Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Антиишемическа и антигипертензивная эффективность модулятора калиевых каналов - никорандила

^ АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

ДМИТРІЄВА Тетяна Юріївна

УДК: 616. 127-005. 4-037:616.124

АНТИІШЕМІЧНА ТА АНТИГІПЕРТЕШИВНА ЕФЕКТИВНІСТЬ МОДУЛЯТОРА КАЛІЄВИХ КАНАЛІВ - НІКОРАНДІЛА

14.01.11- КАРДІОЛОГІЯ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук /

гі

КИЇВ -1999

Дисертація є рукописом.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска

АМН України, м. Київ.

Науковий керівник:

доктор медичних наук Вікторов Олексій Павлович, завідувач відділу

клінічної фармакології Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска

АМН України, м. Київ.

Офіційні опоненти:

■ доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович, завідувач відділу реанімації та інтенсивної терапії Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м. Київ.

■ Доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович,

завідувач кафедри факультетської терапії № 2 Національного

медичного університету ім. О.О.Богомольця, МОЗ України, м. Київ.

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія, кафедра госпітальної терапії № 2, МОЗ України, м. Дніпропетровськ.

Захист відбудеться грудня 1999 р. о « 10 » годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (252151, м. Київ-151, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (252151, м. Київ-151, вул. Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий 1999 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) та артеріальна гіпертензія (АГ) надалі залишаються одними з основних причин смертності та інвалідизації населення у працездатному віці (W.B. Kannel, 1996). В зв’язку з цим удосконалення методів лікування ІХС та АГ має велике медичне і соціально-економічне значення.

Незважаючи на значне та швидке поширення хірургічних методів лікування (аортально-коронарного шунтування та коронарної ангіопластики) (E.Delacretaz, 1998) фармакотерапія ІХС не втрачає своєї актуальності (P.F.Cohn, 1997). Крім того, значна кількість пацієнтів з ІХС має артеріальну гіпертензію, яка вимагає прийому медикаментів на протязі усього життя.

На теперішній час в світі спостерігається інтенсивний процес як модернізації вже відомих груп антиангінальних засобів (Р-адреноблокаторів, антагоністів кальцієвих каналів та пролонгованих нітратів), так і пошук нових груп фармакологічних препаратів, що зумовлене недостатньою ефективністю вже відомих в клінічній практиці. За даними різних клініко-фармакологічних досліджень серед хворих на стабільну стенокардію Р-адреноблокатори були ефективними у 55-75 %, ніфедіпін - 48-79 %, верапаміл - 53-80 %, нітросорбід - 38-90 %, ділтіазем -до 75 % (Лутай М.І., Воронков Л.Г., 1995).

В останні роки значний інтерес викликає вивчення ефективності препаратів із нової, перспективної групи - модуляторів калієвих каналів (МКК), найбільш відомим представником, якої є нікоранділ. МКК мають властивість активізувати відповідні види калієвих каналів клітинних мембран, сприяє виходу іонів калію з клітини і виникненню на мембрані стійкої тривалої гіперполяризації. Цей процес супроводжується збільшенням порогового потенціалу, внаслідок чого знижується збудливість цих клітин. Нікоранділ характеризується унікальним фармакологічним профілем - поряд з активацією АТФ-залежних калієвих каналів, він має і нітратоподібну дію (N.Taira, 1989). Поряд з тим, для нього є характерним гіпотензивний ефект. Наявність активної, мобільної нітратної групи і залишок аміду нікотинової кислоти визначає два головних механізми спазмолітичного ефекту. Перший залежить від нітратної групи і визначається активацією гуанілатциклази, що призводить до внутрішньоклітинного накопичення циклічного гуанідилмонофосфату і як наслідок цього - до збільшення продукції ендотелій-залежного фактору релаксації. Другий, пов’язаний із посиленням провідності іонів калію, що призводить до гіперполяризації мембран та, відповідно, до релаксації

гладких м’язів судин. Наслідком цього є периферична вазоділятація, зниження артеріального тиску, а також коронаророзширююча дія (Б-АЛсой, Т-АбИгоЛ, 1990). Можна припустити високу ефективність нікоранділу у хворих на ІХС та ІХС з супутньою АГ, оскільки за даними моніторування підчас більшості ішемічних епізодів спостерігається одночасне зростання ЧСС та артеріального тиску (Р.С.Оеесішапіа, Е.У.СагЬауаІ, 1997).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота є результатом проведення II фази клінічного дослідження вітчизняного нікоранділу, ресинтезованого в Інституті органічної хімії НАН України авторським колективом під керівництвом чл.-кор. НАН України М.А.Лозинського та д.м.н. Б.М.Клебанова, яка виконувалося на базі відділень атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби серця Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска протягом 1995-1997 рр. (дозвіл Фармакологічного комітету МОЗ України № 7 від 21.09.1995 р.). Проведене дослідження є також складовою частиною наукового напрямку роботи відділу клінічної фармакології Інституту кардіології ім.акад. М.Д.Стражеска АМН України згідно з темою “Розробка нових методів клініко-фармакологічного контролю за активністю та безпекою застосування серцево-судинних ліків і засобів на основі мембранних механізмів дії” (договір з Міністерством України у справах науки та технологій та інститутом кардіології ім.акад. М.Д.Стражеска АМН України, № 2/1837-97 від 28 жовтня 1997 р).

