Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Фармакодинамика и клиническая эффективность нового отечественного бета-адреноблокатора проксодолола при гипертонической болезни и стенокардии напряжения

П/ '

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

ШЕРЕР Аркадий Иосифович

УДК 615.23:615.36:615.217.24

ФАРМАКОДМНАМИКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО БЕТА-^АДРЕНОЕЛ ОКА ТОРА ЛРОКСОДОЛОЛА ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ И СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ

(14.00.42 - клиническая фармакология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1991

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.М.М.Сеченова.

Научный руководитель:

лауреат Государственной премии СССР,

доктор медицинских наук, профессор КУКЕС В.Г.

Научный консультант: кандидат медицинских наук СТАРОДУБЦЕВ А.К.

Официальные оппоненты:

член-корреспондент АМН СССР,

доктор медицинских наук, профессор СИВКОВ И.И.

доктор медицинских наук, профессор ИВЛЕВА А.Я.

Ведущая организация - Московский медицинский институт мм.Н.Й.Пирогова.

Защита диссертации состоится " 9 " 09 1991 г. в " " час. на заседании специализированного совета К 074.05.02 в Московской ме дицинской академии им.И.М.Сеченова (Москва, Б.Пироговская ул., д.2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии (Москва, Зубовская пл., д.1).

Автореферат разослан " " _1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор В.ФИС^НКО

т. ;

, *

г.».;'..! '

' 0,Д(;Л | ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ИСССрТЛЦЧ;': ]

Актуальность темы. Блокаторы бета-адренергических рецепторов занимают одно из ведущих мест в фармакотерапии ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы - гипертонической болезни, стенокардии напряяения, гипертрофической кардиомиопатии и др.

У большинства имеющихся на сегодняшний день препаратов данной группы имеется ряд недостатков, к который можно отнести медленное развитие гипотензивного эффекта, неблагоприятное влияние на регионарный периферический кровоток, относительно невысокую эффективность. В связи с этим в последние годы особое внимание исследователей направлено на поиск и изучение бета-адреноблокаторов, обладающих альфа-блокирующей активностью. В широкой клинической практике используется гибридный бета-альфа-адреноблокатор лабето-иол. В отличие от обычных бета-блокаторов лабетолол снижает артериальное давление (АД) при однократном приеме, расслабляет гладкие чышцы сосудов, в той числе коронарных, без существенных изменений зердечного выброса.

За рубежом, на различных стадиях испытания, находится ряд 1репаратов, обладающих указанными свойствами - медроксалол, амо-:улалол, буциндолол, карведилол и др.

Во ВНИХФИ им.С.Орджоникидзе синтезирован и экспериментально 1зучен новый, оригинальный бета-адреноблокатор, получивший услов-[ое название проксодолол. При доклиническом исследовании у препа-)ата выявлены высокая бета-блокирующая активность, избирательное 1Льфа1-адреноблокирующее, сосудорасширяющее, антиаритмическое ¡войсгва. Первый этап клинического изучения проксодолола (П) под-•вердил наличие у него анмгипертензивной и антиангинальной ак-■ивности.

Цель исследования. Изучить влияние нового отечественного бе-та-адреноблокатора проксодолола на центральную и периферическую гемодинамику, мозговой кровоток, бронхиальную проходимость и оценить эффективность его применения при гипертонической болезни и стенокардии напряжения.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели было предусмотрено решение следующих задач:

1. Изучить антигипертензивное действие проксодолола, его влияние на центральную и периферическую гемодинамику при однократном и курсовом применении у больных гипертонической болезнью.

2. Провести сравнительное исследование основных фармакологических эффектов проксодолола с другими бета-адреноблокаторами у больных гипертонической болезнью.

3. Изучить антиангинальное действие проксодолола при однокраз ном и курсовом применении у больных стенокардией напряжения.

4. Определить влияние проксодолола на мозговой кровоток и брс хиальную проходимость.

Научная новизна. Впервые в клинических условиях изучены фармг кологические эффекты нового отечественного бета-адреноблокатора проксодолола и определены его антигипертензивное и антиангинально( действие. Проведено сравнительное исследование проксодолола с лаб( тололом и лропранололом у больных гипертонической болезнью. Опред< лено влияние препарата на проводящую систему сердца, мозговой кровоток, бронхиальную проходимость.

Практическая ценность. Установлено, что проксодолол является эффективным антигипертензивным и антиангинальным средством. Мзуче) дозозависимость основных фарманологических свойств препарата, опр< делено его регулирующее влияние на показатели центральной гемодиш мики. Показано значение инъекционной формы проксодолола для лечею

гипертонических кризов. Выявлены побочные эффекты, установлены противопоказания к назначению проксодолола.

Внедрение. На основании клинико-фармакологического изучения проксодолола подготовлен и сдан отчет о результатах апробации препарата при лечении больных гипертонической болезнью и стенокардией напряжения.

