцией приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов, улучшает ее качество, сохраняет и восстанавливает трудоспособность в максимально короткие сроки, что увеличивает фармако-экономическую эффективность лечения таких больных.

Основные положения работы представлены на врачебных конференциях городских больниц г. Ярославля (МУЗ клинической больницы №2, МУЗ инфекционной больницы №1), ГУЗ ЯО Центр СПИД, излагаются при проведении занятий со студентами, интернами и ординаторами на кафедрах клинической фармакологии и инфекционных болезней ЯГМА.

Положения, выносимые на защиту

1. Фармакотерапию ВИЧ-инфекции, соответствующую стандартам и рекомендациям, получают 69,5% пациентов.

2. Средняя приверженность к лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией находится на низком уровне - 74,1 %.

3. При сравнительной оценке эффективности эфавиренца 600 мг/сут и лопинавира/ритонавира 800/200 мг/сут в течение 12 месяцев оба препарата вызывали сопоставимое увеличение уровня СВ4-клеток и снижение уровня вирусной нагрузки. При оценке показателей «стоимость-эффективность» и «стоимость-полезность» экономически более приемлемым был эфавиренц в дозировке 600 мг/сут.

4. Наиболее затратными в терапии ВИЧ-инфекции являются ан-тиретровирусные препараты, на их долю приходится 97,4% всех расходов, связанных с лечением; при этом доля отечественных АРВ-препаратов чрезвычайно мала - ] ,2%.

Публикации и апробация работы

По результатам исследования опубликовано 12 печатных работ.

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на II научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010); всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2009, 2011); межрегиональной научно-практической конференции «Молодежь и общество. Современные научные подходы и инновационная практика в социальной сфере» (Ярославль, 2011).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 190 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 31 отечественную и 300 зарубежных научных работ; иллюстрирована 42 таблицами, 9 рисунками, 3 схемами, 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии с ИП-ДО Ярославской государственной медицинской академии. Сбор материала для исследования осуществлялся в ГУЗ ЯО Центр СПИД. Работа выполнялась в соответствии с отраслевым стандартом о клинико-экономических исследованиях (приказ Минздрава России № 163 от 27.05.02). Материальная и спонсорская помощь при выполнении исследования не использовалась.

В исследовании принимали участие 287 пациента старше 18 лет с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции, состоящие на учете в ГУЗ ЯО Центр СПИД, подписавшие информированное согласие, из них ретроспективная группа (группа I) - 227 человек, проспективная группа (группа II) - 60 человек. Средний возраст пациентов группы I составил 32,1 ± 7,5 года, группы II - 32,2 ± 6,7 года.

Исследование состояло из трех этапов.

Первый заключался в проведении фармакоэпидемиологического исследования, состоявшего из одномоментного аналитического исследования и ретроспективного описательного исследования, ставившего перед собой цель оценить тактику ведения больных ВИЧ-инфекцией в реальной клинической практике на территории Ярославской области.

Ретроспективной оценке подвергалась медицинская документация пациентов за период 2008 - 2009г. - всего 227 пациентов. Ввиду принципиально разных подходов к ведению больных с ВИЧ-инфекцией, имеющих различные стадии заболевания, они были разделены на 2 группы: группа А (п=140) - пациенты, не получающие специфическую АРВТ (только сопутствующие и вспомогательные препараты); группа Б (п=87) - пациенты, получающие ко всему прочему АРВТ. Данные для группы А приводились за период 36 месяцев, для группы Б - 12 месяцев.

Дизайн одномоментного аналитического фармакоэпидемиологи-ческого исследования был разработан для выяснения факторов, влияющих на общую заболеваемость и уровень госпитализации, а также для определения причин, влияющих на приверженность к лечению (для группы Б).

Помимо ретроспективного анализа, проводилось анкетирование пациентов. Использовались специальные опросники по оценке приверженности к лечению (Сабанов A.B., ВолГМУ). Для оценки приверженности также использовались метод подсчета количества посещений пациентом специалистов центра СПИД за 12 месяцев, и метод подсчета количества упаковок АРВ-препаратов, выданных пациенту за 12 месяцев (группа Б).

Все лечебные и диагностические манипуляции предоставлялись пациенту бесплатно, в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье». Цены на АРВ-препараты были взяты согласно прейскуранту глобального фонда, на остальные JIC - прайс-листы фармацевтических компаний «Сиа-Ярославль» и «Катрен-Ярославль» единым временным срезом по состоянию на 21.02.11г. Лабораторные исследования и консультации специалистов рассчитывались согласно расценкам ГУЗ ЯО Центр СПИД.

На втором этапе было проведено открытое сравнительное нерандомизированное исследование эффективности и безопасности АРВ-препаратов различных групп. Из группы II были сформированы две группы по 30 человек; пациенты каждой из них в качестве нуклеозид-ного основания получали либо комбинацию из зидовудина (600 мг/сут) и ламивудина (300 мг/сут), либо комбинацию из зидовудина (600 мг/сут) и ставудина (80 мг/сут); при этом число пациентов, получающих ту или иную комбинацию НИОТ, было сопоставимо в обеих группах. Первая группа в качестве третьего компонента получала ННИОТ эфавиренз, EFV (стокрин, Merk Sharp & Dohme) в дозировке 600 мг/сут, а вторая - ИП лопинавир, бустированный ритонавиром, LPV/r (калетра, Abbott) в дозировке 800/200 мг/сут. Данные комбинации препаратов были выбраны в связи с тем, что они наиболее часто используются в лечении ВИЧ-инфекции на территории России. Также следует отметить, что в каждой из групп пациенты принимали эти препараты как в виде стартовой терапии, так и в виде терапии замены (чаще всего замена производилась из-за неэффективности предшествующей терапии или перерыва в лечении). Однако при сравнении исходных иммунологических показателей выяснилось, что достоверной

разницы между этими группами нет (р>0,05), что позволило их объединить. Период наблюдения составил 12 месяцев.

В исследование включались пациенты старше 18 лет, с подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции, подписавшие информированное согласие, имеющие показания к проведению АРВТ. Критериями исключения являлись наличие тяжелых сопутствующих и вторичных заболеваний, которые могли бы помешать пациенту закончить исследование либо привести к возникновению ошибочных данных, нежелание пациента получать АРВТ.

Для оценки эффективности терапии использовались показатели вирусной нагрузки и числа С04-клеток, для оценки безопасности -клинические (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты) и биохимические (общий белок, альбумин, билирубин, ACT, AJ1T и другие) показатели крови. Они оценивались в динамике до лечения и через 12 месяцев после.

Помимо этого, использовались специальные анкеты для субъективной оценки пациентом эффективности и безопасности препаратов (Сабанов A.B., ВолГМУ, 2004), анкеты по определению качества жизни (100-мм шкала), а также специальный опросник «Памятная шкала оценки симптомов - краткая форма (ПШОС-КФ)»; это адаптированная версия международного опросника Memorial Symptom Assessment Scale — Short Form, который используется специалистами паллиативной помощи для оценки динамики состояния пациента.

