Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:ФАРМАКОДИНАМИКА, КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИКОРАНДИЛА: ДОНАТОРА NO И АКТИВАТОРА АТФ-ЗАВИСИМЫХ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ИБС: СТЕНОКАРДИЯ III-IV ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему ФАРМАКОДИНАМИКА, КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИКОРАНДИЛА: ДОНАТОРА NO И АКТИВАТОРА АТФ-ЗАВИСИМЫХ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ИБС: СТЕНОКАРДИЯ III-IV ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА.
003474554
На правах рукописи
Бадриддинова Лидия Юнусовна
ФАРМАКОДИНАМИКА, КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИКОРАНДИЛА: ДОНАТОРА N0 И АКТИВАТОРА АТФ-ЗАВИСИМЫХ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ИБС: СТЕНОКАРДИЯ Ш-1У ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
МОСКВА 2009
О ,9 И!9Л 2003
003474554
Работа выполнена в ФГУ « Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора и ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы
Научные руководители: - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ
Юргель Николай Викторович
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук, профессор Остроумова Ольга Дмитриевна
- доктор медицинских наук, профессор Ушкалова Елена Андреевна
Ведущая организация:
ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования
заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. Й.М. Сеченова Росздрава (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.).
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49.
Автореферат разослан «_»_2009 г.
Ученый се1фетарь:
диссертационного совета Д 208.040.13,
д.м.н. Архипов Владимир Владимирович
Защита диссертации состоится «
г на
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы В настоящее время ИБС является важнейшей причиной смертности в промышленно развитых странах мира. Учитывая высокую частоту инвалидизации и сложность реабилитации больных с ИБС, лечение их представляет собой значимую социально-экономическую проблему. В связи с этим поиск путей лечения стабильной стенокардии остается одной из наиболее актуальных задач современной кардиологии [Профессор Ю.А. Карпов, к.м.н. Е.В. Сорокин РКНПК МЗ РФ].
В исследовании TIBBS убедительно показано, что пациенты, у которых полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели достоверно более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды.
В руководстве UK National Refractory Angina Group (1997) было рекомендовано использовать термин "хроническая рефрактерная стенокардия" для определения любых больных, у которых была диагностирована стабильная стенокардия, сохраняющаяся на фоне оптимальной медикаментозной терапии, и которым проведение реваскуляризации миокарда невозможно или сопряжено с недопустимым риском. Это определение было представлено и одобрено на Всемерном конгрессе по проблемам боли и Европейских кардиологических конгрессах 1999 и 2000 гг.
При хронической рефрактерной стенокардии используют следующие классы лекарственных препаратов: бета-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов, нитраты, антитромбоцитарные препараты (аспирин, клопидогрель), антикоагулянты, гиполипидемические средства, ингибиторы АПФ (престариум), модуляторы метаболизма.
Антиангинальные препараты (препараты, предупреждающие приступы стенокардии) за счёт профилактики ишемии миокарда, значительно улучшают самочувствие больных и повышают переносимость ими физической нагрузки. В настоящее время существуют три основных группы антиангинальных
препаратов: бета-блокаторы, нитраты и пролонгированные блокаторы кальциевых каналов.
Также блокаторы синусового узла, такие как ивабрадин, оказывают отрицательный хронотропный эффект в покое и при нагрузке, обладают доказанной антиангинальной эффективностью и могут использоваться как альтернативный препарат у пациентов, не переносящих Ь-блокаторы.
Почти все пациенты со стенокардией принимают короткодействующие нитраты. Когда ангинозные приступы возникают регулярно и ограничивают привычный уровень активности, возникает потребность в приеме нитратов пролонгированного действия.
Нет нитропрепаратов, способных длительно оказывать круглосуточный антиангинальный эффект, поэтому у пациентов, имеющих наряду с дневными ночные или ранние утренние приступы стенокардии, можно добиться большего успеха с помощью b-блокаторов или антагонистов кальциевых каналов.
Метаанализ влияния различных b-блокаторов на смертность нашел существенное сокращение смертности при длительном вторичном профилактическом лечении после перенесенного ИМ. Большие исследования эффективности терапии b-блокаторами при стабильной стенокардии, APSIS и TIBET не показали существенного различия результатов между пациентами, лечившимися b-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов.
Результаты исследования CAMELOT показали, что антиангинальные эффекты амлодипина при сравнении с лечением плацебо значительно снижают частоту госпитализаций вследствие стенокардии, а также потребность в реваскуляризации в течение 2 лет наблюдения.
В исследовании САРЕ лечение амлодипином в сравнении с плацебо привело к умеренному, но значительно большему снижению ишемии при холтеровском мониторировании после 7 нед лечения. Пациенты сообщали о большем уменьшении ангинозных атак (70% против 44%) и более явном снижении
потребления нитроглицерина (67% против 22%) в течение 10 нед лечения амлодипином при сравнении с плацебо.
Для достижения более полного антиангинального эффекта нередко используют комбинации разных антиангинальных препаратов. Однако в ряде случаев при совместном применении двух антиангинальных препаратов их действие не усиливается, а, напротив, может ослабевать [Кириченко A.A., 2006].
Научные достижения последних лет позволили развить новые подходы к лечению пациентов с ИБС, учитывающие знание биологических процессов на молекулярном уровне. P. W Hochachka еще в 1996г. предположил, что жизнеспособность миокарда в условиях ишемии обеспечивается адаптацией к гипоксии. К наиболее значимым приспособительным реакциям миокарда в ответ на ишемию относятся так называемые «новые ишемические синдромы»: гибернация, оглушенность и прекондиционирование. Одним из препаратов, который полностью воспроизводит механизм ишемического прекондиционирования, является Никорандил.
В исследовании IONA (Impact Of Nicorandil in Angina, 2005) при сравнении с плацебо было продемонстрировано снижение частоты госпитализаций из-за кардиальных болей в груди и снижения риска сердечной смерти или нефатального ИМ у пациентов со стабильной стенокардией, получавших Никорандил в течение 1,6 года дополнительно к обычной терапии.
Согласно критериям доказательной медицины использование какой-либо группы лекарственных средств возможно в двух случаях: если терапия данным классом препаратов благоприятно изменяет прогноз или если на фоне такого лечения улучшается качество жизни и уменьшается клиническая симптоматика заболевания.
В связи с вышеизложенным, актуальным представляется применение новых препаратов, уменьшающих приступы стенокардии.
Недостаточный эффект от применения полных доз пролонгированных нитратов и бетаадреноблокаторов является показанием к применению Никорандила, т. е когда комбинированная антиангинальная терапия в полной дозе не дает достаточного антиангинального эффекта.
Цель исследования Оценить клинико-фармакологическую эффективность, фармакодинамику и безопасность применения препарата Никорандил для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения ГИГУ функционального класса в комплексной терапии стабильной стенокардии.
Задачи исследования
1. Оценить клиншсо-фармакологические особенности фармакодинамики Никорандила с целью решения вопроса о применении Никорандила у больных с рефрактерной стенокардией при взаимодействие с другими антиангинальными препаратами.
2. Изучить переносимость и нежелательные реакции Никорандила при лечении больных с рефрактерной стенокардией.
3. Оценить клинико-фармакологическую безопасность применения препарата Никорандил у пациентов со стабильной стенокардией напряжения Ш-ГУ функционального класса.
4. Сравнить клинико-фармакологическую эффективность применения препаратов Никорандил и Амлодипин у больных со стабильной стенокардией напряжения Ш-ГУ функционального класса в комплексной терапии стабильной стенокардии.
Научная новизна Впервые в России изучена клинико-фармакологическая эффективность и фармакодинамика Никорандила: донатора N0 и активатора калиевых каналов в комплексной терапии у больных с ИБС: стенокардией Ш-ГУ функционального класса в комплексной терапии стабильной стенокардии.
Выявлена сходность клинико-фармакологической эффективности и фармакодинамики препаратов Никорандила и Амлодипина при применении в
комплексной терапии стабильной стенокардии.