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є вивчення антиішемічної та антигіпертензивної ефективності модулятора (активатора) калієвих каналів - нікоранділу вітчизняного виробництва - у хворих на стабільну стенокардію напруження (II -III ФК), а також у хворих на стабільну стенокардію, яка поєднувалася з АГ.

Задачі дослідження:

1. Вивчити антиішемічну ефективность нікоранділу вітчизняного виробництва з використанням "гострих" парних фармакологічних тестів та холтеровського моніторування ЕКГ.

2. Визначити антигіпертензивну ефективность нікоранділу за даними добового моніторування АТ.

3. З’ясувати можливість розвитку толерантності до препарату та можливість кумулятивного ефекту при тривалому прийомі.

4. Вивчити ефекти взаємодії нікоранділу в комплексній фармакотерапії з атенололом або верапамілом, оцінити ефективність даних комбінацій.

5. Вивчити особливості побічної дії вітчизняного нікоранділу при тривалому (2-х місячному) призначенні, запропонувати методи їх

з

профілактики або лікування.

Наукова новизна одержаних результатів

- Вперше в Україні отримано нові клініко-фармакологічні дані про антиішемічну та антигіпертензивну ефективність нікоранділу вітчизняного виробництва при довготривалій фармакотерапії.

- Доведено, що нікоранділ однаково ефективний як при больовій, так і безбольовІй ішемії міокарда, сприяє зменшенню як кількості ішемічних епізодів, так і їх сумарної тривалості.

- Показана антигіпертензивна ефективність нікоранділа в добовій дозі 40-60 мг на 2-3 прийоми, для якої були притаманні зниження варіабельності та збереження добового фізіологічного профілю АТ.

- Виявлено меншу тривалість антигіпертензивного ефекту у порівнянні з антиангінальним.

- Обгрунтована ефективність взаємодії нікоранділу в комплексній фармакотерапії з атенололом або верапамілом, які традиційно використовуються при лікуванні ІХС та АГ.

- Встановлено відсутність кумулятивного ефекту та розвитку толерантності до дії нікоранділу при тривалому його прийомі.

- Виявлено побічні ефекти, повязані з прийомом препарату.

Практичне значення одержаних результатів.

- Продемонстровано антиішемічний та антигіпертензивний ефекти вітчизняного нікоранділу.

- Показано клінічну ефективність нікоранділу у хворих на стабільну стенокардію та стенокардією з супутньою АГ.

- Виявлено більш тривалу антиішемічну дію нікоранділу ніж антигіпертензивну.

- Доказано адцитивний ефект нікоранділу при приєднанні його до атенололу або верапамілу.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впровадженні в практику роботи відділень клінічної фармакології, атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби серця Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено весь комплекс клінічних та інструментальних досліджень (ВЕМ, 24-год. Холтерівського моніторування ЕКГ, добового моніторування АТ, ЕхоКГ), аналіз, узагальнення та статистична обробка отриманих результатів, сформульовано основні положення та висновки роботи, підготовлено наукові дані до публікації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляді друкованих робіт на конференції “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (Вінниця, 1998 p.), Російських національних конгресах “Человек и лекарство” (Росія, Москва, 1997-1998 pp.), 7th International Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy (Israel, Ierusalem, 1997), Cardiovascular Update 1997 - Heart friends around the world (Slovak Republic, Smolenice, 1997),VIII-IX European Society of Hypertention (Italy, Milan, 1997,1999), 17th Scientific Meeting of International Society of Hypertention (Netherlands, Amsterdam, 1998), Is' International Congress on Coronary Artery Disease — From prevention to intervention (Czech Republic, Prague, 1997), 2nd International congress on coronary artery disease - from prevention to intervention (Florence, Italy, 1998), 1st International Congress on Heart Disease (USA, Washington, 1999). Основні результати та висновки роботи заслухані та обговорені на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України 30.06.1999 р.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 статей у фахових журналах України. Результати роботи представлені у вигляді 10 тезів.

Структура дисертації: Робота викладена на 120 сторінках

машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, розділу “Клінічна характеристика хворих та методи їх дослідження”, п’яти розділів власних досліджень, заключения, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (185 джерел, з них 170 англомовні). Дисертація ілюстрована 14 рисунками та 26 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження.

Було обстежено 104 пацієнта, чоловічої статті, хворих на стабільну стенокардію напруги (ІІ-ІИ ФК) віком 41-64 роки (середній вік 52,7±2,1 p.). З них 30 хворих (29 %) перенесли гострий інфаркт міокарда давністю більше як 6 міс. Стенокардію напруги II ФК мали 80 пацієнтів (77 %), III ФК - 24 (23 %). ФК стенокардії визначали за подвійним добутком (ПД) на висоті порогового фізичного навантаження (ФН). 54 пацієнти (52 %) мали артеріальну гіпертензію. Серцеву недостатність І ст. мали 30 (29 %) обстежених, II А ст. - 8 (8 %). 73 хворих (70 %) користувалися нітрогліцерином для усунення нападів стенокардії. У 28 пацієнтів (27 %) ІХС була верифікована за допомогою коронарографії.