На этом же этапе определяли влияние различных факторов на результаты лечения и уровень госпитализации. Среди них были неуправляемые (пол, возраст, путь инфицирования, наличие ХВГС) и управляемые (социальная занятость, курение, употребление алкоголя и наркотических веществ и др.).

Третьим этапом являлось проведение клинико-экономического исследования. Использовались методы «стоимость-эффективность» и «стоимость-полезность» при сравнении препаратов эфавиренц и лопинавир/ритонавир. Также определяли инкрементальную стоимость и проводили математическое моделирование расходов на лечение ВИЧ-инфекции. Для анализа «стоимость-эффективность» использовались прямые медицинские (диагностика и лечение, пребывание в стационаре) и немедицинские (транспортные расходы больного).

Лабораторные анализы проводились с использованием современных методик и оборудования. Клинический анализ крови (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты) проводился на автомата

ческом анализаторе МЕК 6410. Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, билирубин, ACT, АЛТ, общий холестерин, глюкоза) проводился на анализаторах Lab Systems 901-Р и Humelyser 3000. Иммунограмма (иммуноглобулины А, М, Е, G) также проводилась на анализаторах Lab Systems 901-Р и Humelyser 3000. Иммунофермент-ный анализ на возбудители различных инфекционных заболеваний (туберкулез, сифилис, вирусные гепатиты В и С, герпетическая инфекция, цитомегаловирусная инфекция, хламидиоз, токсоплазмоз) проводился на спектрфогометре Dynax с использованием ложа Bio Root PW-40. Оценка уровня С04-клеток проводилась методом проточной цитофлуометрии на аппарате Epix XL Beckman Coulter. Определение вирусной нагрузки проводилось методом полимеразной цепной реакции на аппарате Abott M2000RT с нижним порогом чувствительности 150 копий/мл, нробоподготовщик Cobas Ampliprep, ампли-фикатор Tag Man 48.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов параметрической и непараметрической статистики в программе Statistica 8.0 (Stat Soft Inc). Различия считались достоверными при р<0,05. Для клинико-экономических расчетов использовались электронные таблицы Exel 2007 для Windows ХР (Microsoft Со).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Фармакоэпидемиологичсское исследование терапии ВИЧ-инфекции

Анализ лекарственной терапии ВИЧ-инфицированных пациентов обеих групп позволил выявить некоторые особенности. Помимо АРВ-препаратов, больным назначался довольно большое число ЛС из других групп. Сюда входили антибактериальные препараты (в группе А -11,2%, в группе Б - 30,8%), противогрибковые препараты (10,2% и 10,8% соответственно), противовирусные, иммуномодуляторы (27,1% и 12,6%), гепатопротекторы (15,5% и 73,6%), антигистаминные (7,6% и 20,7%), анальгетики, НПВС (4,1% и 12,6%), препараты для местного применения (36,1% и 34,6%), се дативные средства (3,1% и 9,2%), поливитамины и микроэлементы (51,9% и 95,4%), гормональные ЛС (6,4% и 2,3%), биопрепараты и ферменты (8,8% и 48,3%) и прочие препараты. При этом многие ЛС были назначены необоснованно; рекомендаций по их назначению нет в современных стандартах лечения. Это касается некоторых антибактериальных препаратов (пефлокса-цин, спирамицин, нифурател), противогрибковых (натамицин, терби-нафин), иммуномодуляторов, анальгетиков и некоторых других. Сле

дует отметить, что регулярно назначались некоторые ЛС с недоказанной эффективностью и не рекомендованные к применению. Сюда относятся ременс, инозин, трависил, экстракт шиповника и др. Еще одной особенностью, выявленной в ходе исследования, было то, что часто назначались и выдавались пациенту препараты, не соответствующие профилю лечебного учреждения. Сюда относятся седативные средства (3,19% и 9,2%), поливитамины (42,5% и 79,3%), местные сосудосуживающие препараты, милдронат, инозин. Обращает на себя внимание большая частота назначения поливитаминов. Учитывая высокую стоимость этих препаратов и их недоказанную эффективность в отношении ВИЧ, применение их необоснованно и ведет к нерациональному расходованию денежных средств. При проведении ООО-анализа было установлено, что не во всех случаях соблюдаются рекомендуемые дозы ЛС. Недостаточная дозировка была отмечена при назначении амоксициллина, арбидола, эссенциальных фосфолипидов, флуконазола и некоторых анальгетических ЛС (индометацин, дрота-верин), лактофильтрума. В 13,5% случаев не соблюдалась курсовая доза гспатопротекторов (1 месяц вместо необходимых трех). АРВ-препараты во всех случаях назначались согласно инструкции по применению.

Таблица 1

Сравнительная оценка частоты назначения препаратов

различных классов у пациентов груцп А и Б

Группа препаратов Группа А (п=140) Группа Б (п=87)

Антибактериальные препараты 11,2%* 30,8%*

Противогрибковые препараты 10,2% 21,8%

Противовирусные, иммуномодуля-торы 27,1% 12,6%

Гепатопротекторы 15,5%* 73,6%*

Антигист&минные препараты 7,6%* 20,7%*

Комбинированные анальгетики, НПВС 4,1% 12,6%

Препараты для местного применения 36,1% 34,6%

Успокоительные средства 3,1% 9,2%

Поливитамины, микроэлементы 51,9%* 95,4%*

Гормональные препараты 6,4% 2,3%

Биопрепараты, ферменты 8,8%* 48,3%*

Прочие препараты 24,3%* 62,1%*

Примечание: * - р<0,05

Пациентам группы Б (получающим АРВТ) чаще назначались практически все группы препаратов, по сравнению с пациентами группы А. Антибактериальные и противогрибковые препараты в группе Б применялись у 30,84 и 21,84% пациентов против аналогичных показателей пациентов группы А - 11,19% и 10,23%. Отсюда следует вывод о более тяжелом течении заболевания и наличии множества вторичных инфекций у лиц, получающих АРВТ, что является логичным, т.к. эти люди находятся в стадии СПИДа. Гепатопротекторы и антигистаминные препараты также чаще назначались пациентам группы Б (73,6 и 20,7%), чем в группе А (15,5 и 7,6%). Это служит свидетельством наличия большого спектра побочных эффектов АРВ-препаратов (гепатотоксичность, аллергические реакции), которые снижают приверженность к лечению и требуют определенной коррекции. Также в группе Б чаще назначались анальгетики, успокоительные средства, биопрепараты, ферменты. Все это свидетельствует о многогранности проявлений ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа и наличии целого комплекса побочных эффектов АРВ-препаратов. Поливитамины и микроэлементы также чаще применялись в группе Б (табл. 1).

Что касается АРВ-препаратов, то в группе А они назначались в 12,1%. У лиц, не имеющих прямых показаний к назначению АРВТ, они применяются для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку.