Практическая значимость В контексте разработки новых дополнительных подходов в лечении ИБС показано, что добавление Никорандила может быть рекомендовано в комплексной терапии ИБС.
Положения, выносимые на защиту
1. Антиангинальная и аягиишемическая эффектйвноств лекарственного средства Никорандил.
2. Обоснование возможности применения Никорандила в комбинированной терапии рефрактерной стенокардии, когда эффект от применения полных доз пролонгированных нитратов и бета-адреноблокаторов не дает достаточного антиангинального эффекта.
3. Сопоставимость клинико-фармакологической эффективности Никорандила и Амлодипина.
4. Возможность применения Никорандила при непереносимости других антиангинальных лекарственных средств.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования включены в регистрационное досье на препарат Коронель (мнн - Никорандил) для представления в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.
Апробация работы Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава, Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН, секции №1 ученого совета ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора и ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы 2 марта 2009 года. Результаты исследований были представлены в виде тезисов, устных сообщений за период с 2008г. по 2009г.
Публикации По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы.
Объем и структура работы Диссертация изложена на 100 страницах
машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 36 отечественных источников и 91 зарубежных источников, приложений. Работа иллюстрирована 2 диаграммами, 2 рисунками, 5 графиками, 17 таблицами.
Материалы и методы исследования Исследование проводилось в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора на базе ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы с 2008 по 2009 г.г.
В исследование было включено 56 лиц: из них 50 больных с ИБС: стенокардия Ш функционального класса и 6 больных с ИБС: стенокардия ГО-1У функционального класса, НК ПБ (Щ ФК ИУНА).
Критериями включения в исследование служили:
• Возраст старше 45 лет
• В анамнезе, по крайней мере, 3 месяца хроническая стабильная стенокардия напряжения. Стенокардия напряжения должна проявляться типичной или нетипичной ангинозной болью при физической нагрузке, длящейся несколько минут и исчезающей после прекращения физической активности и/или после приема нитратов короткого действия.
• Тяжесть заболевания: стенокардия 1П-ГУ ф.к.
• Клиническая стабильность: в течение 1 месяца до включения в исследование нет выраженных изменений в частоте и тяжести приступов, переносимости нагрузки, потреблении нитратов. Клиническая стабильность выявляется путем целенаправленного опроса пациентов.
• Положительная проба с физической нагрузкой (по шкале Борга).
• Диагноз ишемической болезни сердца, документированный одним из следующих способов:
о Наличие в анамнезе инфаркта миокарда (патологический зубец О на ЭКГ и/или повышение «сердечных» ферментов) (>3 мес. до включения),
о ИЛИ коронарная ангиопластика (>6 мес. до включения), о ИЛИ коронарное шунтирование ((>3 мес. до включения), о коронарная ангиопластика, выявившая значимый стеноз (стеноз >50% в проксимальных двух третях как минимум в одной из главных коронарных артерий), стеноз должен быть выражен как относительное уменьшение диаметра артерии,
о ИЛИ положительный тест с таллием, выявивший появление обратимого дуфекта перфузии (<2 лет до включения) у пациентов без блокады левой ножки пучка Гиса,
о ИЛИ положительный результат стресс-эхокардиографии, выявивший региональные нарушения сократимости стенки (<2 лет до включения)
• Наличие подписанного информированного согласия
• Готовность пациента не менять без предписания врача медикаментозную терапию на протяжении исследования
• Женщины в постклимактерическом периоде или перенесшие стерилизацию, а так же неспособные к деторождению, а так же не кормящие грудью, без намерения забеременеть на протяжении исследования и использующие контрацептивные препараты или средства.
В группе больных с ИБС преобладали больные мужского пола, средний возраст составил 52±1 лет.
Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, включающее общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, ЭКГ, рентгенологическое исследование легких, общеврачебное объективное обследование.
Исследуемых больных поделили на 3 группы:
1. Больные с ИБС: стенокардия Ш ф.к., принимающие Никорандил (25 человек).
2. Больные с ИБС: стенокардия Ш ф.к., принимающие Амлодипин (25 человек).
3. Больные с ИБС: стенокардия Ш-Г/ ф.к., НК ПБ (Ш-Г/ Ф.К. по ИУНА), принимающие Никорандил (6 человек).
Для оценки эффективности и безопасности терапии у больных применялись следующие критерии:
1. Число эпизодов стенокардии в неделю.
2. Опросник общего здоровья (субъективная оценка эффективности).
3. ВЭМ (толерантность к физической нагрузке).
4. Изменение фракции выброса после 1 месяца лечения.
5. Изменение частоты и длительности эпизодов ишемии при холтеровском мониторировании ЭПС и АД.
6. Изменение уровня АФК в цельной крови до и после лечения Никорандилом.
При оценке эффективности лечения у больных 1 и 2 групп применялись следующие критерии:
1. Число эпизодов стенокардии в неделю.
2. ВЭМ (толерантность к физической нагрузке).
3. Изменение частоты и длительности эпизодов ишемии при холтеровском мониторировании ЭКГ и АД.
4. Опросник общего здоровья (субъективная оценка эффективности).
При оценке эффективности лечения у больных 3 группы, применялись следующие критерии: 1.Число эпизодов стенокардии в неделю.
2. Опросник общего здоровья (субъективная оценка эффективности).
3.Изменение фракции выброса после 1 месяца лечения.
4.Изменение уровня АФК в цельной крови до и после лечения Никорандилом. Лекарственная терапия Больные, включенные в исследование,
получали стандартную терапию ИБС: бета-адреноблокаторы, антагонисты
кальциевых каналов, нитраты, антитромбоцитарные препараты (аспирин, кпопидогрель),
антикоагулянты, гиполипидемические средства, ингибиторы АПФ, модуляторы метаболизма, мочегонные средства по показаниям.
В процессе исследования подобранная терапия оставалась без изменений.
Больные 1 группы принимали Никорандил по 20 мг 2 раза в день, 2 группы - принимали Амлодипин по 10 мг 1 раз в день. Больные 3 группы принимали Никорандил по 20 мг 2 раза в день. Все больные продолжали получать комплексную терапию стабильной стенокардии.
Исследования
Велоэргометрия Велоэргометрию (ВЭМ) проводили в положении обследуемых сидя в соответсвии с методиками рекомендуемыми ВОЗ. Испльзовали микропроцессор-управляемый, скорость-зависимый велоэргометр «Е^отей: 840» фирмы «Бипепв» (Германия). ЭКГ регистрировали в 12 отведениях на автоматическом анализирующем ЭКГ - регистраторе « 8кагс1 440» фирмы «Бшеш» (Германия). В работе использовали программу «стресс-анализа» для изучения влияния дозируемой физической нагрузки на сердечнососудистую систему человека с помощью аппарата «Бюагс! 440 8» фирмы «Бипеш» ссоединенный через интерфейсы ИБ - 232- С кабелем с автоматически анализирующим электрокардиографом «Бкап! 440». Ежеминутно во время исследования анализировалась ЭКГ и измерялось АД. Продолжительность нагрузки без приема препарата не превышала 3-6 мин, Подобранная начальная мощность при последующих исследованиях сохранялась. ЭКГ регистрировали во всех отведениях в конце каждой минуты нагрузки, восстановительного периода и в течение 30 сек. после прекращения нагрузки. Нагрузку прекращали при появлении стенокардии и/или снижении БТ глубиной 1мм и более (но не более 4мм), продолжительностью 0,08 сек. от точки а также при появлении противопоказаний к её продолжению (глубина депрессии БТ более 4мм, появление опасных нарушений ритма, появление
признаков сердечной недостаточности, появление одышки, достижение субмаксимальной ЧСС, чрезмерного подъема АД или снижение АД во время нагрузки, недостаточное нарастание ЧСС и АД во время нагрузки). Приступ стенокардии по интенсивности боли оценивался в соответствии с трехбальной шкалой: 1 балл - начало боли, 2 балла - боль средней интенсивности, требующая прекращения нагрузки, 3 балла - боль, при которой возникает необходимость в приеме нитроглицерина.
