Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакоэпидемиологический анализ и изучение комплаентности к антитромбоцитарным препаратам при терапии пациентов, перенесших острый коронарный синдром, на амбулаторном этапе

На правах рукописи

БАГЛИКОВ Андрей Николаевич

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛАЕНТНОСТИ К АНТИТРОМБОЦИТАРНЫМ ПРЕПАРАТАМ ПРИ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ, НА АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПЕ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2015

005558705

Смоленск — 2014

005558705

Работа выполнена в государственном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, на кафедре клинической фармакологии

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Рафальский Владимир Витальевич

Официальные оппоненты:

Хохлов Александр Леонидович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра клинической фармакологии с курсом института последипломного образования, заведующий

Ушкалова Елена Андреевна - доктор медицинских наук, доцент, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации, кафедра общей и клинической фармакологии, профессор

Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии Института профессионального образования.

Защита состоится 2015 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.097.02 при государственном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, на сайте http://wwvv.sgma.info

Автореферат разослан « 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Яйленко Анна Андриановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), вопреки непрерывному совершенствованию методов диагностики и лечения, остаются важнейшей медико-социальной проблемой здравоохранения и одной из наиболее частых причин смертности трудоспособного населения в большинстве стран мира [World Health Organization, 2011].

В структуре смертности от различных ССЗ около половины всех случаев (45%) составляет смерть от острого коронарного синдрома (ОКС), который включает инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом (ИМ СП ST) или без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) и нестабильную стенокардию (НС) [Rosengren A., et al., 2006].

Россия по смертности от ОКС занимает лидирующие позиции среди других стран [Явелов И.С., 2003]. Если в развитых странах Западной Европы и Северной Америки за последние 20-30 лет отмечается постоянная тенденция к снижению смертности от ОКС, то в нашей стране она неуклонно растет [Эрлих А.Д., Грацианскнй Н А., 2012].

Следует отметить, что первый год после перенесенного ОКС является наиболее критичным в жизни пациентов. Это связано с тем, что у пациентов, перенесших ОКС, после выписки сохраняется высокий риск рецидива коронарного события [Norris R.M., et al., 1984; Оганов Р.Г. и др., 2007]. Установлено, что частота смертельных исходов в течение первых 12 месяцев после перенесенного ОКС составляет 10,9% [Janion М., Kurzawski J., 2000]. Улучшить прогноз у больных, перенесших ОКС, позволяет лишь рациональная медикаментозная терапия, направленная на поддержание восстановленного коронарного кровотока [Bjorck L., et al., 2011].

Назначение антитромбоцитарных препаратов (АТП) — один из самых эффективных подходов в профилактике ССО. Результаты двух крупнейших мета-анализов Сообщества исследователей по антитромботической терапии (Antitrombotic Trialists Collaboration), оценивших результаты, соответственно, 145 и 287 рандомизированных клинических исследований (РКИ) с участием более 200 тыс. пациентов убедительно показали, что АТП (преимущественно ацетилсалициловая кислота - АСК) достоверно снижают риск рецидивов ССО, в том числе фатальных сердечно-сосудистых событий у лиц, перенесших в прошлом ОКС [Antitrombotic Trialists Collaboration, 1994,2002].

Тем не менее, в реальной клинической практике, как показывают результаты многочисленных зарубежных фармакоэпидемнологических исследований, АТП в целях вторичной профилактики ССО у пациентов, перенесших ОКС, применяются недостаточно часто [Kinsman L.D., et al., 2009; Chew DP., et al., 2008]. В России крупных фармакоэпидемнологических исследовашш, направленных на изучение особенностей применения АТП на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших ОКС, не проводилось. В связи с чем существует необходимость современных данных о сложившейся практике применения АТП в РФ у пациентов, перенесших ОКС, на амбулаторном этапе. Получение подобных данных позволит оптимизировать фармакотерапию и разработать практические рекомендации.

Актуальность подобных исследовании определяется также тем фактом, что в последнее время остро обозначилась проблема неадекватного использования АТП (главным образом АСК) пациентами, особенно при длительном профилактическом приеме. По данным обсервационного исследования REACH Registry, лишь 67,4% больных, перенесших ОКС, принимают АСК [Bhatt D.L., et al., 2006]. Приверженность пациентов к длительному приему АСК в условиях нашей страны изучена мало.

В связи с этим является актуальным изучение сложившейся практики применения АТП у пациентов, перенесших ОКС, на амбулаторном этапе, а также исследование компетентности данных пациентов к длительному применению АСК.

Степень разработанности темы

Вопросы оптимизации антнтромбоцитарной терапнн пациентов, перенесших ОКС, освещены в работах отечественных и зарубежных ученых (Оганов Р.Г., Эрлнх А.Д., Грацианский Н А., Явелов И.С., Булахова Е.Ю., Zaninelli A., Lanas A., Wood D.A., Hasdai D., Budaj А. и др.). Объектом исследования большинства отечественных исследований, посвященных изучению практики применения лекарственных средств, в том числе антитромботических, при ОКС, являлись госпитализированные пациенты с ОКС (Явелов И.С., Эрлих АД , Грацианский Н.А.). Особенности амбулаторного лечения пациентов, перенесших ОКС, а также вопросы комплаентности к длительному приему АТП в нашей стране изучены недостаточно и ограничиваются единичными исследованиями (Эрлих А.Д.).

В диссертации приведены результаты анализа реальной клинической практики применения антитромбоцитарных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших ОКС, а также результаты исследования комплаентности пациентов, перенесших ОКС, к длительному профилактическому приему ацетилсалициловой кислоты, определены основные направления по оптимизации антнтромбоцитарной терапии на амбулаторном этапе пациентов, перенесших ОКС, предложены подходы к повышению комплаентности к длительному приему антитромбоцитарных препаратов у пациентов, перенесших ОКС.

Цель исследования - на основе фармакоэпидемиологнческого анализа и изучения комплаентности разработать рекомендации по оптимизации антнтромбоцитарной терапии на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших острый коронарный снпдром.

Задачи исследования

1. Определить сложившуюся в отдельных регионах РФ практику применения антитромбоцитарных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.

2. Изучить распространенность факторов риска гастротоксических осложнений антитромбоцитарных препаратов у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.

3. Оценить соответствие применяющихся на амбулаторном этапе в отдельных регионах РФ режимов антнтромбоцитарной терапии у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, современным отечественным и зарубежным рекомендациям.

4. Изучить комплаентиость пациентов, перенесших острый коронарный синдром, к длительному приему ацетилсалициловой кислоты.

5. Оценить качество кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты разных производителей на основании теста растворимости их в кислой и щелочной средах.

6. Определить возможность применения технологии CMC-оповещений для повышения комплаентности к терапнн антитромбоцитарными препаратами.

7. Предложить подходы к повышению комплаентности к длительному приему антитромбоцитарных препаратов у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.

Научная повита исследования

В ходе исследования впервые:

- в отдельных регионах РФ проанализирована реальная клиническая практика применения антитромбоцитарных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, и ее соответствие современным отечественным и зарубежным рекомендациям;

- изучена комплаентиость пациентов, перенесших острый коронарный синдром, к длительному профилактическому приему ацетилсалициловой кислоты;

апробирована методика повышения комплаентноети к терапии антитромбоцнтарнымн препаратами с применением информационной технологии - СМС-оповещеннй.

Теоретическая и практически! значимость работы

1. Разработаны предложения по оптимизации антитромбоцитарнон терапии на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, с учетом ошибок, выявленных в ходе фармакоэпндемиологического анализа.

2. Предложены подходы к повышению комплаентноети к длительному приему антнтромбоцитарных препаратов у пациентов, перенесших острый коронарный синдром.

Методология н методы исследования

В качестве методологической базы использовались фундаментальные труды зарубежных и отечественных ученых в области фармакоэпиде.миологни, клинической фармакологии и медицинской статистики.

