Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакоэкономический анализ применения антигипертензивных средств - новый путь оптимизации фармакотерапии гипертонической болезни

На правах рукописи

Сабанов Алексей Валерьевич

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ - НОВЫЙ ПУТЬ ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.25-фармакология, клиническая фармакология.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Волгоград 2004

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете

Научный консультант:

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор В.И. Петров

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

А.А. Спасов

Л.С. Страчунский

А.Л. Хохлов

Автореферат разослан «_»

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

2004 г.

А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Повышенное артериальное давление (АД) является одной из наиболее значимых по эпидемиологическим масштабам, медицинским, социальным и экономическим последствиям проблем.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что у 30% людей во всем мире уровень АД превышает 140/90 мм рт.ст., т.е. является повышенным (Мазур НА, 2000; Оганов Р.Г., 2002; Pickering T.G., 2002). В России показатель распространенности повышенного АД для взрослого населения достигает 40%, а в старших возрастных группах превышает 80% (Чазова И.Е., 2001; Конради А.О. с соавт., 2002; Люсов В.А с соавт., 2003).

Согласно современным представлениям до 90% случаев повышенного АД относится к первичной (эссенциальной) гипертензии (Бойцов С.А с соавт., 2000; Кобалава Ж.Д., 2001; Шляхто Е.В., 2002; Mancia G. et al., 1999). Традиционно в отечественной литературе эссенциальную гипертензию принято называть гипертонической болезнью (Кушаковский М.С.,1995; Гогин Е.Е., Мартынов И.В., 2000). Эта же нозологическая форма обозначается как артериальная гипертензия (АГ) в англоязычной литературе и в современных русскоязычных изданиях (Алмазов В.А с соавт., 2000; Шулутко Б.И., 2001). Для унификации терминологии данное название заболевания используется в дальнейшем при изложении материалов работы.

АГ является определяющим фактором развития тяжелых сердечнососудистых осложнений (ССО), таких как нарушения мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность и других (Карпов Ю.А., 2002; Преображенский Д.В. и соавт., 2002; Терещенко С.Н., 2002; Sarti С. et al., 2000). АГ также выступает в качестве ведущей причины сердечно-сосудистой смертности. Ежегодно в мире регистрируется около 3 млн. смертельных исходов, обусловленных АГ, а также ассоциированных с ней заболеваний и осложнений (Бри-тов А.Н. и соавт., 2002; Murray C.J., Lopez A.D., 1996).

Благодаря углубленному изучению проблемы на основании широкомасштабных популяционных исследований были разработаны новые классификации АГ, определены необходимые целевые уровни снижения АД, а также произведена стратификация уровней риска и выработаны новые подходы к фармакотерапии этого заболевания (ВОЗ/МОАГ, 1999; ДАГ-1, 2000; JNC-VII, 2003). Однако, несмотря на определенные достижения, связанные с появлением и внедрением в клинику новых современных антигипертензивных препаратов, эффективность лечения АГ оставляет желать лучшего.

I РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА

чинами, как многофакторность и малосимптомное течение АГ (Арабидзе Г.Г., 1997; Метелица В.И., 2002; Петров В.И. с соавт., 2003), необоснованное использование устаревших и малоэффективных лекарственных средств и схем лечения (Батурин В.А., Игнатьева Т.В., 2000; Недогода С.В. с соавт., 2003), низкая приверженность пациентов к назначенной терапии (Остроумова О.Д. с соавт., 2003; Schafheutle E.I. et al., 2002), а также доминирование на современном фармацевтическом рынке (особенно на отечественном) генерических препаратов (Воробьев П.А., 2001, Мешковский А.П., 2003), обилие которых не всегда определяет рациональный характер фармакотерапии (Лютов Н.Г., 2001). Кроме того, в России выявляется противоречие между необходимостью следовать современному уровню терапии, предполагающему использование новых, как правило, дорогостоящих методик и препаратов, и постоянной нехваткой финансирования здравоохранения (Авксентьева М.В., 2000; Леонова М.В., 2003).

Поэтому в сложившихся условиях весьма актуальным является проведение анализа экономической целесообразности применения антигипертензивных препаратов из различных клинико-фармакологических групп, с учетом широты их распространенности в условиях реальной клинической практики, а также их терапевтической эффективности, безопасности и влияния на самочувствие пациентов. Результаты этого анализа должны быть направлены не только на экономию материальных ресурсов, но и на повышение эффективности фармакотерапии АГ. В конечном итоге, это позволит привести к значительной экономии средств не только для конкретного больного, но для здравоохранения и общества в целом.

Целью исследования явилась разработка нового подхода к оптимизации фармакотерапии АГ на основании комплексной клинико-экономической оценки применения антигипертензивных препаратов из различных клинико-фармакологических групп, выполненной с позиции врачей амбулаторно-поликлинического звена и с учетом экономических интересов пациентов.

Основные задачи исследования:

1. Изучить структуру антигипертензивных препаратов, назначаемых врачами для лечения АГ и провести сравнительный ретроспективный анализ терапевтической эффективности этих лекарственных средств.

2. Изучить структуру антигипертензивных препаратов, реально используемых больными АГ, а также субъективную оценку пациентов относительно получаемой ими терапии. Выявить основные причины несоблюдения пациентами врачебных назначений.

3. Провести анализ структуры и объема реализации антигипертегоивных препаратов, а также определить их среднюю розничную стоимость, необходимую для расчета затрат на фармакотерапию АГ.

4. Выполнить комплексное клиническое изучение применения наиболее распространенных антигипертензивных препаратов из различных клинико-фармакологических групп, с учетом выраженности их гипотензивного и орга-нопротективного действия, а также показателей безопасности.

5. Осуществить сравнительную клиническую оценку терапевтической эффективности и безопасности препаратов с одним и тем же международным непатентованным наименованием, но различными торговыми названиями (генериков).

6. Разработать алгоритм комплексной клинико-экономической оценки долгосрочной терапии АГ и с его помощью провести фармакоэкономический анализ применения наиболее распространенных антигипертензивных средств.

7. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ использования антигипертензивных препаратов на основании результатов крупных клинических исследований применительно к условиям различных стран.

Научная новизна.

В ходе исследования впервые:

- изучена региональная структура врачебных назначений антигипертензивных препаратов пациентам с АГ;

- на основании результатов фармакоэпидемиологического исследования на региональном уровне оценена эффективность назначаемой антигипертензивной терапии и ее соответствие международным и национальным рекомендациям;

- изучена региональная структура антигипертензивных препаратов, реально используемых больными АГ;

- изучена субъективная оценка пациентов с АГ, относительно эффективности и безопасности получаемой ими антигипертензивной терапии;

- в больших группах больных АГ осуществлен сравнительный анализ использования методов для определения субъективной прогностической оценки самочувствия и выявлен наиболее целесообразный из них;

- изучена структура и объем реализации антигипертензивных препаратов, осуществляемой в регионе;

- проведен сравнительный анализ структур врачебных назначений, реально используемых и реализуемых препаратов, на основании которого было показано несоответствие этих структур, а также выявлены основные причины несоблюдения пациентами с АГ врачебных рекомендаций;

- была разработана компьютерная программа (электронная база данных), позволяющая пополнять, хранить и анализировать данные фармакоэпидемиологиче-ских исследований АГ;

- предложен комплексный подход к изучению антигипертензивных препаратов из различных клинико-фармакологических групп, включающий оценку их гипотензивного и органопротективного действия, безопасности, а также влияния на субъективные показатели самочувствия пациентов;

- на основании комплексного клинического подхода осуществлена сравнительная оценка препаратов с одним и тем же международным непатентованным наименованием, но различными торговыми названиями;

- предложен алгоритм комплексного подхода к клинико-экономической оценке терапии АГ, предусматривающий использование данных всестороннего фарма-коэпидемиологического и клинического изучения терапевтической эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, а также показателей их субъективной оценки со стороны пациентов;

- предложена оригинальная модификация метода фармакоэкономического анализа "минимизация затрат";

- проведено сравнение клинико-экономических показателей применения одних и тех же препаратов для условий клинической практики различных стран.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования.

1. Представлены практические рекомендации, направленные на совершенствование образовательных программ по антигипертензивной терапии для врачей и больных АГ, утвержденные УМО Минздрава России и опубликованные в 2001-2004 гг.

2. Предложена методика комплексной оценки клинического изучения терапевтической эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, а также показателей их субъективной оценки со стороны пациентов.

3. Разработана компьютерная программа, применение которой возможно при проведении фармакоэпидемиологических исследований.

4. Предложена методика комплексной клинико-экономической оценки длительной антигипертензивной терапии, позволяющая осуществлять выбор препаратов с наиболее предпочтительными фармакоэкономическими показателями.

5. Предложена оригинальная модификация метода фармакоэкономического анализа "минимизация затрат", который используется в ЛПУ региона.

6. Выработаны рекомендации по выбору препаратов из группы аналогов в условиях ограниченного финансирования.

7. Даны практические рекомендации по использованию комплексной клинико-экономической оценки при составлении формуляров различных уровней, включающих антигипертензивные лекарственные средства.

Полученные результаты о фармакоэкономических показателях антигипер-тензивных лекарственных средств с различным механизмом действия, а также препаратов из групп аналогов используются в работе клиник г. Волгограда (отделенческой клинической больницы станции Волгоград-1 ФГУП "Приволжская железная дорога", областной клинической больнице № 3, а также их поликлиник), центральной районной больнице и поликлинике г. Михайловки Волгоградской области.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии и курсе клинической фармакологии ФУ В, кафедре терапии и семейной медицины ФУ В, кафедре кардиологии Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации и учебные пособия, используются при проведении образовательных программ для врачей Российской Федерации.

Положения, выносимые на защиту.

1. В условиях отечественной клинической практики до настоящего времени отмечается нерациональная фармакотерапия артериальной гипертензии. Около четверти врачебных назначений приходится на долю устаревших, малоэффективных, потенциально опасных лекарственных средств, таких как резерпинсодержащие препараты и антигипертензивные препараты с короткой продолжительностью действия.

2. Широкому распространению устаревших антигипертензивных лекарственных средств, а также генерических аналогов современных препаратов способствует их невысокая стоимость. Применение антигипертензивных препаратов с наименьшей стоимостью в большинстве случаев не обеспечивает надлежащего контроля артериального давления.

3. Для оптимизации выбора антигипертензивной фармакотерапии необходимо использовать результаты ее комплексной клинико-экономической оценки, базирующейся на методах "затраты - эффективность" и "затраты - полезность".

4. В связи с вариабельностью показателей эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов с одним и тем же международным непатентованным наименованием, но различными торговыми названиями, их клинико-экономический анализ должен базироваться не только на данных о биоэквивалентности этих лекарственных средств, но и на результатах их всестороннего клинического и фармакоэпидемиологического изучения.

5. Для комплексного клинико-экономического анализа антигипертензивной терапии необходимо учитывать результаты зарубежных фармакоэкономических исследований. Однако их прямая экстраполяция на условия российской клинической практики не является целесообразной в связи со значительной разницей затрат при применении одного и того же препарата в различных странах.

Апробация работы.

По результатам диссертации опубликовано 22 печатные работы. Фрагменты исследования были представлены в докладах на VIII, IX и X Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2001,2002 и 2003г.), на IV Всероссийском конгрессе "Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия" (Москва, 2002), на втором Съезде российского научного общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии" (Москва, 2003г.), на Санкт-Петербургской медицинской Ассамблеи - 2003 "Врач - провизор - пациент" (Санкт-Петербург, 2003), а также на третьей международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств" (Москва, 2003), на научных конференциях ВолГМУ (1999-2004 гг.).

Объем и структура работы.

Материалы диссертации изложены на 435 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, материалы и методы, восемь глав собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Список литературы представлен 140 отечественными и 231 зарубежными источниками. Работа включает 57 таблиц и иллюстрирована 90 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Особенности исследования.

Выполнение работы осуществлялось согласно отраслевому стандарту по клинико-экономическим исследованиям, изложенному в приказе № 163 Минздрава России от 27.05.02. Работа выполнялось в рамках традиционной системы клинических исследований, проводимых клиническими и научными подразделениями Волгоградского государственного медицинского университета, и соответствовала основным направлениям его научной программы (№ 033/210/001 от 02.07.2001). При выполнении настоящей работы материальная спонсорская помощь и иные виды материальной мотивации, которые могли бы повлиять на результаты исследования, не использовались.

В соответствии с отраслевым стандартом была определена аналитическая перспектива, т.е. целевая аудитория, которой адресованы результаты исследования и с позиции которой это исследование выполнялось. В этом качестве рассматривались врачи амбулаторно-поликлинического звена. Также учитывались экономические интересы пациентов с АГ.

Выбранная аналитическая перспектива в значительной степени повлияла на виды и объем учитываемых в исследовании затрат. В отличие от социальной перспективы, при которой было бы необходимым учитывать практически все виды затрат, как прямые, так и непрямые (иногда даже с акцентом на последние), клиническая перспектива (практикующие врачи и/или пациенты) предполагала прежде всего учет прямых медицинских затрат, и, в первую очередь, затрат на фармакотерапию. Прямые немедицинские затраты, отражающие накладные расходы на лечение, для амбулаторных больных рассматривались как нерелевантные, поскольку их значимый рост отмечается лишь в условиях госпитализации (оплата услуг санитарного транспорта, питание больного, оплата работы персонала по уходу за ним и т.д.). Принимая во внимание клинический характер аналитической перспективы, учет непрямых (косвенных) затрат, связанных, в основном, с утратой трудоспособности пациентом, в настоящей работе так же был признан нецелесообразным. Это было обусловлено тем, что в исследовании принимали участие трудоспособные пациенты с 1-11 степенью АГ и риском 0-2 (по ДАГ-1), т.е. с низкой степенью вероятности возникновения случаев временной утраты трудоспособности в связи с АГ. В соответствии с дизайном работы, возникновение таких случаев являлось критерием исключения из исследования, что позволяло нивелировать вероятность роста затрат на конечные результаты. Дизайн исследования также предполагал одинаковое количество визитов пациентов к врачу и выполнение каждому из них лабораторно-диагностических исследований по одной и той же схеме. Поэтому различия в прямых затратах выражались лишь в размере средств, затраченных на необходимое количество лекарственных препаратов. Для расчета расходов на амбулаторное или самостоятельно оплачиваемое лечение, согласно отраслевому стандарту, в настоящем исследовании использовались розничные цены на препараты в аптечной сети.