При применении ПВЭМ строго соблюдалась специальная техника оценки результатов:
1. Начало каждой из двух ВЭМ с индивидуально подобранной для больного мощностью нагрузки.
2. Проведение второй ВЭМ в тот же день, что и 1-ой ВЭМ, в строго определенное время после приема препарата.
3. Сравнение продолжительности 2-ой ВЭМ до достижения критериев, которые идентичны критериям прекращения первой ВЭМ, а именно до одинаковой глубины депрессии БТ и/или интенсивности приступа стенокардии.
4. В случае прекращения 2-ой ВЭМ из-за достижения субмаксимальной для данного больного ЧСС, мышечной усталостью и других причин, требующих остановки нагрузки без появления приступа стенокардии и признаков ишемии миокарда на ЭКГ. Пороговую продолжительность 1-ой ВЭМ определяли по последней минуте нагрузки без депрессии сегмента БТ (больше ли равно 1мм) или приступа стенокардии, а 2-ой ВЭМ по максимальной продолжительности нагрузки.
Препарат считали эффективным, если продолжительность пороговой нагрузки, проведенной на максимуме его действия, превышал таковую при 1-ом ВЭМ, хотя бы, на 120 секунд. Для контроля за эффективностью курсового лечения повторную ВЭМ проводили на 1-ой, 2-ой и 3-ий месяцы лечения.
Курсовое лечение считалось эффективным по клиническим данным, если частота приступов стенокардии и количество приемов нитроглицерина уменьшалось на 50% и более по сравнению с плацебо. По данным нагрузочных проб, если в конце курса лечения ФВН превышало 120 секунд и больше, среднего значения ФВН, которое рассчитывали, как среднюю величину при трех нагрузках без препарата, проводившихся до начала лечения.
Методика обработки результатов.
Итоговая статистическая обработка полученных результатов проводилась на ЭВМ по специальной программе с использованием стандартных методов вариационной статистики, корреляционного и регрессивного анализа. Оценку достоверности различий между парными и независимыми выборками проводили с использованием критерия «t» Стъюдента. Различия считались достоверными при р меньше 0,05.
Холтеровское мониторирование Суточное холтеровское мониторирование ЭКГ и АД проводилось на аппарате КТ-04-АДЗ/12 Комплекс Кардиотехника.
При этом изучалось продолжительность и амплитуда эпизодов депрессии сегмента ST, нарушения ритма в виде желудочковых и суправешрикулярных экстрасистол.
Статистическая обработка материала производилась на персональном компьютере с использованием программы ЕХС пакета программ Office ХР Professional для Windows.
Достоверность различий оценивалась по t -критерию Стъюдента.
Регистрация XJI цельной венозной крови Оценку уровня АФК крови больных проводили методом измерения интенсивности XJI цельной венозной крови. Ее измеряли до начала лечений Никорандила и через 1 месяц лечения у больных из 3 группы. Исследование проводили с помощью счетчика одиночных фотонов «Биотоке 7А» (Россия), оснащенного фотоэлектронным умножителем (ФЭУ) с фотокатодом S-11 и диаметром окна 5 см, обладающим
максимальной чувствительностью в диапазоне длин волн 400-500 нм. ФЭУ располагается горизонтально и позволяет регистрировать потоки фотонов с боковой поверхности образцов крови. Кинетические кривые записывали с временем накопления 1 сек. Все измерения проводили при комнатной температуре без перемешивания образцов с кровью. Манипуляции с кровью проводили при тусклом внешнем освещении.
У пациентов и здоровых лиц из кубитальной вены самотеком забирали в пробирку не более 5 мл крови в утреннее время суток. Кровь стабилизировали цитратом натрия в соотношении 1/10 и исследовали в течение 1-4 часов.
Для регистрации XJI использовали ее инициаторы - люминол (JIM), (Sigma) и люцигенин (ЛГ), (Sigma) и активатор «OB» зимозан (ЗМ), (Sigma). Маточный раствор ЛМ получали растворением навески в диметилсульфоксиде (ДМСО) до концентрации 10"1 М, далее производили разведение до рабочей концентрации - 2- 10"3 М. Маточный раствор ЛГ получали растворением навески в физиологическим растворе (физ. р-ре) до концентрации 10"1 М и производили разведение до рабочей концентрации 2- 10'3 М. Конечные концентрации ЛМ и ЛГ в образцах крови составляли 104 М. ЗМ суспендировали в физиологическом растворе (физ. р-ре) так, чтобы полученный препарат содержал ЗМ в концентрации 10 мг/мл. Конечная концентрация ЗМ в крови - 0,5 мг/мл. ЛМ и ЛГ вносили в кровь из запасных растворов, приготовленных на ДМСО и физ. р-ре, соответственно. «OB» индуцировали в крови ЗМ (конечная концентрация - 0,5 мг/мл). В качестве контейнеров для измерения ХЛ крови использовали полипропиленовые пробирки типа Эппендорф объемом 1,5 мл. В каждую пробирку вносили 100 мкл неразведенной крови пациента или здорового донора. По 5 мкл ЛМ или ЛГ (2- Ю"3 М) перед началом эксперимента наслаивали на поверхность образца крови. 5 мкл ЗМ вносили из раствора 10мг/мл в 100мкл крови.
Схема эксперимента может быть представлена следующим образом: 1). К 100 мкл цельной крови добавляли 5 мкл ЛМ (конечная концентрация - Ю^М)
и измеряли интенсивность XJI в течение 5 минут. 2). Добавляли ЗМ (конечная концентрация - 2 мг/мл) и производили измерение в течении 10 минут. 3). К новой порции цельной крови (100 мкл) добавляли 5 мкл ЛГ и опыт также проводился в течение 5 минут. Для каждого пациента все три этапа эксперимента отражались на одной кривой. Измерения кинетики XJI проводили в течение 20 минут. Результата автоматически поступали на компьютер в формате ASCII. Интенсивность XJI выражали в количестве импульсов в секунду.
Эхокардиография Исследование проводилось в начале лечения и через месяц лечения Никорандилом. Двухмерная эхокардиография проводилось на аппарате 88Н-40А(фирма "Toshiba"). Показатели центральной гемодинамики и морфофункционального состояния миокарда изучались с помощью эхокардиографии по методике описанной H. Fengenbaum и Ю.Н. Беленковым
Обработка результатов Была выполнена статистическая обработка и анализ полученных результатов с помощью программных пакетов Microsoft ® (USA) - Microsoft office 2003 - Excel 2003; программ Statistica V. 6.0 и OrigiriPro-75 с применением основных методов параметрической и непараметрической статистики. Для интерпретации межгрупповых различий, классификации и анализа полученных результатов в исследуемой выборке пациентов применялся дискриминантный анализ, являющийся разделом многомерного статистического анализа. Статистическая достоверность оценивалась с помощью непараметрического критерия Уилкоксона с учетом различных уровней значимости а. Для корреляционного анализа использовался коэффициент корреляции Пирсона.
Результаты исследований и обсуждение
На начальном этапе наблюдения приступы стенокардии наблюдались у всех больных от 2 приступов до 8 приступов в сутки, в среднем (4±0,32), были типичными, длительностью от 3 до 15 минут. Для их купирования пациенты применяли Нитроглицерин от 4 до 8 таблеток, в среднем (7,9±0,9) таблетки.
Через месяц лечения Амлодипином число ангинозных приступов уменьшилось на 52%.Уменыпилась интенсивность и продолжительность приступов стенокардии, у большинства больных их длительность не превышала 3-5 минут. У всех пациентов для купирования боли было достаточно сублингвального приема 1 таблетки нитроглицерина. Через два месяца лечения количество ангинозных болей уменьшилось на 60%, а через 3 месяца лечения на 35%.