Для решения поставленных задач использовались следующие методы исследования: фармакоэпидемиологический, описательный, опроса.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Сложившаяся практика применения антнтромбоцитарных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, в 12,3% случаев соответствует современным отечественным (ВНОК, 2006, 2007) и североамериканским (AHA/ACCF, 2007, 2008; ACCF/ACG/AHA, 2008) рекомендациям, в 10,9% случаев -европейским (ESC, 2008) рекомендациям.

2. Наиболее частыми ошибками при назначении антнтромбоцитарных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, являются: низкая частота назначения двойной антиагрегантной терапии, использование неадекватных доз ацетилсалициловой кислоты, низкая частота применения ингибиторов протоновой помпы для профилактики гастротоксических осложнении у пациентов умеренного и высокого риска НПВС-гастропатин.

3. У пациентов, перенесших острый коронарный синдром, отмечается низкая комплаентность к длительному профилактическому приему ацетилсалициловой кислоты.

4. Перспективными методами, направленными на повышение комплаентноети к долгосрочной терапии ацетилсалициловой кислотой, являются: использование кишечнорастворнмых форм ацетилсалициловом кислоты, применение технологии СМС-оповещений о приеме препарата.

Степень достоверности н апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования достигнута за счет применения в качестве методологической базы фундаментальных трудов зарубежных и отечественных ученых в области фармакоэпидемнологин, клинической фармакологии н медицинской статистики.

Результаты диссертационной работы представлены на Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013 г.), на IV областном научно-практическом заседании фармацевтических работников Смоленской области (Смоленск, 2011 г.), на заседании кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО СГМА Мннздравсоцразвитня (Смоленск, 2011 г.), 39-ой конференции молодых ученых Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск, 2011 г.), на I межрегиональной научно-практической конференции

«Актуальные вопросы фармации» (Брянск, 2012), на совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармаколопш, фармакологии с курсом фармации факультета повышения квалификации и терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава РФ (Смоленск, 2014).

Внедрение результатов в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены в работу ОГБУЗ «Поликлиника № 1» г. Смоленска, ОГБУЗ «Поликлиника № 4» г. Смоленска, Смоленской областной консультативной поликлиники.

Результаты работы используются в учебном процессе при проведении занятий с врачамн-ннтернами и клиническими ординаторами кафедр клинической фармакологии и терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 12 научных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем и диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 26 рисунками. Библиографический список включает 145 источников, в том числе 21 отечественных и 124 иностранных.

Личное участие автора

Личный вклад диссертанта состоит в выполнении всех этапов научно-исследовательской работы: разработка протокола фармакоэпидемиологнческого исследования, индивидуальной регистрационной карты (ИРК), анкет для опроса пациентов, проведение анализа первичной медицинской документации, заполнение ИРК, выполнение тестирования платформ для отправки CMC-напоминаний, проведение статистическая обработка полученных данных, анализ результатов исследования, подготовка научных публикации и выступлений, отражающие результаты исследования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнялась по плану научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава РФ (номер государственной регистрации темы ВНИТЦ 01201167435) в период с 2010 по 2012 годы.

Диссертационная работа выполнялась в 4 этапа. На первом этапе было проведено многоцентровое ретроспективное фармакоэпидемиологнческое исследование, в котором были изучены клинические и демографические характеристики популяции больных ОКС, а также практика применения АТП на амбулаторном этапе терапии пациентов, перенесших ОКС. На втором этапе было проведено анкетирование пациентов, перенесших ОКС, с целью

6

изучения комилаентиости к длительной терапии АСК. На третьем этапе оценивалось качество кишечнорастворимых форм АСК (КР АСК) разных производителей на основании теста растворимости их в кислой и щелочной средах. На четвертом этапе изучалась возможность применения технологии СМС-оповещений для повышения комплаентности к длительному приему АСК у пациентов, перенесших ОКС.

Фармакоэпидемиологическое исследование.

С целью изучения особенностей назначения врачами амбулаторных ЛПУ антитромбоцитарных препаратов для терапии namieirroB, перенесших ОКС, было проведено многоцентровое ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование типа «поперечного среза». Данное ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование проводилось с 1 декабря 2010 г. по 5 октября 2012 г. в амбулаторно-поликлинических учреждениях трех городов Российской Федерации: Смоленск (Поликлиники №1,4,6), Брянск (Поликлиники №1,4,5,6,7) и Курск (Поликлиники №5,7). Объектом исследования были пациенты старше 18 лет, перенесшие ОКС (ОКС с подъемом сегмента ST, ОКС без подъема сегмента ST или нестабильная стенокардия) в течение последних 6 месяцев до включения в исследование и находившиеся на амбулаторном лечении в поликлиниках РФ. В ходе исследования был выполнен анализ амбулаторных карт, а также выписных эпикризов из историй болезни пациентов, описывающих последнюю госпитализацию по поводу ОКС. Полученные данные вносились в индивидуальную регистрационную карту (ИРК), содержащую следующие разделы: демографические и антропометрические данные, анамнез сердечно-сосудистых и других сопутствующих заболеваний, фармакотерапия, рекомендованная при выписке из стационара во время последней госпитализации и назначенная в поликлиниках через 6 месяцев после выписки на момент анализа амбулаторных карт, факторы риска гастротокснческнх осложнений АТП.

Полученные данные о частоте и режиме назначения АТП у пациентов, перенесших ОКС, на амбулаторном этапе сравнивались с североамериканскими, европейскими и отечественными рекомендациями, предсташтеннымн ниже:

• Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation, ESC. 2008.

• Focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction. ACC/AHA, 2008

• Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. ACC/AHA, 2007.

• Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. ВНОК, 2007

• Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. ВНОК, 2006

• Expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. ACCF/ACG/AHA, 2008.

Вышеперечисленные рекомендации использовались в связи с тем, что более поздние версии данных документов (2011, 2012, 2013 гг.) на момент сбора первичной документации не были опубликованы.

Изучение комплаентности пациентов, перенесших ОКС, к приему АСК.

Исследование проводилось в 2010-2012 гг. в трех городах Российской Федерации: Смоленск, Брянск и Курск. Объектом исследования были пациенты, соответствующие критериям включения: возраст старше 18 лет, указание на перенесенный ОКС, профилактический прием АСК.

В ходе опроса были проанкетированы 757 нациенгов из 3 городов Российской Федерации (Брянск, Курск, Смоленск). Для опроса использовалась специально разработанная анкета, в которой содержалась информация о респонденте (демографические данные, социально-экономический статус, проводимая сопутствующая терапия, анамнез заболеваний и др.), вопросы, оценивающие особенности терапии АСК, такие как длительность приема,

доза, кратность и др., а также вопросы, выявляющие отношение пациентов к длительному профилактическому приему АСК.

Учитывая, что одной из наиболее частых причин нарушения режима приема АСК является развитие гастротоксических осложнений, в исследовании сравнивалась частота приостановки приема АСК в связи с развитием различных проявлений НПВС-гастропатии в трех группах в зависимости от лекарственной формы АСК, принимаемой в течение последних 6 месяцев: кишечнорастворимая форма АСК (КР АСК), буферизованная форма АСК (БФ АСК) и «обычная» АСК. В сравнительный анализ не были включены респонденты, принимавшие АСК менее 6 месяцев и заменившие препарат АСК в течение последних 6 месяцев.

Изучение качества КР АСК разных производителей с использованием теста «растворение».

С целью изучения качества КР АСК разных производителей было проведено исследование с использованием теста «растворение». Исследования по тесту «Растворение» проведены согласно НД 42-12959-03 «Аспирин кардио®». Для сравнения в пследовании использовали КР формы АСК отечественных и зарубежных производителей: «Аспирин Кардио®» 100 мг (Bayer AG, Германия), «Тромбо АСС®» 100 мг (Lannacher Heilmittel GmbH, Австрия), «АСК-Кардио®» 100 мг (ЗАО Медисорб, РФ) и «Аспикор®» 100 мг (ЗАО Вертекс, РФ). Серия каждого наименования включала 6 таблеток. Каждую серию растворяли в кислой и щелочной средах. Расчет показателей нонизации для каждой серии производился через заданные интервалы отбора проб в кислой и щелочной средах. В исследовании применялись: ультразвуковая баня, потенциометр, тестер растворимости «лопастная мешалка» DT-700 Erweca (Германия), раствор 0,1M HCL, фосфатный буфер рН=6,8.