Аналитическая перспектива данного исследования позволила определить его масштаб и выбрать конкретные методы клинико-экономического анализа. Наиболее целесообразными для анализа результатов антигипертензивной терапии были признаны методы "затраты - эффективность" и "затраты - полезность", поскольку они позволили учитывать объективную и субъективную оценку эффективности и безопасности проводимого лечения. В качестве дополнительного в ра-

боте использовался метод клинико-экономического анализа "минимизация затрат", а также его модификации, предложенные автором.

Выбор критериев объективной и субъективной оценки эффективности, необходимых для данного клинико-экономического исследования, осуществлялся так же с учетом требований, предъявляемых отраслевым стандартом. Показатели эффективности в анализе "затраты - эффективность" выражались в натуральных единицах и были представлены "суррогатными" критериями, основными из которых являлись снижение уровня АД и достижение его целевых значений, а дополнительными - индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), микроальбуминурия (МА) и достижение ее целевого уровня. Основные критерии отражали гипотензивное действие изучаемых препаратов, а дополнительные — органопро-тективное. Одним из критериев эффективности являлась также динамическая субъективная оценка пациентов относительно получаемой ими антигипертен-зивной терапии. Она рассчитывалась на основании значений визуально-аналоговых шкал (ВАШ). Полученная оценка носила фактический характер, поскольку отражала достигнутый на фоне лечения уровень самочувствия..

Аналогичный критерий использовался при проведении анализа "затраты -полезность", однако он носил прогностический характер, поскольку отражал ожидаемый уровень здоровья пациентов при неизменном виде фармакотерапии АГ. На основании этого показателя производился расчет QALY (quality adjusted life years — качество добавленных лет жизни) прогностического характера, являвшегося мерой полезности.

Полученные в ходе фармакоэкономического анализа результаты, следуя предписаниям отраслевого стандарта, были обобщены и представлены в виде рекомендаций для соответствующей целевой аудитории.

Структура исследования.

Работа выполнялось в три этапа, которые соответствовали проведению фармакоэпидемиологического, клинического и, собственно, фармакоэкономи-ческого исследования.

На первом этапе работы выполнялось комплексное фармакоэпидемиоло-гическое исследование, состоявшее из трех частей.

В первой его части с целью изучения структуры врачебных назначений, а также для оценки терапевтической эффективности антигипертензивных препаратов проводилось ретроспективное описательное фармакоэпидемиологическое исследование. Оценивалось снижение уровня АД и достижение его целевых значе-

ний, степень контроля АД в изучаемой популяции, а также соответствие назначаемой терапии современным международным и национальным рекомендациям.

Во второй части для изучения структуры реально используемых пациентами антигипертензивных препаратов, а также для определения субъективной оценки эффективности и безопасности этих вмешательств и их влияния на самочувствие (фактическое и прогностическое) было выполнено одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование.

Третья часть была посвящена анализу объема и структуры розничных продаж (реализации) антигипертензивных препаратов, результаты которого отражали распространенность конкретных торговых марок препаратов. В этой части исследования была также определена средняя розничная стоимость лекарственных средств, необходимая для расчета затрат на фармакотерапию АГ.

На втором этапе работы для сравнительного анализа терапевтической эффективности и безопасности наиболее распространенных и перспективных препаратов, выбранных в соответствии с результатами первого этапа работы, выполнялось рандомизированное проспективное открытое клиническое исследование, в котором в качестве показателей эффективности фармакотерапии АГ выступали "суррогатные" критерии, описанные выше. На этом этапе проводились суточное мониторирование артериального давления (СМАД), ультразвуковое эхокардио-графическое исследование (Эхо-КГ), определение МА и СРПВ, определение уровня сахара и электролитов (натрия и калия) сыворотки крови, а также рутинные исследования: электрокардиографическое исследование (ЭКГ)» общий анализ крови и мочи.

Третий этап работы был посвящен проведению собственно фармакоэко-номического исследования, в качестве методов которого использовались "затраты - эффективность", "затраты - полезность" и "минимизация затрат". Комплексное применение этих методов было необходимо для всесторонней и адекватной оценки антигипертензивной терапии. Используемые для фармакоэкономического исследования значения прямых медицинских затрат, а также показатели терапевтической эффективности и полезности определялись результатами предыдущих этапов работы. Также для фармакоэкономического анализа использовались данные выполненных ранее крупных клинических исследований. Кроме того, был проведен сравнительный фармакоэкономический анализ применения антигипертензив-ных препаратов для условий разных стран (России и США).

В заключение работы проводилось обобщение и анализ полученных данных, а также выработка на их основе практических рекомендаций.

Материалы и методы исследования.

Методика проведения ретроспективного описательного фармакоэпи-демиологического исследования. Был выполнен анализ 1966 источников первичной медицинской документации пациентов с АГ со средним возрастом 56,9±2,4 лет, стажем заболевания 5,6±0,5 лет и длительностью непрерывной антигипертен-зивной терапии 8,9±1,4 месяцев, обратившихся за медицинской помощью в лечебные учреждения города и области в период с июля 1999 по июль 2000 года. Анализ проводился по специально разработанной анкете, с помощью которой определялся возраст пациентов, исходное и достигнутое на фоне антигипертензивной терапии АД, торговые названия назначенных антигипертензивных препаратов, их дозы, кратность и длительность приема. Так же учитывалось наличие у пациентов сопутствующих заболеваний и их фармакотерапия. Исследование проводилось в 5 областных и муниципальных больницах и 8 поликлиниках г. Волгограда, а также в больницах и поликлиниках 8 районов области. Критерием включения в исследование данных источника первичной медицинской документации было наличие в нем отметки о проведении пациенту антигипертензивной терапии в течение не менее 4 недель с обязательным промежуточным контрольным визитом. Исходным считали АД, впервые измеренное врачом при обследовании пациента и зафиксированное в соответствующей медицинской документации. Достигнутым считали АД, зафиксированное врачом в медицинской документации на фоне антигипертензивной терапии. В исследование не включалась первичная медицинская документация пациентов с симптоматической АГ. Накопление и обработка данных осуществлялась с помощью специально разработанной для этого автором компьютерной программы, представляющей собой базу данных под управлением Microsoft Access. При обработке результатов проводилась описательная статистика анализируемых показателей. Для статистической обработки использовался стандартный пакет приложений BMDP:

Методика проведения одномоментного аналитического фармакоэпи-демиологического исследования. По специально разработанной анкете был проведен опрос 120 пациентов (средний возраст 59,9± 1,7 лет), которым осуществлялась фармакотерапия АГ в амбулаторных условиях. Критериями включения в исследование являлись диагноз АГ I—II степени, длительность заболевания более 5 лет и непрерывная антигипертензивная терапия более года. С помощью анкетирования определялся пол, возраст и образование пациентов, длительность АГ, продолжительность непрерывной антигипертензивной терапии, торговые названия назначенных и реально принимаемых антигипертензивных препаратов, их дозы и

кратность приема, причины несоблюдения врачебных назначений. В анкете были представлены вопросы, позволявшие отразить субъективную оценку пациентов, относительно возникновения у них побочных эффектов проводимой терапии, выраженность ее эффективности и степени общей удовлетворенности лечением, включая его стоимость. Изучение субъективной динамической оценки самочувствия (фактического и прогностического характера), на основе которой впоследствии рассчитывались показатели полезности, а именно величины QALY, проводилось с помощью метода временных затрат и ВАШ, заимствованных из опросника Euro-Qol-5D.

Накопление и обработка данных осуществлялось с помощью специально разработанной базы данных под управлением Microsoft Access. Анализ результатов проводился посредством методов описательной статистики.

Методика изучения структуры и объема реализации антигипертен-зивных препаратов. Исследование выполнялось на основании анализа рейтингов годовых продаж (реализации) лекарственных средств наиболее крупных оптовых региональных дистрибьюторов - "Волгофарм", "Протек" и "СИА Интернейшнл" за период 1999 - 2002 гг. Выбор этих дистрибьюторов был обусловлен тем, что на их долю приходилось 85-87% в общем объеме реализации лекарственных средств в г.Волгограде и области. Изучение рейтингов реализации антигипертензивных препаратов представлял собой ступенчатый структурированный анализ. Вначале определялась доля каждой из клинико-фармакологических групп в общей структуре антигипертензивных препаратов. Затем в пределах этих групп исследовались структура и частота продаж препаратов с различными международными непатентованными названиями (МНН), а так же степень представления этих препаратов их оригинальными и воспроизведенными формами. Для статистической обработки результатов исследования использовались методы описательной статистики. Качественные переменные описывались как относительные частоты (процентами).

Расчет средних розничных цен антигипертензивных препаратов был необходим для определения прямых медицинских затрат. Искомая величина определялась как среднее значение розничной цены препарата в аптечной сети. Расчет проводился на основании данных прейскурантов 18 произвольно выбранных аптек различной формы собственности, расположенных в пяти районах г. Волгограда.

Методика проведения клинического исследования.

Для сравнения терапевтической эффективности и безопасности наиболее распространенных и перспективных антигипертензивных препаратов, выбранных по результатам предыдущих этапов работы, было выполнено проспективное от-

крытое рандомизированное краткосрочное сравнительное клиническое исследование. Его продолжительность составляла 18-24 недель. В него были включены 592 больных АГ, со средним возрастом 51,6±3,2 лет. Критериями включения пациентов в исследование являлись возраст 35-65 лет и наличие АГ —П степени с риском 0-2 (по ДАГ-1). В исследование не включались больные с симптоматической ги-пертензией. Критерии исключения подразделялись на клинические и клинико-экономические. Клиническими критериями исключения являлись развитие побочных эффектов проводимой терапии, а также ее неэффективность (отсутствие динамики снижения АД). Клинико-экономическими критериями исключения пациентов из исследования являлись любые случаи возникновения дополнительных затрат - прямых медицинских, связанных с необходимостью использования дополнительных антигипертензивных препаратов при неэффективности назначенных или в связи с госпитализацией, а также непрямых затрат, возникающих в случае временной утраты трудоспособности, связанной с АГ или ее осложнениями и др. Такие жесткие критерии исключения были установлены в связи с необходимостью нивелирования возможности возникновения любых дополнительных затрат, приводящих к увеличению общих расходов на лечение АГ, а, следовательно, к изменению фармакоэкономических показателей.

После периода отмены антигипертензивной терапии ("отмывочного" периода) продолжительностью один месяц и рандомизации пациентов с помощью метода конвертов, были сформированы 22 группы (по 25-35 человек), которые по половому, возрастному признаку и степени АГ не имели значимых отличий. В каждой из этих групп назначалась антигипертензивная фармакотерапия одним из исследуемых препаратов (табл. 1) в амбулаторном режиме. В качестве начальной назначалась средняя терапевтическая доза, с возможностью ее дальнейшей корректировки. Исходно, во время терапии (раз в месяц) и после ее завершения проводились лабораторные исследования - общий анализ, уровень сахара и электролитов (калий и натрий) крови, общий анализ мочи, а также ЭКГ. Все рутинные исследования проводились по общепринятым методикам без каких-либо особенностей.

В качестве базисного критерия эффективности проводимой терапии выступало снижение уровня АД. Его измерение на этапе отбора пациентов для включения в исследование осуществлялось посредством традиционной методики определения тонов Короткова с помощью стетофонендоскопа и сфигмоманометра.

На этапе выполнения исследования, непосредственно перед его началом, во время контрольных визитов и в его завершении измерение уровня АД у пациентов всех групп осуществлялось с помощью методики СМАД.

Таблица 1

Препараты, используемые в клинической части работы

Клинико-фармакологическая группа МНН Торговое название Фирма-производитель, страна

иАПФ эналаприл ренитек Merck Sharp & DohmE, Швейцария

берлиприл Berlin-Chemie Menarini Group, Германия

вазолоприл Deva Holding, Турция

инворил Ranbaxy, Индия

эднит Gedeon Richter, Венгрия

эналаприл Hemofarm, Югославия

энам Dr.Reddy's Laboratories, Индия

энап KRKA, Словения

лизиноприл диротон Gedeon Richter, Венгрия

лизорил Ipca Laboratories, Индия

квинаприл аккупро Goedecke GmbH, Германия

спираприл квадроприл AWD, Германия

диуретики индапамид арифон Laboratoires SERVIER, Франция

индапамид Hemofarm, Югославия

инаап PRO.MED.CS. Praha, Чешская республика

гидрохло-ротиазид гипотиазид CHINOIN, Венгрия

бета- адренобло-каторы атенолол атенолол BALKANPHARMA DUPNITZA, Болгария

метопролол эгилок EGIS PHARMACEUTICALS, Венгрия

бисопролол конкор MERCK, Германия

антагонисты кальция нифедипин кордафлекс-ретард EGIS, Венгрия

верапамил изоптин SR KNOLL (Германия)

амлодипин норваск PFIZER, США

Методика СМАДпроводилось с помощью мониторов ВР-3400 (Россия), с осциллометрическими регистраторами. Рассчитывались показатели суточного профиля АД: систолического (САД) и диастолического (ДАД) за сутки, ночью, днем, нагрузка давлением, суточный индекс, вариабельность давления. Основными показателями считались среднесуточные значения САД и ДАД. Аавтоматиче-ское измерение АД проводилось с интервалом 15 мин. днем (с 7 до 23 часов) и 30 мин. ночью (с 23 до 7 часов). Показатели снижения уровня АД рассчитывались как в абсолютных величинах (мм рт.ст.), так и в относительных - в виде показателя

процентного снижения АД. Также оценивался прирост доли пациентов, у которых на фоне терапии отмечалось достижение целевых значений АД.