Анализ антиретровирусной терапии группы Б показал, что наиболее часто применялись ламивудин и зидовудин (группа НИОТ) -94,2% и 74,7% соответственно. Данные препараты выступали в качестве основы схемы АРВТ. В дополнение к ним чаще всего назначались либо лопинавир (группа ИП), бустированный ритонавиром (группа ИП) - 40,2% и 47,1% соответственно, либо представитель группы ННИОТ - эфавиренз (37,9%). Из других группы НИОТ применялись ставудин - 18,4%, абакавир - 5,7%, диданозин - 5,7% и фосфазид - 3,4%. Из группы ИП назначались атазанавир - 8,0%, да-рунавир - 4,6%, индинавир - 1,1% и саквинавир - 1,1%; невирапин (ННИОТ) был назначен в 11,5% случаев. В 2,2% случаев были назначены схемы АРВТ, не рекомендованные к применению (ламиву-дин+зидовудин без третьего компонента, ставудин + диданозин + ло-пинавир+ритонавир).

Была определена связь между применением вспомогательных препаратов (антибактериальных, противогрибковых, иммуномодуля-торов, поливитаминов и других) и частотой госпитализации исследуемых пациентов. С помощью корреляционного анализа определя

лись наличие и сила данного влияния. Из всех проанализированных групп препаратов только генатопротекторы и антибиотики имели достоверную связь с уровнем госпитализации. При этом связь положительная, то есть применение этих ЛС сопряжено с повышением частоты госпитализации. Объяснить это можно тем, что гепатопротекторы в большинстве случаев назначаются пациентам с ХВГС, и они госпитализируются зачастую по поводу обострения данного заболевания; особенно тяжело протекает гепатит на фоне приема АРВТ. При наличии у пациента тяжелых сопутствующих бактериальных или оппортунистической инфекций ему назначаются антибактериальные препараты, однако в некоторых случаях не удается достичь результата на амбулаторном этапе, что также приводит к госпитализации. Часто назначаемые поливитамины и иммуномодуляторы не имеют связи с уровнем госпитализации, что в очередной раз ставит под вопрос целесообразность применения J1C данных групп.

Был проведен ABC и VEN-анализ терапии пациентов групп А и Б. Наиболее затратными в группе А оказались гепатопротекторы фосфоглив (5,8%) и эссенциальные фосфолипиды (4,8%), флуконазол (3,9%). Также значительная часть денежных средств затрачивалась на кетоконазол (0,7%), ново-пассит (0,7%) и амоксицил-лин/клавуланат (0,7%). Обращает на себя внимание большая доля препаратов группы N в структуре общих затрат на лечение. В группу А, кроме жизненно важных препаратов, были отнесены некоторые поливитамины (витрум, компливит, мультитабс), успокоительные средства (ново-пассит), являясь при этом ЛС категории N (табл. 2). Следует отметить, что в данной группе для профилактики вертикального пути передачи ВИЧ также назначались АРВ-препараты (зидову-дин, лопинавир/ритонавир), которые составили 37,2% от суммы общих затрат.

Таблица 2

Сведения об оценке финансовых затрат по группе А

№ п/п Группа v,% Е,% N,%

1 А 46 22,3 12,04

2 В 0,4 9,7 4,85

3 С 0,04 1,6 3,11

Итого 46,4 33,6 20,0

По результатам АВС-анализа в группе Б наиболее затратными ЛС являлись АРВ-препараты. На них была затрачена большая часть общей суммы. Среди них ИП калетра (лопинавир/ритонавир) - 26,0%

и комбивир (зидовудин/ламивудин) - 21,8% занимали лидирующие позиции. Из второстепенных средств и средств с недоказанной эффективностью лидирующие позиции занимали компливит (0,13%) и би-фиформ (0,11%). Несмотря на то, что наибольшая часть средств тратится на АРВ-препараты, обращает на себя внимание частая встречаемость ЛС, отнесенных к категории N - поливитамины, энтеросор-бенты, препараты для местного применения (табл. 3).

Таблица 3

№ п/п Группа У,% Е,% 1Ч,%

1 А 66,78 14,14 0,0

2 В 11,77 2,81 0,14

3 С 0,19 3,80 0,56

Итого 78,60 20,7 0,7

В группе А наиболее часто назначаемыми препаратами в группе А были экстракт корня солодки (62Д%) и поливитамины: витрум -46,4%, компливит - 41,4%, селмевит - 22,1%, мультитабс - 16,4%. Интересно то, что все эти препараты относятся к категории N. Из жизненно необходимых и важных ЛС лидировали ацикловир - 13,6%, микосист- 10,7%, ретровир - 10,7%. Необходимо отметить высокую частоту назначения препаратов категории N - экстракт корня солодки (62,1%), поливитамины (более 100%), рибоксин (10,0%), лактофильт-рум (8,6%). В группе Б наиболее часто назначаемыми ЛС были АРВ-препараты категории V комбивир (зидовудин/ламивудин) - 63,2%, калетра (лопинавир/ритонавир) - 40,2%, стокрин (эфавиренз) - 37,9%, эпивир (ламивудин) - 33,3%, а также компливит (категория Ы) и гепа-топротекторы эссливер - 31,0%, и фосфоглив - 24,1%. Следует отметить наличие обширного списка второстепенных ЛС и ЛС с недоказанной эффективностью: поливитамины (более 70%), рибоксин (9,2%), називин (5,7%).

Затем была определена доля АРВ-препаратов в структуре общих затрат на ЛС для лечения ВИЧ-инфекции. Также было определено соотношение затрат на отечественные и импортные АРВ-препараты в структуре общих затрат на АРВ-препараты при лечении пациентов групп А (п=140, за три года) и Б (п=87, за один год).

Группа А (п=140)

Группа Б(п=87)

58,6!

41,4

.« АРВ-препараты

а другие препараты |

2,6

■ АРВ-препараты

¡а другие препараты

97,4

Рис. I. Доля АРВ-препаратов в структуре общих затрат на лечение ВИЧ-инфекции

Затраты на АРВ-препараты составляют значительную часть от общих затрат на ЛС. При этом в группе А, где их применение ограничено и они назначаются главным образом женщинам для профилактики вертикального пути передачи ВИЧ, они составляют 41,4% от общей суммы затрат на ЛС. В группе же Б они составляют 97,4% от общих затрат, и затраты на другие ЛС по сравнению с ними несоизмеримо малы - 2,6%.

Группа А (п=140) Группа Б (п=87)

1,2

■ отечественные импортные

98,8

Рис. 2. Затраты на отечественные и импортные АРВ-препараты Доля отечественных препаратов в структуре общих затрат чрезвычайно мала: в группе А - 14,29%, в группе Б - 1,18%. Отечественная продукция представлена всего двумя ЛС из группы НИОТ: тимазид (зидовудин) и никавир (фосфазид). Этим и объясняется редкая частота назначения отечественных АРВ-препаратов (рис.2).

14,3

, к отечественные

импортные

Затем была проведена оценка качества проводимой терапии у пациентов исследуемых групп. В группе Б оценивали наличие замены

АРВТ и анализировали причины, ее вызывающие. За время проведения АРВТ у данной группы больных замена препаратов проводилась в 60,9% случаев. Основными ее причинами являлись неэффективность предшествующей терапии - 47,2%, отсутствие препарата в аптеке - 24,5%, перерыв в терапии - 9,4%, возникшие побочные эффекты - 7,5%, планируемая/возникшая беременность - 5,7%. Следует отметить, что довольно часто приходилось применять другие препараты из-за отсутствия ранее назначенных в аптеке центра СПИД, даже если они были достаточно эффективны у данного больного, что само но себе может в дальнейшем уменьшить список альтернативных ЛС и отрицательно сказаться на прогнозе заболевания в будущем.