Количественное определение высвободившегося в раствор АСК в пробах, отобранных через заданные интервалы времени, проводили на спектрофотометре СФ-2000-02 при длине волны 280 нм. На основании полученных данных строились профили высвобождения, которые подвергались статистической обработке. Результаты сопоставляли с требованиями НД №42-12959-03. В случае несоответствия требованиям испытания для таких таблеток повторялись несколько раз до получения однородной выборки.

Применение информационных технологий для повышения комплаентности к АСК.

Для изучения возможности применения информационных технологий (СМС-оповещення) для повышения комплаентности к приему АСК у пациентов, перенесших ОКС, в 2012 г было проведено исследование, состоящее из двух частей. В первой части пациентов, включенных в исследование н подписавших форму информированного согласия, регистрировали в базе данных на специально разработанном сайте в сети Интернет (www.dosesms.ru). После регистрации на сайте всем пациентам ежедневно в течение месяца на мобильный телефон отправлялись короткие текстовые сообщения с напоминанием о необходимости принять в заданное время препарат АСК в установленной дозе. Пример: «Дата: 14.10.12, время: 20:00. Примите Аспирин кардио 1 таблетку (100 мг) в 21:00». Во второй части исследования пациентам предлагалось заполнить анкету для оценки отношения пациентов к технологии СМС-напоминанни.

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием пакета статистических программ PASW STATISTIC — 18.0. Описательная статистика выполнялась для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной (качественный/количественный). Качественные признаки представлялись в виде долей (в %) и абсолютных чисел, количественные — в виде минимального и максимального значения, среднего арифметического, ошибки среднего. Оценку статистической значимости различий между средними значениями проводили по t-крнтерию Стьюдента. Статистическую

значимость различий между частотами признака в группах определяли с помощью критерия у! Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение

Сложившаяся практика применения АТП на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших ОКС.

Всего в исследование было включено 1068 пациентов. Из них 654 (61,2%) составили мужчины, 414 (38,8%) - женщины. Средний возраст пациентов составил 60,2±10,4 лет у мужчин и 66,7±10,7 лет у женщин. По данным выписных эпикризов из стационаров, где пациенты проходили лечение по поводу последнего эпизода ОКС, наиболее распространенной формой ОКС был ИМ БП ЭТ - 568 (53,2%). 439 (41,1%) пациентов перенесли ИМ П 8Т, 61 (5,7%) пациент - НС.

По результатам настоящего исследования, при выписке из стационара АСК была рекомендована 1038 (97,2%) пациентам, перенесшим ОКС. В поликлиниках частота назначения АСК составила 89,7%. При этом следует отметить, что ни в выписных эпикризах, ни в амбулаторных картах включенных в исследование пациентов указаний на непереносимость или противопоказания к приему АСК выявлено не было (рисунок 1).

Клопидогрел при выписке из стационара был рекомендован для длительного приема 686 (64,2%) пациентам, перенесшим ОКС (рисунок 1). Врачи амбулаторных ЛПУ назначали клопидогрел значительно реже - в 405 (37,9%) случаях. Во всех случаях, как после выписки из стационара, так и на амбулаторном этапе, клопидогрел назначался исключительно в

комбинации с АСК, как неотъемлемый компонент двойной антиагрегантной терапии.

%

120 100 80 60 40 20 о

* Стационар ; Поликлиника

64,2

АСК

37,9

Ююпидогрел+АСК

Рис 1. Частота назначения АСК и клопидогрелау пациентов, перенесших ОКС (п-1068)

Наиболее часто назначаемыми препаратами АСК после выписки из стационара были кишечнорастворимые формы (ТромбоАСС, Аспирин кардио, АСК-кардио). рекомендованные в 433 (41,8%) случаях, буферизованная АСК (Кардиомагнил) - 331 (31,9%), а также «обычная», так называемая небрендированная, форма АСК - 274 (26,4%) (рисунок 2).

я Буферизованная АСК ■КРАСК ш "Обычная" АСК

Поликлиника

Стационар

Рис. 2. Частота назначения рагтчных лекарственных форм АСК пациентам, перенесшим ОКС.

Среди препаратов клопидогрела, рекомендованных врачами при выписке из стационара, в 331 (48,3%) случае был назначен оригинальный препарат (Плавике), в остальных случаях - генерики.

Наиболее распространенная суточная доза АСК, рекомендованная врачами как стационаров, так и амбулаторных ЛПУ. находилась в дапазоне 75 — 150 мг/сут (961 (92,6%) и 805 (84,0%) соответственно) (рисунок 3). В то же время 37 (3,6%) врачей стационаров и 56 (5,8%) врачей амбулаторного профиля назначали АСК в дозе >150 мг/сут. Дозу АСК <75 мг/сут использовали 39 (3,8%) врачей стационаров и 98 (10,2%) врачей поликлиник. Клопидогрел в 100% случаях назначался в дозе 75 мг/сут.

%

50 75 100 125 150 250 325 500

Рис 3. Частота назначения различных суточных доз АСК пациентам, перенесшим ОКС

Среди пациентов, получавших антнагрегантную терапию в целях вторичной профилактики ОКС на амбулаторном этапе, у 95,9% больных были выявлены дополнительные факторы риска развития нежелательных лекарственных реакций со стороны ЖКТ (рисунок 4). Причем доля пациентов, у которых одновременно было зафиксировано 3 и более факторов риска составила 10,3%.

Прием ОАК I 0,4 "Язвенный анамнез" ШШ1 8,2 Прием НПВС ШЯ 9,7

Двойная антиагрег. терапия МММ 42,3

Возраст >65 лет ЦПИд^НМИНН: 69,6

0 10 20 30 40 50 60 70 80 %

Рис. 4. Распространенность факторов риска гастротоксичности АТП в изучаемой популяции (п=958)

По данным нашего исследования, в изучаемой популяции язвенной болезнью желудка или 12 пк страдали 97 (9,1%) пациентов. При этом 56 (57,7%) из них при выписке из стационара был рекомендован прием АСК. В поликлиниках таким пациентам АСК назначалась значительно чаще - 79 (81,4%). Двойная антиагрегантная терапия данным пациентам рекомендовалась достаточно редко как при выписке из стационара - 3 (3,1%), так и на амбулаторном этапе - 5 (5,2%).

В ходе нашего исследования было установлено, что в 10,1% случаев пациентам изучаемой популяции, назначались препараты, способные потенциировать гастротоксический эффект АТП - оральные антикоагулянты (OAK) (0,4%) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (9,7%).

Препараты группы OAK, по итогам исследования, назначались пациентам, страдающим фибрилляцией предсердий (ФП). Других показаний для назначения OAK зарегистрировано не было. Среди пациентов, перенесших ОКС, ФП страдали 113 (10,6%) больных. Из них 98,2% имели высокий риск системных тромбоэмболии (балл по шкале CHA2DS2-VASC >2), что является абсолютным показанием для назначения OAK . По результатам исследования терапию OAK получали лишь 17 (1,6%) пациентов изучаемой популяции, что составляет 15,0% всех больных с ФП (рис. 9). Из них 4 (3,5%) пациента получали OAK в комбинации с АСК, 13 (11,5%) пациентов - монотерапию OAK. Большая часть пациентов с установленным диагнозом ФП - 96 (85,0%) получали антиагрегантную

терапию (рисунок 5).

%

й Стационар Поликлиника

И'5 35

АСК ACK+клопцдогрель OAK АСК+ОАК

Рис. 5. Структура антитромботической терапии у пациентов с ФП, перенесших ОКС

(П=пз).