В обстеження не включалися пацієнти з клінічними проявами нестабільної стенокардії, перенесеним інфарктом міокарда давністю

менше 6 міс., суттєвими аритміями серця та порушеннями внутрішньосерцевої провідності, цукровим діабетом, печінковою, нирковою недостатностями та патологією опорно-рухового апарату.

Нікоранділ призначався 2 рази на добу у дозі по 10 мг. У хворих з супутньою АГ доза збільшувалася до 20 мг 2-3 рази на добу. В численних клінічних, в тому числі мультицентрових, дослідженнях (Roland Е., 1993) встановлено, що найбільш ефективною є добова доза нікорандилу 20-40 мг. За даними більшості авторів, перевищення вищевказаних доз не призводить до подальшого підвищення антиангінальної і антигіпертензивної дії, але сприяє збільшенню кількості побічних реакцій. До моменту постійного призначення препарату були проведені проби з плацебо по перехрестній класичній методиці. 32 пацієнтам (31 %) нікоранділ був включений в базову фармакотерапію атенололом або верапамілом.

Програма обстеження до та після призначення нікоранділу включала: опитування пацієнта згідно карти динамічного спостереження, тест з ФН на велоергометрі до призначення нікоранділу, через дві години з моменту прийому (гострий фармакологічний тест на висоті дії нікоранділу) та через 12 год. в кінці дії препарату; 24-годинне моніторування ЕКГ (було проведене у 52 пацієнтів) та AT (у 54 чоловік) до моменту призначення препарату та на 7 та 14 добу з моменту постійного прийому препарату. Протягом року у 20 чоловік на фоні монотерапії нікоранділом та у 32 - на фоні комбінованої терапії 2 рази (через 2 міс та рік) проводилися моніторування ЕКГ та AT. У хворих на АГ при неадекватному зниженні AT на фоні монотерапії нікоранділом доза препарату збільшувалася до 60 мг 3 рази на добу. Велоергометрію, моніторування ЕКГ та AT проводилися в одних і тих же пацієнтів на фоні плацебо.

Клінічна ефективність вітчизняного нікоранділу співставлялася з його закордонним аналогом Adancor (фірми Merk-Clevenot, Франція), який був призначений 20 пацієнтам (10 пацієнтам з ІХС та 10 пацієнтам з ІХС та АГ) протягом двох тижнів. Перед призначенням Adancor ці хворі отримували вітчизняний нікоранділ (монотерапія).

Велоергометрію проводили в один і той же ранковий час (між 10м та 12-) на велоергометрі фірми “ERGO-LINE” (Німеччина) у положенні сидячи з початковим ступенем навантаження 25 Вт і наступним його збільшенням на 25 Вт кожні 3 хвилини. Р-адреноблокатори відміняли за 2 доби до проведення ВЕМ, антагоністи кальцієвих каналів — за одну добу та пролонговані нітрати з самого ранку дня обстеження. Контроль адекватності навантаження включав вимірювання AT наприкінці кожного

ступеня та' реєстрацію ЕКГ, яка спостерігалася на моніторі у 12 загальноприйнятих відведеннях на апараті “SHILLER”. Пробу вважали позитивною за умови розвитку діагностичної депресії сегменту ST — горизонтальної або косонисхідної на 1 мм та більше від точки J, тривалістю не менше 0,08 сек. Пацієнти з елевацією сегменту ST, розвитком гіпотонії та суттєвих порушень ритму з обстеження виключалися. При досягненні субмаксимальної ЧСС, розрахованої за формулою: ЧССсу6макс=0,9 х (220 — вік пац.), проба вважалася негативною. При аналізі результату ВЕМ враховувалися: потужність перенесеного навантаження на сходинці проби протягом повних 3 хв., загальний час педалювання, ЧСС на межі порогового ФН, ПД на пороговому ФН, який розраховується по формулі: ПД=(ЧССмаксхСАТмакс)/100 (ум.од.).

24-годинне Холтерівське моніторування (ХМ) ЕКГ проводилося на апараті “Marquette electronics” з допомогою рекодера з наступним аналізом на дешифраторі в автоматичному, напівавтоматичному та візуальному режимах. Для аналізу сегмента ST використовували відведення CM-V5 як найбільш інформативне. Для проведення коректного аналізу сегменту ST при отриманні запису необхідно, щоб ширина шлуночкових комплексів у лівих грудних відведеннях не перевищувала 10 мс; був відсутній патологічний зубць Q у відведенні CM-V5; амплітуда зубців R у грудних відведеннях перевищувала 15 мм. Необхідною умовою була також відміна антиангінальних препаратів: Р-адреноблокаторів за 2 доби до проведення моніторування, антагоністів кальцієвих каналів — за одну добу та пролонгованих нітратів з самого ранку дня обстеження. Діагностичною вважалася горизонтальна або косо-нисхідна депресія сегменту ST тривалістю 0,08 сек від точки J, глибиною >1 мм, яка тривала не менше 1 хвилини. Інтервал між епізодами повинен перевищувати 1 хв за умови, що сегмент ST повертається до ізолінії. В ході аналізу результатів ХМ ЕКГ зверталася увага на. максимальну ЧСС протягом доби, кількість ішемічних епізодів: та їх сумарну тривалість, ЧСС на момент розвитку ішемічного епізоду.