Таблица 1
Количество ангинозных приступов на фоне лечения Амлодипином
Включение в исследование 1 месяц терапии 2 месяц терапии 3 месяц терапии
Среднее кол-во приступов стенокардии 4±0,32 1,92±0,35* 1,63+0,33* 2,63±0,37*
Процентное отношение количества приступов 100% 48% 40,7% 65%
Примечание: различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения, *(Р<0,05).
На начальном этапе наблюдения при приеме Никорандила у всех больных отмечались приступы стенокардии от 2 до 10 приступов в сутки, в среднем 4,36±0,45, также были типичными и длительностью от 5 до 15 минут. Для их купирования пациенты принимали от 2-8 таблеток, в среднем 4±0,39 таблетки.
Через месяц количество ангинозных приступов уменьшилось на 29%, через два месяца количество ангинозных приступов уменьшилось на 33%, через три месяца количество ангинозных приступов уменьшилось на 24,6%.
Уменьшилась интенсивность и продолжительность приступов стенокардии. У большинства больных их длительность не превышала 3-5 минут.
У всех больных для купирования приступа стенокардии достаточно было одной таблетки Нитроглицерина под язык.
Таблица 2
Количество ангинозных приступов на фоне лечения Никорандилом
Включение в исследование 1 месяц терапии 2 месяц терапии 3 месяц терапии
Среднее кол-во приступов стенокардии 4,36±0,45 3,3±0,7* 3,1±0,50* 3,8±0,5*
Процентное отношение количества приступов 100% 71% 67% 86,4%
Примечание: различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения, *(Р<0,05).
При оценке переносимости физической нагрузки в начале и при применении Амлодипина выполняли тест в ВЭМ. Отмечено увеличение результатов через месяц на 25%, через два месяца на 36%, через три месяца на 30%.
Таблица 3
Динамика ВЭМ (толерантность к физической нагрузке) при приеме
Амлодипина
Включение в исследование 1 месяц терапии 2 месяц терапии 3 месяц терапии
Толерантность к физической нагрузке 260+12,6 65+15 Р<0,05 94,5±14,1 Р<0,05 80,5±14,1 Р<0,05
Изменение общей продолжительности физической нагрузки, выраженное в секундах, за время от визита включения до конца лечения.
При оценке переносимости физической нагрузки в начале и при применении Никорандила выполнялся тест физической нагрузкой при помощи ВЭМ, Отмечено увеличение толерантности к физической нагрузке через месяц на 14,8%, два месяца на 26,8%, через три месяца на 24,6%.
Таблица 4
Динамика ВЭМ (толерантность к физической нагрузке) при приеме
Никорандила
Включение в исследование 1 месяц терапии 2 месяц терапии 3 месяц терапии
Толерантность к физической нагрузке 276±14 41±18 Р<0,05 74±10,6 Р<0,05 68±1б,8 Р<0,05
Изменение общей продолжительности физической нагрузки, выраженное в секундах, за время от визита включения до конца лечения.
После курса терапии с применением Амлодипина у всех пациентов уменьшилась частота и продолжительность эпизодов ишемии миокарда (суммарно, как болевой, так и безболевой) по данным суточного мониторирования ЭКГ.
Частота эпизодов ишемии миокарда уменьшилась через месяц на 52%, через два месяца на 59%, через три месяца на 35%.
Таблица 5
Показатели Холтеровского мониторирования (частота эпизодов
ишемии, длительность эпизодов ишемии) при приеме Амлодипина
Включение в исследование 1 месяц терапии 2 месяц терапии 3 месяц терапии
Частота эпизодов ишемии/ сут 4±0,32 1,91±0,35 Р<0,05 1,63±0,33 Р<0,05 2,63±0,37 Р<0,05
Длительность ишемии (суммарная) с сек./сут 10,5±2,3 6,5±2,3 Р<0,05 4±1,9 Р<0,05 3,8±2,0 Р<0,05
Депрессия БТ, мм 1,4±0,1 0,71,4+0,1 Р<0,05 0,59±0,09 Р<0,05 0,64±0,14 Р<0,05
Примечание: различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения, *(Р<0,05).
После курса терапии с применением Никорандилом у всех больных уменьшилась частота и продолжительность эпизодов ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ (суммарно, как болевой, так и безболевой).
Частота эпизодов ишемии уменьшилась через месяц на 17%, через два месяца на 44,0%, через три месяца на 27%.
Таблица 6
Показатели Холтеровского мониторирования (частота эпизодов
ишемии, длительность эпизодов ишемии) при приеме Никорандила
Включение в исследование 1 месяц терапии 2 месяц терапии 3 месяц терапии
Частота эпизодов ишемии/сут 9 7 5 6
Длительность ишемии сек/сут 9,5+2,3 7,8+4,3 Р<0,05 б,5±2,3 Р<0,05 4,8+2,0 Р<0,05
Депрессия БТ, мм 1,1±0,1 0,67±0,10 Р<0,05 0,61±0,12 Р<0,05 0,49±0,10 Р<0,05
На фоне лечения Никорандилом не отмечалось достоверного снижения,
как систолического АД, так и диастолического АД.
Таблица 7
Динамика систолического давления за период лечения
Никорандилом
ИСХОД 1 месяц терапии 2 месяц терапии 3 месяц терапии
М-122,0 -4 -3,6 -2,7
М 2,59 1,92 4,61
Р >0,05 >0,05 >0,05
Таблица 8
Динамика диастолического давления за период лечения Никорандилом
ИСХОД 1 месяц терапии 2 месяц терапии 3 месяц терапии
М- 81,6 -4,3 -1,3 -2,7,8
т-1,49 1,97 1,44 1,68
Р >0,05 >0,05 >0,05
При применении Никорандила также не отмечалось достоверного изменения ЧСС.
Таблица 9
Динамика ЧСС за период лечения Никорандилом
ИСХОД 1 месяц терапии 2 месяц терапии 3 месяц терапии
М-71,12 5,3 5,91 2,36
т.-2,3 1,7 2,40 1,80
Р <0,05 <,005 >0,05
Большинство больных отмечали хорошую переносимость препарата Амлодипин. У 2-х пациентов была выявлена незначительная пастозность голеней, не требующая отмены препарата ( в анамнезе у них были сведения о варикозной болезни голеней). Венотоники позволили продолжить терапию. Через две недели венотоники были отменены, пастозность голеней не возобновлялась.
Существенных изменений общего анализа крови, мочи, биохимических показателей за период наблюдения не обнаружено. За период наблюдения не один из обследуемых больных самостоятельно не прекратил прием препарата.
Таким образом, полученные результаты исследования свидетельствуют о достаточно высокой антиангинальной и антиишемической эффективности, хорошей переносимости препарата Амлодипин.
Большинство больных отмечали хорошую переносимость препарата Никорандил. У двух больных (13,3%) отмечалась головная боль и
незначительная тошнота (2%), не требующие отмены препарата, которые прошли в дальнейшем при продолжении лечения.
Однако у одной пациентки при суточном ЭКГ мониторировании через три месяца лечения отмечалось увеличение на 15 % количества желудочковых экстрасистол, что требует дальнейшего изучения.
Существенных изменений в показателях общего анализа крови, мочи, биохимических показателей за период наблюдения не обнаружено.
За период наблюдения не один из пациентов самостоятельно не прекратил прием препарата.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об антиангинальной и антиишемической эффективности Никорандила и его хорошей переносимости.