В изучаемой популяции НПВС для длительного использования назначались в 93 (8,7%) случаях. Причем все пациенты, которым были назначены НПВП, получали антиагрегантную терапию: 86 (92,5%) пациентов находились на монотерапни АСК, 7 (7,5%) пациентов получали двойную антиагрегантную терапию. Среди пациентов, принимавших АТП и НПВС, язвенную болезнь желудка или 12 пк в анамнезе имели 3 (3,2%) больных, хронический эрозивный гастрит - 12 (12,9%) пациентов.

Не менее значимыми и также требующими дополнительного внимания амбулаторных врачей являются такие факторы риска гастротоксических осложнений АТП, как женский пол (34,7%), возраст>65 лет (69,6%), курение (33,8%), а также инфицирование Н. pylori. В ходе исследования оценить распространенность инфицирования Н. pylori в изучаемой популяции не представлялось возможным, т.к. ни в одной амбулаторной карте пациентов с язвенным анамнезом не было указаний на проведение диагностических процедур в отношении выявления Н. pylori.

Медикаментозная коррекция гастропатии у пациентов, получавших антиагрегантную терапию, проводилась лишь в 98 (10,2%) случаях. При этом во всех случаях единственным методом коррекции являлось назначение препарата группы ингибиторов протоновой помпы (ИПП) - омепразола. Иные средства медикаментозной профилактики не использовались.

Следует отметить, что профилактический прием ИПП не всегда применялся даже у пациентов, подверженных наибольшему риску гастротоксических осложнений £3 факторов риска) на фоне терапии АТП: только в 28 (28,3%) случаях данным больным назначалась гастропротективная терапия омепразолом (рисунок 6).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

> Не назначали ИПП ~ Назначали ИПП

..МЙЙШ 1

>3

Рис. 6. Частота назначения ИПП у пациентов, принимавших АТП, в зависимости от количества факторов риска гастротоксических осложнений (п=919).

Изучение комплаентности пациентов, перенесших ОКС, к приему АСК

В течение 2010-2011 гг. было опрошено 757 пациентов: мужчин - 408 (53,9%), женщин - 349 (46,1%), средний возраст составил 62,1±7,6 лет. На момент опроса подавляющее большинство респондентов - 535 (70,7%) - принимали АСК с профилактической целью в течение более чем 1 года, 162 (21,4%) - менее 1 года, у 36 (4,8%) опрошенных длительность приема АСК составила менее 6 месяцев, 24 (3,2%) - затруднялись с ответом.

В структуре препаратов АСК, наиболее часто принимаемых пациентами в качестве профилактики ССО, преобладали буферизованная форма АСК - 298 (39,4%), и кишечнорастворимая форма - 323 (42.7%). 136 (18,0%) пациентов принимали в качестве профилактического средства «обычную» форму АСК.

Нами установлена высокая частота нарушений режима приема препаратов АСК - 567 (74,9%) опрошенных пациентов сообщили, что за последние полгода нарушали предписания врача и приостанавливали прием препарата. На вопрос анкеты «Сколько дней в неделю вы принимали препарат АСК в течение последних 6 месяцев?» большинство опрошенных указали - 6 и 5 дней (26,9% и 26,7%, соответственно). Лишь 157 (20,7%) респондентов соблюдали ежедневный режим приема препарата (рисунок 7).

%

30 25 20 -15 10 5 0

26,9

N=757

20,7

14,1

5,5

' " 1 Дни приема

0 12 3 4 5 6 7

Рис. 7. Распределение ответов респондентов на вопрос «Сколько дней в неделю вы принимали препарат АСК в течение последних 6 месяцев?» (п=757).

При анализе причин приостановки приема АСК, было установлено, что 390 (47,1%) случаев остановки терапии были связаны с развитием различных проявлений НПВС-гастропатии - от изжоги и тошноты - 91(11%) до болей в эпигасгрии - 65(7,9%) и кровотечений - 52(6,3%) (таблица 1). Обращает на себя внимание тот факт, что 182 (22%)

респондента, у которых в прошлом регистрировались симптомы поражения ЖКТ, не соблюдали регулярный режим приема препарата, потому что опасались повторного развития подобных реакций. 210 (25,4%) респондентов ометили, что нарушали режим терапии АСК в связи с тем, что забывали о регулярном приеме препарата Среди других ответов, описывающих причины приостановки приема АСК, наиболее часто встречались следующие: «Не хочу зависеть от лекарств» - 82 (9,9%), «Надоело принимать препарат» - 66 (8,0%), «Считаю необязательным принимать лекарства» - 54 (6,5%). Остальные ответы регистрировались реже.

Таблица I

Частота выбора вопросов анкеты, описывающих причины остановки приема препарата _пациентами при длительной профилактической терапии АСК_

Вопрос анкеты N %

«Забываю принимать препарат» 210 25,4

«Прием препарата вызывает изжогу, тошноту» 91 11,0

«Опасаюсь, что препарат имеет побочные реакции и небезопасен для здоровья» 182 22,0

«С приемом препарата связаны тяжесть, дискомфорт, боли в подложечной области» 65 7,9

«С приемом препарата связана повышенная кровоточивость» 52 6,3

«Не хочу зависеть от лекаоств» 82 9,9

«Отсоветовали другие люди» 2 0.2

«Надоело принимать препарат» 66 8,0

«Считаю необязательным принимать лекарства» 54 6,5

«Не нравится, когда указывают, какие лекарства применять и как» -

«Назначенный препарат слишком дорогой» -

«Затрудняюсь ответить» 22 2,7

В ходе исследования был выполнен сравнительный анализ частоты ответов респондентов на вопрос о причинах приостановки приема АСК в зависимости от лекарственной формы принимаемого препарата. Сравниваемые группы были практически однородны по всем основным показателям (таблица 2).

Таблица 2

Характеристики пациентов, разделенных на группы в зависимости от лекарственной

формы принимаемой АСК

Показатель Группы

Пациенты получавшие БФ АСК, (п=272) Пациенты получавшие KP АСК, (п=293) Пациенты получавшие «обычные» формы АСК, (п=119) Пациенты получавшие любую форму АСК. (п=684) Р*

1 2 3 4 5 6

Средний возраст, М±ш 61,6±7,1 61,2±7.5 63,1±8,1 61,9±7,4 р=0,19

Возраст >65 лет. 155 (57,0) 165 (56,3) 58 (48,7) 378 (55,3) р=0,13

Женский пол, п(%) 127 (46,7) 114 (38,9) 57 (47,9) 298 (43,6) р=0,09

Язвенный анамнез, п(%1 16(5,9) 20 (6,8) 13 (10,9) 2,8(21) р=0,08

Сопутствующий прием НПВС, п(%) 7(2,6) 13(4,4) 2(1,7) 22 (3,2) р=0,18

Сопутствующий прием ОАК, п(%) - - -

1 2 3 4 5 6

Сопутствующи й прием ГК, п(%) - - - - -

Курение, п(%) 66 (24,3) 59 (20,1) 37 (31,1)** 162 (23,7) р=0,16

Примечание - *р-вероятность «нулевой» гипотезы при сравнении средних арифметических и частот признака; ** - х2=5,68, р«0,017 при сравнении частоты курения в группе пациентов принимавших кишечнорастворимую АСК и «обычную» АСК, ГК - глкжокортикоид.

Оказалось, что пациенты, принимавшие кишечнорастворимую форму АСК. приостанавливали терапию в связи с развитием или опасением повторного развития симптомов НПВС-гастропатии достоверно реже, чем пациенты. принимавшие буферизованную (х2=5,11, р=0,023) и обычную формы АСК (*2= 15,02, р<0,01) (рисунок 8).