Впоследствии были оценены лабораторные критерии (число СЭ4 и вирусная нагрузка), при которых больным была назначена АРВТ. Согласно большинству международных рекомендаций, терапию следует начинать при уровне СБ4 менее 350 кл/мкл и уровне вирусной нагрузки более 100 ООО копий/мл.

АРВТ назначалась пациентам с уровнем С04-клеток, равном 157,4±88,6. Данная цифра говорит о том, что назначение препаратов происходит со значительным опозданием и не может гарантировать хороших результатов лечения. При этом АРВТ назначалась как при довольно высоких значениях С04-клеток (406 кл/мкл - беременным женщинам для профилактики вертикального пути передачи ВИЧ), так и при критически низких - 8 кл/мкл. Средние значения вирусной нагрузки составляли 166481 копий/мл, что также свидетельствует о несвоевременном назначении АРВТ. Максимальные значения вирусной нагрузки, при которых были назначены АРВ-препарагы, составили 3548134 коп/мл; при таких высоких значениях очень высока вероятность развития тяжелых оппортунистических заболеваний и, как следствие, ухудшение прогноза для больного.

Также была оценена приверженность пациентов к лечению. Для хорошего прогноза необходимо, чтобы приверженность составляла >95%. Средняя приверженность, рассчитанная путем определения количества АРВ-препаратов, выданных пациенту за 12 месяцев лечения, составила 74,1%, что соответствует критерию низкого комплаен-са. По этой цифре уже можно делать некоторые отрицательные прогнозы относительно дальнейшего течения заболевания, т.к. при несоблюдении режима приема препаратов быстро развивается резистентность к АРВ-препаратам. При этом высокая приверженность отмеча-

лась у 33,3% пациентов, средняя - у 32,2% и низкая - у 34,5% пациентов. Таким образом, 66,7% пациентов не соблюдали режим приема АРВТ, предписанный врачом. Учитывая высокую способность ВИЧ к мутациям и развитию резистентности, а также довольно ограниченный арсенал АРВ-препаратов, можно говорить о неблагоприятном прогнозе заболевания в группе пациентов с низкой приверженностью.

Таблица 4

Факторы, влияющие на приверженность к лечению

фактор приверженность

Высокая Средняя(85 Низкая

(>95%) - 95%) (<85%)

Всего больных 29 (33,3%) 28 (32,2%) 30 (34,5%)

Возраст

до 30 лет 52,6% 21,0% 26,3%

более 30 лет 47,0% 20,4% 32,6%

Пол

мужской 44,2% 13,9% 41,9%

женский 54,5% 27,3% 18,2%

Социальное положе-

ние 53,1%* 28,6%* 18,3%*

работающие 44,7%* 10,5%* 44,8%*

неработающие

Семейное положение

женат/замужем 47,5% 30,0% 22,5%

холост/не замужем 51,1% 12,8% 36,1%

Употребление алкого-

ля 50,0% 33,3% 16,7%

нет 53,2% 17,0% 29,8%

иногда 31,58% 10,53% 57,89%

часто

Употребление ПАВ

да 25,0%* 0,0%* 75,0%*

нет 53,3%* 24,0%* 22,7%*

Стаж заболевания

до 10 лет 52,4% 11,8% 35,3%

10 и более лет 36,4% 30,3% 33,3%

Стадия заболевания

о ;> 50,0% 25,0% 25,0%

4А 42,2% 22,2% 35,6%

4Б 71,4% 9,5% 19.1%

4В 40,0% 40,0% 20.0%

Вирусный гепатит

да 47,6% 16,7% 35,7%

нет 51,1% 24,4% 24,5%

Кратность приема

АРВП 56,0%* 20,0%* 24,0%*

1 - 2 раза в сутки 8,3%* 25,0%* 66,7%*

более 2 раз в сутки

Примечание: * - р<0,05

Факторами, отрицательно влияющими на приверженность, были отсутствие работы, употребление ПАВ и кратность приема ВРВ-препаратов более 2 раз/сут (табл.4).

В результате анализа амбулаторных карг в исследуемых группах проведено соответствие стандартам лечения. Для этого использовались рекомендации ФНМЦ ПБ СПИД (ФГУН «Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора»), приказы Министерства здравоохранения и социального развития РФ №№ 474, 475 от 9 июля 2007 года «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным болезнью, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (при оказании специализированной помощи)», рекомендации ВОЗ. В группе А степень соответствия составилоа: по количеству применяемых препаратов 63,5%, по дозировке/длительности курса - 88,3%. В группе Б проведено соответствие стандартам лечения, которое в среднем составило: по количеству применяемых препаратов - 66,2%, по дозировке/длительности курса - 84,6%, по своевременности начала терапии - 45,0%, при этом своевременность начала терапии оценивалась по отношению к АРВТ (рис. 3).

Рис. 3. Соответствие стандартам лечения

Оценка эффективности и безопасности проводимой терапии

Для оценки эффективности проводимой терапии была отслежена динамика изменения уровня С04-лимфоцитов и ВН до лечения и через 12 месяцев после.

Таблица 5

Динамика уровня СР4-лимфоцитов до лечения и через 12 месяцев

количество С04-клеток до лечения через 12 месяцев Д,%

группа 1 (п=27) 190,66+69,68* 371,5+142,30* +95,85

группа 2 (п=25) 159,72+85,73** 284,92±199,16** +78,39

Примечание: * - р<0,001; ** - р<0,05 (в группах 1 и 2 до и после лечения)

В обеих группах уровень С04-клеток после лечения достоверно выше, чем в начале исследования, т.е. оба исследуемых препарата вызывали однонаправленное значимое повышение уровня С04-клеток. При сравнении результатов лечения пациентов между группами достоверных различий выявлено не было, хотя прирост у пациентов первой группы был несколько выше, чем у пациентов второй группы. Таким образом, нельзя судить о значительно большей эффективности того или иного препарата в сравниваемых группах (табл.5, рис.4).

500 Г*71"! шш

190,7

о

Я 159.7**

группа группа 1 2

Я до лечения " II через 12 месяцев

Примечание: * - р<0,001; ** - р<0,05 (в группах 1 и 2 до и после лечения) Рис. 4. Динамика уровня С04-клеток до лечения и через 12 месяцев

После лечения у большинства пациентов обеих групп вирусная нагрузка снизилась до неопределяемого уровня. Те больные, у которых не удалось максимально снизить концентрацию вируса в крови, в большинстве своем отличались низким уровнем приверженности. У таких людей сложно достичь положительных результатов в лечении (табл.6).