Моніторування AT проводили на апараті “Custo Med”. В ході аналізу результатів зверталася увага на середні, макимальні та мінімальні цифри AT, варіабельність AT.

Статистичну обробку результатів обстеження проводили на персональному комп’ютері у Win 95 редакторі Excel 7.0 з використанням вміщених там статистичних програм. Визначали середні величини по групах (М+т) та достовірність відмінностей між групами та в межах групи за допомогою критерію Стьюдента.

Результати дослідження та їх обговорення

Усіх пацієнтів, в яких проводилася монотерапія нікоранділом, було поділено на дві групи: 1 група - 34 хворих на ІХС без АГ та 2 група - 38, в яких ІХС поєднувалася з АГ. При проведені парних ВЕМ після прийому плацебо в обох групах було не відмічено суттєвого зростання ТФН (з 68,4±3,4 Вт до 71,3±5,4 Вт у хворих 1 групи та з 62,4±3,6 Вт до 65,3±5,2 Вт

- 2 групі) і відповідно часу педалювання. Через 2 год з моменту прийому нікоранділу серед пацієнтів 1 групи ТФН зросла у 25 (73 %) чоловік на 25 Вт і більше, у - 5 (15 %) спостерігалося зростання часу педалювання на 2±0,5 хв. У 4(12%) ТФН не змінилася (рис. 1).

□ Приріст ТФН > 1 ст ■ Приріст ТФН < 1 ст ИТФН без змін

Рис. 1 Результати гострого фармакодинамічного тесту з нікоранділом у хворих на стенокардію без супутньої АГ.

Серед пацієнтів 2 групи на максимумі дії препарату зростання ТФН на 25 Вт і більше було виявлено у 27 (71 %) чоловік, у 6 (16 %) спостерігалося зростання часу педалювання на 2±0,5 хв. У 5 (13 %) ТФН не змінювалася (рис.2).

О Приріст ТФН > 1 ст Ш Приріст ТФН < 1 ст □ ТФН без змін

Рис. 2 Результати гострого фармакодинамічного тесту з нікоранділом у хворих на стенокардію із супутньою АГ.

ПД на ішемічному порозі навантаження після прийому нікоранділу зростав в обох групах у порівнянні з плацебо (з 190,4±5,8 ум.од. до 221,3±5,7 ум.од., р<0,05 у 1 групі та з 234,6±5,7 ум.од. до 250,4+5,7 ум.од., р<0,05 у 2 групі). Співставляючи два важливі показники — зростання ТФН на фоні відсутності зниження ПД - можна стверджувати, що основним антиішемічним механізмом нікоранділа є покращення постачання кисню до міокарда, тобто вазоділятація.

Через 12 год (в кінці дії препарату) спостерігалося незначне зниження ТФН (до 101,8±5,7 Вт у пацієнтів 1 групи та до 95,2±5,9 Вт - у 2 групі) (рис.З) та ПД (до 215,3±6,9 ум.од. у 1 групі та до 248,2±6,8 ум.од.) у порівнянні з даними, отриманими на висоті дії препарату.

Вт

11 .............. ■■ і і і | ........-....

Плацебо 2 год Н 12 год Н

* р<0,05 у порівнянні з плацебо Рис.З Динаміка ТФН при монотерапії нікоранділом за результатами

ВЕМ.

Серед пацієнтів обох груп з позитивним гострим фармакодинамічним тестом при проведені тривалої монотерапії (2 тижні,

2 міс, 1 рік) спостерігався позитивний антиішемічний ефект за даними повторних ВЕМ. Це дозволяє говорити, що нікоранділ є ефективним антиангінальним препаратом у 73-82 % пацієнтів при довготривалому використанні. Значне зростання ТФН (на 44,3+5,5 Вт у 1 групі та на 42,9±5,6 Вт у 2 групі) та покращення гемодинамічного забезпечення міокарда, досягнуте після одноразового прийому нікоранділа, які стійко зберігалися протягом тривалого часу при систематичному вживанні нікоранділу, свідчать про відсутність розвитку толерантності до дії препарату (рис.4).

Вт

аіхс

□ ІХС+АГ

* р<0,05 у порівнянні з плацебо

Рис.4 Динаміка ТФН при монотерапії нікоранділом при тривалому спостереженні за даними ВЕМ.