Детальный анализ ответов респондентов на вопрос о причинах приостановки приема АСК в зависимости от лекарственной формы принимаемого препарата показал, что статистические значимые различия между группами пациентов, принимавших БФ АСК и КР АСК, были выявлены только при выборе ответа «С приемом препарата связаны тяжесть, дискомфорт, боли в подложечной области» (9,2% и 4,8%, соответственн%2=4,27, р=0,03). При выборе респондентами других ответов в качестве причин приостановки терапии статистически значимых различий между данными группами выявлено не было (таблица 5). При сравнении ответов респондентов, принимавших КР АСК и «обычную» АСК, статистически значимые различия были выявлены при выборе ответов «С приемом препарата связаны тяжесть, дискомфорт, боли в подложечной области» (4,8% и 12,6%, соответственно, Х2=7,02, р=0,005) и «Прием препарата вызывает изжогу, тошноту» (10,6% и 18,5%, соответственно, х2=4,72, р=0,029). При выборе респондентами в качестве прничин приостановки терапии АСК ответов «Опасаюсь, что препарат повторно вызовет побочные реакции и небезопасен для здоровья» и «С приемом препарата связана повышенная кровоточивость» статистически значимых различий не было обнаружено ни в одной паре сравниваемых групп (таблица 3).

70 60 1

50 •{

I

40 •} 30 I

20-! ,0 ]

0 4-

63*

АСК

БФ АСК

41,9

ЯШМ ■■¡¡я

НИН

49,4

КРА

Любая АСК

Лек. форма

Рис. 8. Частота приостановки приема АСК в связи с развитием симптомов. НПВС-гастропатии в зависимости от лекарственной формы АСК (п=684).

Примечание - * - х2= 4,47, р=0,034 при сравнении частоты приостановки приема АСК в связи с развитием симптомов НПВС-гастропатии в группе пациентов, принимавших «обычную» АСК и буферизованную АСК.

Таблица 5

Распределение ответов респондентов на вопрос о причинах приостановки приема АСК в _зависимости от лекарственной формы принимаемого препарата_

Ответ 1. БФ АСК 2. КР АСК 3. «Обычная» АСК Х2, Р

«Прием препарата вызывает изжогу, тошноту» 29(10,7) 31 (10,6) 22 (18,5) %2=4,72, рг.,=0,029 Х2=0,001,р,.2=0,97 Х2=4,47, р,.,=0,034

«Опасаюсь, что препарат имеет побочные реакции и небезопасен для здоровья» 69 (25,4) 60 (20,5) 25 (21,0) Х2=0,01, р2.,=0,9 Х2=1,91,р,.г=0,17 Х2=0,86, р,_,=0,35

«С приемом препарата связаны тяжесть, дискомфорт, боли в подложечной области» 25 (9,2) 14(4,8) 15(12,6) Х2=7,02, р2.,=0,005 Х2=4,27, р,.2=0,03 Х2=1,05, рк,=0,31

«С приемом препарата связана повышенная кровоточивость» 17(6,3) 18 (6,1) 13(10,9) Х2=2,78, р,.,=0,095 Х2=0,001, р,.2=0,95 Х2=2,55,р,.д=0,11

Изучение качества кишечнорастворнмых форм АСК разных производителей с использованием теста «растворение»

Статистическая обработка полученных данных показала, что КР таблетки АСК разных производителей принципиально не отличались друг от друга по характеру высвобождения лекарственного вещества из таблеток. В кислой среде из таблеток каждой исследуемой серии через 120 минут высвобождалось не более 10% от заявленного количества АСК, что соответствует требованиям нормативной документации НД №42 - 12959-03. Все же наиболее чувствительными к воздействию кислой среды оказались таблетки АСК-Кардио и Тромбо АСС. Через 120 минут в кислой среде высвободилось 8,18% АСК из таблеток АСК-Кардио, из таблеток Тромбо АСС - 8,15% соответственно (р>0,05). Наименьшее количество АСК перешло в кислый раствор при испытании таблеток Аспикор - 6,44 % (рисунок 9).

Э ^

СО «

I ............................ *

! ......................."л

1

■ с

ш .1 ...Ж..-.

* АСК кардио Аспирин кардио """^""Тромбо АСС -*~Аспикор

20

40

60

80 120

Интервалы времени отбора проб, мин

Рис. 9. Профиль высвобождения АСК в кислой среде из таблеток разных производителей.

В щелочной среде, согласно данным исследования, вариабельность показателей растворимости среди таблеток разных производителей была менее выражена. На протяжении

всего периода эксперимента в фосфатном буфере таблетки разных производителей демонстрировали сопоставимые результаты (рисунок 10).

100

—♦—АСК кардио <«=$&««Аспирин кардио •»ч^Тромбо АСС Аспикор

5 10 20 30 45 60 90 Интервалы времени отбора проб, мин

Рис. 10. Профиль высвобождения АСК в щелочной среде из таблеток разных производителей.

Изучение возможности применения информационных технологий для повышения комплаентности к приему АСК у пациентов, перенесших ОКС

В период с 01.10.12 по 30.11.12 в первую фазу исследования (отправка СМС-напоминаний) было включено 53 пациента. Мужчин - 21 (39,6%), женщин - 32 (60.4%). Средний возраст пациентов составил 60,8±6,4 лет.

После завершения первой фазы исследования 52 пациента согласились продолжить участие в анкетировании. Один пациент отказался от продолжения участия в исследовании.

В ходе анкетирования было выяснено, что все пациенты, включенные в исследование и завершившие его первую часть, регулярно в течение месяца, в установленное время получали СМС-сообщения с напоминанием о приеме препарата АСК. При этом большинство пациентов не испытали проблем с прочтением и пониманием текста СМС-сообщений. Однако в одном случае респондент указал на проблему, связанную с трудностью прочтения неразборчивого текста СМС-сообщений.

Среди причин, по которым пациенты забывали принимать препарат, наиболее распространенными были: одновременный прием большого количества препаратов (36,5%), а также отсутствие напоминаний о приеме препарата (51,9%) (рисунок 11).

7,70%

3,90%—шгт п=52

• Много препаратов «Отсутствие напоминаний

■ Затрудняюсь ответить

■ Другие

5!.У0%

чм|

Рис. II. Наиболее частые причины, по которым пациенты забывают о регулярном приеме

На вопрос анкеты: «Случалось ли Вам забывать о приеме АСК за период, в течение которого Вы получали телефонные СМС-напоминания?» 47 (90,4%) респондентов ответили, что за период участия в исследовании они не забывали принимать АСК. Один пациент сообщил, что все же забывал регулярно принимать препарат, несмотря на напоминания, 4 (7,7%) пациента затруднялись с ответом (рисунок 12).

Подавляющее большинство респондентов - 50 (96,2%) - указали, что ежедневное получение СМС-напоминаний явилось главным стимулирующим фактором регулярного приема АСК в течение периода участия в исследовании. 2 (3,8%) респондента воздержалась от ответа на данный вопрос.

120 ]00 *Х2=78,8, р«0,001

100 шт 90,4

й До участия в исследования ¿¡й а За период участия в исследовании

40 20 0

Да Нет Затрудняюсь

Рис. 12. Распределение ответов респондентов на вопрос «Случалось ли Вам забывать о приеме АСК» до и во время участия в исследовании (п=52).

В завершении, респондентам предлагалось ответить на вопрос анкеты, отражавший их желание в дальнейшем регулярно получать телефонные СМС-напоминания о приеме лекарств. 49 (94,2%) респондентов выразили желание в дальнейшем использовать данную технологию. 2 (3,8%) пациента по итогам исследования не желали получать СМС-напоминания; 1 респондент воздержался от ответа.

100

90,4

1,9* 0 0 ^

Обсуждение полученных результатов

В настоящее время в качестве вторичной профилактики ССО у пациентов, перенесших ОКС, наиболее доказанным и обоснованным можно считать применение лекарственных препаратов, влияющих на тромбообразование, в первую очередь АТП [Perk J., 2012, SmithS. С. Jr., 2011].

Как показали результаты нашего исследования, частота назначения АТП пациентам, перенесшим ОКС, в поликлиниках РФ составила 89,7%. Причем в 51,8% случаев антитромбоцитарная терапия назначалась в виде монотерапии АСК. Другие АТП в качестве монотерапии не применялись.