Также отмечалось увеличение фракции выброса левого желудочка в среднем на 9-10% через 1месяц лечения Никорандилом у больных из третьей группы (с сердечной недостаточностью и ФВ меньше 40%.). Методом хемолюминисценции цельной венозной крови было показано достоверное снижение уровня АФК после 1 месяца лечения Никорандилом. Полученные результаты можно объяснить тем, что Никорандил, являясь активатором АТФ-зависимых К+каналов, уменьшает перегрузку кардиомиоцита ионами Са++, вызывает ишемическое прекондиционирование миокарда, что приводит к уменьшению миокардиального станнинга и гибернации миокарда, т.е. становится меньше приступов стенокардии (эпизодов ишемии миокарда). Поскольку АФК образуются во время реперфузии, а тяжесть реперфузии напрямую зависит от степени предшествующей ишемии миокарда, уменьшая ишемию миокарда можно уменьшить образование излишнего количества АФК, что в свою очередь приводит к уменьшению миокардиального станнинга и гибернации миокарда. Таким образом, вмешательства, уменьшающие повреждение в период ишемии (аденозин, антогонисты Са++, открыватели АТФ-зависимых. калиевых каналов) эффективны в смягчении миокардиального
станнинга [Бокерия Л.А., Чичерин И.Н., 2007г.]. В результате улучшается состояние миокарда, что выражается в увеличении сократительной способности миокарда - увеличении фракции выброса, уменьшении количества приступов стенокардии и их интенсивности.
Выводы:
1. Проанализировав клинико-фармакологическую эффективность и фармакодинамику препарата Никорандил, при применении в суточной дозе 40 мг в течение 3 месяцев у больных с рефрактерной стенокардией, в комбинированной терапии мы получили следующие результаты:
а) Никорандил обладает антиангинальным действием: через месяц количество ангинозных приступов уменьшилось на 29%, через два месяца количество ангинозных приступов уменьшилось на 33%, через три месяца количество ангинозных приступов уменьшилось на 24,6%.
б) противоишемическое действие препарата Никорандил подтверждено:
- лекарственное средство Никорандил достоверно увеличивает пороговую мощность при пробе с физической нагрузкой: через месяц на 14,8%, два месяца на 26,8%, через три месяца на 24,6%.
- по данным суточного мониторирования ЭКГ (снижение частоты и продолжительности ишемических эпизодов, величины максимальной депрессии сегмента ЭТ).
2. Изучена переносимость Никорандила. Препарат Никорандил хорошо переносится и не вызывает серьезных нежелательных реакций. Из нежелательных реакций отмечались: головная боль (13,3%), тошнота (2%), не требующие отмены препарата, которые прошли в дальнейшем при продолжении лечения.
3. Оценена клинико-фармакологическая безопасность Никорандила. В клинических и биохимических анализах крови, а также анализе мочи как до исследования, так и после не было обнаружено статистически достоверных различий изучаемых показателей, находящихся в пределах возрастных норм,
что свидетельствует об отсутствии токсичности изучаемого лекарственного средства в применяемых дозах.
4. При сравнении клинико-фармакологической эффективности применения препаратов Никорандил и Амлодипин у больных со стабильной стенокардией напряжения Ш-1У функционального класса в комбинации с другими антиангинальными препаратами, можно сделать вывод -результаты сопоставимы.
Никорандил может использоваться как препарат выбора при непереносимости других антиангинальных препаратов. Практические рекомендации.
1. Никорандил рекомендуется к применению в случаях, когда эффект от применения полных доз пролонгированных нитратов и бета-адреноблокаторов не дает достаточного антиангинапьного эффекта.
2. Никорандил может применяться при наличии противопоказаний к другим антиангинальным препаратам.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Бадриддинова Л.Ю., Юргель Н.В., Павлова Л.И., Кукес В.Г. Опыт применения Никорандила // XVI Российский Национальный когресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. - Москва, 6-10 апреля 2009. - С.106
2. Бадриддинова Л.Ю., Юргель Н.В., Павлова Л.И., Кукес В.Г. Эффективность и безопасность Никорандила у больных с ИБС:
стабильной стенокардией. // Фарматека - 2009 - №8 - С.65-68
Отпечатано в типографии ООО "Франтера'
ОГР № 1067746281514 от 15.02.2006г. Москва, Талалихина, 33
Подписано к печати 15.06.2009г. Формат 60x84/16. Бумага "Офсетная Ш" 80г/>Л Печать трафаретная. Усл.печ.л. 1,50. Тираж 100. Заказ 285. МГУПБ. 109316, Москва, ул. Талалихина, 33
WWW.FRANTERA.RU
Оглавление диссертации Бадриддинова, Лидия Юнусовна :: 2009 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. Новый подход к лечению стабильной стенокардии
1.1. Рефрактерная стенокардия.
1.2. Антиангинальная терапия.
1.3.Исследование IONA(Impact Of Nicorandil in Angina, 2005)
Глава 2. Обзор литературы
2.1. «Новые ишемические синдромы».
2.2. Оглушенный миокард.
2.3. Гибернация миокарда.
2.4. Ишемическое прекондиционирование.
2.5. Фармакологическое прекондиционирование.
Глава 3. Материалы и методы.
Глава 4. Результаты и их обсуждение.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Бадриддинова, Лидия Юнусовна, автореферат
Актуальность темы
В настоящее время ИБС является важнейшей причиной смертности в промышленно развитых странах мира. Учитываю высокую частоту инвалидизации и сложность реабилитации больных с ИБС представляет собой значимую социально-экономическую проблему. В связи с этим поиск путей лечения стабильной стенокардии остается одной из наиболее актуальных задач современной кардиологии.
Безусловно, это связано в первую очередь и с большой распространенностью этого заболевания, и с высоким риском развития инфаркта миокарда и других неблагоприятных последствий. В нашей стране, как и во многих других странах, ИБС и ее последствия основная причина смертности. За последние 10-15 лет в тактике ведения больного со стенокардией изменилось многое.
Цель лечения стенокардии - лечение стабильной стенокардии преследует две цели. Первая это профилактика развития ИМ и смерти и, соответственно, увеличение продолжительности жизни. Вторая уменьшение частоты и снижение интенсивности приступов стенокардии (в идеале их полное устранение), что обеспечивает улучшение качества и продолжительности жизни (Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин, 2006)
Цель исследования
Оценить клинико-фармакологическую эффективность, фармакодинамику и безопасность применения препарата Никорандил для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения III-IV функционального класса в комплексной терапии стабильной стенокардии.
Задачи исследования
1. Оценить клинико-фармакологические особенности фармакодинамики Никорандила с целью решения вопроса о применении Никорандила у больных с рефрактерной стенокардией при взаимодействие с другими антиангинальными препаратами.
2. Изучить переносимость и нежелательные реакции Никорандила при лечении больных с рефрактерной стенокардией.
3. Оценить клинико-фармакологическую безопасность применения препарата Никорандил у пациентов со стабильной стенокардией напряжения III-IV функционального класса.
4. Сравнить клинико-фармакологическую эффективность применения препаратов Никорандил и Амлодипин у больных со стабильной стенокардией напряжения III-IV функционального класса в комплексной терапии стабильной стенокардии.
Научная новизна
Впервые в России изучена клинико-фармакологическая эффективность и фармакодинамика Никорандила: донатора N0 и активатора калиевых каналов в комплексной терапии у больных с ИБС: стенокардией III-IV функционального класса в комплексной терапии стабильной стенокардии. Выявлена сходность клинико-фармакологической эффективности и фармакодинамики препаратов Никорандила и Амлодипина при применении в комплексной терапии стабильной стенокардии.
Практическая значимость
В контексте разработки новых дополнительных подходов в лечении ИБС показано, что добавление Никорандила может быть рекомендовано в комплексной терапии ИБС.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования включены в регистрационное досье на препарат Коронель (мнн — Никорандил) для представления в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.
Апробация работы
Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава, Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН, секции №1 ученого совета ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора и ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы 2 марта 2009 года. Результаты исследований были представлены в виде тезисов, устных сообщений за период с 2008г. по 2009г.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 36
Заключение диссертационного исследования на тему "ФАРМАКОДИНАМИКА, КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИКОРАНДИЛА: ДОНАТОРА NO И АКТИВАТОРА АТФ-ЗАВИСИМЫХ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ИБС: СТЕНОКАРДИЯ III-IV ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА."