З метою вивчення антиішемічної ефективності нікоранділу було проведено повторне ХМ ЕКГ у 10 пацієнтів 1 групи та 10 пацієнтів - 2. У пацієнтів обох груп спостерігалося достовірне зменшення кількості ішемічних епізодів, їх сумарної тривалості протягом усього дослідження. Кількість ішемічних епізодів у пацієнтів 1 групи зменшилася з 9,2+1,7 до 5,3±1,2 на 7 добу, через 2 міс до 4,6±1,2 та до 4,9±0,9 через 1 рік. Серед пацієнтів 2 групи спостерігалася наступна динаміка: до призначення нікоранділу 14,2+1,4 ішемічні епізоди; 9,3+1,2 на сьому добу; 8,6+1,2 через 2 міс та 8,9±0,9 через І рік (рис. 5).

1Е

15т

---- * р<0,05 у порівнянні з вихідними даними

ДоН

7 доба

2 міс

1 рік

І1ХС

0 ІХС+АГ

Рис.5 Динаміка кількості ішемічних епізодів при монотерапії нікоранділом при тривалому спостереженні за даними ХМ ЕКГ.

При цьому виявлено позитивний вплив як на безбольові, так і больові ішемічні епізоди серед пацієнтів обох груп. На 7 добу вони зменшувалися приблизно на половину і ця тенденція спостерігалася протягом цілого року. Добове розпреділення ішемічних епізодів було приблизно однаковим в обох групах з піком у денний час, що повязувалося з фізичною активністю. Така картина спостерігалася протягом усього часу прийому препарату (через 2 міс та 1 рік).

Виражений антиангінальний ефект нікоранділу за даними ВЕМ та Холтерівського моніторування ЕКГ супроводжувався суттєвим покращенням клінічного статусу пацієнтів, значним зниженням частоти прийому таблеток нітрогліцерину у хворих обох груп. А також спостерігалося помітне покращення самопочуття та зростання побутової фізичної активності.

З метою вивченя антигіпертензивного ефекту нікоранділу було проаналізовано результати моніторування АТ до прийому нікоранділу та на фоні монотерапії у 30 пацієнтів. Зниження АТ починалося через 40-60 хв після чергової дози препарату, максимально знижуючись через 2 год (піку дії). При призначенні нікоранділу у дозі 20 мг двічі на добу у вигляді монотерапії достатній гіпотензивний ефект (з 169,5±9,4 / 101,8±7,5 ммрт.ст. до 137,6±6,3 / 85,9±6,3 ммрт.ст.) на третю добу було виявлено у 11 (37 %) пацієнтів. У 19 пацієнтів без адекватної відповіді на гіпотензивну терапію добову дозу нікоранділу було збільшено до 60 мг на З прийоми. Після чого у 8 (42 %) з них спостерігалося зниження як систолічного, так і діастолічного АТ (табл.1).

Таблиця 1

Вплив різного дозового режиму нікоранділу на середньодобові САТ та ДАТ за даними моніторування АТ

До прийому 7 доба 2 тижні 2 міс 1 рік

І група, п=11: дозовий режші по 20 мг 2 рази на добу кожні 12 год

САТ (ммрт.ст.) 169,519,4 137,6+6,3* 138,216,1* 136,916,5* 137,8+6,6*

ДАТ (ммрт.ст.) 101,8±7,5 85,916,3* 86,0+6,4* 85,8+6,6* 86,116,4*

II група, п-8: дозовий режим по 20 мг 3 рази на добу кожні 8 год

САТ (ммрт.ст.) 169,5+7,5 137,5+6,7* 138,316,3* 137,716,6* 138,2+6,4*

ДАТ (ммрт.ст.) 101,8+7,5 85,3+5,5* 85,6+5,4* 85,7+5,8* 85,2±5,6*

Примітка. * - р<0,05 відносно даних до прийому нікоранділу.

У п’яти пацієнтів препарат було відмінено із-за розвитку побічної дії головного болю, у 6 пацієнтів підвищення дози не дало бажаного ефекту. Вони були виключені з обстеження. Дані результати моніторування АТ дають змогу говорити, що нікоранділ є ефективним препаратом для контролювання АТ приблизно у 64 % пацієнтів при адекватно підібраній дозі.

При моніторуванні АТ не виявлено впливу препарату на ЧСС, при знижені АТ рефлекторна тахікардія не спостерігалася.

У пацієнтів з ІХС та супутньою АГ на фоні терапії нікоранділом спостерігалася достовірна стабілізація як систолічного, так і діастолічного АТ, крива добового моніторування після підбору адекватного дозового режиму набувала більш монотонного характеру, при цьому зберігався фізіологічний добовий профіль АТ. При прийомі нікоранділу протягом 1 року було відмічено ефективне зниження АТ за даними моніторування.

З метою вивчення ефективності нікоранділу в поєднанні з іншими лікарськими засобами 32 пацієнтам призначалася комбінована терапія. Нікоранділ призначали у дозі по 10 мг двічі на добу на фоні постійного прийому атенололу у 16 пацієнтів (по 50 мг двічі на добу) або верапамілу (ретардна форма) у 16 чол. - 240 мг на добу (рис. 6).