Все остальные методики, представленные ниже выполнялись до назначения антигипертензивной терапии и в заключение периода наблюдения.

Методика определения индекса массы миокарда левого желудочка проводилась в группах пациентов, получавших препараты ренитек, диротон, аккупро, квадроприл, арифон, индапамид, гипотиазид, атенолол, эгилок, конкор, кордаф-лекс-ретард и изоптин SR. Изучаемый показатель представлял отношение показателя ММЛЖ, рассчитанному по данным, полученным с помощью Эхо-КГ к площади поверхности тела (ППТ), рассчитанной по номограммам и выраженной в м2.

Методика Эхо-КГ выполнялась для определения морфо-функциональных показателей миокарда с помощью аппарата ALOKA 1100 (Япония) в соответствии с общепринятыми рекомендациями (Рыбакова М.К., 1998). Определяли следующие показатели: конечный диастолический размер левого желудочка (КДРЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (МЖПд) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖд) в диастолу. Измерение осуществлялось в парастернальной позиции датчика, в М-режиме на уровне хорд. Показатель ММЛЖ рассчитывался по формуле:

ММЛЖ= 0,8 х(1,04х(МЖПд+КДРЛЖ+ЗСЛЖд)3 -КДРЛЖ3)+0, б.

Снижение показателя ИММЛЖ рассматривалось как положительный эффект терапии и выступал в качестве критерия органопротективного действия.

Методика определения скорости распространения пульсовой волны проводилась у пациентов, получавших генерические препараты лизиноприла. Этот показатель рассчитывался посредством аппаратно-програмного комплекса COMPLIOR. Для определения скорости распространения пульсовой волны производилась одновременная запись сфигмограмм с сонной, бедренной и лучевой артерий. Приемники (датчики) пульса устанавливались: на сонной артерии - на уровне верхнего края щитовидного хряща, на бедренной артерии - в месте выхода ее из-под пупартовой связки, на лучевой артерии - в месте пальпации пульса. Для расчета скорости распространения пульсовой волны измерялась длина отрезка артерии между приемниками пульса. Снижение СРПВ расценивалось как повышение эластичности периферических сосудов, а, следовательно, улучшение их функционального состояния. Этот показатель являлся одним из дополнительных критериев эффективности лечения.

Методика определения микроальбуминурии осуществлялась у пациентов, получавших гипотиазид и арифон. Уровень экскреции альбуминов определялся посредством прямого иммунотурбидиметрического метода ELISA (OLVEX

DIAGNOSTICUM, Россия). Его основу составлял гетерогенный твердофазный одностадийный конкурентный метод иммуноферментного анализа. Проявление образовавшегося иммунного комплекса проводилось с помощью ферментной реакции с перекисью водорода и хромогеном. Интенсивность окраски была обратно пропорциональна концентрации альбумина исследуемой пробы мочи. Далее измерялась оптическая плотность (турбидность) при длине световой волны 340 нм. с помощью колориметрического иммуноферментного анализатора АКИ-Ц-01 (Россия).

В качестве критериев нефропротективного действия рассматривались средний уровень снижения МА, а также прирост доли пациентов, у которых достигался установочный уровень экскреции альбуминов (> 30 мг/сутки). Методика выполнения фармакоэкономического анализа. Расчет затрат осуществлялся с помощью данных, полученных на предыдущих этапах работы. Учет прямых медицинских затрат, отражающих расходы на приобретение необходимого количества препаратов, выражался в произведении стоимости 1 мг препарата, его среднесуточной дозы и длительности назначения.

Показатели эффективности и полезности, используемые в клинико-экономическом анализе, также были получены на предшествующих этапах исследования и описаны выше.

Анализ "затраты - эффективность" являлся основным. При его проведении для каждого варианта антигипертензивной терапии рассчитывалось соотношение затраты/эффективность по формуле:

СЕЛ = DC/Ef, где:

СЕЛ - соотношение затрат и эффективности (затраты, приходящиеся на единицу

эффективности); DC - прямые затраты (direct costs); Ef - эффективность лечения (effectivness).

В том случае, когда более эффективный метод являлся более дорогим, и выявить четко доминантный метод лечения не удавалось, проводился инкрементальный анализ, который позволял определить прибавленную стоимость (incremental cost), т.е. стоимость дополнительных преимуществ более дорого метода. Расчет в данном случае проводился по формуле:

CEAS = (DC, - DC г) / (Efr Eft, где:

СЕА± - соотношение дополнительных затрат и эффективности; DC/ — прямые затраты первого метода лечения;

DC2 - прямые затраты второго метода лечения; Eft - эффективность первого метода лечения. Efj - эффективность второго метода лечения.

Анализ "затраты - полезность". Для его выполнения использовались результаты расчета прямых медицинских затрат, описанных выше и показатели полезности - QALY прогностического характера, полученные с помощью ВАШ. Для каждой альтернативы расчет осуществлялся по формуле:

CUA = DC/ Ut, где:

1CUA - соотношение затрат и "полезности" альтернативы;

DC - прямые затраты (direct costs);

Ut - показатель полезности (utility), QALY.

При невозможности выявить явно доминантное вмешательство путем сравнения полученных результатов, производили расчеты по формуле для сравнения двух альтернатив:

СШЛ= (DC, -DCJ/fUtr UtJ, где:

- разница соотношений затрат и показателей полезности сравниваемых альтернатив;

DCi - прямые затраты первой альтернативы; DC2 - прямые затраты второй альтернативы; Uli - "полезность" первой альтернативы;

- "полезность" второй альтернативы.

При оценке результатов анализа "затраты - эффективность" и "затраты -полезность" наиболее предпочтительными являлись наименьшие значения показателей.

Анализ "минимизация затрат" выполнялся в случае клинически подтвержденной эквивалентности показателей эффективности (или безопасности) сравниваемых альтернатив. Для его выполнения требовалось сопоставить затраты различных альтернатив. Более предпочтительным являлся тот метод лечения, который требовал меньшего уровня затрат.

Автором предложена модификация этого вида анализа, которая применялась в случае, когда оценочным критерием эквивалентности сравниваемых методов являлся показатель отсутствия побочных эффектов лечения. Ее суть сводится к введению поправочного коэффициента, отражающего кратность увеличения об-

щих затрат на компенсацию побочных эффектов антигипертензивной терапии в случае их возникновения.

На всех этапах работы использовались различные методы описательной и аналитической статистики. Практически для всех сравниваемых групп определялись средние арифметические значения и стандартные ошибки средних значений (М±т), средние значения относительных величин (долей). Для описания количественных признаков использовался однофакторный дисперсионный анализ и критерий Ньюмана-Кейлса (Newman-Keuls). Качественные признаки анализировались с помощью непараметрического метода - х2 и z-критерия. Для оценки статистической значимости различий сравниваемых показателей двух групп использовался t-критерий Стьюдента (Student).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Результатыретроспективного описательного фармакоэпидемиологи-

ческого исследования. Анализ первичной медицинской документации пациентов с АГ показал, что в общей сложности 24,9% всех назначений приходились на устаревшие, малоэффективные и потенциально опасные лекарственные средства, такие как препараты раувольфии и антигипертензивные препараты с короткой продолжительностью действия. Из лекарственных средств, отвечающих современным требованиям, наиболее часто назначались иАПФ. В общей структуре назначений на их долю приходилось 38,7%. Диуретики составили 20,4%, бета-адреноблокаторы - 15%, антагонисты кальция - 13,9%, альфа-адреноблокаторы -0,2%, блокаторы ангиотензина II - 0,1%. Все клинико-фармакологические группы препаратов в значительной степени были представлены генериками.

Эффективность лечения оценивалась с помощью таких критериев, как снижение уровня артериального давления и достижение его целевых значений. Было отмечено, что у 47,9% пациентов на фоне лечения не достигался целевой уровень артериального давления.

Для дальнейшего изучения использовалась медицинская документация пациентов, которым назначалась однокомпонентная антигипертензивная терапия. Ее структура представлена на рис. 1, а данные об эффективности - в табл. 2.

При монотерапии, как и в общей структуре, наиболее часто назначались иАПФ, среди которых преобладали препараты эналаприла. Они были представлены оригинальным препаратом ренитеком (3,9%) и, в большей степени, генериками с торговыми названиями энап (38,7%), энам (24,9%), эднит (24,6%) и эналаприл (7,9%). Наиболее выраженное гипотензивное действие было у ренитека.

Фоэинопоил Гидрохлоротиазид

I - ИАЛ» 48,8%

центрального действия 2,4%

II -диуретики 7,1%

жмтаголисты

кальция

10,0%

Р-адрено-блокаторц 13,2%

содержание 18,5%

Рис. 1. Структура назначений при однокомпонентной антигипертензивной терапии

Ему значимо уступали показатели генериков, среди которых наименее высоко оценивалось действие энама. На фоне приема ренитека отмечались наиболее высокие показатели достижения целевого уровня артериального давления.

Диуретики были представлены препаратами индапамида - оригинальным препаратом арифоном (76,4%) и генериком с торговым названием индапамид (23,6%), а также препаратом гидрохлоротиазида - гипотиазидом. Гипотензивное действие и показатели достижения целевых значений АД на фоне терапии препаратами индапамида и гидрохлоротиазида значимо не отличались.

Наиболее часто из бета-адреноблокаторов назначались препараты атено-лола, представленные генериками с одноименным торговым названием (97,1%) и атенобене (2,9%). Их гипотензивное действие, а также показатели достижения целевого уровня АД не имели значимых отличий от аналогичных показателей препаратов из других клинико-фармакологических групп.

В структуре назначений при однокомпонентной антигипертензивной терапии доля антагонистов кальция с длительным периодом действия не превышала 1,2%. Остальная часть была представлена короткодействующими препаратами. Поскольку назначение препаратов с коротким периодом действия не соответствует международным и национальным рекомендациям, данные об их терапевтической эффективности для дальнейшего анализа не использовались.

Таблица 2

Среднесуточные дозы и показатели терапевтической эффективности препаратов, назначаемых в качестве однокомпонентной антигипертензивной терапии

Название Среднесуточная доза, мг/сутки Снижение АД, % Доля пациентов в группе с достигнутым целевым уровнем АД, %

САД ДАД САД ДАД САД и ДАД

иАПФ (препараты эналаприла

энап 10,2±0,8 13,5 10,4 77,8 77,8 66,7

энам 8,1±0,9 5,4* 4,4* 58,1 74,2 58,1

эднит 7,3±0,8 19,3 14,0 75 83,3 66,7

эналаприл 9,6±0,7 12,2 7,5 41,7 91,7 41,7

ренитек 7,5±1,4 17,6 19,0 100 100 100

диуретики (препараты индапамида и гидрохлоротиазида)

арифон 2,5±0,0 14,6 12,8 41,7 91,7 41,7

индапамид 2,3±0,1 20,6 17,1 100 75 75

гипотиазид 34,3±10,3 6,3 8,6 75 75 62,5

бета-адреноблокато ры (препараты атенолола)

атенолол 53,4±3,0 14,8 14,3 90,9 87,9 81,8

атенобене 75,2±25,3 18,1 16,2 100 100 100

* р<0,05 - в отличие от действия ренитека, ^критерий

Таким образом, анализ структуры назначений препаратов выявил доминирующие позиции препаратов иАПФ, и, прежде всего, препаратов эналаприла, среди пациентов с АГ во всех изучаемых группах, независимо от возрастного и полового факторов, а также режимов назначенной антигипертензивной терапии.

Особое внимание заслуживает тот факт, что в исследуемой выборке широко были распространены устаревшие, потенциально опасные лекарственные средства, к которым относятся резерпинсодержащие препараты и препараты с коротким периодом действия, в основном генерики нифедипина. Заниженные дозы назначаемых антигипертензивных препаратов чаще всего отмечались у более пожилых пациентов, что является вполне обоснованным. Тем не менее, почти у половины исследуемых пациентов на фоне проводимой терапии не достигался целевой уровень АД. Показано, что во всех группах антигипертензивных препаратов по распространенности доминировали генерики. Наиболее широко они представляли препараты эналаприла (95,8%) и нифедипина (93,7%). Ретроспективное изучение эффективности препаратов из различных клинико-терапевтических групп не выявило достоверных различий, однако они были отмечены при сравнении оригинальных препаратов с их воспроизведенными аналогами (генериками), в частности, среди препаратов эналаприла.

Результаты одномоментного аналитического фармакоэпидемиологи-ческого исследования. Анализ анкет показал, что большинство из пациентов (76,7%) строго следовали назначениям врача, в то время как остальные отклонялись от предписанного лечения. Среди этих пациентов 7,1% мотивировали несоблюдение врачебных предписаний собственным нежеланием, 67,9% - отсутствием финансовой возможности (поэтому приобретали более дешевые аналоги рекомендованных им средств) и 25% объяснили это тем, что при приобретении в аптеке был рекомендован аналогичный препарат, имеющий иное торговое название. Несмотря на значительную долю пациентов, имевших высшее образование (47,5%), только 24 респондента (20% от всей выборки) сумели ответить на вопросы, предлагавшиеся в анкете для определения предпочтений пациентов с помощью метода сравнения временных затрат. Остальные пациенты не смогли воспринять гипотетический характер вопросов, а, следовательно, корректно ответить на них. Поэтому репрезентативность результатов, полученных с использованием данного метода, а также уровень их валидности не являлись достаточными. В связи с этим дальнейший анализ данных для метода сравнения временных затрат не проводился.