Выводы
1. Проанализировав клинико-фармакологическую эффективность и фармакодинамику препарата Никорандил, при применении в суточной дозе 40 мг в течение 3 месяцев у больных с рефрактерной стенокардией, в комбинированной терапии мы получили следующие результаты: а) Никорандил обладает антиангинальным действием: через месяц количество ангинозных приступов уменьшилось на 29%, через два, месяца количество ангинозных приступов уменьшилось на 33%, через три месяца количество ангинозных приступов уменьшилось на 24,6%. б) противоишемическое действие препарата Никорандил подтверждено:
- лекарственное средство Никорандил достоверно увеличивает пороговую мощность при пробе с физической нагрузкой: через месяц на 14,8%, два месяца на 26,8%, через три месяца на 24,6%.
- по данным суточного мониторирования ЭКГ (снижение частоты и продолжительности ишемических эпизодов, величины максимальной депрессии сегмента ST).
2. Изучена переносимость Никорандила. Препарат Никорандил хорошо переносится и не вызывает серьезных нежелательных реакций. Из нежелательных реакций отмечались: головная боль (13,3%), тошнота (2%), не требующие отмены препарата, которые прошли в дальнейшем при продолжении лечения.
3. Оценена клинико-фармакологическая безопасность Никорандила. В клинических и биохимических анализах крови, а также анализе мочи как до исследования, так и после не было обнаружено статистически достоверных различий изучаемых показателей, находящихся в пределах возрастных норм, что свидетельствует об отсутствии токсичности изучаемого лекарственного средства в применяемых дозах.
4. При сравнении клинико-фармакологической эффективности применения препаратов Никорандил и Амлодипин у больных со стабильной стенокардией напряжения III-IV функционального класса с эффективностью, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, можно сделать вывод, что результаты сопоставимы. Никорандил может использоваться как препарат выбора при непереносимости других антиангинальных препаратов.
Практические рекомендации
1. Никорандил рекомендуется к применению в случаях, когда эффект от применения полных доз пролонгированных нитратов и бетаадреноблокаторов не дает достаточного антиангинального эффекта.
2. Никорандил может применяться при наличии противопоказаний к другим антиангинальным препаратам.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Бадриддинова, Лидия Юнусовна
1. Атрощенко Е.С. Новые ишемические синдромы новая цель кардиологов. Сердце. Журнал для практикующих врачей - 2006. - Т5, №2 (26). - С. 7378.
2. Бадриддинова Л.Ю., Юргель Н.В., Кукес В.Г. Тезисы: Опыт применения Никорандила //«Человек и лекарство» -2009 6-10 апреля - С. 106
3. Бадриддинова Л.Ю., Юргель Н.В., Кукес В.Г. Эффективность и безопасность Никорандила у больных с ИБСхтабильной стенокардией. // Фарматека 2009 - №8 - С.65-68.
4. Бокерия Л.А., Чичерин И.Н. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов» М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН - 2007.
5. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998. №7 - С. 43-51.
6. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н. и др. Применение нагрузочной эхокардиографии с добутамином для диагностики ишемической болезни сердца и выявления жизнеспособного миокарда // Клиническая медицина -2001.-№3.-С. 16-21.
7. Воейков В.Л. Благотворная роль активных форм кислорода // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии 2001. Т. 11, №4 — приложение 14.
8. Воейков В.Л. Активные формы кислорода патогенны или целители? // Клиническая геронтология - 2003. - №3 — С.27-40
9. Егоров В.А., Семенова Ю.Э. Роль нитратов в современной терапии хронической ишемической болезни сердца // Лечащий Врач 2005. - № 4. - С. 36-39.
10. Ю.Зоров Д.Б., Банникова С.Ю., Белоусова В.В. и др. Друзья или враги. Активные формы кислорода и азота // Биохимия 2005. - Т. 70, Вып.2. - С. 265-272.
11. Н.Капелько В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда // Кардиология 2005. - №9. - С. 5561
12. Кобалова Ж.Д. Как улучшить прогноз у больных артериальной гипертонией высокого риска: по итогам исследования VALUE? // Клиническая фармакология и терапия 2004. - №4. - С. 11-16.
13. Кобалова Ж.Д., Моисеев B.C. Можно ли считать клинически доказанным антиатерогенное действие антагонистов кальция III поколения у больных гипертонией низкого риски? // Клиническая фармакология и терапия -2002.-№4.-С. 11-18.
14. Коган М.Я. Пономарев, А.Н. Самко, Г.В. Ходеев Влияет ли предшествующая инфаркту миокарда стенокардия на его размер, лечение и прогноз? Клинические аспекты феномена адаптации к ишемии. // Кардиология - 1998. - №9. - С. 60-64.
15. Лазарев С.М., Фетисов К.В. Клеточная терапия в лечении ишемической болезни сердца // Вестник хирургии им. И.И. Грекова, 166 (2007). -№1 С. 106-111.
16. Лакомкин В.Л., Капелько В.И. Защитные действия убихинона при ишемии и реперфузии сердца // Кардиология 2002. - 42(12). - С. 255-274.
17. Моисеев B.C. Антагонисты Кальция при артериальной гипертонии: практические аспекты // Клиническая фармакология и терапия 2006. -№3. - С.32-36.
18. Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Власов Т.Д. и др. Ишемическая адаптация миокарда: патофизиологические механизмы и возможные перспетивы практического применения // Рос.физиол. журн. Им. И.М.Сеченова. -2001. Т.87, №5. - С. 688-705.
19. Петрищев Н.Н. и др. Ишемическая адаптация миокарда: патофизиологические механизмы и возможные перспективы практического применения: обзор литературы / Н.Н. Петрищев и др.// Рос. Физиол. Журналим. И.М. Сеченова -2003 -№87(5). С. 688-705.
20. Писоренко О.И! Ишемическое прекондиционирование. Биохимические механизмы и> возможности использования в клинике. Сб. тр. научной сессии «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» М. -2002.-С. 106-113.
21. Писоренко О.И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике // Кардиология 2005. -Т. 45, №9. - С. 62-72.
22. Писаренко О.И., Серебрякова Л.И., Нестеренко Д.А. и др. Изучение вазодилатационной и противоишемической эффективности никорандила при региональной ишемии и реперфузии сердца крыс in vivo // Кардиология. 2008.- №5.
23. Портниченко А.Г. Фенотипическая кардиопротекция: новые методологии позднего прекондиционирования миокарда (лекции).- 2003-http:// www.fbm.msu.ru
24. Сидоренко Г.И. Новые ишемические синдромы // Руководство по кардиологии. Белорусь С. 277-279
25. Сидоренко Г.И., Гурин А.В. Феномен прерывистой ишемии у человека и его роль в клинических проявлениях ишемической болезни сердца // Кардиология -1997.- №10. -С. 4-16.
26. Сидоренко Г.И., Комисарова С.М., Островский Ю.П. Вопросы адаптации в клинической кардиологии (количественная оценка резервов адаптации по данным прекондиционирования) // Кардиология. — 2006. № 3. - С 19-2
27. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. "Спящий миокард" и "оглушенный миокард" как особые формы дисфункции левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца Кардиология. - 1997. - №2. - С.98-101.
28. Соколова Р.И., Жданова B.C. Гибернация и станинг как проявление ишемической дисфункции миокарда // Арх.патол. 2002. - №1. - С.50-54.
29. Соколова Р.И., Жданов B.C. Механизмы развития и проявления «гибернации» и «станинга» миокарда // Кардиология. 2005. № 9. — С.71— 78
30. Тодосийчук, В. В., Кузнецов, В. А., Нохрина, О. Ю. и др. // «Второе окно защиты» (позднее прекондиционирование миокарда): оценка при холтеровском мониторировании http://www.vestar.ru
31. Хаткевич А.Н., Дворянцев С.Н. Капелько В.И. и др. Защитный эффект ишемической предпосылки (прекондиционирования): влияние длительности ишемии // Кардиология 1998. - №5.
32. Цыпленкова В.Г. Критические заметки по поводу парадигмы «гибернирующий и оглушенный миокард»// Кардиология 2005. - № 9 — С.43-46
33. Шаленкова М.А., Алексеева О.П., Криштопенко С.В. и др. Эффективность совместного применения триметазидина и 3-адреноблокатора для лечения стабильной стенокардии // Клиническая фармакология и терапия 2005. -№3. - С.38-40.