□ Верапаміл при ІХС+АГ ЯВ Атенолол при ІХС+АГ

□ Верапаміл при ІХС ■ Атенолол при ІХС

Рис.6 Динаміка ТФН при поєднанні нікоранділа з атенололом або верепамілом за даними ВЕМ при тривалому спостереженні.

За даними “гострих” парних фармакодинамічних тестів нікоранділ показав доповнюючий ефект на ТФН як у хворих на ІХС, так і у хворих із супутньою АГ. При включенні нікоранділу у базисну терапію на 7-10 добу У' пацієнтів достовірно зменшувалася кількість ішемічних епізодів за даними ХМ ЕКГ (з 8,7±1,5 до 4,1±1,2; р<0,05 - при поєднанні з атенололом та з 8,2+1,7 до 4,3+1,3; р<0,05 - з верапамілом). Зменшувалася також сумарна тривалість ішемії (відповідно з 40,4+6,5 хв до 18,1+5,9 хв, р<0,05 та з 36,4±5,7 до 18,2 хв до 18,2±6,1 хв, р<0,05). Виражений антиішемічний ефект мав тенденцію до наростання та зберігався через 2 міс та рік регулярного прийому комбінації. При проведенні моніторування АТ у хворих з комбінованою терапією було відмічено додаткове зниження АТ. Цей ефект спостерігався протягом усього часу спостереження (через 2 міс та 1 рік).

Усі перелічені побічні ефекти (табл.2) відносилися до очікуваних. Частота і кількість побічних ефектів співпадають з даними світової літератури.

Таблиця 2

Побічні ефекти, які спостерігалися при монотерапії нікоранділом.

Побічні ефекти Кількість пацієнтів (п=104) Вибуло з обстеження

Головний біль 23 (21,5%) 11 (10,6%)

Набряки нижніх кінцівок 4 (3,8 %) 2(1,9%)

Діарея 1 (0,96 %) 1 (0,96 %)

Гіперемія шкіри 3 (2,9.%) -

Запоморочення 5 (4,8 %) -

Сонливість 3 (2,9 %) -

Нудота 2(1,9%) -

Основним побічним ефектом, пов’язаним з прийомом нікоранділу, був головний біль, зумовлений ділятацією мозкових вен (Е.ЯоІапсІ, 1993). У більшості пацієнтів спостерігали зникнення цього симптому через 1-3 доби регулярного прийому препарату. Інші описані побічні ефекти зникали при регулярному прийомі нікоранділу і не потребували його відміни.

При порівнянні ефективності вітчизняного нікоранділу з його закордонним аналогом А<іапсог (фірми Мегк-С1е\'епои Франція) отримані результати за даними ВЕМ, ХМ ЕКГ та моніторування АТ достовірно не відрізнялися. Характер побічних реакцій, їх частота і кількість при

призначені вітчизняного нікорандила та його закордонного аналогу також

суттєво не відрізнялись.

ВИСНОВКИ

1. Призначення нікоранділа вітчизняного виробництва у хворих із стенокардією напруги (ІІ-ІІІ ФК) перорально у разовій дозі 10 мг в гострих фармакодинамічних тестах продемонстрував приріст тривалості ФН на 3 хв (1 ступінь) і більше на висоті максимальної дії у 73 % пацієнтів, який зберігався до 12 год. У хворих із супутньою артеріальною гіпертензією аналогічний ефект спостерігався на дозі 20 мг.

2. Нікоранділ в однаковій мірі ефективно усуває як больові, так і безбольові епізоди ішемії міокарда у хворих на стабільну стенокардію як без артеріальної гіпертензії, так і з артеріальною гіпертензією за даними Холтерівського моніторування ЕКГ. На фоні монотерапії нікоранділом на сьому добу загальна кількість ішемічних епізодів зменшилася на 60 % і така тенденція зберігалася протягом річного спостереження.

3. Препарату притаманна антигіпертензивна активність в разовій дозі 20 мг, яка зберігалася протягом 8-12 год. При дво або трьох разовому прийомі нікоранділу (добова доза 40-60 мг) достовірно зменшувалися середні показники AT за добу, день і ніч із збереженням фізіологічного добового профілю.

4. Включення нікоранділу в комплексну фармакотерапію атенололом або верапамілом демонструвало його аддитивний антиішемічний та антигіпертензивний ефект.

5. Призначення нікоранділу, тривалістю до 1 року, не супроводжувалося розвитком як толерантності до його антиішемічної та антигіпертензивної дії, так і кумулятивного ефекту.

6. При постійному прийомі нікоранділу очікувані побічні ефекти носять транзиторний характер і не потребують відміни препарату.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Ефективна доза нікоранділу при стабільній стенокардії напруги (ІІ-ІІІ ФК) є 20 мг на два прийоми (per os). При наявності супутньої артеріальної гіпертензії дозу можна збільшувати до 20 мг у 2-3 прийоми.

2. При прийомі нікоранділу лише протягом перших трьох діб головний біль, який спостерігається у 22 % пацієнтів, ефективно усувається одночасним прийомом ментолвміщуючих препаратів.