Таблица 6

Динамика уровня вирусной нагрузки у пациентов __групп 1 н 2 _

вирусная нагрузка группа 1(п=27) группа 2 (п=25)

до лечения после до лечения после

менее 150 копий/мл 4 (14,82%)* 20 (74,07%)* 15 (60,00%) 17 (68,00%)

до 100000 копий/мл 17 (62,96%)* 7 (25,93%)* 7 (28,00%) 7 (28,00%)

более 100000 копий/мл 6 (22,22%)* 0 (0,00%)* 3 (12,00%) 1 (4,00%)

Примечании: * - р<0,05 (в группе 1 до и после лечения)

Также было определено влияние приверженности на результаты лечения больных ВИЧ-инфекцией. Приверженность является основополагающим фактором удачи/неудачи терапии. Она определялась путем подсчета количества упаковок препаратов, выданных пациенту в год.

Таблица 7

Влияние приверженности на результаты лечения (прирост

СР4-клеток, %)

приверженность Группа 1 Группа 2

высокая (>95%), группа А 102,30%* 110,04%**

средняя (85 - 95%), группа Б 30,33%* 91,45%

низкая (<85%), группа В 51,57%* 79,30%**

Примечание: * - р<0,05 при сравнении групп А и Б, групп А и В; р<0,05 при сравнении групп А и В

Наиболее хорошие результаты, как и предполагалось, достигались при наличии у пациента высокой приверженности (> 95%). При этом разницы в результатах лечения между пациентами со средней и низкой приверженностью достоверно не отличались. Это в очередной раз подтверждает, что для успешного лечения необходим только высокий уровень комплаенса (> 95%). Следует также отметить,

что результаты лечения пациентов первой группы больше зависят от приверженности, нежели аналогичный показатель в группе 2 (табл.7).

Для оценки эффективности, а также безопасности проводимой АРВТ, было проведено исследование качества жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией. Для этого была использована общепризнанная методика с использованием 100-миллиметровой шкалы. Пациенту было предложено отметить состояние своего здоровья до лечения, на текущий момент и через год, гипотетически, при неизменном виде терапии (табл.8)

Таблица 8

Оценка качества жизни пациентов с ВИЧ-инфекцией (100-

миллиметровая шкала)

1 группа 2 группа

До лечения 28,5±17,9* 49±11,3

На текущий момент 41,4*20,5 51,2±7,4

Через год, гипотетически 65,2±16,9* 64,1±12,8

*- р<0,05

Из приведенных выше данных видно, что пациенты обеих групп отмечают улучшение самочувствия и качества жизни на фоне приема АРВ-препаратов. При этом, однако, это улучшение более выражено у пациентов первой группы, нежели второй (+12,9 и +2,2 мм соответственно). Пациенты обеих групп надеются на улучшение самочувствия и качества жизни, при этом величина этого улучшения сопоставима в обеих группах (65,2 и 64,1 мм), однако далека от высшей отметки в 100 мм.

Также пациентам исследуемых групп было предложено ответить на вопрос об удовлетворенности и эффективности проводимой АРВТ с позиции их субъективных ощущений. Из полученных результатов выяснилось, что 9,5% пациентов первой группы и 29,16% пациентов второй группы не удовлетворены проводимой АРВТ. При этом эффективность терапии как высокую охарактеризовали только 14,3% и 8,3% пациентов групп 1 и 2 соответственно.

Оценка безопасности проводимой терапии проходила в несколько этапов. На первом этапе оценивались субъективные жалобы пациентов на наличие/отсутствие побочных эффектов, их характер и степень выраженности (ПШОС-КФ). При этом следует сказать, что, согласно опросу, 70,4% пациентов первой группы и 84,0% пациентов второй группы отметили наличие у них хотя бы одного побочного эффекта. Чаще других встречались снижение концентрации внимания

(0,28 и 0,12 соответственно для групп 1 и 2), боль (0,57 и 0,45), кашель (0,61 и 0,5), изменения кожи (0,47 и 0,50), сонливость (0,42 и 0,08), метеоризм (0,09 и 0,5). Также были выявлены диарея (0,14 и 0,41), зуд (0,66 и 0,25), снижение аппетита (0,66 и 0,58). Обращает на себя наличие тревожно-депрессивных расстройств, таких, как апатия, снижение настроения (1,33 и 0,87 соответственно), беспокойство (0,28 и 0,33), раздражительность (0,38 и 0,25), нервозность (0,19 и 0,25). Достоверные различия в наличии и степени выраженности нежелательных реакций (р<0,05) были отмечены в отношении слабости/повышенной утомляемости (1,0 и 0,33 соответственно для групп 1 и 2), тошноты (0 и 1,04) и проблем со сном (0,28 и 0). Данные нежелательные реакции являются характерными для сравниваемых препаратов: слабость и проблемы со сном характерны для эфавиренца, а тошнота - для лопи-навира.

Затем оценивалось влияние ЛРВ-препаратов на клинические и биохимические показатели крови; в связи с их высокой токсичностью были оценены данные показатели до лечения и через 12 месяцев после его начала у пациентов исследуемых групп.

Согласно полученным результатам в обеих группах отмечалось достоверно значимое повышение уровня гемоглобина (+14,8 и +14,0% соответственно). У пациентов второй группы также возросло количество тромбоцитов (+15,0%). В группе 1 отмечено достоверное снижение уровня содержания общего белка в плазме (-13,2%, р<0,001), а также уровня содержания альбумина (-15,6%, р=0,001). Достоверно повысилось содержание общего холестерина (+15,9%, р=0,016), что является характерным для эфавиренца побочным эффектом. Среди остальных показателей можно отметить хоть и незначительное, но повышение активности АСТ (+21,1%). В группе 2 также отмечено достоверное снижение уровня содержания общего белка и альбумина (-13,7%, р=0,001 и -15,5%, р=0,015 соответственно). Значительно повысился и билирубин (+23,8%, р=0,02). Выявленные побочные эффекты не требовали коррекции дозы препаратов или их отмены и не приводили к госпитализации пациентов.

Нами была определена связь различных факторов (управляемых и неуправляемых) с результатом лечения (прирост С04-клеток) -табл. 9.

Таблица 9

Связь факторов с результатом лечения_

Фактор Прирост С04

Пол -0,01

Возраст 0,003

Соц. положение -0,12

Путь инфицирования 0,22*

Употребление ПАВ -0,20*

Употребление алкоголя -0,003

Курение -0,10

хвгс -0,34*

Приверженность 0,07

Витамины 0,02

Биопрепараты 0,01

Гепатопротекторы -0,16

АРВТ -0,35*

Прирост СБ4 1,00

Примечание: * - р<0,05

Из всех проанализированных факторов достоверную связь с результатом лечения имеют путь инфицирования (-0,22), употребление ПАВ (-0,20), наличие вирусного гепатита С (-0,34) и тип АРВТ (0,35). Пациенты, инфицированные парентеральным путем, имеют более низкие результаты лечения. Употребление ПАВ отрицательно влияет как на иммунитет, так и на приверженность к лечению. Хронический вирусный гепатит С негативно влияет на результаты лечения. Взаимосвязи курения и злоупотребления алкоголя с результатами лечения выявлено не было. При применении пациентами в составе схемы АРВТ эфавиренца достигались более высокие иммунологические показатели, нежели у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир.