Между тем, согласно современным международным и отечественным рекомендациям, долгосрочный и продолжительный прием АТП с целью улучшения прогноза и снижения сердечно-сосудистого риска показан всем больным, перенесшим ОКС [Perk J., 2012, Smith S. С. Jr., 2011, ВНОК, 2011]. Причем современные рекомендации однозначно настаивают на том, что все больные, перенесшие ОКС, в качестве АТП должны получать двойную антиагрегантную терапию, одним из компонентов которой является АСК, а другим - один из тиенопиридинов (в первую очередь клопидогрел). В ходе нашего исследования было установлено, что двойная антиагрегантная терапия (комбинация АСК и клопидогрела), являющаяся приоритетной в лечении пациентов, перенесших ОКС, применялась лишь в 37,9% случаев.

В ряде зарубежных исследований выявлены тенденции, установленные в нашей работе. Так, по данным проекта EUROASPIRE пациентам, перенесшим ОКС, антитромбоцитарные препараты назначались в 90,5% случаев. Однако, частота назначения АТП увеличилась за время проведения исследования с 80,8% в 1996 г (EUROASPIRE 1) до 93,2% в 2006 г (EUROASPIRE II) [Wood D. А., 1997, Wood D. A., 2006] Оценить частоту

использования ДАТ по данным исследования EUROASPIRE не представлялось возможным. Тем не менее, результаты других крупных эпидемиологических исследований показали, что частота назначений ДАТ пациентам, перенесшим ОКС, в европейских странах была невысокой и составляла 56-60% [Mangiapane S., 2011, Van der Eist M. E„ 2005].

Как и в нашем исследовании, в австралийском регистре ACACIA было вьивлено значительное снижение частоты назначений АТП в течение первых 6 месяцев после выписки из стационара. По данным регистра, перед выпиской АСК и клопидогрел получали 87,4% и 56,9%, соответственно, через 6 месяцев - 71,9% и 40,8% [Kinsman L. D., 2009].

Можно предположить, что установленные нами тенденции по низкой частоте использования АТП у пациентов после ОКС являются характерными для многих стран мира. В частности в международном регистре GRACE (12665 пациентов с ОКС), который проводился в США, Европе и других странах, также были получены удручающие результаты при анализе частоты применения АТП. Так, около 13% пациентов после выписки не получали АСК. Доля пациентов, которые принимали тиенопиридины, составила всего 30%. Она была выше среди пациентов, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях (83,3%), однако при выборе консервативной стратегии ведения пациентов частота ДАТ составила всего 8,8% [Budaj А., 2003].

Представляет интерес сравнение результатов нашей работы с данными исследования Euro Heart Survey ACS. По итогам исследования ACS I на момент выписки из стационара АСК была назначена в 85% случаев, тиенопиридины - в 30% случаев [Hasdai D., 2002]. В исследовании ACS II частота назначения АСК при выписке из стационара достигла 90%, частота назначения тиенопиридинов увеличилась до 62,5% [Mandelzweig L., 2006]. По данным нашего исследования при выписке из стационара АСК для профилактического приема была рекомендована 97,2% пациентам, перенесшим ОКС, клопидогрел - 64,2% пациентам.

В России в настоящее время существует небольшое количество исследований, посвященных изучению практики применения лекарственных средств, в том числе антитромботических, при ОКС. При этом объектом изучения большинства из них являлись госпитализированные пациенты с ОКС (Российский регистр ОКС, РЕКОРД и др.). Особенности амбулаторного лечения пациентов, перенесших ОКС, в нашей стране изучены недостаточно и ограничиваются единичными исследованиями. Среди таких работ обращает на себя внимание исследование АД. Эрлиха, целью которого явилось длительное наблюдение за больными с ОКС, принимавших участие в регистре РЕКОРД [Эрлих А.Д., 2011]. Результаты нашего исследования оказались сопоставимыми с данными, полученными в исследовании РЕКОРД. Частота назначения АСК больным, перенесшим ОКС, по данным регистра, также была невысокой - 71%. Двойная антиагрегантная терапия, включавшая применение АСК и клопидогрела, применялась лишь в 18% случаев, в то время как в нашей работе данный показатель составил 37,9%.

Важным компонентом эффективного и вместе с тем безопасного профилактического приема АСК является использование минимально эффективной дозы. По данным литературы, такой дозой для АСК является диапазон от 75 до 150 мг [Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994, 2002]. По результатам нашего исследования, наиболее распространенная разовая доза АСК, назначаемая как врачами стационаров при выписке пациентов после ОКС, так и врачами амбулаторных ЛПУ, находилась в указанном диапазоне (92,6% и 84,0% соответственно). Следует, однако, отметить, что 16% врачей амбулаторного звена использовали неоправданно низкие (<75 мг) или высокие (>150 мг) дозы АСК. Между тем, согласно результатам многочисленных исследований уменьшение дозировки АСК ниже 75 мг в сутки приводит к значительному снижению эффективности терапии, увеличение же - не приводит к повышению эффективности, однако при этом достоверно повышается риск развития НЛР [Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994, 2002].

Результаты нашего исследования показали, что дополнительные факторы риска развития НЛР со стороны ЖКТ были выявлены у 95,9% пациентов, получавших АТП на

амбулаторном этапе. Среди прочих особенно следует выделить группу факторов риска, которые с высокой степенью вероятности способны усиливать гастротоксический эффект АТП - язвенный анамнез (8,2%), сопутствующий прием антикоагулянтов (0,4%), НПВС (9,7%), клопидогрела (42,3%). Не менее значимыми и также требующими дополнительного внимания амбулаторных врачей являются такие факторы риска, как женский пол (34,7%), возраст >65 лет (69,6%), курение (33,8%). Причем у большей части пациентов, принимавших АТП, были выявлены одновременно несколько факторов риска гастротоксических осложнений: у 81,3% пациентов - 2 фактора риска, у 10,3% - >3 фактора риска. В ряде зарубежных исследований были получены сопоставимые данные по распространенности факторов риска гастротоксических осложнений АТП: язвенный анамнез (4,9 - 8,4%), прием НПВС (9,2%), прием антикоагулянтов (3,7%), инфицирование Н. pylori (36,6%), курение (8,4-21,6%), возраст>65 лет (54,3-61,9%), женский пол (35,9%) [Lanas А., 2006].

Однако, частота проведения медикаментозной коррекции гастротоксических осложнений существенно отличалась при сравнении данных нашей работы и зарубежных исследований. Так, в амбулаторной практике РФ гастропротекторы назначались в 10,2% случаев. При этом во всех случаях единственным методом коррекции являлось назначение ИПП - омепразола. Иные методы, в том числе другие представители ИПП, не использовались. Примечательно, что даже среди пациентов высокого риска гастротоксических осложнений >¡S факторов риска) медикаментозная гастропротекция проводилась только в 28,3% случаев. В то время как в странах Европы и США частота назначений гастропротекторов по разным оценкам достигала 34,2-75,2%. При этом доля назначений ИПП составляла в среднем 68,8%, доля Н2-блокагоров гистаминовых рецепторов - в среднем 31%. В структуре ИПП помимо омепразола (43,0%) также назначались более современные эзомепразол (11,6%), лансопразол (10,7%) и пантопразол (34,7%) [Macaione F., 2012, Gaspar А., 2010].

Полученные нами результаты свидетельствуют, что 79,3% namieirroB, перенесших ОКС, не соблюдали ежедневный режим приема АСК, а 74,9% респондентов вследствие различных причин приостанавливали либо полностью прекращали прием препарата. По многочисленным литературным данным подобная ситуация нередко наблюдалась в клинической практике. В когортном исследовании С. Jackevicius, 2008 было выявлено, что 44,02% пациентов, перенесших ОКС, к 120 дню после выписки из стационара по разным причинам приостановили или полностью отменили прием АСК [Jackevicius С. А., 2008]. Результаты крупнейшего международного обсервационного исследования REACH Registry, опубликованные в 2006 г, установили, что, несмотря на рекомендации врачей, хорошая приверженность к АСК была отмечена лишь у 67,4 % больных [Bhatt D. L., 2006].