34. Шляхто Е.В., Галагудза М.М., Сыренский А.В., и др. Кардиопротективные эффекты ишемического посткондиционирования миокарда // Кардиология 2005. - Т. 45, № 45. - С. 44-48.
35. Andreadou I, Iliodromitis ЕК, Koufaki М Pharmacological pre- and post-conditioning agents: reperfusion-injury of the heart revisited // Mini Rev Med Chem.- 2008.- Aug.- Vol.8(9).-P.952-961.
36. Auchampach JA, Cavero I, Gross GJ. Nicorandil attenuates myocardial 38. dysfunction associated with transient ischemia by opening ATP-dependent potassium channels // J Cardiovasc Pharmacol.-1992.- Vol.20.-P.765-771.
37. Bragadeeshl Т., Jayaweeral A.R., Pascottol Post-ischaemic myocardial dysfunction (stunning) results from myofibrillar oedema // Heart. 2008. -Vol.94 -P.166-171
38. Camici P.G. Myocardial hibernation and heart failure: introduction // Heart.2004.- Vol.90 -P.136
39. Bharati Shivalkar, Willem Flameng, Monika Szilard Repeated stunning precedes myocardial hibernation in progressive multiple coronary artery obstruction // J Am Coll Cardiol 1999. - Vol.34 - P.2126-2136
40. Cannon RO III, Rosing DR, Maron BJ et al. Myocardial ischemia in patients with hypertrophic cardiomyopathy: contribution of inadequate vasodilator reserve and elevated ventricular -filling pressures // Circulation.- 1985.-71.-P.234-243.
41. Cannon RO III, Dilsizian V, O'Gara PT et al. Myocardial metabolic, hemodynamic, and electrocardiographic significance of reversible thallium-201 abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy // Circulation.- 1991.- Vol.83.-P.1660-1667.
42. Davidson S. M., Duchen M. R. Endothelial Mitochondria: Contributing to Vascular Function and Disease // Circ. Res. 2007 - Vol.2007 - P.1128-1141.
43. De Bruyne B, Hersbach F, Pijls N et al. Abnormal epicardial coronary resistance in patients with diffuse atherosclerosis but "normal" coronary angiography // Circulation.- 2001.- Vol.104.- P.2401-2406.
44. Eric Eeckhouta Nicorandil: a drug for many purposes: too good to be true? / European Heart Journal // 2003.- 24(14).-P.1282-1284.
45. Ezra A. Ischemic preconditioning in\ coronary heart disease: a therapeutic golden fleece? // FACC 43 - P.1515-1516.
46. Ferdinandy P., Schulz R., Baxter G. F. Interaction of Cardiovascular Risk Factors with Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury, Preconditioning, and Postconditioning // Pharmacol. Rev. 2007. - Vol.59 - P.418-458.
47. Ferrari R. Metabolic disturbances during myocardial ischemia and reperfusion // Amer.J.Cardiol. 1995.- Vol. 76.- P.17B-24B.
48. Gaasch WH, Battle WE, Oboler AA. Left ventricular stress and compliance in man: with special reference to normalized' ventricular function curves // Circulation. -1972.- Vol. 45.-P.746-762.
49. Granfeldt, D. J-. Lefer, and J. Vinten-Johansen. Protective ischaemia in patients: preconditioning and postconditioning // Cardiovasc Res 2009. - cvpl29 - v2.
50. Gross GJ, Auchampach JA. Blockade of ATP-sensitive potassium channels prevents myocardial preconditioning //Circ Res.-1992.-70.-P.223-233.
51. Grover GJ, Sleph PG, Dzwonczyk S. Role of myocardial ATP-sensitive potassium channels in mediating preconditioning in the dog heart and their possible interaction with adenosine Al-receptors //Circulation.- 1992.-86.-P.1310-1316.
52. Hayashi T, Ichikawa M, Iwata A Intracoronary nicorandil relieves multiple coronary vasospasm with hemodynamic collapse // Circ J.- 2008.- -Feb.-72(2).-P.:327-357.
53. Hausenloy D. J, Yellon D. M. The evolving story of "conditioning" to protect against acute myocardial ischaemia-reperfusion injury // Heart. — 2007. Vol.93 - P.649-651.
54. Hein TW, Wang W, Zoghi В et al. Functional and molecular characterization of receptor subtypes mediating coronary microvascular dilation to adenosine // J Mol Cell Cardiol. 2001.- Vol.33.-P.271-282.
55. Heusch G. Alpha-adrenergic mechanisms in myocardial ischemia // Circulation. -1990.-81.-P.1-13.
56. Higley BH, Smith TS, Smith T et al. Technetium-99m-l,2-bis(2-ethoxyethyl) phosphino ethane: ,Human biodistribution, Dosimetry and safety of- a new myocardial perfusion imaging agent // J Nucl Med.- 1993.-34.-P.30-38.
57. Hideo Izawaa,*, Mitsunori Iwasec, Yasushi Takeichia Effect of Nicorandil on Left Ventricular End-Diastolic Pressure During Exercise in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy // European Heart Journal.- 2003.-24 (14).-P.1340-1348.
58. Hoole S. P., S. N. Khan, P. A. White and all. Remote ischaemic preconditioning does not attenuate ischaemic left ventricular dysfunction in humans // Eur J Heart Fail. 2009. - Vol.11 - P497-505.
59. Hoole S. P., Heck P. M., Sharpies L. and al. Cardiac Remote Ischemic Preconditioning in Coronary Stenting (CRISP Stent) // Study: A Prospective, Randomized Control Trial Circulation. 2009. - Vol.119 - P.820-827.
60. Isono T, Kamihata H, Sutani Y Nicorandil suppressed myocardial injury after percutaneous coronary intervention // Int J Cardiol. 2008.- Jan.-Vol.11 ;123(2).-P.123-131.
61. Izawa H, Iwase M, Takeichi Y et al. Effect of nicorandil on left ventricular end-diastolic pressure during excercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy// Eur Heart J.- 2003.- 24.-1340-1348.
62. Kaneko N, Matsuda R, Hata Pharmacological characteristics and clinical applications of k201// Curr Clin Pharmacol.- May, 2009.- 4(2).-P.126-31.
63. Karin Przyklenk. Does aspirin close the "second window" of endogenous cardioprotection? // American College of Cardiology Foundation.- 2003.- Vol. 41. P.1195-1197.
64. Kitakaze M, Asakura M, Kim J, et al. Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjuncts to reperfusion treatment for acute myocardial infarction (J-WIND): two randomized trials. Lancet -2007.- P.1483-1493.
65. Lablanche JM, Bauters C, Leroy F et al. Prevention of coronary spasm by nicorandil: Comparison with nifedipine // J Cardiovasc Pharmacol.- 1992.-20.-P.82-85.
66. Lamping KA, Warltier DC, Hardman HF et al. Effect of nicorandil, a new antianginal agent, and nifedipine oncollateral blood flow in a chronic coronary occlusion model // J Pharmacol Exp Ther.-1984.-229.-P.359-363.
67. Lee TM, Lin MS, Chang NC Effect of ATP-sensitive potassium channel agonists on ventricular remodeling in healed rat infarcts // J Am Coll Cardiol.-2008 Apr.- Vol.l;51(13).- P.1309-1327.
68. Loukogeorgakis S. P., Williams R., Panagiotidou A. T. and al. Transient Limb Ischemia Induces Remote Preconditioning and Remote Postconditioning in Humans // KATP Channel Dependent Mechanism Circulation. 2007. -Vol.116 -P.1386-1395.
69. Loukogeorgakis S. P., Panagiotidou А. Т., Yellon D. M. and al. Postconditioning Protects Against Endothelial Ischemia-Reperfusion Injury in the Human Forearm // Circulation.- February 21, 2006.- Vol.113 P.1015-1019.