В общей структуре реально используемых антигипертензивных препаратов доля иАПФ составила 45%. Доли диуретиков, бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция составили соответственно 11,6%, 21,6% и 8,4%. Анализ анкет выявил, что 35% опрошенных для лечения АГ принимали один препарат. Для дальнейшего изучения использовались данные именно этих пациентов. Структура использования пациентами антигипертензивных препаратов при однокомпонент-ной терапии АГ представлена на рис. 2, а результаты изучения субъективной оценки пациентов — в табл. 3.

Изучение анкет пациентов, принимавших иАПФ, показало, что наиболее часто использовались препараты эналаприла (35,7%), которые были представлены генериками с торговыми названиями энам (33,3%), энап (26,7%), эднит (20%) и оригинальным препаратом ренитек (20%). Из препаратов с длительным периодом действия также использовались препараты квинаприла (аккупро) и спираприла (квадроприл). Изучение препаратов эналаприла показало, что на фоне приема ре-нитека пациенты не отмечали побочных эффектов, оценивали терапию как высокоэффективную и были удовлетворены ею. Далее в порядке убывания величины субъективной оценки следовали показатели эднита, энапа и энама, причем показатели последнего значимо отличались от показателей ренитека. Значения субъективной оценки терапии аккупро и квадроприлом были сопоставимы с показателями ренитека, однако на фоне приема аккупро половина пациентов не была удовлетворена лечением.

спираприл индапамид

I - ИАПФ 47,7»

эналаприл 35,7%

Оетаксолол

III - >-адрвно-блокаторы 16,7*

II - диуретики 16,6»

IV - антагонисты кальция

11,9«

4,8%

комбинированные 7,1»

Рис. 2. Структура использования пациентами с АГ антигипертензивных препаратов при однокомпонентной терапии

Согласно показателям ВАШ, на фоне терапии энамом отмечалось снижение уровня фактического самочувствия, в то время как прием других препаратов способствовал его повышению. На фоне терапии энамом прогностический уровень самочувствия также имел более низкую оценку. Наибольший прирост фактического уровня самочувствия отмечался при приеме квадроприла.

Диуретики, используемые пациентами в качестве однокомпонентной анти-гипертензивной терапии, были представлены препаратами индапамида с торговыми названиями арифон и индапамид (в равных долях), а также гидрохлоротиазида - гипотиазидом. Согласно субъективной оценке пациентов, эти препараты не вызывали побочных эффектов. Терапия арифоном оценивалась как наиболее эффективная, однако половина пациентов не была удовлетворена ею. Степень прироста фактического уровня самочувствия на фоне приема изучаемых диуретиков значимо не отличалась. Наибольший прирост прогностического уровня самочувствия отмечался при лечении арифоном.

Препараты бета-адреноблокаторов были представлены в большей степени генериком атенолола с одноименным торговым названием, в меньшей степени -бисопрололом (конкором) и другими препаратами, которые из-за малой распространенности для дальнейшего исследования не использовались. Треть пациентов на фоне терапии атенололом отмечала возникновение побочных эффектов, оценивала терапию как недостаточно эффективную и не была удовлетворена ею. Тера-

пия конкором оценивалась как высокоэффективная, однако половина пациентов на ее фоне отмечала побочные эффекты и не была удовлетворена лечением.

Таблица 3

Показатели субъективной оценки пациентов относительно получаемой ими анти-гипертензивной терапии

Название Среднесуточная доза, мг/сут. Субъективная оценка

по данным опросника, баллы по данным ВАШ

наличие нежелательных (побочных) проявлений (шах-1 балл) выраженность эффективности (тах-3 балла) удовлетворенность лечением в целом (тах-1балл) показатели прироста уровня самочувствия, %

достигнутого прогностического

иАПФ (препараты эналаприла, квинаприла и спи раприла)

энап 9,5±3,0 0,8±0,2 2,2±0,4 0,8±0,2 14,8 123

энам 8,8±3,8 0,3±0,3 1,5±0,3* 0,3±0,3 -8,0 26,1

ренитек 5,0±2,5 1,0±0,0 3,0±0,0 1,0±0,0 18,2 11,5

эднит 4,2±0,8 1,0±0,0 2,7±0,3 1,0±0,0 16,7 19,0

аккупро 20±0,0 1,0±0,0 3,0±0,0 0,5±0,5 6,1 8,6

квадроприл 6,0±0,0 1,0±0,0 3,0±0,0 1,0±0,0 60,0 12,5

диуретики! препараты индапамида и гидрохлоротиазида)

арифон 2,5±0,0 1,0±0,0 3,0±0,0 0,5±0,5 9,2 28,2

индапамид 3,8±1,3 1,0±0,0 2,5±0,5 0,5±0,5 13,0 11,5

гипотиазид 20,8±4Д 1,0±0,0 2,3±0,3 0,7±0,3 5,1 7,3

бета-адреноблокаторы (препараты атенолола и бисопролола)

атенолол 41,7±8,3 0,7±0,3 2,7±0,3 0,7±0,3 11,6 23,7

конкор 5,0±0,0 0,5±0,5 3,0±0,0 0,5±0,5 13,0 11,5

антагонисты кальция (препараты нифедипина и амлодипина)

кордафлекс-ретард 20,0±0,0 1,0±0,0 2,3±0,3 1,0±0,0 18,2. 5,1

норваск 5,0±0,0 1,0±0,0 3,0±0,0 1,0±0,0 14,8 9,7

* р<0,05 - в отличие от показателей в группе, критерий Ньюмена-Кейлса

Антагонисты кальция были представлены пролонгированным препаратом нифедипина с торговым названием кордафлекс-ретард, а также препаратом амло-дипина - норваском. На фоне их приема пациенты не отмечали побочных эффектов и неудовлетворенности лечением. Терапия норваском оценивалась как высокоэффективная, в то время как 2/3 пациентов, получавших кордафлекс-ретард, считали терапию недостаточно эффективной. Показатели прироста фактического и

прогностического уровня здоровья на фоне терапии норваском также были выше, чем при терапии кордафлексом-ретард, однако не имели значимых отличий.

Таким образом, изучение реального применения гипотензивных препаратов показало, что одной из особенностей амбулаторного лечения АГ является нестрогое выполнение пациентами врачебных предписаний, обусловленное, в основном, финансовыми соображениями. Анализ структуры реально используемых препаратов, как и на предыдущем этапе, выявил лидерство иАПФ, среди которых доминировали препараты эналаприла. Они были представлены наибольшим количеством торговых названий. При сравнительном анализе субъективной оценки эффективности их действия выявлялись статистически значимые различия. Различия обнаруживались также в показателях субъективной оценки пациентов, получавших в качестве монотерапии АГ другие антигипертензивные препараты. Тем не менее, при межгрупповом сравнении показателей субъективной оценки эффективности действия лекарственных средств из разных клинико-фармакологических групп статистически значимых отличий обнаружено не было.

Результаты изучения объема и структурыреализации антигипертен-зивных препаратов. Структура реализации антигипертензивных препаратов из различных клинико-фармакологических групп представлена на рис. 3. Анализ объема продаж выявил, что по количеству проданных единиц (т.е. упаковок) лидировали комбинированные препараты (28,9%); из них 50,4% приходилось на долю адельфана-эзидрекса, 44% - на андипал, по 1,5% - на энап-Н и трирезид-К, 1% - на энап-ЫЬ. На другие препараты (например, нолипрел) приходилось менее чем по одному проценту.

По количеству реализованных единиц антигипертензивных препаратов иАПФ находились на втором месте (27,9%). Среди них на препараты эналаприла приходилось 78,3%, на каптоприл - 10,7%, лизиноприл - 7,4%. На долю других препаратов приходилось от 0,1 до 1,9%. Препараты эналаприла были представлены в 28,4% энапом, в 26,9% - энамом, в 21,2% - эналаприлом, в 10,8% - эднитом. На долю оригинального препарата ренитека пришлось 1,04%.

Диуретики составили 15,9% от общего количества реализованных антиги-пертензивных препаратов. В их структуре препараты индапамида занимали 45,9%. Они были представлены в 46,6% препаратом с торговым названием индапамид, в 40,5% индапом. Доля арифона составляла 3,7%, а его ретардированной формы -4,8%. На другие торговые марки индапамида пришлось 4,4%. В структуре диуретиков препараты гидрохлротиазида составляли 273%, фуросемида - 13,9%. Другие диуретические препараты были представлены в 12,9% случаев.

гидоохлооотиаэил др.диуретики атенолол пропранолол I - ИМ» 27,9*

препараты яр. комбинированные

групп -1 препараты

1»'* 28,9%

Рис. 3. Структура реализации антигипертензивных препаратов из различных клинико-фармакологических групп

Доля бета-адреноблокаторов среди общего количества реализованных антигипертензивных препаратов составила 8,2%. На 46,1% они состояли из препаратов атенолола, которые, в 61,8% были представлены одноименной торговой маркой, в 36,8% - атенололом-акри и в 1,4% - атенололом-веро. Из реализованных бе-та-адреноблокаторов 29% являлись препаратами пропранолола, на 88,3% представленных анаприлином и на 11,7% - обзиданом. В структуре бета-адреноблокаторов доля бисопролола с торговым названием конкор составляла 3,6%. На долю метопролола приходилось 16,3%. Он был представлен в 71,3% эги-локом, в 24,4% - метопрололом-акри, в 3% - препаратом с одноименным торговым названием, а в 1,3% - другими препаратами. В общей структуре бета-адреноблокаторов в совокупности 5% пришлось на препараты бетаксолола (лок-рен), карведилола (дилатренд), небиволола (небилет) и пиндолола (вискен).

Антагонисты кальция в структуре реализации составляли 10,4%. Из них 63,1% приходилось на препараты нифедипина, 33,9% - на препараты верапамила. Препараты амлодипина составили 2,0%. На препараты дилтиазема и лацидипина в совокупности пришлось менее одного процента. Наиболее распространенными в структуре препаратов нифедипина являлись фенигидин (29,9%), кордафен (12,3%), кордафлекс-ретард (11,5%) и коринфар (10,0%). Группа верапамила, в основном, была представлена препаратом с одноименным торговым названием (89,1%), а на изоптин-8Я пришлось 2,0%. Другие торговые названия верапамила были пред-

ставлены в 8,9% случаев. На пролонгированные формы среди препаратов нифеди-пина пришлось 23%, а среди всех антагонистов кальция они составили 15,8%.

В общей структуре реализованных антигипертензивных средств на долю препаратов центрального действия пришлось 7,0%, на альфа-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II и на препараты из других клинико-фармакологических групп в совокупности - 1,7%.

В этой же части фармакоэпидемиологического исследования осуществлялся сбор и анализ информации о розничных ценах препаратов в аптечной сети. Их средние значения представлены ниже, в разделе расчета фармакоэкономических показателей.

Обобщая результаты, полученные в этой части фармакоэпидемиологического исследования, необходимо отметить, что наряду со значительным объемом продаж иАПФ еще больший объем реализации приходился на комбинированные препараты, среди которых доминировали устаревшие препараты, такие как адельфан-эзидрекс (50,4%). Значительный спрос на подобные лекарственные средства, вероятно, обусловлен их низкой стоимостью. Подобная тенденция отмечалась и в отношении различных недорогих препаратов из других клинико-фармакологических групп, где также было показано доминирование устаревших форм лекарственных средств.

Практически во всех группах по объему реализации лидировали генерики. Так среди препаратов эналаприла значительная доля приходилась на один из его наиболее недорогих генерических аналогов - энам (26,9%), а среди препаратов нифедипина лидировали короткодействующие его формы. Несмотря на большой объем продаж устаревших препаратов, в структуре реализации отмечались и новые гипотензивные препараты из различных клинико-фармакологических групп: бисопролол (конкор), мето-пролол (эгилок), амлодипин (норваск) и др.

Результаты проспективного открытого рандомизированного сравнительного клинического исследования. По результатам фармакоэпидемиологиче-ских исследований для дальнейшего изучения были выбраны наиболее распространенные и перспективные антигипертензивные препараты, соответствующие современным требованиям.

Изучение группы иАПФ показало, что среди препаратов эналаприла наиболее выраженное гипотензивное действие отмечалось у ренитека и эднита (табл. 4). Им несколько уступали показатели энапа. Еще менее высокую оценку получили препараты с торговыми названиями эналаприл, берлиприл и вазолоприл. Наименьшей она была у инворила и энама. В группе препаратов лизиноприла гипотензивное действие диротона было более выраженным, чем у лизорила. Оно не имело достоверных отличий от действия ренитека. Значимо от него не отличались также показатели аккупро и квадроприла. Наиболее высокие показатели достиже-

ния уровня целевого давления отмечались на фоне приема диротона, ренитека, эналаприла, аккупро и квадроприла.