3. З метою посилення антиішемічного та антигіпертензивного ефектів можна одночасно з атенололом та верапамілом призначати нікоранділ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лутай М.И., Ломаковский А.Н., Симорот В.Н., Ремизовский Г.А., Цыж А.В., Евтушенко А.В., Гуща Б.Г., Дмитриева Т.Ю. Особенности диагностики и клинического течения вазоспастической и смешанной стенокардии. // Укр. кардіологічний журн.- 1995.- № 3.- С.10-16.

2. Лутай М.И., Дмитриева Т.Ю., Слободской В.А.. Антиангинальная и антигипертензивная эффективность препарата никорандил отечественного производства. Модуляторы калиевых каналов в кардиологии // Укр. кардіологічний журн.- 1996.- № 4,- С.12-14.

3. Лутай М.И., Слободской В.А., Дмитриева Т.Ю., Цыж А.В. Изучение антиангинальной и антигипертензивной активности препарата “Коринфар-ретард” // Укр. кардіологічний журн.- 1996,- № 1,- С. 17-20.

4. Викторов А.П., Лутай М.И., Дмитриева Т.Ю. Антиишемическая и антигипертензивная эффективность никорандила - модулятора калиевых каналов // Український медичний часопис,- 1999.- № 5.- С.56-60.

5. Викторов А.П., Лутай М.И., Дмитриева Т.Ю. Применение модуляторов калиевых каналов при лечении ИБС и эссенциальной гипертензии // Актуальні проблеми клінічної фармакології.-Вінниця.-1998.- С.119-120.

6. Лутай М.И., Викторов А.П., Дмитриева Т.Ю., Слободской В.А. Антиангинальная и антигипертензивная эффуктивность препарата никорандил отечественного производства // IV Російський національний конгрес “Человек и лекарство”.-Москва-1997.- С.77.

7. Викторов А.П., Лутай М.И., Дмитриева Т.Ю., Слободской В.А. Применение никорандила в моно- и комбинированой терапии // V Російський національний конгрес “Человек и лекарство”.-Москва-1998.-С.478.

8. Slobodskoy V., Dmitrieva Т. Nicorandil: antianginal and antihypertensive effects in patients with CHD and concomitant hypertension // 7lh International Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy.-Israel.-Ierusalem.-1997.-P.326

9. Dmitrieva Т., Sharaeva М., Slobodskoy V., Lutay M. Comparison of the nicorandil and verapamil in coronary artery disease and concomitant

hypertension // Cardiovascular Update 1997 - heart friends around the world.-Slovak Republic.-Smolenice.-1997.-Poster.

10.Dmitrieva T., Slobodskoy V. Nicorandil: antianginal and antihypertensive effects in patients with CHD and concomitant hypertension // J. Hypertension.-1997.-vol.l5.'Suppl.4.-P.139. (VIII European Society of Hypertention.-Italy.-Milan.-1997.)

11.Dmitrieva T., Lutay M., Viktorov A., Sharaeyva M. The use of one potassium channels openers - nicorandil in treatment of ischemic heart disease with concomitant hypertension // J. Hypertension.-1999.-vol.17,-Suppl.3.-P.194. (IX European Society of Hypertention.-Italy.-Milan.-1999.)

12.Dmitrieva T., Lutay M., Victorov A. Nicorandil: mono- and combined therapy //17th Scientific Meeting of International Society of Hypertention.-Netherlands.-Amsterdam.-1998.-p.25 0.

13.Dmitrieva T., Lutay M., Viktorov A., Slobodskoy V. Nicorandil: antianginal and antihypertensive effects in patients with IHD and concomitant hypertension // 1st International Congress on Coronary Artery Disease - from prevention to intervention.-Czech Republic.- Prague.- 1997.- P.311.

14.Dmitrieva T., Lutay M., Sharaeyva M., Viktorov A., Slobodskoy V. Antianginal and antihypertensive effects of nicorandil in combination therapy // 2nd International congress on coronary artery disease — from prevention to intervention.-Florence.-Italy.-1998.- P. 122.

15.Dmitrieva T., Lutay M., Viktorov A., Sharaeyva M. The use of one potassium channels openers - nicorandil in treatment of ischemic heart disease with concomitant hypertension // 1st International Congress on Heart Disease.-USA.-Washington.-1999.-P. 159.

АНОТАЦІЯ

Дмітрієва Т.Ю. “Антиішемічна та антигіпертензивна ефективність модулятора калієвих каналів - нікоранділу” - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидат медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м. Київ, 1999р.

Захищається робота, яка містить дослідження по вивченню клінічної антиангінальної та антигіпертензивної ефективності вітчизняного нікоранділу у хворих на стабільну стенокардію як без, так і з супутньою артеріальною гіпертензією за даними ВЕМ та ХМ ЕКГ та моніторування AT.