Впоследствии методом регрессионного анализа были проанализированы те факторы, которые сами по себе не влияют на результаты лечения, но в совокупности с другими факторами оказывают данное влияние. При этом оценивалось воздействие как каждого фактора по отдельности, так и данной ассоциации в целом на результаты лечения.

Таблица 10

Ассоциации факторов, влияющих на результаты лечения

факторы R= 0,29 R2= 0,09 Adjusted R'= 0,025 F(3,45)=l,41 p<0,25 Std.Error of estimate: 123,17

Beta Std.Err. В Std.Err. «45) p-level

общее влияние 47,98 45,29 1,05 0,29

путь инфицирования 3,12 2,66 27,39 23,37 1,17 0,24

приверженность 2,86 2,57 25,25 22,72 1,11 0,27

гепатопротекто-ры -6,01 2,92 -52,11 25,38 -2,05 0,04

факторы R= 0,34 R2= 0,11 Adjusted R2= 0,06 F(3,48)=2,09 р<0,11 Std.Error of estimate: 118,55

Beta Std.Err. В Std.Err. t(48) p-level

общее влияние 45,00 37,36 1,20 0,23

употребление алкоголя 2,71 2,26 24,01 20,02 1,19 0,23

ХВГС -6,76 2,858 -59,34 25,04 -2,36 0,02

приверженность 4,01 1,94 35,84 17,32 2,06 0,04

факторы R= 0,33 R2= 0,11 Adjusted R2= 0,07 F(2,49)=3,14 p<0,05 Std.Error of estimate: 117,47

Beta Std.Err. В Std.Err. t(49) p-level

общее влияние 95,79 21,30 4,49 0,00004

приверженность 4,67 1,88 41,71 16,79 2,48 0,016

АРВТ -4,71 1,88 -41,74 16,68 -2,50 0,015

Примечание: И. - коэффициент ассоциации, Я - коэффициент детерминации

В результате регрессионного анализа было выявлено отрицательное влияние гепатопротекторов на результаты лечения. Достаточный комплаенс благоприятствовал хорошим результатам лечения (табл.10).

Клинико-экоиомическое исследование лечения ВИЧ-инфекции

Использовались методы «стоимость-эффективность» и «стоимость-полезность» при сравнении препаратов эфавиренц и лопина-вир/ритонавир. Также определяли инкрементальную стоимость и проводили математическое моделирование расходов на лечение ВИЧ-инфекции. Для анализа «стоимость-эффективность» использовались

прямые медицинские (диагностика и лечение, пребывание в стационаре) и немедицинские (транспортные расходы больного).

Для определения экономической эффективности применения АРВ- препаратов для лечения ВИЧ-инфекции был рассчитан коэффициент «стоимость-эффективность» - CER (cost-effectiveness ratio). За единицу эффективности был взят процент прироста С04-клеток за 12 месяцев по сравнению с исходными показателями. В числитель поместили среднюю арифметическую стоимость лечения ВИЧ-инфекции той или иной схемой АРВТ.

CER = С (t) / Ef где CER - соотношение «стоимость-эффективность», С (t) -затраты на ведение пациента, Ef - эффективность лечения.

Фармакоэкономический расчет показал, что наиболее затратным является лечение пациентов с использованием лопинави-ра/ритонавира. При этом, наоборот, индекс «стоимость-эффективность» оказался наименьшим в группе с применением эфа-виренца - 731 против 1646 у лопинавира/ритонавира (табл. 11). Приращение затрат на единицу эффективности - 915.

Коэффициент «стоимость-эффективность»

Таблица 11

груп- до лечения через 12 мес Д% к исходному стои- CER

па (M±s) (M±s) (эффективность) мость

лечения

1 190,7±69,7* 371,5+142,3* +94,8 69292 731

2 159,7+85,7* 284,9+199,2* +78,4 129054 1646

Примечание: * - р<0,001; ** - р<0,05 (в группах 1 и 2 до и после лечения)

Также было проведено изучение полезности применения препарата для больных с ВИЧ-инфекцией. Поэтому был рассчитан коэффициент «стоимость-полезность (утилитарность)».

CUR=C(t)/AQALY,

где CUR - соотношение «стоимость-полезность (утилитарность)», C(t) -затраты на ведение пациента за 12 месяцев, AQALY -прирост «полезности».

При расчете коэффициента «стоимость-полезность» учитывалось мнение пациента о состоянии здоровья через 12 месяцев после начала лечения с использованием 100-миллиметровой шкалы, где 0 -

плохое самочувствие, 1 - самое лучшее. После этого рассчитывался показатель ОАЬУ (рис.5.2).

0,414

0,022 ОА1_У

0,49

0,512

1111§|| я

группа 1

группа 2

в до лечения через 12 мес

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

Рис. 5. Динамика качества жизни у пациентов групп "1 и 2

Коэффициент «стоимость-полезность»

0,129 ОАЬУ

0,285

■

Таблица 12

03 с с о. и до лечения (М±в) через 12 мес (М±в) Д% к исходному (у ти л итар н о сть) стоимость лечения, руб ЛОАЬУ С1Ж

1 28,5±17,9 41,4±20,5 +45,3 69292 +0,129 537148

2 49±11,3 51,2±7,4 +4,5 129054 +0,022 5866091

Коэффициент «стоимость-полезность» был ниже в первой группе - 537148, чем во второй - 5866091 (табл.12). Приращение затрат на единицу полезности - 5328943.

По результатам моделирования, затраты на лечение с применением эфавиренца составили 34646000 руб в год, затраты с применением лонинавира/ритонавира - 64527000 руб. Низкая и очень низкая эффективность составила в группе эфавиренца 11%, в группе лонинавира/ритонавира - 52%. Экономия при использовании эфавиренца составила 29742980 руб

В нашем исследовании была проанализирована тактика ведения ВИЧ-инфицированных пациентов в реальной клинической практике, выявлены следующие ошибки лечения: позднее назначение АРВТ -55%, полипрагмазия - 35,1%. Выявлено, что приверженность пациентов к лечению, определенная путем расчета средней годовой дозы препаратов, находится на низком уровне - 74%; факторами, снижающими приверженность, являются отсутствие работы, употребление ПАВ и неудобство приема АРВ-препаратов (более 2 раз в сутки).

Определена структура затрат на лечение ВИЧ-инфекции, доля отечественных препаратов в структуре общих затрат, рациональность расходов. Оценена эффективность и безопасность препаратов из группы ННИОТ (эфавиренц) и ИП (лопинавир/ритонавир). Выявлены факторы, отрицательно влияющие на результаты лечения, общую заболеваемость и частоту госпитализации; к управляемым факторам, отрицательно влияющим на результаты лечения и частоту госпитализации, относятся употребление алкоголя и психоактивных веществ, курение, низкая степень приверженности к лечению, прием гепато-протекторов; к неуправляемым - мужской пол, парентеральный путь инфицирования, наличие вирусного гепатита С. Проведенное клини-ко-экономическое исследование показало преимущество препарата эфавиренц в дозировке 600 мг/сут по сравнению с лопинави-ром/ритонавиром в дозировке 800/200 мг/сут.