Таблица 4

Среднесуточные дозы и показатели терапевтической эффективности иАПФ, изучаемых в клиническом исследовании

Название препарата Среднесу- Снижение АД, Доля пациентов в группе с дос-

точная доза, % тигнутым целевым уровнем АД, %

мг/сутки САД ДАД САД ДАД САД и ДАД

препараты эналаприла

берлиприл 11,7±0,9 7,3 6,4 82,6 65,2 60,9

вазолоприл 16,5±1,2 7,0 8,4 82,4 64,7 58,8

инворил 12,1±0,9 5,4 5,0 76,2 61,9 57,1

ренитек 7,4±0,7 14,2 па 88,0 76,0 72,0

эднит 7,8±0,9 12,8 9,3 84,0 76,0 68,0

эналаприл 12,1±1,0 6,2 7,2 83,3 62,5 583

энам 11,6±0,9 4,8 4,3 68,4 57,9 47,4

энап 10,2±0,8 10,5 10,4 793 72,4 62,1

препараты лизиноприла

диротон 11,4±1,0 15,9 10,1 85,7 81,0 76,2

лизорил 10,0±0,0 11,1 10,3 75,0 60,0 50,0

препараты квинаприла

аккупро 20,0±0,0 13,5 9,9 87,0 69,6 65,2

препараты спираприла

квадроприл 6,0±0,0 11,2 9,4 90,0 70,0 65,0

Таблица 5

Морфо-функциональные показатели миокарда до и после терапии препаратами эналаприла (ренитек и эднит) и лизиноприла (диротон и лизорил)

Морфо-функциональные показатели МЖПд, см КДРЛЖ, см ЗСЛЖд, см ММЛЖ,г ППТ, м2 ИММЛЖ, г/м2

ренитек

Исходно 1,13±0,04 5,32±0,2 1,18±0,09 183,8±3,8 1,91±0,1 96,2±2,1

После леч. 1,11 ±0,05 5,14±0,2 1,12±0,07 165,6±4,2** 1,91±0,1 86,7±2,3*»

эднит

Исходно 1,20±0,02 5,2±0,15 1,21±0,06 186,8±3,3 1,90±0,08 98,3±3,6

После леч. 1,15±0,04 5,12±0,2 1,13±0,08 169,7±3,9** 1,90±0,1 89,3±3,0*

диротон

Исходно 1,15±0,03 5,11±0,2 1,18±0,11 174,3±2,5 1,85±0,11 94,2±2,0

После леч. 1,11 ±0,05 5,1±0,2 1,05±0,1 156,6±2,7** 1,85±0,11 84,7±2,1**

лизорил

Исходно 1,16±0,05 5,2±0,2 1,17±0,09 179,3±3,9 1,87±0,15 95,9±3,4

После леч. 1,15±0,06 5,11±0,1 1,13±0,1 169,2±3,3* 1,87±0,14 90,5±3,2

р<0,05; ** р<0,01 - в сравнении с исходными значениями, ^критерий

По влиянию на морфо-функциональные показатели миокарда действие ре-нитека и эднита значимо не отличалось, а действие диротона являлось более выраженным, чем у лизорила (табл. 5). Диротон также в большей степени, чем лизо-рил способствовал снижению скорости распространения пульсовой волны (рис. 4). На фоне назначения ренитека, эднита, а также аккупро и квадроприла не было выявлено возникновения клинически значимых побочных проявлений, например, кашля, однако он отмечался при приеме других препаратов.

Рис. 4. Снижение скорости распространения пульсовой волны на фоне терапии генериками лизиноприла; * р<0,05, ^критерий

В группе диуретиков среди препаратов индапамида наименьшее гипотензивное действие было у индапа (табл. 6). Показатели арифона и генерика с торговым названием индапамид не имели достоверных отличий. Значимо от них не отличались и показатели гипотиазида. Наибольшая степень достижения целевого уровня АД была отмечена при лечении арифоном и индапамидом, а наименьшая - при терапии гипотиазидом.

Таблица 6

Среднесуточные дозы и показатели терапевтической эффективности диуретиков, изучаемых в клиническом исследовании

Название препарата Среднесуточная доза, мг/сутки Снижение АД, % Доля пациентов в г нутым целевым у руппе с достиг-ровнем АД, %

САД ДАД САД ДАД САД и ДАД

арифон 3,1 ±0,2 14,3 9,7 86,4 81,8 72,7

индап 4,4±0,6 10,3 6,4 71,4 61,9 52,4

индапамид 3,5±0,5 12,9 9,9 86,4 77,3 68,2

гипотиазид 26,7±1,2 15,7 10,6 65,5 65,5 48,3

На фоне приема арифона отмечался наиболее выраженный регресс гипретро-фии левого желудочка (табл. 7), а также снижение микроальбуминурии (табл. 8).

Таблица 7

Морфо-функциональные показатели миокарда до и после терапии препаратами индапамида (арифон и индапамид) и гидрохлоротиазида (гипотиазид)

Морфо-функциональные показатели МЖПд, см КДРЛЖ, см ЗСЛЖд, см ММЛЖ, г ППТ, м2 ИММЛЖ, г/м2

арифон

Исходно 1,21 ±0,06 5,25±03 1,18±0,1 188,6±3,8 1,9±0,1 99,3±2,3

После леч. 1,13±0,05 5,16±0,2 1,12±0,07 168,8±4,2** 1,9*0,1 88,8±2,4**

индапамид

Исходно 1,2±0,02 5,28±0,15 1,2±0,06 191,4±3,3 1,91±0,08 100,2±3,6

После леч. 1,13±0,04 5,19±0,2 1,15±0,08 172,9±3,9** 1,9±0,1 90,8±3,0*

гипотиазид

Исходно 1,09 ±0,08 4,84 ±0,2 1,0 ±0,08 174,7±4,8 * 1,87±0,2 93,4±2,4

После леч. 1,04 ±0,07 4,83 ±0,1 0,92 ±0,1 163,5±4,4 1,87±0,2 87,4±2,7

* р<0,05; ** р<0,01 - в сравнении с исходными значениями, ^критерий;

* р<0,05 - в сравнении с аналогичными показателями других групп, критерий Ньюмана-Кейлса

Таблица 8

Показатели микроальбуминурии до и после терапии препаратами индапамида и гидрохлоротиазида

Назначенный препарат Экскреция альбуминов, мг/сутки -Д, % Прирост пациентов с МА<30 мг/сутки

до лечения после лечения

арифон 30,6±5,7 12,0±2,1 60,8 75

гипотиазид 21,5±3,65 15,3±4,17 28,8 25

Его прием в меньшей степени способствовал развитию такого побочного эффекта, как гипокалиемия (табл. 9). В целом, у пациентов, лечившихся диуретиками, отмечалась гетерогенность реакции на эту терапию. Менее выраженной она была на фоне приема препаратов индапамида, применение которых не вызывало у пациентов развития неблагоприятных проявлений.

Таблица 9

Изменение плазменного уровеня К и на фоне терапии препаратами индапамида

р<0,05 - в сравнении с исходными значениями, ^критерий

*

Среди бета-адреноблокаторов в отношении снижения артериального давления и достижения его целевых значений действие эгилока было наиболее выраженным, хотя достоверно и не отличалось от показателей атенолола и конкора (табл. 10). Также не являлись значимыми отличия показателей регресса гипертрофии левого желудочка, однако влияние конкора оценивалось как наименьшее (табл. 11). Кроме того, на фоне приема этого препарата отмечалось возникновение брадикардии.

Таблица 10

Среднесуточные дозы и показатели терапевтической эффективности бета-адреноблокаторов, изучаемых в клиническом исследовании

Название препарата Среднесуточная доза, мг/сутки Снижение АД, % Доля пациентов в г нутым целевым у] эуппе с достиг-эовнем АД, %

САД ДАД САД ДАД САД и ДАД

атенолол 68,2±5,2 9,5 9,9 77,3 72,7 59,1

эгилок 72,7±5,4 11,8 12,4 81,8 81,8 68,2

конкор 9,8±0Д. 10,9 10±4,8 75,0 75,0 65,0

Таблица 11

Морфо-функциональные показатели миокарда у пациентов до и после терапии препаратами атенолола (атенолол), метопролола (эгилок) и бисопролола (конкор)

Морфо-функциональные показатели МЖПд, см КДРЛЖ, см ЗСЛЖд, см ММЛЖ, г ППТ, м2 иммлж, г/м2

атенолол

Исходно 1,2±0,07 5,13±0,3 1,19±0,11 181,7±3,8 1,83±0,1 99,3 ±2,3

После леч. 1,18±0,05 5,0±0,2 1,11 ±0,07 164,4±4,2** 1,83±0,1 89,8±2,3**

эгилок.

Исходно 1,21±0,02 5,28±0,15 1,22±0,06 194,7±3,3 1,91±0,08 102±3,6

После леч. 1,15±0,04 5,18±0,2 1,17±0,08' 177,1±3,9** 1,91±0,1 92,7±2,8*

конкор

Исходно 1,24±0,06 5,22±0,18 1,21±0,1 193,4±3,9 1,93±0,08 100,2±3,2

После леч. 1,17±0,1 5,15±0,3 1,18±0,09 178,6±4,3** 1,93±0,13 92,6±3,2

р<0,05; ** р<0,01 — в сравнении с исходными значениями, ^критерий.

Из антагонистов кальция выраженность действия норваска в отношении снижения АД и достижения его целевых значений была несколько выше, чем у сравниваемых препаратов, однако не имела достоверных отличий (табл. 12). Значимо не отличалась выраженность влияния кордафлекса-ретард и изоптина SR на показатели индекса миокарда левого желудочка (табл. 13).

Таблица 12

Среднесуточные дозы и показатели терапевтической эффективности антагонистов кальция, изучаемых в клиническом исследовании

Название препарата Среднесуточная доза, мг/сутки Снижение АД, % Доля пациентов в г нутым целевым у руппе с достиг-ровнем АД, %

САД ДАД САД ДАД САД и ДАД

кордафлекс-ретард 40,0±0,0 9,6 8,9 81,8 72,7 63,6

изоптин БЛ 240,0±0,0 10,9 10,2 81,8 72,7 68,2

норваск 5,0±0,0 12,3 10,6 85,7 81,0 76,2

Таблица 13

Морфо-функциональные показатели миокарда до и после терапии препаратами нифедипина (кордафлекс-ретард) и верапамила (изоптин-SR)

Морфо-функциональные показатели МЖПд, см КДРЛЖ, см ЗСЛЖд, см ММЛЖ, г ППТ, м2 ИММЛЖ, г/м2

кордафлекс-ретард

Исходно 1,21±0,11 5,13±0,09 1,09±0,27 172,3±4,9 1,82±0,5 94,7±3,6

После леч. 1,14±0,08 5,01±0,10 1,01±0,31 155,6±3,4* 1,82±0,5 86,0±3,4

изоптин-511

Исходно 1,24±0,07 4,97±0,13 1,23±0,42 180,9±3,8 1,87±0,3 96,8±9,2

После леч. 1,18±0,05 4,92±0,12 1,17±0,44 166,1±4,2* 1,87±0,3 88,8±6,9

* р<0,05 - в сравнении с исходными значениями, ^критерий

Результаты комплексного фармакоэкономического исследования. Фар-макоэкономическая оценка антигипертензивной терапии выполнялась на третьем этапе исследования. В качестве критериев эффективности и полезности, а также прямых медицинских затрат использовались показатели, полученные на предыдущих этапах работы. Сначала рассчитывались показатели, выполненные по результатам клинического исследования (табл. 14), а затем, - по данным фармакоэпидемиологи-ческих исследований (табл. 15, 16). Затем определялись средние совокупные значения для каждой из изучаемых альтернатив. Наименьшие значения фармакоэкономи-ческих показателей расценивались как наиболее предпочтительные.

Среди иАПФ наиболее предпочтительные фармакоэкономические показатели были у препаратов эналаприла, а из них, в отношении большинства критериев - у эднита. Показатели энама оценивались как наименее предпочтительные. По результатам анализа "минимизация затрат", где критерием сопоставимости сравниваемых альтернатив являлся показатель отсутствия побочных эффектов, наименее предпочтительным являлось назначение берлиприла (рис. 5).

Таблица 14

Результаты фармакоэкономического анализа "затраты - эффективность" применения изучаемых препаратов, полученные на основании данных клинического исследования

Название препарата Стоимость Соотношениезатраты/эффективность, где в качестве критерия эффективности использовался

1-го мг, руб. шести месяцев фармакотерапии, руб. показатель снижения АД показатель достижения целевых уровней АД, % показатель отсутствия побочных эффек тов,%

мм рт.ст. %

САД ДАД САД ДАД САД ДАД САД и ДАД

иАПФ

берлиприл 0,32 673,92 59,1 120,3 92,1 104,7 8,16 1034 11,07 7,03

вазолоприл 0,18 534,6 50 66,8 76,5 633 6,49 8,26 9,09 5,66

инворил 0,22 479,16 56,4 108,9 883 96,2 6,29 7,74 8,39 5,25

ренитек 0,63 839,16 37,5 823 58,9 74,7 9,54 11,04 11,66 8,39

ЭДН ИТ 0,49 687,96 34,6 80,9 53,8 74 8,19 9,05 10,12 6,88

эналаприл 0,18 392,04 41,7 603 63,1 54,1 4,71 6,27 6,72 4,08

энам 0,24 501,12 66,8 131,9 103,4 116,6 7,33 8,65 1037 5,54

энап 0,36 660,96 403 65,4 62,9 633 8,33 9,13 10,64 6,84

диротон 0,6 1231,2 49,1 139,9 77,7 121,7 1437 15,2 16,16 12,9

лизорил 0,56 1330,56 77,4 144,6 120 128,6 17,74 22,18 26,61 14,71

аккупро 0,74 2664 126,3 289,6 197,3 267,8 30,62 3828 40,86 26,64

квадроприл 1,31 1414,8 81,8 160,8 126,1 151,1 15,72 20,21 21,77 14,15

диуретики

арифон 2,92 1419,12 63,92 154Д5 99,15 146,23 16,43 1735 1932 14,19

индал 0,78 407,16 25,45 ш 3937 63,46 5,7 4,43 7,77 4,07

индапамид 0,72 362,88 18,42 39,88 28,24 36,49 4,2 4,69 532 3,63

гипотиазид 0,11 528,66 21,58 52,87 33,7 49,64 8,07 8,07 10,95 5,84

бета-адреноблокаторы

атенолол 0,02 245,52 16,93 26,69 25,75 24,85 3,18 3,38 4,15 2,46

конкор 0,84 1481,76 83,72 122,46 125,91 119,64 18,11 18,11 21,73 1535

эгилок 0,02 261,72 15,58 27,55 23,94 26,12 3,49 3,49 4,03 2,62

антагонисты кальция

Изоптан БК 0,045 1944 114,4 206,81 178Д8 191,3 23,77 26,74 283 19,44

кордафлекс-ретард 0,085 612 41,07 7536 63,54 69,13 7,48 8,42 9,62 6,12

норваск 3,73 3357 173,9 33238 272,04 317,09 39,17 41,44 44,06 3337

Таблица 15

Результаты фармакоэкономического анализа "затраты - эффективность" применения изучаемых препаратов, полученные на основании данных ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования

Название препарата Стоимость Соотношениезатраты/эффективность, где в качестве критерия эффективности использовался:

1-го мг, руб. 1-го года фармакотерапии, руб. показатель снижения АД показатель достижения целевых уровней АД, %

мм рт.ст. %

САД ДАД САД ДАД САД ДАД САД и ДАД

иАПФ

ренитек 0,63 1724,63 57,5 91,7 98 90,8 17,2 17,2 17,2

эднит 0,49 1305,61 39,6 91,9 67,6 933 17,4 15,7 19,6

эналаприл 0,18 630,72 30,3 88,8 51,7 84,1 15,1 6,9 15,1

энам 0,24 709,56 80,6 168,9 131,4 161,3 12,2 9,6 12,2

энап 0,36 1340,28 61,2 130,1 993 128,9 17,2 17,2 20,1

диуретики

арифон 2,92 2664,5 106,58 213,16 183 207,83 63,9 29,06 63,9

индапамид 0,72 604,44 18,6 34,54 29,29 35,4 6,04 8,06 8,06

гипотиазид 0,11 1377,15 153,02 170,02 227,99 160,5 1836 1836 22,03

бета-адреноблокаторы

атенслол 0,02 386,9 16,82 27,25 25,79 26,84 4,26 4,4 4,73

антагонисты кальция *

* - в результатах ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования присутствовали лишь показатели препаратов с коротким периодом действия

Несмотря на выраженную терапевтическую эффективность и безопасность ренитека, из-за высокой стоимости препарата данная альтернатива не являлась предпочтительной. Из препаратов лизиноприла наиболее предпочтительными были показатели диротона, особенно когда критериями эффективности являлись снижение индекса массы миокарда левого желудочка (рис. 6) и скорости распространения пульсовой волны (рис. 7). Низкая степень предпочтительности отмечалась у показателей квадроприла, а терапия аккупро оценивалась как наименее фармакоэкономически целесообразная. Аналогичная оценка была получена и по результатам метода "затраты - полезность".

Рис. 5. Данные анализа "минимизация затрат", выполненного по результатам клинического изучения иАПФ. Показатель эквивалентной эффективности - отсутствие побочных эффектов терапии. Расчет затрат осуществлялся с применением поправочного коэффициента

Рис. 6. Показатели затраты/эффективность иАПФ, полученные при анализе результатов клинического исследования. Критерий эффективности - снижение ИММЛЖ

Рис. 7. Показатели затраты/эффективность иАПФ, полученные при анализе результатов клинического исследование К^тсрий-эффективности — снижение показателя СРПВ

Таблица 16

Результаты фармакоэкономического анализа применения изучаемых препаратов, полученные на основании данных одномоментного аналитического фармакоэпи-демиологического исследования

Стоимость Метод анализа

"затраты - эффективность « "затраты - полезность"

Название препарата 1-го мг, руб. 1-го года фарма- субъективная оценка факти- стои- прогностиче- стоимость

котерапии, руб. отсутствия побочных эффектов эффективности удовлетворенности лечением ческий показатель ОАЬУ мость ОАЬУ [фактического) ский показатель (}АЬУ (ЗАЬУ (прогностического), руб.

иАПФ

энап 0,36 1248,3 1560,4 567,41 1560,4 0,09 13870 0,08 15603,75

энам 0,24 770,88 2569,6 513,92 2569,6 /-0,05/ /-15417/ 0,1« 7708,8«

ренитек 0,63 1149,75 1149,8 383,25 1149,75 0,12 9581,25 0,09 12775

эднит 0,49 751,17 751,17 278,211 751,17 0,1 7511,7 0,13 5778231

аккупро 0,74 5402 5402 1800,67 10804 0,05 108040 0,07 77171,43

квадроприл 1,31 2868,9 2868,9 956,3 2868,9 0,3 9563 0,1 28689

диуретики

арифон 2,92 2664,5 2664,5 888,17 5329 0,055 48445,5 0,185 14402,7

индапамид 0,72 998,64 998,64 399,46 1997,28 0,075 13315,2 0,075 13315,2

гипотиазид 0,11 835,12 835,12 363,1 1193,03 0,033 25306,7 0,05 16702,4

бета-адреноблокаторы

атенолол 0,02 304,41 434,87 112,74 434,87 0,066 4612,27 0,15 2029,4

конкор 0,84 1533 3066 511 3066 0,075 20440 0,075 20440

антагонисты кальция

кордафлекс-ретард 0,085 1241 1241 539,57 1241 0,1 12410 0,03 41366,7

норваск 3,73 6807,3 6807,3 2269,1 6807,25 0,1 68072,5 0,075 90763,3

* - Величина прогностического показателя QALY для энама рассчитывалась с поправкой на отрицательное значение динамического показателя фактического уровня самочувствия: 0,15 + (-0,5) = 0,1. Показатель затраты^ЛХУ для данного препарата также рассчитывался с учетом указанной поправки.

В группе диуретиков оригинальный препарат индапамида арифон отличался наибольшей степенью терапевтической эффективности и безопасности, однако в связи с его высокой стоимостью по совокупности фармакоэкономических показателей значимо уступал генерику с торговым названием индапамид.

По результатам анализа "затраты - эффективность1', когда критериями эффективности были снижение уровня артериального давления и достижение его целевых значений, фармакоэкономические показатели препаратов индапамида и ги-потиазида значимо не различались. Однако когда использовались дополнительные суррогатные критерии эффективности, такие как влияние на массу миокарда (рис. 8) и снижение микроальбуминурии (рис. 9), показатели препаратов индапамида оценивались как более предпочтительные в сравнении с показателями гипотиазида. Наименее высоко оценивались показатели гипотиазида и по результатам метода "затраты - полезность".

Индаламид

Гилотиазид

Арифон |

О 20 40 60 80 100 120 140

Рис. 8. Показатели затраты/эффективность диуретиков, полученные при анализе результатов клинического исследования. Критерий эффективности - снижение ИММЛЖ

Арифон

Гилотиазид

затраты / 0 20 40 60 80 100

□снижение экскреции альбуминов, кг/сутки □прирост доли пациентов без МА

Рис. 9. Показатели затраты/эффективность диуретиков, полученные при анализе результатов клинического исследования. Критерии эффективности - снижение МА и прирост количества пациентов без повышенной экскреции альбуминов

Клинико-экономический анализ бета-адреноблокаторов определил, что при использовании таких критериев эффективности как снижение уровня артериального давления и достижение его целевых значений фармакоэкономические показатели атенолола и эгилока значимо не отличались. Однако когда критерием эффективности являлось снижение ИММЛЖ, показатели эгилока были менее предпочтительными, чем у атенолола (рис. 10). Терапия атенололом являлась более фармакоэкономически предпочтительной и по данным изучения субъективной оценки пациентов, отраженных в результатах анализа "затраты - полезность". Во всех перечисленных случаях показатели конкора оценивались как наименее предпочтительные.

Рис. 10. Показатели затраты/эффективность бета-адреноблокаторов, полученные при анализе результатов ретроспективного и клинического исследования. Критерий эффективности — снижение ИММЛЖ

Фармакоэкономический анализ применения антагонистов кальция выявил, что по всем изучаемым критериям в методе "затраты - эффективность", а также в методе "затраты - полезность" наиболее предпочтительными являлись показатели кордафлекса-ретард. Менее предпочтительными были показатели изоптина SR и норваска, что обуславливалось высокой стоимостью этих препаратов.

Посредством унифицированного комплексного анализа из различных групп были выбраны препараты с наиболее предпочтительными фармакоэкономи-ческимй показателями, что дало возможность их дальнейшего сравнения между собой. В отношении всех критериев наиболее предпочтительной альтернативой являлся атенолол. Ему уступали показатели индапамида. Еще менее высоко оценивались показатели кордафлекса-ретард и эднита. Полученные в работе данные о клинической эффективности изучаемых препаратов сравнивались с результатами крупных клинических исследований, выполненных ранее (TOHMS, 1995; VA Cooperative Study, 1997; LIVE, 2000; PRESERVE, 2001 и др.). В большинстве случаев

они были сопоставимы. Тем не менее, сравнение препаратов нифедипина выявило значимое различие в выраженности влияния на регресс гипертрофии левого желудочка оригинальной и генерической форм препарата.

Кроме того, проводилось сравнение фармакоэкономических показателей, полученных в настоящей работе и показателей, рассчитанных в соответствии с результатами ранее выполненных исследований. Затраты рассчитывались в соответствии с ценами крупных отечественных и зарубежных дистрибьюторов отдельно для условий России и США (с перерасчетом в единой валюте). Показано, что прямая экстраполяция результатов зарубежных клинико-экономических исследований антигипертензивных лекарственных средств на условия российской клинической практики не является целесообразной в связи со значительной вариабельностью затрат при применении одного и того же препарата в разных странах (табл. 17).

Таблица 17

Результаты фармакоэкономического анализа "затраты - эффективность" применения оригинальных гипотензивных препаратов в условиях России и США, полученные на основании данных ранее выполненных клинических исследований

Стоимость*, $ США Соотношение затраты/эффективность, где в качестве показателя эффективно-

и 25 сти используется снижение уровня

Название препаратов <0 п о е* X У 1-го мг 1-го месяца фармакотерапии САД ДАД ММЛЖ

н >» и ее 5 ч и о. о в России в США в России в США в России в США в России в США в России в США

ренитек 11,6 0,021 0,062 7,308 21,58 0,36 1,05 0,62 1,83 0,47 1,4

арифон-ретард и 0,174 0,263 7,845 11,84 0,31 0,47 0,61 0,92 0,55 0,83

тенормин 50 - 0,008 - 12 - 0,92 - 1,0 - 0,65

адалат гите 30 0,028 0,037 24,9 33,3 1,19 1,59 1,92 2,56 0,8 1,06

* для условий России реальная стоимость препаратов, выраженная в рублях, переводилась в долларовый эквивалент по курсу валют $1 США = 30 руб.

выводы.

1. В условиях реальной российской клинической практики 24,7% из всех назначаемых для лечения артериальной гипертензии препаратов приходится на долю устаревших, малоэффективных, потенциально опасных лекарственных средств, таких как резерпинсодержащие препараты (адельфан-эзидрекс, кристипин) и антигипертензивные препараты с короткой продолжительностью действия (антагонисты кальция первого поколения).

2. В структуре реально используемых пациентами с артериальной гипертензией ан-тигипертензивных лекарственных средств наиболее распространены ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Их доля составляет 45%. На диуретики и бета-адреноблокаторы приходится соответственно 21,6 и 11,6%. Антагонисты кальция используются в 8,4% случаев. Доля препаратов из других клинико-фармакологических групп и комбинированных лекарственных средств составляет 13,4%. Во всех основных клинико-фармакологических группах наиболее распространенными являются воспроизведенные препараты (генерики).

3. Широкому распространению устаревших антигипертензивных лекарственных средств, а также современных генерических препаратов способствует их невысокая стоимость. В 21,7% случаев пациенты с артериальной гипертензией в нарушение врачебных рекомендаций отдавали предпочтение наиболее доступным по цене препаратам, являющихся как генерическими аналогами назначенного лекарственного средства, так и относящихся к другим группам.

4. Выбор антигипертензивных препаратов с наименьшей стоимостью не всегда является оправданным, поскольку их применение не обеспечивает надежного и достаточного контроля артериального давления. Его целевой уровень у пациентов с артериальной гипертензией не достигается в 47,9% случаев.

5. Среди изученных лекарственных средств с одним и тем же международным непатентованным наименованием, но разными торговыми названиями была отмечена вариабельность показателей терапевтической эффективности и безопасности. В группе препаратов эналаприла наиболее выраженное снижение артериального давления и достижение его целевых значений отмечалось на фоне терапии оригинальным препаратом - ренитеком. Менее высокая оценка была у показателей эд-нита и энапа, а наименьшая, достоверно отличавшаяся от действия оригинала - у энама и инворила. Из сравниваемых генериков лизиноприла наиболее выраженная терапевтическая эффективность отмечалась у диротона. Среди генериков индапа-мида наиболее высокие показатели эффективности были у препарата с торговым названием индапамид, однако они уступали показателям оригинального препарата

арифона в отношении гипотензивного действия и в отношении минимизации проявления такого побочного эффекта, как гипокалиемия.

6. Комплексный клинико-экономический анализ дает всестороннюю оценку длительной антигипертензивной терапии. Метод "затраты — эффективность" является основным при комплексном фармакоэкономическом изучении антигипер-тензивных препаратов, как из различных групп, так и в пределах одной клини-ко-фармакологической группы. Он обеспечивает высокую степень объективности сравнительной оценки оригинальных препаратов и их генерических производных, поскольку позволяет учитывать не только данные о биоэквивалентности этих лекарственных средств, но и результаты их всестороннего клинического и фармакоэпидемиологического изучения.

7. Важной составляющей комплексного клинико-экономического изучения долгосрочной антигипертензивной терапии являются результаты метода фарма-коэкономического анализа "затраты - полезность", которые отражают субъективную прогностическую оценку пациентов относительно проводимого лечения. Для определения показателей этой оценки в больших группах пациентов наиболее целесообразным является метод рейтинговых шкал.