Наиболее очевидной и, вероятно, наиболее существенной причиной, способствующей формированию низкой комплаентности к длительному приему АСК, является развитие типичных для этого класса препаратов НЛР - НПВС-гастропатии и, как следствие, снижение переносимости АСК, приводящей к самостоятельному прекращению приема препарата. По многочисленным литературным данным, жалобы со стороны ЖКТ (изжога, тошнота, рвота, боли в эпигастрии и др.) при длительном приеме АСК могуг наблюдаться у 25% больных [Lanas А., 2001]. По данным нашего исследования, у 47,1% пациентов приостановка приема АСК была связана именно с развитием различных проявлений НПВС-гастропатии. В литературе обсуждается возможность модификации лекарственных форм АСК как способа повышения переносимости АСК, в частности использования желудочно-резистентных лекарственных форм АСК [Cole А. Т., 1999]. Примечательно, что использование кншечнорастворимых форм АСК не приводит к достоверному снижению частоты кровотечений из ЖКТ [García Rodríguez L. А., 2001], но может существенно повысить переносимость АСК [Dietz R., 2003].

Результаты нашего исследования показали, что прием кпшечнорастворимой АСК в сравнении с буферизованной и «обычной» формами АСК достоверно реже приводил к отмене препарата по причинам, связанным с развитием или опасением повторного развития

симптомов НПВС-гастропатии (41,9% и 51,5%, р=0,023 и 63,0%, р<0,01, соответственно). Подобные данные были получены в раде зарубежных исследований при переходе пациентов с приема «обычной» формы АСК на кишечнорастворнмую [Dietz R., 2003, Kubler, W., 2005]. Во время исследования доля пациентов, жаловавшихся на изжогу, достоверно снизилась с 37,5% до 19,1% после 3-месячного приема KP АСК и до 10,5% после 2 лет терапии. Также уменьшилась степень тяжести изжоги. Если в начале исследования 3,3% пациентов имели тяжелую и 13,7% средне-тяжелую форму изжоги, то к концу исследования такие формы отсутствовали [Dietz R., 2003, Kubler, W., 2005].

В этом свете, представляет интерес анализ зарегистрированных на фармацевтическом рынке препаратов кишечнорастворимой АСК, отличающихся особенностями технологии разных производителей и набором вспомогательных веществ в составе таблеток. Данные факторы могут обусловливать различия фармакокинетнческих параметров, в частности степени растворения и высвобождения лекарственного вещества в желудке и кишечнике, что в свою очередь может предопределять степень безопасности АСК в отношении слизистой оболочки желудка.

В ходе проведенного нами исследования было установлено, что формально все изученные препараты соответствовали требованиям фармакопейной статьи НД 42-12959-03. В то же время, препараты имели отличия, особенно, если проводился расширенный анализ высвобождения АСК по времени. Наиболее стабильные показатели растворимости в разных средах были характерны для таблеток Аспирин Кардно и Аспикор. Таблетки данных препаратов в сравнении с другими исследуемыми препаратами в меньшей степени высвобождали ЛВ в кислой среде (7,66% и 6,44%, соответственно). В щелочной среде показатели растворимости таблеток Аспирин Кардио и Аспикор были сопоставимы или превышали таковые у других исследуемых препаратов (84,64% и 90,54%, соответственно). В клинической интерпретации это может означать, что таблетки данных производителей в условиях кислой среды желудка менее подвержены воздействию хлористоводородной кислоты желудочного сока Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о возможно более высоком профиле безопасности в отношении слизистой желудка KP таблеток Аспирин Кардио и Аспикор.

Еще одним существенным фактором, влияющим на комплаентность к АСК, является забывчивость пациентов, которая в 25,4% случаев становилась причиной прекращения приема препарата. В основе этого факта может лежать ряд причин, главной из которых является пожилой возраст, различные проявления интеллектуально-мнестических расстройств, полипрагмазия. Одним из направлений в решении данной проблемы является использование календарной блистерной упаковки, которая, как показали некоторые сравнительные контролируемые исследования, способствует обеспечению простоты и удобства приема и, в целом, повышению комплаентности к длительному приему лекарств [Wong В. S.. 1987]. Пациенты, использовавшие календарный блистер, достоверно реже забывали о регулярном приеме препарата, чем пациенты, принимавшие АСК из обычного блистера (отношение шансов - 0,46; 95% ДИ [0,25-0,83], р=0,006) или флакона (отношение шансов - 0,41; 95% ДИ [0,21-0,78], р=0,003). Переход на использование календарных блистеров позволяет в короткие сроки значительно снизить индекс «некомплаентности» пациентов с 9,17 до 2,04 по сравнению с приемом препарата из обычных флаконов. Таким образом, рациональный выбор упаковки лекарственного препарата является простым н достаточно эффективным подходом, позволяющим повысить комплаентность у пациентов, нуждающимся в длительном приеме АСК.

Возможным направлением в решении проблемы забывчивости пациентов является использование телефонных коммуникаций, благодаря услугам которых представляется возможным осуществление мониторинга за процессом лечения и соблюдением пациентами рекомендаций. Как показывает мировая практика, применение услуги телефонных коротких текстовых сообщений - SMS (short message service), информирующих пациентов о приеме препарата, дозе, кратности и других деталях, позволяет предупредить пропуск приема

назначенного лекарственного препарата и, следовательно, улучшить комплаентность пациентов лечению [Lester R. Т., 2010]. Систематический обзор 25 КИ (5 нерандомизированных и 20 РКИ), включившем 38060 пациентов [Krishna S., 2009] убедительно показал, что применение подходов мониторинга, менеджмента и образования, осуществляемых посредством телефонных коммуникаций (голосовых (voice mail) или текстовых (CMC) сообщений) в сочетании со стандартными методами наблюдения и лечения позволяют значительно повысить комплаентность пациентов. В ходе нашего исследования 96,2% пациентов положительно оценили использование технологии телефонных коммуникаций, отметив, что благодаря регулярным CMC-напоминаниям удавалось достигать наиболее строгого соблюдения режима терапии, не забывая о приеме препарата. 94,2% пациентов, по итогам исследования, хотели бы в дальнейшем использовать данную методику.

Данные зарубежных исследований, среди прочих выделяют еще одну важную группу факторов, оказывающих влияние на приверженность пациентов предписанному лечению -факторы, связанные с мотивацией пациентов [Baroletti S , 2010]. Согласно данным нашего исследования 9,9% опрошенных пациентов прекращали прием АСК, т к. «не хотели зависеть от него», 8,0% респондентов признались, что им надоело принимать препарат, а 6,5% считали необязательным принимать любые лекарства. Таким образом, очевидно, что плохая информированность пациентов относительно их заболевания, недооценка тяжести заболевания, а также непонимание пользы от получаемого лечения может приводить к снижению мотивации и в конечном итоге к нарушению регулярного приема АСК, вплоть до полной отмены. В связи с этим в зарубежной литературе появляется все больше сведений, демонстрирующих важность смещения акцентов в сторону образования и информирования пациентов о деталях заболевания, его возможных осложнениях, об основных принципах и видах лечения в целях повышения приверженности к терапии [Oates D. J., 2009].

ВЫВОДЫ

1. Выявлена недостаточно высокая частота назначения антнтромбоцитарных препаратов (89,7%), в том числе двойной антпагрегантной терапии (37,9%) на амбулаторном этапе у пациентов, перенесших ОКС, а также чрезвычайно низкая частота назначения оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий (15%).

2. Установлено, что у 95,9% пациентов, перенесших острый коронарный синдром, были выявлены факторы риска развития гастротоксическнх осложнений: язвенный анамнез (8,2%), прием нестероидных противовоспалительных средств (9,7%), прием оральных антикоагулянтов (0,4%), курение (33,8%), возрас£б5 лет (69,6%). Из них 81,3% и 10,3% пациентов имели одновременно 2>й факторов риска, соответственно. Только 10,2% пациентов с факторами риска гастротоксическнх осложнений антитромбоцнтарной терапии для профилактики назначались ингибиторы протоновой помпы (омепразол).