ВЫВОДЫ

1. Фармакотерапию ВИЧ-инфекции, соответствующую стандартам и рекомендациям, получают 69,5% пациентов. Основными недостатками лечения являются несвоевременное начало анти-ретровирусной терапии - 55%, полипрагмазия - 35,1%.

2. Приверженность к лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией, определенная путем расчета средней дозы за 12 месяцев, находится на низком уровне - 74%. Ведущими факторами, снижающими приверженность, являются отсутствие работы, употребление психоактивных веществ и неудобство приема антиретро-вирусных препаратов.

3. К управляемым факторам, отрицательно влияющим на результаты лечения и частоту госпитализации, относятся употребление алкоголя и психоактивных веществ, курение, низкая степень приверженности к лечению, прием гепатопротекторов; к неуправляемым - мужской пол, парентеральный путь инфицирования, наличие вирусного гепатита С.

4. При сравнительной оценке эффективности эфавиренца и лопи-навира/ритонавира оба препарата вызвали сопоставимое увеличение уровня С04-клеток и снижение уровня вирусной нагрузки. Побочные эффекты отмечены у 69% пациентов первой группы и у 71% пациентов второй группы. Выявленные побочные эффекты (кашель, изменения кожи, снижение концентрации внимания, диарея, метеоризм и др.) не оказывают влияния на приверженность и результаты лечения.

5. По данным ЛВС-анализа, наиболее затратными в терапии ВИЧ-инфекции являются антиретровирусные препараты, на их долю приходится 97,3% всех расходов, связанных с лечением; при этом доля отечественных антиретровирусных препаратов чрезвычайно мала - 1,2%. Затраты на второстепенные препараты составляют в группе А 20%, в группе Б - 1,5%. По данным показателей стоимости и полезности экономически более приемлемым является препарат эфавиренц в дозировке 600 мг/сут по сравнению с препаратом лопинавир/ритонавир в дозировке 800/200 мг/сут, Приращение затрат на единицу эффективности при применении эфавиренца составляет 915, на единицу полезности - 5328943. По данным математического моделирования также экономически более целесообразным является препарат эфавиренц.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать к использованию методы оценки уровня привер-

женности (расчет средней годовой дозы антиретровирусных препаратов).

2. Использовать результаты комплексного сравнительного клини-

ко-экономического анализа антиретровирусных препаратов при составлении лекарственных формуляров различных уровней.

3. Для оптимизации терапии ВИЧ-инфицированных пациентов и

более рационального использования финансовых ресурсов уменьшить назначение лекарственных препаратов, не влияющих на результаты лечения (поливитамины, иммуномодулято-ры).

Список работ, опубликованных по теме диссертации Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Мирошников, А. Е., Хохлов, А. JI. Фармакоэкономическос исследование лечения ВИЧ-инфекции // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2011. - № 7-8. - С. 52 - 55.

2. Мирошников, А. Е., Хохлов, А. Л., Антипова, Н. П. Оценка реальной практики лечения ВИЧ-инфекции // Ремедиум. -2011. - № 4 (170). - С. 149 - 152.

3. Мирошников, А. Е., Хохлов, А. Л., Антипова, Н. П. Влияние алкоголя и психоактивных веществ на приверженность и результаты лечения больных ВИЧ-ннфекцней Н Биомедицнна. -2010. -№ 3. - С. 102 -104.

4. Мирошников, А. Е., Антипова, Н. П. Оценка качества проведения антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов // Ремедиум. - 2011. - № 4 (170).- С. 132.

5. Мирошников, А. Е., Хохлов, А. Л., Антипова, Н. П. Особенности проведения антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов // Ремедиум. - 2011. - № 4 (170). - С. 161.

Статьи в научных сборниках и журналах

6. Мирошников, А. Е., Хохлов, А. Л., Антипова, Н. П. Фармако-эпидемиологическое исследование ВИЧ-инфекции (материалы научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России») // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - № 6. - С. 93 -94.

7. Мирошников, А. Е., Хохлов, А. Л., Антипова, Н. П. Сравнительный фармакоэкономический анализ антиретровирусной терапии стокрином и калетрой (материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии») // Вестник ВолГМУ. - 2010. - Приложение.-С. 62.

8. Мирошников, А. Е., Хохлов, А. Л. Влияние приверженности к лечению на клинические и лабораторные показатели у больных ВИЧ-инфекцией // Актуальные вопросы медицинской науки: сборник научных работ сотрудников Ярославской государственной медицинской академии, посвященный 65-

летию ЯГМА - Ярославль: ООО «ЯрМЕдиаГруп», 2009. - С. 136- 138.

9. Мирошников, А. Е. Оценка рациональности использования финансовых ресурсов при лечении больных ВИЧ-инфекцией // Актуальные вопросы медицинской науки: материалы научной конференции с международным участием. - Ярославль, 2011.-С.?

10. Мирошников, А. Е. Побочные эффекты антиретровирусных препаратов и методы борьбы с ними // Актуальные вопросы медицинской науки: материалы научной конференции с международным участием. - Ярославль, 2009. - С. 133 - 134.

11. Мирошников, А. Е. Отечественные антиретровирусные препараты: перспективы развития // Молодежь и общество. Современные научные подходы и инновационная практика в социальной сфере: материалы научно-практической конференции. - Ярославль, 2011. - С. 52 - 54.

12. Мирошников, А.Е., Хохлов, А.Л., Антипова, Н.П. Основные аспекты современной антиретровирусной терапии // Новости здравоохранения. - 2009. - Обзоры. - С.62-68.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АРВ - антиретровирусный препарат

АРВТ - антиретровирусная терапия

ACT - ас п артатам и н отр ан с ф е раз а

ВГВ - вирусный гепатит В

ВГС - вирусный гепатит С

ВИ - вирус иммунодефицита человека

ВЫ - вирусная нагрузка

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ИИ - ингибиторы интегразы

ИП - ингибиторы протеазы

ЛЖВС - лица, живущие с ВИЧ/СПИД

ЛС - лекарственное средство

НИОТ нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ОИ - оппортунистические инфекции

ПАВ - психоактивные вещества

ПИН - потребители инъекционных наркотиков

ПЭ - побочные эффекты

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

ЮНЭЙДС - международная организация «АнтиСПИД»

Мирошников Алексей Евгеньевич

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТЕРАПИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 09.10.2011 .Формат 60x92/16 Объем 2,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 301

Типография ЯГПУ

На сегодняшний день проблема ВИЧ/СПИДа представляет собой сложный социально-экономический, общественно-культурный, медицинский феномен, требующий многомерной ответной стратегии. В течение последних лет осуществлялось множество подходов в попытке сдержать рост числа случаев ВИЧ и минимизировать его негативные последствия как для отдельных лиц, так и для общества в целом (Таишева Л.А, 2007). На раннем этапе эпидемии считалось, что ВИЧ/СПИД в основном распространяется среди уязвимых групп населения, таких, как потребители инъекционных наркотиков, мужчины, имеющие сексуальные отношения с мужчинами, или лица, оказывающие платные сексуальные услуги. В реальности же СПИД не щадит ни детей, ни родителей, ни социально обеспеченную категорию людей, известных артистов и спортсменов. Болезнь поражает прежде всего людей в репродуктивном и наиболее трудоспособном возрасте, имеет пожизненный характер и протекает с потерей трудоспособности в течение нескольких лет. Во многих странах людские потери уже в ближайшее время будут одной из основных причин, которые могут привести к упадку экономики и к социальной нестабильности (Наркевич М. Н., 2006).