8. По результатам комплексного клинико-экономического анализа в каждой из изучаемых групп антигипертензивных лекарственных средств были определены препараты с наиболее предпочтительными фармакоэкономическими показателями. В порядке убывания степени предпочтительности фармакоэкономи-ческих показателей эти препараты располагались следующим образом: бета-адреноблокатор - генерик атенолола с одноименным торговым названием (ате-нолол), диуретик - ген ерик индапамида с одноименным торговым названием (индапамид), ингибитор ангиотензин-превращающего фермента - генерик эна-лаприла (эднит), антагонист кальция - ген ерик ретардированной формы нифе-дипина (кордафлекс-ретард).

9. Анализ результатов клинико-экономического изучения антигипертензивных лекарственных средств показал, что их фармакоэкономические показатели определяются не только принадлежностью к той или иной клинико-фармакологической группе, но и зависят от характеристик терапевтической эффективности, безопасности и стоимости конкретного препарата.

10. Прямая экстраполяция результатов зарубежных клинико-экономических исследований антигипертензивных лекарственных средств на условия российской клинической практики не является целесообразной в связи со значительными различиями затрат при применении одного и того же препарата в разных странах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения качества амбулаторно-поликлинической помощи больным АГ рекомендовать использование результатов клинико-экономического анализа в образовательных программах для врачей и пациентов. В программы для врачей рекомендуется включить данные о необходимости использования фар-макоэкономических показателей антигипертензивных препаратов из различных клинико-фармакологических групп при индивидуальном подборе терапии больным АГ, а также данные о вариабельности показателей эффективности и безопасности у различных генерических препаратов. В образовательные программы для пациентов рекомендуется включить данные о том, что несоблюдение врачебных рекомендаций, в конечном итоге, приводит к значительному повышению стоимости терапии АГ и росту затрат на лечение ее осложнений.

2. Для комплексной клинико-экономической оценки применения антигипертен-зивных лекарственных средств с разным механизмом действия, а также различных генериков одного и того же препарата, рекомендуется использовать результаты их всестороннего клинического и фармакоэпидемиологического исследования. При этом рекомендуется отдавать предпочтение методу фармако-экономического анализа "затраты - эффективность", а также методу "затраты -полезность". Метод фармакоэкономического анализа "минимизация затрат" рекомендуется рассматривать в качестве дополнительного.

3. При проведении клинического изучения антигипертензивных средств, результаты которого предназначаются для дальнейшего фармакоэкономического анализа, рекомендуется учитывать не только различные аспекты гипотензивного эффекта этих препаратов, но и выраженность их органопротективного действия и показатели субъективной оценки со стороны пациентов.

4. Для определения показателей прогностического уровня самочувствия в больших группах пациентов АГ рекомендуется использовать метод рейтинговых шкал, поскольку его результаты в меньшей степени, чем другие, содержат артефакты.

5. Выбор антигипертензивных препаратов из групп аналогов рекомендуется осуществлять на основании их фармакоэкономической оценки. Из широко распространенных лекарственных средств, применяемых для лечения АГ, наиболее предпочтительные фармакоэкономические показатели выявлены среди бета-адреноблокаторов - у генерика атенолола с одноименным торговым названием (атенолол); среди диуретиков - у генерика индапамида с одноименным торговым названием (индапамид); среди ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента - у генерика эналаприла (эднит) и среди антагонистов кальция - у ге-

нерика ретардированной формы нифедипина (кордафлекс-ретард). Выбор указанных препаратов из соответствующих групп и их использование в средних терапевтических дозах для терапии АГ рекомендуется в условиях ограниченного финансирования.

6. С целью обеспечения соответствия фармакотерапии АГ международным и национальным рекомендациям, а также рационального использования бюджетных средств, рекомендуется использовать результаты комплексного сравнительного клинико-экономического анализа антигипертензивных препаратов как обязательное условие при составлении формуляров различных уровней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Книги, обзоры, статьи

1. Генерики индапамида: влияние на показатели суточного профиля АД, электролиты и соотношение стоимость/эффективность лечения у больных гипертонической болезнью / В.И. Петров, КХМ. Лопатин, А.В. Сабанов и др. // Артериальная гипертензия. - 2001. - Т.7, №. 1. - С37-44.

2. Применение антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью: цена и эффективность их использования / В.И. Петров, СВ. Недогода, А.В.Сабанов и др. // Проблемы стандартизации в здравоохранении - 2001. -№.4.-С128.

3. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология антигипертензивных препаратов / В.И. Петров, Ю.М. Лопатин, А.В. Сабанов и др. // Вестник Волгоградской медицинской академии. - Волгоград, 2001. - Т.57, №.7. (Вып.7) -С.35-39.

4. Влияние краткосрочной гиполипидемической терапии на индекс атерогенности плазмы крови (фармакоэкономические аспекты) / В.И. Петров, СВ. Недогода, А.В. Сабанов и др. // Сердце. - 2002. - Т.1, №.4. - С 202-203.

5. Клинико-экономическое изучение применения ингибиторов АПФ квинаприла и лизиноприла у больных артериальной гипертензией / А.В. Сабанов, В.И. Петров, П.А. Бакумов и др. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2002. - № 5. -С88.

6. Применение дженериков индапамида: клинические и фармакоэкономические аспекты / В.И. Петров, Ю.М. Лопатин, А.В. Сабанов и др. // Экономический вестник фармации. - 2002. - Т.52, №.6. - С83-88.

7. Фармакоэпидемиология антигипертензивных препаратов в Волгоградской области / В.И. Петров, С В. Недогода, А.В. Сабанов и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. -№.1.(11). - С. 62-65.

8. Недогода С.В. Фармакоэкономика артериальной гипертензии: от глобального к частному / СВ. Недогода, А.В. Сабанов // Проблемы стандартизации в здравоохранении. Бюллетень клинико-экономического анализа. - 2003. - №.2. -С25-29.

9. Петров В.И. Фармакоэкономика артериальной гипертензии / В.И. Петров, СВ. Недогода, А.В. Сабанов - Волгоград: "Царицын", 2003. - 48с.

10. Фармакоэкономические аспекты применения статинов при краткосрочной ги-полипидемической терапии / В.И. Петров, СВ. Недогода, А.В. Сабанов и др. // Качественная клиническая практика. - 2003. - №. 1. - С.46-51.

И. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика антигипертензивных препаратов. Антагонисты кальция / В.И. Петров, СВ. Недогода, А.В. Сабанов и др. // Экономический вестник фармации. - 2003. -№.6. (64). - С.53-56.

12. Петров В Л. Фармакоэкономические аспекты уменьшения гипертрофии миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью: как мы можем использовать результаты клинических исследований? / В.И. Петров, СВ. Недогода, АБ. Сабанов // Кардиология. -2004. -Т.44, №2. - С.104-107.

13. Петров В.И. Фармакоэкономические исследования в российской системе здравоохранения / В.И. Петров, А.В. Сабанов // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2004. - №. 1. - С.7-9.

14. Сабанов А.В. Изучение субъективной оценки пациентов эффективности антиги-пертензивной терапии препаратами эналаприла // Веста. Волгоград, гос. мед. унта. _ 2004. -№.10. - С.64-66.

Публикации

15. О проведении фармакоэкономических исследований в России / В.И. Петров, В.П.Фисенко, А.В. Сабанов и др. // Клиническая фармакология на дальнем востоке: Тез. док. научно-практической конференции. - Хабаровск, 2001. -С 55-58.

16. Фармакоэпидемиология антигипертензивных препаратов в Волгоградской области / В.И. Петров, СВ. Недогода, А.В. Сабанов и др. // Человек и лекарство: Тез. док. VIII Рос. нац. конгр. - М., 2001. - С530-531.

17. Изучение фармакоэкономических аспектов применения антагонистов кальция / В.И. Петров, СВ. Недогода, А.В. Сабанов и др. // Человек и лекарство: Тез. док. IX Рос. нац. конгр. - М., 2002. - С. 763.

18. Фармакоэкономическое изучение применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента / В.И. Петров, СВ. Недогода, А.В. Сабанов и др. // Человек и лекарство: Тез. док. IX Рос. нац. конгр. - М, 2002. - С. 345.

19. Сравнительное клинико-экономическое изучение применения карведилола и бисопролола при артериальной гипертензии / В.И. Петров, СВ. Недогода, А.В. Сабанов и др. // Человек и лекарство: Тез. док. X Рос. нац. конгр. - М, 2003.-С.539-540.

20. Фармакоэкономические аспекты применения ингибиторов АПФ квинаприла и лизиноприла при артериальной гипертензии / В.И. Петров, СВ. Недогода, А.В. Сабанов и др. // Человек и лекарство: Тез. док. X Рос. нац. конгр. - М., 2003.-С.55.

21. Применение ингибиторов ангиотензин превращающего фермента у больных артериальной гипертензией: фармакоэкономические аспекты / В.И. Петров, С.В. Недогода, А.В. Сабанов и др. // Фундаментальные пробл. фармакологии: Сб. тез. 2-го Съезда рос. науч. о-ва фармакологов. - М., 2003. - Ч.П. - С. 126.

22. Фармакоэкономическое изучение эффективности гипотензивных препаратов с помощью метода анализа "затраты-полезность" / В.И. Петров, СВ. Недогода, А.В. Сабанов и др. // Врач - провизор - пациент: Санкт-Петербург, мед. Ассамблея. - 2003. - СПб: ООО "ФАРМиндекс", ООО Тастро". - 2003. - С.58.

Подписано в печать 12.07.04. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 2,75. Гарнитура Тип Таймс. Тираж 100 экз. Заказ №6. Издательство ВолГМУ. 400131, Волгоград, ул. Рокоссовского, 1 "Г".

»154 3t

Актуальность проблемы. Повышенное артериальное давление (АД) является одной из наиболее значимых по эпидемиологическим масштабам, медицинским, социальным и экономическим последствиям проблем.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что у 30% людей во всем мире уровень АД превышает 140/90 мм рт.ст., т.е. является повышенным (Ога-нов Р.Г., 1999; Мазур H.A., 2000). В России показатель распространенности повышенного АД для взрослого населения достигает 40%, а в старших возрастных группах превышает 80% (Чазова И.Е., 2001; Конради А.О. с соавт., 2002 а).

Согласно современным представлениям до 90% случаев повышенного АД относится к первичной (эссенциальной) гипер-тензии (Бойцов С.А. с соавт., 2000; Кобалава Ж.Д., 2001; Шляхто Е.В., 2002; Mancia G. et al., 1999). Традиционно в отечественной литературе эссенциальную гипертензию принято называть гипертонической болезнью (Кушаковский М.С.,1995; Гогин Е.Е., Мартынов И.В., 2000). Эта же нозологическая форма обозначается как артериальная гипертензия (АГ) в англоязычной литературе и в современных русскоязычных изданиях (Алмазов В.А. с соавт., 2.000; Шулутко Б.И., 2001). Для унификации терминологии данное название заболевания используется в дальнейшем при изложении материалов работы.

АГ является определяющим фактором развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (ССО), таких как нарушения мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность и других (Преображенский Д.В. и соавт., 2002). АГ также выступает в качестве ведущей причины сердечно-сосудистой смертности. Ежегодно в мире регистрируется около 3 млн. смертельных исходов, обусловленных АГ, а также ассоциированных с ней заболеваний и осложнений (Леонова М.В., 2003; Murray C.J., Lopez A.D., 1996).

Благодаря углубленному изучению проблемы на основании широкомасштабных популяционных исследований были разработаны новые классификации АГ, определены необходимые целевые уровни снижения АД, а также произведена стратификация уровней риска и выработаны новые подходы к фармакотерапии этого заболевания (В03/М0АГ, 1999; ДАГ-1, 2ООО; JNC-VII, 2003) . Однако, несмотря на определенные достижения, связанные с появлением и внедрением в клинику новых современных антиги-пертензивных препаратов, эффективность лечения АГ оставляет желать лучшего. Это обстоятельство обусловлено такими причинами, как многофакторность и малосимптомное течение АГ (Арабидзе Г.Г., 1997; Метелица В.И., 2002; Петров В.И. с соавт., 2003), необоснованное использование устаревших и малоэффективных лекарственных средств и схем лечения (Батурин В.А., Игнатьева Т.В., 2000; Недогода C.B. с соавт., 2003), низкая приверженность пациентов к назначенной терапии (Остроумова О.Д. с соавт., 2003 (а); Schafheutie E.I. et al., 2002), a также доминирование на современном фармацевтическом рынке (особенно на отечественном) генерических препаратов (Воробьев П.А., 2001, Мешковский A.n., 2003), обилие которых не всегда определяет рациональный характер фармакотерапии (Лютов Н.Г., 2001). Кроме того, в России выявляется противоречие между необходимостью следовать современному уровню терапии, предполагающему использование новых, как правило, дорогостоящих методик и препаратов, и постоянной нехваткой финансирования здравоохранения (Авксентьева М.В. с соавт., 2000; Белоусов Ю.Б. Быков A.B., 2003).

Поэтому в сложившихся условиях весьма актуальным является проведение анализа экономической целесообразности применения антигипертензивных препаратов из различных кли-нико-фармакологических групп, с учетом широты их распространенности в условиях реальной клинической практики, а также их терапевтической эффективности, безопасности и влияния на самочувствие пациентов. Результаты этого анализа должны быть направлены не только на экономию материальных ресурсов, но и на повышение эффективности фармакотерапии АГ. В конечном итоге, это позволит привести к значительной экономии средств не только для конкретного больного, но также для здравоохранения и общества в целом.

Целью исследования явилась разработка нового подхода к оптимизации фармакотерапии АГ на основании комплексной клинико-экономической оценки применения антигипертензивных препаратов из различных клинико-фармакологических групп, выполненной с позиции врачей амбулаторно-поликлинического звена и с учетом экономических интересов пациентов.

Основные задачи исследования:

1. Изучить структуру антигипертензивных препаратов, назначаемых врачами для лечения АГ и провести сравнительный ретроспективный анализ терапевтической эффективности этих лекарственных средств.