3. Определено, что только в 10,9% случаев применяющийся на амбулаторном этапе В отдельных регионах РФ режим антитромбоцнтарной терапии у пациентов, перенесших ОКС, полностью соответствовал современным европейским (ESC, 2008) рекомендациям, в 12,3% случаев - отечественным (ВНОК, 2006,2007) и североамериканским (AHA/ACCF, 2007,2008; ACCF/ACG/AHA, 2008) рекомендациям. Основными причинами расхождения были низкая частота назначения двойной антпагрегантной терапии (37,9%), использование неадекватных доз ацетилсалициловой кислоты (16%), а также низкая частота применения ингибиторов протоновой помпы для профилактики гастротоксическнх осложнений у пациентов умеренного и высокого риска НПВС-гастропатии (10%).

4. Комплаентность пациентов, перенесших ОКС, к длительному приему ацетилсалициловой кислоты оказалась низкой, что проявлялось в том, что74,9% пациентов приостанавливали прием ацетилсалициловой кислоты в течение последних 6 месяцев. Наиболее частыми причинами временной остановки терапии были опасение развития или развитие симптомов НПВС-гастропатии (47,1%), «забывчивость» пациентов о приеме

препарата (25,4%), нежелание зависеть от лекарств (9,9%). Пациенты, принимавшие кишечнорастворимую форму АСК, приостанавливали терапию в связи с развитием или опасением повторного развития симптомов НПВС-гастропатии достоверно реже, чем пациенты, принимавшие буферизованную (р=0,023) н обычную формы АСК (р<0,01).

5. Все четыре исследуемых препарата кишечнорастворимой формы АСК - Аспирин Кардио, АСК-Кардио, Аспикор, Тромбо АСС - соответствовали требованиям нормативной документации НД 42-12959-03 "Аспирин кардио®" по показателям растворимости в кислой и щелочной среде.

6. Доля пациентов, забывавших о регулярном приеме АСК, при использовагага технологии CMC-напоминаний была достоверно ниже, чем до применения данной технологии (1,9% и 100%, соответствен#21778,8, р<0,001). Большинство пациентов (94,2%) хотели бы регулярно получать телефонные CMC-сообщения с напоминанием о приеме препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении образовательных мероприятий для врачей амбулаторных лечебно-профилактпческих учреждений, назначающих антнтромбоцитарные препараты, необходимо акцентировать внимание на: необходимости назначения всем больным, перенесшим острый коронарный синдром, при отсутствии противопоказаний двойной антнагрегантной терапии (ацетилсалициловая кислота + тиенопириднн) на срок ие менее 12 месяцев, использовании адекватных доз ацетилсалициловая кислота (75-150 мг в сутки), применении ингибиторов протоновой помпы у пациентов умеренного и высокого риска НПВС-гастропатии, необходимости назначения пациентам, страдающим фибрилляцией предсердий, антагониста витамина К (варфарина) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом на срок не менее 12 месяцев.

2. В качестве подходов, повышающих комплаентность к длительному приему антшромбоцитарных препаратов у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, следует рассматривать проведение целенаправленной информационной работы среди пациентов о необходимости применения антитромбоцитарных препаратов и строгого соблюдения рекомендации врача, использование кишечнорастворнмых форм ацетилсалициловой кислоты, которые улучшают переносимость препарата, и применение технологии CMC-оповещении о приеме препарата.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Багликов, Л.Н. Особенности клинической фармакологии ацетнлеалцнловой кислоты как антиромботического препарата |Текст| / В.В. Рафальский, A.B. Крикова, А.И. Багликов // Кардповаскулярная терапия и профилактика. - 2009. - AY7. - С. 102-107.

2. Багликов, А.И. Значение приверженности пациентов к лечению при длительном приеме ацетилсалициловой кислоты у пациентов, перенесших острый коронарный синдром: результаты исследования ФОРПОСТ [Текст| / В.В. Рафальский,

A.Н. Багликов // Кардиология. - 2012. - JVi9. - С. 22-28.

3. Багликов, А.Н. Сравнительная оценка кишечнорастворнмых таблеток ацетилсалициловой кислоты разных производителей по тесту «растворение» [Текст] /

B.В. Рафальский, A.B. Крикова, А.Н. Багликов, С.О. Лосенкова, К.И. Максименкова // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №6. - С. 51-55.

4. Багликов, А.Н. Комплаентность — определяющий фактор эффективности профилактического применения ацетилсалициловой кислоты [Текст] / В.В. Рафальский, А.Н. Багликов // Кардповаскулярная терапия н профилактика. - 2011. -jYs2. - С. 102-109.

5. Baglikov, A. Long-Term Compliance to Acetylsalicylic Acid in Patients after Acute Coronary Syndrome [Text] / V. Rafalskiy, A. Baglikov // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. -2012. - Vol. 21. - Suppl. 3,- P. 256.

6. Багликов, А.Н. Сравнительная оценка кишечнорастворимых таблеток ацетилсалициловой кислоты по тесту «Растворение» [Текст] / А.Н. Багликов, С.О. Лосенкова, К.И. Максименкова, В.В. Рафальский // Тезисы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», сборник материалов, г. Москва, -2011.-С.521.

7. Багликов А.Н. Оценка комплаентности к профилактическому приему ацетилсалициловой кислоты у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [Текст] /

A.Н. Багликов, В.В. Рафальский // Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов, г. Москва, — 2011. - С. 23.

8. Багликов А.Н. Практика применения антиагрегантов в терапии острого коронарного синдрома на амбулаторном этапе [Текст] / А.Н. Багликов, В.В. Рафальский // Сборник материалов Московского международного форума кардиологов, г. Москва, - 2013. -С. 24.

9. Багликов А.Н. Вторичная фармакопрофнлактнка сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших острый коронарный синдром: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования [Текст] / А.Н. Багликов, В.В. Рафальский // Сборник материалов Московского международного форума кардиологов, г. Москва, - 2013. -С. 25.

10. Багликов А.Н. Комплаентность к длительному приему ацетилсалициловой кислоты у пациентов, перенесших острый коронарный синдром [Текст] / А.Н. Багликов,

B.В. Рафальский // Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство», г. Москва, - 2013. - С. 20.

11. Багликов А.Н. Особенности фармакотерапии острого коронарного синдрома на амбулаторном этапе по данным многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования [Текст] / А.Н. Багликов, В.В. Рафальский // Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство», г. Москва, - 2013. - С. 287.

12. Багликов А.Н. Сравнительный анализ кишечнорастворимых таблеток ацетилсалициловой кислоты с применением теста «Растворение» [Текст] / А.Н. Багликов, В.В. Рафальский // Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов, г. Москва,-2011.-С. 22-23.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АСК АТП ДАТ ДИ

жкк им

ИМ СП ят

ИМ БП ЯТ

ИПП

ИРК

НЛР

НС

НПВС

оке ссз ссо

ФР

Ацетилсалициловая кислота Антитромбоцитарный препарат Двойная антиагрегантиая терапия Доверительный интервал Желудочно-кишечное кровотечение Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда с подъемом сегмента 81 Инфаркт миокарда без подъема сегмента 8Т Ингибитор протоновой помпы Индивидуальная регистрационная карта Нежелательная лекарственная реакция Нестабильная стенокардия Нестероидное противовоспалительное средство Острый коронарный синдром Сердечно-сосудистое заболевание Сердечно-сосудистое осложнение Фактор риска

Автореферат

Багликов Андреи Николаевич

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛАЕНТНОСТИ К АНТИТРОМБОЦИТАРНЫМ ПРЕПАРАТАМ ПРИ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ, НА АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПЕ

Дата сдачи в печать 24.12.2014 г. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Печ. листов 1,0. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать офсетная. Заказ №7822/1.

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, пр-т Гагарина, 21. Тел.: (4812) 32-80-70