70. Magdalena Juhaszoval, Christophe Rabuell, Dmitry B. Zorov and all. Protection in the aged heart: preventing the heart-break of old age? // Cardiovascular Research. 2005. - Vol. 66. - P. 233-244.
71. Matsuo H, Watanabe S, Kadosaki T et al. Evidence of a cellular protective effect by antecedent angina independent of collateral flow recruitment during coronary angioplasty in humans // Circ J.- 2002.- Vol.66.-741p.
72. Matsuo H, Watanabe S, Kadosaki T et al. Validation of collateral fractional flow reserve by myocardial perfusion imaging // Circulation.-2002.- Vol.105-P.1060-1065.
73. Maron BJ, Wolfson JK, Epstein SE et al. Intramural ('small vessel') coronaiy artery disease in hypertrophic cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol.- 1986.-Vol.8.-P.545-557.
74. Matsubara T, Minatoguchi S, Matsuo H et al. Three minute, but not one minute, ischemia and nicorandil have a preconditioning effect in patients with coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. 2000.-35.-P.345-351.
75. Menasche P, Mouas C, Grousset C. Is potassium channel opening an effective form of preconditioning before cardioplegia? // Ann Thorac Surg.-1996.-Vol.61 .-P.1764-1768.
76. Mirsky I. Assessment of diastolic function: suggested methods and future consideration // Circulation: -1984.- Vol.69.-P.836-841.
77. Miyashiro JK, Feigl EO. Feedforward control of coronary blood flow via coronary-receptor stimulation // Circ Res.- 1993.- Vol.73.-252-26366.
78. Muller JM, Davis MJ, Chilian WM. Integrated regulation of pressure and flow in the coronary microcirculation // Cardiovasc Res.- 1996.- Vol.32.-P.668-678.
79. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation.-1986.- Vol.75.-P.1124-1136.
80. Naslund U, Haggmark S, Jonasson G et al. Quantification of myocardium at risk and detection of reperfusion by dynamic vectrocardiographic ST segmental monitoring in a pig occlusion reperfusion model //Cardiovas Res.-1993.-Vol.27.-P.2170-2178.
81. Nienaber CA, Gambhir SS, Vaghaiwalla F et al. Regional myocardial blood flow and glucose utilization in symptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1993.- Vol.87.-P.1580-1590.
82. Raftery EB, Lahiri A, Hughes LO et al. A double blind comparison of a beta-blocker and a potassium channel opener in exercise induced angina // Eur Heart J.-1993.-Supp B.-P.35-39.
83. Parmley WW. Prevalence and clinical significance of silent myocardial ischemia// Circulation, -1989.-80.-68p.
84. Pasternac A, Noble J, Streulens- Y et al. Pathophysiology of chest pain in patients with cardiomyopathies and normal coronary arteries // Circulation.-1982.- Vol.65.-P.778-788.
85. Pfisterer M, Muller-Brand J, Spring P et al. Assessment of the extent of jeopardized myocardium during acute coronary artery occlusion followed by reperfusion in man using technetium-99m isonitrale imaging //Am Heart J:-1991.- Vol.122.-P.7-12.
86. Sakata Y, Kodama K, Ishikawa F et al. Disappearance of 'No-reflow' phenomenon after adjunctive intracoronary administration of nicorandil in- a-patient with acute myocardial infarction // Jpn Circ Jl- 1997.-61.-P.455-458.
87. Sato S, Miizumura T, Takayama T et al. Antiischemic effects of nicorandil during coronary angioplasty in humans //Cardiovas Drug Ther.-1995.- Vol.9.-P.257-263.
88. Schott RJ, Rohmann S, Braun ER et al. Ischemic preconditioning reduces infarct size in swine myocardium // Circ Res.- 1990.-66.-P.1133-1142.
89. Sekiya M, Sato M, Funada J Effects of the long-term administration of nicorandil on vascular endothelial function and the progression of arteriosclerosis // J Cardiovasc Pharmacol.- 2005, Jul.-46(1).- P.63-70.
90. Somura F, Izawa H, Iwase M et al. Reduced myocardial sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase mRNA expressionand" biphasic force-frequency relations in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. -2001.-Vol.l04.-P.658-663.
91. Taira N. Nicorandil as a hybrid between nitrates and potassium channel activators //J Cardiol -1989.-63.-P.18-24.
92. Taira N, Satoh K, Yanagisawa T et al. Pharmacological profile of a, new coronary vasodilator drug, 2-nicotineamidoethyl nitrate(SG-75) / Clin Exper Pharmacol Physiol.-1979.-6.-P.301-316.
93. Takeichi Y, Yokota M, Iwase M et al. Biphasic changes in left ventricular end-diastolic pressure during dynamic exercise in patients with nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol. -2001.- Vol.38.-P.335-343.
94. The IONA study group. Effect of nicorandil coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial // Lancet. 2002.- Vol.359.-P.1269-1275.
95. Thornton JD, Thomson CS, Sterling DL et al. Blockade of ATP sensitive potassium channels increases infarct size but does not prevent preconditioning in rabbit heart // Circ Res.-1993.- Vol.72.-P.44-49.
96. Trechot P, Barbaud A, Petitpain N Nicorandil and ulcerations: a NAD/NADP and nicotinic acid-dependent side-effect? // Br J Dermatol.- 2008.- May.-Vol.158(5).-P.:1150-1151.
97. Tomai F, Crea F, Gaspardone A et al. Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP sensitive K+ channel blocker // Circulation.-1994.- Vol.90.-P.700-705.
98. Tomai F. Warm up phenomenon and preconditioning in clinical practice // BMJ Publishing Group Ltd & British Cardiovascular Society EDITORIAL -2002. Vol.87 - P.99-100.
99. Toshima H, Maron BJ, eds. Hypertrophic Cardiomyopathy //Cardiomyopathy Update- B2.- Tokyo, Japan.- 1988.- Tokyo Press.
100. Valen G. Extracardiac approaches to protecting the heart // Eur. J. Cardiothorac. Surg. April, 2009. - Vol.35 - P.651-657.
101. Walsh,S. R., Tang Т., Sadat U. and al. Cardioprotection by remote ischacmic preconditioning // Br. J. Anaesth. 2007. - Vol.99 - P.611-616.
102. Webb A. J., Patelv N., Loukogeorgakis S. and all. Acute Blood Pressure Lowering, Vasoprotective, and Antiplatelet Properties of Dietary Nitrate via Bioconversion to Nitrite // Hypertension. 2008. - Vol.51 - P.784-790.
103. Watanabe S, Segawa T et al. Evidence of pharmacological preconditioning during PTCA by intravenous pre-treatment with ATP-sensitive K+channel opener nicorandil. // Eur Heart J.- 2003.- Vol.24.-P.1296-1303.
104. Yamanaka H, Hayashi Myocardial preconditioning in anesthesia: from bench to bedside Masui.-2009.-Mar.- Vol.58(3).-P.279-366.
105. Yao Z, Gross GJ. Effects of the KATP channel opener bimakalim on coronary blood flow, monophasic action potential duration, and infarct size in dogs // Circulation.-1994.-89.-P.1769-1775.f 100 ^^
106. Yoneyama F, Satoh K, Taira N. Nicorandil increases coronary blood flow predominantly by K-channel mechanism // Cardiovasc Drugs Ther.- 1990.-Vol.4.-P.1119-1126.
107. Young MA, Knight DR, Vatner SF. Autonomic control of large coronary arteries and resistance vessels // Prog Cardiovasc Dis.- 1987.-29.-P.429-464.
108. Yokota M, Horisawa T, Iwase M et al. Effects of a new vasodilator, nicorandil, on exercise-induced impairment of left ventricular function in patients with old myocardial infarction // J Cardiovasc Pharmacol. 1987.-Vol.l0.-P.116-122.
109. Zhao JL, Yang YJ, Chen JL Nicorandil reduces myocardial no-reflow by protection of endothelial function via the activation of KATP channel // Clin Chim Acta. 2006, Dec.- Vol.374(l-2).-P.100-105.