2. Изучить структуру антигипертензивных препаратов, реально используемых больными АГ, а также субъективную оценку пациентов относительно получаемой ими терапии. Выявить основные причины несоблюдения пациентами врачебных назначений.

3. Провести анализ структуры и объема реализации антиги-пертензивных препаратов, а также определить их среднюю розничную стоимость, необходимую для расчета затрат на фармакотерапию АГ.

4. Выполнить комплексное клиническое изучение применения наиболее распространенных антигипертензивных препаратов из различных клинико-фармакологических групп, с учетом выраженности их гипотензивного и органопротективного действия, а также показателей безопасности.

5. Осуществить сравнительную клиническую оценку терапевтической эффективности и безопасности препаратов с одним и тем же международным непатентованным наименованием, но различными торговыми названиями (генериков).

6. Разработать алгоритм комплексной клинико-экономической оценки долгосрочной терапии АГ и с его помощью провести фармакоэкономический анализ применения наиболее распространенных антигипертензивных средств.

7. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ использования антигипертензивных препаратов на основании результатов крупных клинических исследований применительно к условиям различных стран.

Научная новизна.

В ходе исследования впервые:

- изучена региональная структура врачебных назначений антигипертензивных препаратов пациентам с АГ;

- на основании результатов фармакоэпидемиологического исследования на региональном уровне оценена эффективность назначаемой антигипертензивной терапии и ее соответствие международным и национальным рекомендациям;

- изучена региональная структура антигипертензивных препаратов, реально используемых больными АГ;

- изучена субъективная оценка пациентов с АГ, относительно эффективности и безопасности получаемой ими антигипертензивной терапии;

- в больших группах больных АГ осуществлен сравнительный анализ использования,методов для определения субъективной прогностической оценки самочувствия и выявлен наиболее целесообразный из них;

- изучена структура и объем реализации антигипертензивных препаратов, осуществляемой в регионе;

- проведен сравнительный анализ структур врачебных назначений, реально используемых и реализуемых препаратов, на основании которого было показано несоответствие этих структур, а также выявлены основные причины несоблюдения пациентами с АГ врачебных рекомендаций;

- была разработана компьютерная программа (электронная база данных), позволяющая пополнять, хранить и анализировать данные фармакоэпидемиологических исследований АГ;

- предложен комплексный подход к изучению антигипертензивных препаратов из различных клинико-фармакологических групп, включающий оценку их гипотензивного и органопротективного действия, безопасности, а также влияния на субъективные показатели самочувствия пациентов;

- на основании комплексного клинического подхода осуществлена сравнительная оценка препаратов с одним и тем же международным непатентованным наименованием, но различными торговыми названиями;

- предложен алгоритм комплексного подхода к клинико-экономической оценке терапии АГ, предусматривающий использование данных всестороннего фармакоэпидемиологиче-ского и клинического изучения терапевтической эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, а также показателей их субъективной оценки со стороны пациентов;

- предложена оригинальная модификация метода фармакоэко-номического анализа "минимизация затрат";

- проведено сравнение клинико-экономических показателей применения одних и тех же препаратов для условий клинической практики различных стран.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования:

1. Представлены практические рекомендации, направленные на совершенствование образовательных программ по антигипер-тензивной терапии для врачей и больных АГ, утвержденные УМО Минздрава России и опубликованные в 2001-2004 гг.

2. Предложена методика комплексной оценки клинического изучения терапевтической эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, а также показателей их субъективной оценки со стороны пациентов.

3. Разработана компьютерная программа, применение которой возможно при проведении фармакоэпидемиологических исследований .

4. Предложена методика комплексной клинико-экономической оценки длительной антигипертензивной терапии, позволяющая осуществлять выбор препаратов с наиболее предпочтительными фармакоэкономическими показателями.

5. Предложена оригинальная модификация метода фармакоэко-номического анализа "минимизация затрат", который используется в ЛПУ региона.

6. Выработаны рекомендации по выбору препаратов из группы аналогов в условиях ограниченного финансирования.

7. Даны практические рекомендации по использованию комплексной клинико-экономической оценки при составлении формуляров различных уровней, включающих антигипертен-зивные лекарственные средства.

Полученные результаты о фармакоэкономических показателях антигипертензивных лекарственных средств с различным механизмом действия, а также препаратов из групп аналогов используются в работе клиник г. Волгограда (отделенческой клинической больницы станции Волгоград-1 ФГУП "Приволжская железная дорога", областной клинической больнице № 3, а также их поликлиник), центральной районной больнице и поликлинике г. Михайловки Волгоградской области.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии и курсе клинической фармакологии ФУВ, кафедре терапии и семейной медицины ФУВ, кафедре кардиологии Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации и учебные пособия, используются при проведении образовательных программ для врачей Российской Федерации.

Положения, выносимые на защиту.

1. В условиях отечественной клинической практики до настоящего времени отмечается нерациональная фармакотерапия артериальной гипертензии. Около четверти врачебных назначений приходится на долю устаревших, малоэффективных, потенциально опасных лекарственных средств, таких как резерпинсодержащие препараты и антигипертензивные препараты с короткой продолжительностью действия.

2. Широкому распространению устаревших антигипертензивных лекарственных средств, а также генерических аналогов современных препаратов способствует их невысокая стоимость . Применение антигипертензивных препаратов с наименьшей стоимостью в большинстве случаев не обеспечивает надлежащего контроля артериального давления.

3. Для оптимизации выбора антигипертензивной фармакотерапии необходимо использовать результаты ее комплексной клинико-экономической оценки, базирующейся на методах "затраты - эффективность" и "затраты - полезность".

4. В связи с вариабельностью показателей эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов с одним и тем же международным непатентованным наименованием, но различными торговыми названиями, их клинико-экономический анализ должен базироваться не только на данных о биоэквивалентности этих лекарственных средств, но и на результатах их всестороннего клинического и фармакоэпидемиологического изучения.

5. Для комплексного клинико-экономического анализа антиги-пертензивной терапии необходимо учитывать результаты зарубежных фармакоэкономических исследований. Однако их прямая экстраполяция на условия российской клинической практики не является целесообразной в связи со значительной разницей затрат при применении одного и того же препарата в различных странах.

Апробация работы.

По результатам диссертации опубликовано 22 печатные работы. Фрагменты исследования были представлены в докладах на VIII, IX и X Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2001, 2002 и 2003г.), на IV Всероссийском конгрессе "Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия" (Москва, 2002), на втором Съезде российского научного общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии" (Москва, 2003г.), на Санкт-Петербургской медицинской Ассамблеи - 2003 "Врач - провизор - пациент" (Санкт-Петербург, 2003), а также на третьей международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств" (Москва, 2003), на научных конференциях ВолГМУ (1999-2004 гг.).

367 ВЫВОДЫ

1. В условиях реальной российской клинической практики 24,7% из всех назначаемых для лечения артериальной гипертензии препаратов приходится на долю устаревших, малоэффективных, потенциально опасных лекарственных средств, таких как резерпинсодержащие препараты (адельфан-эзидрекс, кристипин) и антигипертензивные препараты с короткой продолжительностью действия (антагонисты кальция первого поколения).

2. В структуре реально используемых пациентами с артериальной гипертензией антигипертензивных лекарственных средств наиболее распространены ингибиторы ангио-тензин-превращающего фермента. Их доля составляет 45%. На диуретики и бета-адреноблокаторы приходится соответственно 21,6 и 11,6%. Антагонисты кальция используются в 8,4% случаев. Доля препаратов из других клини-ко-фармакологических групп и комбинированных лекарственных средств составляет 13,4%. Во всех основных кли-нико-фармакологических группах наиболее распространенными являются воспройзведенные препараты (генерики).

3. Широкому распространению устаревших антигипертензивных лекарственных средств, а также современных ге-нерических препаратов способствует их невысокая стоимость . В 21,7% случаев пациенты с артериальной гипертензией в нарушение врачебных рекомендаций отдавали предпочтение наиболее доступным по цене препаратам, являющихся как генерическими аналогами назначенного лекарственного средства, так и относящихся к другим группам.

4. Выбор антигипертензивных препаратов с наименьшей стоимостью не всегда является оправданным, поскольку их применение не обеспечивает надежного и достаточного контроля артериального давления. Его целевой уровень у пациентов с артериальной гипертензией не достигается в 47,9% случаев.

5. Среди изученных' лекарственных средств с одним и тем же международным непатентованным наименованием, но разными торговыми названиями бьша отмечена вариабельность показателей терапевтической эффективности и безопасности. В группе препаратов эналаприла наиболее выраженное снижение артериального давления и достижение его целевых значений отмечалось на фоне терапии оригинальным препаратом - ренитеком. Менее высокая оценка была у показателей эднита и энапа, а наименьшая, достоверно отличавшаяся от действия оригинала - у энама и инворила. Из сравниваемых генериков лизинопри-ла наиболее выраженная терапевтическая эффективность отмечалась у диротона. Среди генериков индапамида наиболее высокие показатели эффективности были у препарата с торговым названием индапамид, однако они уступали показателям оригинального препарата арифона в отношении гипотензивного действия и в отношении минимизации проявления такого побочного эффекта, как гипокалиемия.

6. Комплексный клинико-экономический анализ дает всестороннюю оценку длительной антигипертензивной терапии. Метод "затраты - эффективность" является основным при комплексном фармакоэкономическом изучении антиги-пертензивных препаратов, как из различных групп, так и в пределах одной клинико-фармакологической группы. Он обеспечивает высокую степень объективности сравнительной оценки оригинальных препаратов и их генерических производных, поскольку позволяет учитывать не только данные о биоэквивалентности этих лекарственных средств, но и результаты их всестороннего клинического и фармакоэпидемиологического изучения.

7. Важной составляющей комплексного клинико-экономического изучения долгосрочной антигипертензив-ной терапии являются результаты метода фарма-коэкономического анализа "затраты - полезность", которые отражают субъективную прогностическую оценку пациентов относительно проводимого лечения. Для определения показателей этой оценки в больших группах пациентов наиболее целесообразным является метод рейтинговых шкал.

8. По результатам комплексного клинико-экономического анализа в каждой из изучаемых групп антигипертензивных лекарственных средств были определены препараты с наиболее предпочтительными фармакоэкономическими показателями. В порядке убывания степени предпочтительности фармакоэкономических показателей эти препараты располагались следующим образом: бета-адреноблокатор - ге-нерик атенолола с одноименным торговым названием (ате-нолол), диуретик - генерик индапамида с одноименным торговым названием (индапамид), ингибитор ангиотензин-превращающего фермента - генерик эналаприла (эднит), антагонист кальция - генерик ретардированной формы ни-федипина (кордафлекс-ретард).

9. Анализ результатов клинико-экономического изучения антигипертензивных лекарственных средств показал, что их фармакоэкономические показатели определяются не только принадлежностью к той или иной клинико-фармакологической группе, но и зависят от характеристик терапевтической эффективности, безопасности и стоимости конкретного препарата.

10. Прямая экстраполяция результатов зарубежных клини-ко-экономических исследований антигипертензивных лекарственных средств на условия российской клинической практики не является, целесообразной в связи со значительными различиями затрат при применении одного и того же препарата в разных странах.

Практические рекомендации

1. С целью повышения качества амбулаторно-поликлинической помощи больным АГ рекомендовать использование результатов клинико-экономического анализа в образовательных программах для врачей и пациентов. В программы для врачей рекомендуется включить данные о необходимости использования фармакоэкономических показателей антигипертензивных препаратов из различных клинико-фармакологических групп при индивидуальном подборе терапии больным АГ, а также данные о вариабельности показателей эффективности и безопасности у различных генерических препаратов. В образовательные программы для пациентов рекомендуется включить данные о том, что несоблюдение врачебных рекомендаций, в конечном итоге, приводит к значительному повышению стоимости терапии АГ и росту затрат на лечение ее осложнений .

2. Для комплексной клинико-экономической оценки применения антигипертензивных лекарственных средств с разным механизмом действия, а также различных генери-ков одного и того же препарата, рекомендуется использовать результаты их всестороннего клинического и фар-макоэпидемиологического исследования. При этом рекомендуется отдавать предпочтение методу фармакоэкономи-ческого анализа "затраты - эффективность", а также методу "затраты - полезность". Метод фармакоэкономиче-ского анализа "минимизация затрат" рекомендуется рассматривать в качестве дополнительного.

3. При проведении клинического изучения антигипертензивных средств, результаты которого предназначаются для дальнейшего фармакоэкономического анализа, рекомендуется учитывать не только различные аспекты гипотензивного эффекта этих препаратов, но и выраженность их органопротективного действия и показатели субъективной оценки со стороны пациентов.

4. Для определения показателей прогностического уровня самочувствия в больших группах пациентов АГ рекомендуется использовать метод рейтинговых шкал, поскольку его результаты в меньшей степени, чем другие, содержат артефакты.

5. Выбор антигипертензивных препаратов из групп аналогов рекомендуется осуществлять на основании их фар-макоэкономической оценки. Из широко распространенных лекарственных средств, применяемых для лечения АГ, наиболее предпочтительные фармакоэкономические показатели выявлены среди бета-адреноблокаторов - у генерика атенолола с одноименным торговым названием (атенолол); среди диуретиков - у генерика индапамида с одноименным торговым названием (индапамид); среди ингибиторов ан-гиотензин-превращающего фермента - у генерика энала-прила (эднит) и среди антагонистов кальция - у генерика ретардированной формы нифедипина (кордафлекс-ретард). Выбор указанных препаратов из соответствующих групп и их использование в средних терапевтических дозах для терапии АГ рекомендуется в условиях ограниченного финансирования.

6. С целью обеспечения соответствия фармакотерапии АГ международным и национальным рекомендациям, а также рационального использования бюджетных средств, рекомендуется использовать результаты комплексного сравнительного клинико-экономического анализа антигипертен-зивных препаратов как обязательное условие при составлении формуляров различных уровней.