Вперше на Україні отримано клініко-фармакологічні дані про антиішемічну та антигіпертензивну ефективність та безпечність

використання вітчизняного нікоранділу. Показано його ефективність у хворих на стенокардію як без, так і з супутньою АГ. Доведено, що нікоранділ однаково ефективний як при больовій, так і без больовій ішемії міокарда. Виявлено меншу тривалість антигіпертензивного ефекту у порівнянні з антиішемічним. Продемонстровано ефективність поєднання нікоранділу з атенололом або верапамілом при лікуванні ІХС та АГ. Охарактеризовано побічні ефекти з прийомом препарату.

Ключові слова: нікоранділ, ІХС, артеріальна гіпертензія,

активатори калієвих каналів.

ANNOTATION

Dmitriyeva T.Y. “Antiischemic and antihypertension effects of potassium channals openers - nicorandil” - Manuscript.

The thesis for scientific degree of candidate of medicine, speciality 14.01.11. — Cardiology. The Strazhesko Institute of Cardiology of Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kiyv, 1999.

The study was devoted to the investigation of antianginal and antihypertensive effect of Nicorandil - the domestic drug from new perspective group of potassium channel openers. 104 pts were observed with stable angina pectoris, 54 among tham had concomitant arterial hypertension. Nicorandil increased tolerance to bicycle testing performance up to one stage in 71-73% pts, antiischemic duration of effect was nearly 12 hours. Application Nicorandil in IHD patients and IHD with concomitant hypertension in a daily dose 20-40 mg considerally increased a tolerance to a physical activity, the number of pain as well as painless ischemia episodes droped by Holter monitoring data. Nicorandil lowered blood pressure in a daily dose 40-60 mg. its

antihypertensive effect was less than antiischemic one (duration 8-12 hours). Nicorandil effectiveness marcedly increased in combination with P-blockers and calcium entry blockers. Side-effects (as headache) was expected and did not require cancellation.

Key words: nicorandil, ICD, hypertension, potassium channals openers.

АННОТАЦИЯ

Дмитриева Т.Ю. “Антиишемическа и антигипертензивная эффективность модулятора калиевых каналов - никорандила”. - Рукопись.

Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. Институт кардиологии им. акад. Н.Д.Стражеско АМН Украины, г. Киев, 1999 г.

Диссертация посвящена изучению антиишемической и антигипертензивной эффективности никорандила - препарата новой перспективной группы модуляторов калиевых каналов. Обследовано 104 пациента со стабильной стенокардией напряжения, из них 54 пациента имели сопутствующую артериальную гипертензию. По даным острых парных фармакодинамических тестов после применения плацебо не отмечалось существенного увеличения толерантности к физической нагрузке и, соответственно, времени педалирования. Через 2 часа после приема никорандила (на пике действия препарата) отмечалось повышение толерантности к физической нагрузке на I ступень у 71-73 % пациентов. Через 12 часов в конце действия препарата отмечалось незначительное снижение толерантности к физической нагрузке по сравнению с данным, полученными на пике действия препарата. Значительное увеличение толерантности к физической нагрузке достигнутое после однократного приема никорандила стойко сохранялось в течение длительного времени (2 мес., 1 год) при систематическом приеме препарата, что свидетельствовало об отсутствии развития как толерантности, так и кумулятивного эффекта к действию препарата. По даным холтеровского мониторирования никорандил одинаково эффективен как в отношении уменьшения болевых, так и “немых” эпизодов ишемии. Полное исчезновение эпизодов ишемии отмечается у 60 % пациентов с сохранением этой тенденции в течении одного года приема препарата. Никорандил обладает антигипертензивной эффективностью в суточной дозе 40-60 мг, которая сохранялась в течение 8-12 часов после приема препарата. У больных со стабильной стенокардией напряжения и сопутствующей артериальной гипертензией на фоне монотерапии никорандилом происходит достоверное снижение вариабельности артериального давления в течение суток с сохранением физиологического суточного профиля. Присоединение никорандила к базовой терапии атенололом или верапамилом наглядно продемонстрировало его аддитивный антиишемический и антигипертензивный эффект сохраняющийся при длительном применении (2 мес., 1 год). В исследовании проведен сравнительный анализ антиишемической и антигипертензивной эфективности никорандила отечественного производства с его зарубежным аналогом Ас1апсог (производства фирмы Мегк-С1еуепо1, Франция). Отечественный никорандил по своей эффективности и безопасности, частоте и характеру возникновения побочных реакций не отличался от своего зарубежного аналога. При длительном применении никорандила отечественного производства

побочные реакции носили транзиторный характер и не требовали отмены препарата.

Ключевые слова: Никорандил, ишемическая болезнь сердца, модуляторы калиевых каналов, артериальная гипертензия.

Перелік умовних скорочень

АГ артеріальна гіпертензія

АТ артеріальний тиск

ВЕМ велоергометрія

ДАТ діастолічний артеріальний тиск

МКК модулятори калієвих каналів

пд подвійний добуток

САТ систолічний артеріальний тиск

ТФН толерантність до фізичного навантнаження

ФК функціональний клас

ФН фізичне навантаження

ЧСС частота серцевих скорочень

ХМ ЕКГ 24-годинне Холтерівське моніторування ЕКГ