Своевременное применение препаратов, подавляющих размножение ВИЧ (антиретровирусная терапия), в сочетании с профилактикой и лечением оппортунистических заболеваний позволяет восстановить иммунную систему, предупредить развитие оппортунистических заболеваний (или привести к их исчезновению, если они уже появились), сохранить трудоспособность и улучшить качество жизни людей, зараженных ВИЧ (Покровский В. В. и др., 2005). Однако, несмотря на выдающиеся достижения в области применения антиретровирусных препаратов, в лечении ВИЧ-инфекции остается еще много вопросов. Многие препараты обладают сильными побочными эффектами, которые могут меняться в зависимости от применяемых комбинаций и других условий. Поэтому одним из важнейших моментов современного лечения

ВИЧ/СПИД является выбор наиболее эффективных препаратов и их комбинаций с подбором наиболее экономически выгодных вариантов (современная АРВТ требует значительных финансовых затрат), учитывая также при этом и безопасность лекарственных средств. Все это сможет уменьшить прямые и косвенные затраты на лечение.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оптимизировать тактику ведения больных ВИЧ-инфекцией на основании фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить тактику ведения больных ВИЧ-инфекцией в реальной клинической практике; определить соблюдение стандартов лечения при ведении пациентов с ВИЧ-инфекцией.

2. Проследить динамику течения заболевания (изменение вирусной нагрузки и числа С04-лимфоцитов) в зависимости от приверженности к лечению; определить факторы, влияющие на приверженность.

3. Оценить сравнительную эффективность и безопасность препаратов из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфави-ренц) и ингибиторов протеазы (лопинавир/ритонавир).

4. Провести фармакоэкономический анализ терапии ВИЧ-инфекции -ABC, VEN, частотный анализ, анализ «стоимость - эффективность» и «стоимость - полезность», определить затраты на единицу эффективности (инкрементальная стоимость).

5. Установить прогностические критерии эффективности лечения в зависимости от социальных, клинических и лекарственных факторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в Россини дан фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический анализ (ABC, VEN - анализ, анализ «стоимость - эффективность», анализ «стоимость - полезность») лечения ВИЧ-инфекции. В сравнительном исследовании определена эффективность антиретровирусных препаратов различных групп, при этом учтены и побочные эффекты применявмых лекарственных средств. Определена зависимость улучшения самочувствия пациентов от различных факторов (управляемых и неуправляемых). Определены влияние приверженности к терапии на результаты лечения и факторы, определяющие приверженность.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Подбор наиболее оптимальной тактики ведения больных ВИЧ-инфекцией приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов, улучшает ее качество, сохраняет и восстанавливает трудоспособность в максимально короткие сроки, что увеличивает фармакоэкономическую эффективность лечения таких больных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Фармакотерапию ВИЧ-инфекции, соответствующую стандартам и рекомендациям, получают 69,5% пациентов. Основными недостатками лечения являются: несвоевременное начало антиретровирусной терапии - 55%, поли-прагмазия -35,1%.

2. Приверженность к лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией находится на низком уровне - 74,1%, что отрицательно сказывается на прогнозе заболевания; ведущими факторами, отрицательно влияющими на приверженность, являются отсутствие работы, употребление психоактивных веществ и кратность приема антиретровирусных препаратов более 2 раз в сутки.

3. При сравнительной оценке эффективности эфавиренца и лопинави-ра/ритонавира оба препарата вызывали сопоставимое увеличение уровня С04-клеток и снижение уровня вирусной нагрузки. При оценке показателей «стоимость-эффективность» и «стоимость-полезность» экономически более приемлимым был эфавиренц в дозировке 600 мг/сут.

4. Отмечается очень высокая частота применения лекарственных препаратов, относящихся к категории второстепенных и средств с недоказанной эффективностью. В связи с этим существенно увеличиваются расходы на лечение ВИЧ-инфекции.

5. Наиболее затратными в терапии ВИЧ-инфекции являются антиретро-вирусные препараты, на их долю приходится 97,4% всех расходов, связанных с лечением; при этом доля отечественных АРВ-препаратов чрезвычайно мала - 1,2%.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

153 ВЫВОДЫ

1. Фармакотерапию ВИЧ-инфекции, соответствующую стандартам и рекомендациям, получают 69,5% пациентов. Основными недостатками лечения являются: несвоевременное начало антиретровирусной терапии - 55%), полипрагмазия - 35,1%.

2. Приверженность к лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией, определенная путем расчета средней дозы за 12 месяцев, находится на низком уровне - 74%. Ведущими факторами, снижающими приверженность, являются: отсутствие работы, употребление психоактивных веществ и неудобство приема антиретровирусных препаратов.

3. К управляемым факторам, отрицательно влияющим на результаты лечения и частоту госпитализации, относятся употребление алкоголя и психоактивных веществ, курение, низкая степень приверженности к лечению, прием гепатопротекторов; к неуправляемым - мужской пол, парентеральный путь инфицирования, наличие вирусного гепатита С.

4. При сравнительной оценке эффективности эфавиренца и лопинави-ра/ритонавира оба препарата вызвали сопоставимое увеличение уровня СЭ4-клеток и снижение уровня вирусной нагрузки. Побочные эффекты отмечены у 69% пациентов первой группы и у 71% пациентов второй группы. Выявленные побочные эффекты (кашель, изменения кожи, снижение концентрации внимания, диарея, метеоризм и др.) не оказывают влияния на приверженность и результаты лечения.

5. По данным АВС-анализа, наиболее затратными в терапии ВИЧ-инфекции являются антиретровирусные препараты, на их долю приходится 97,3%) всех расходов, связанных с лечением; при этом доля отечественных антиретровирусных препаратов чрезвычайно мала - 1,2%. Затраты на второстепенные препараты составляют в группе А 20%, в группе Б - 1,5%. По данным показателей стоимости и полезности экономически более приемлемым является препарат эфавиренц в дозировке 600 мг/сут по сравнению с препаратом лопинавир/ритонавир в дозировке 800/200 мг/сут. Приращение затрат на единицу эффективности при применении эфавиренца составляет 915, на единицу полезности - 5328943. По данным математического моделирования также экономически более целесообразным является препарат эфавиренц.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать к использованию методы оценки уровня приверженности (расчет средней годовой дозы антиретровирусных препаратов).

2. Использовать результаты комплексного сравнительного клинико-экономического анализа антиретровирусных препаратов при составлении лекарственных формуляров различных уровней.

3. Для оптимизации терапии ВИЧ-инфицированных пациентов и более рационального использования финансовых ресурсов уменьшить назначение лекарственных препаратов, не влияющих на результаты лечения (поливитамины, иммуномодуляторы).