Результаты работы внедрены в лечебную практику городской клинической больницы 112 23 им.Медсантруд".

Личный вклад диссертанта. Автором самостоятельно проведены подбор, группировка больных, клиническое наблюдение за ними в процессе обследования и лечения, изучение антигипертензивной и антианги-нальной активности, основных фармакологических эффектов проксодолола, забор крови для биохимических исследований, анализ и статистическая обработка полученных результатов.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 9 апреля 1991 года на совиестной научной конференции кафедры клинической фармакологии, кафедры пропедевтической терапии 2-го лечебного факультета ММА им.И.М.Сеченова, лаборатории клинической фармакологии и профилактической медицины специализированных производств, сотрудников ГКБ № 23.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Изложена диссертация на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована л 6 таблицами и /О рисунками. Библиографический указатель включает работ отечественных и /й-ь" работ иностранных авторов.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал и методы исследования. Всего для проведения исследования было отобрано 92 больных, из которых 74 страдали гипертонической болезнью второй стадии и 18 - стабильной стенокардией напряжения.

Средний возраст больных гипертонической болезнью (ГБ), включенных в исследование, составлял 51,4 года, при колебаниях от 18 до 70 лет. Женщины составляли 44,6$, мужчины - 55,4%. Легкая степень артериальной гипертонии (АГ) была у 55,4% больных, умеренная - у 25,7%, тяжелая степень - у 18,9%.

Исследование антигипертензивной активности таблетированной формы П с оценкой изменений показателей центральной и периферической гемодинамики проведено у 57 больных. Изучение инъекционной формы препарата осуществлялось у 17 больных ГБ в состоянии выраженного повышения АД как при наличии, так и в отсутствие кризовой симптоматики.

Антиангинальная активность П. определялась у 18 больных стабильной стенокардией напряжения Л-Ш функционального класса, в возрасте от 35 до 67 лет (в среднем 54,7). Среди них женщины составляли 16,7%, мужчины - 83,3%.

Обязательным условием включения больных в группы являлось их согласие на проведение исследования.

Во всех случаях противопоказанием к назначению П. служило:

I) недостаточность кровообращения П А степени и выше;

2) брадикардия (частота сердечных сокращений менее 55 в минуту)

3) нарушение проведения по проводящей системе сердца;

4) наличие бронхообструктивного синдрома;

5) нарушение функций печени и почек.

Для контроля чувствительности приборов, определения значений

нормы показателей в используемых методах исследования была подобрана контрольная группа. В нее были включены 25 практически здоровых обследуемых в возрасте от 18 до 65 лет (в среднем 47,9). Среди них женщины составляли 44%, мужчины - 56%.

Использовались следующие лекарственные формы П. - таблетки по 10 и 40 ыг и 1% раствор (в ампулах).

Всем больным за 3-5 дней до настоящего исследования отменялась гипотензивная и антиангинальная терапия, за исключением сублинг-вального приема нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Внутрь П. назначался за I час до или через 2 часа после еды. Начальная доза составляла 10-20 мг в зависимости от массы тела больных. При изучении инъекционной формы препарат вводился внутривенно (в кубитальную вену) в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия, струйно, в течение 3-4 минут.

Кроме общепринятых, в работе использовались специальные методы исследования. Показатели центральной гемодинамики определялись методом ультразвуковой импульсной допллерографии на приборе "Quan-tasoope" (Великобритания) с компьютерной обработкой кривых при помощи пакета прикладных программ на персональном компьютере Г-ЗЮО е фирмы "Toshiba0. Исследования проводились надгрудинным доступом с использованием специального датчика, позволяющим измерять ударный выброс и минутный объем сердца.

Для исключения зависимости от антропометрических данных паци-знта при разделении больных на группы производился перерасчет показателей на I кв.м. поверхности тела, т.е. вычислялся сердечный индекс.

Исследование периферических сосудистых эффектов препарата осу-цествлялось методом венозной окклюзионной плетизмографии на пред-шечье с помощью ртутных датчиков на окклюзионном плетизмографе Periquant—3500" (ФРГ).

Динамика показателей активности ренина плазмы и концентрации альдостерона в плазме определялась с помощью наборов реактивов фирмы "Pharmacia Diagnistics" (Швеция) В лаборатории НПО КЛИНИЧеской фармакологии.

В качестве основных методов оценки антиангинальной активности П. использовались нагрузочные, велоэргоыетрические тесты, проведение динамического ЭКГ-контроля. Кроме того, учитывался ряд субъективных показателей - общее состояние больных, работоспособность, частота приступов стенокардии, потребность в приеме нитроглицерина. Велоэргометрии (ВЭМ) проводились в режиме непрерывной, стулен-чатовозрастающей нагрузки, в положении на велоэргометре "сидя". Регистрация ЭКГ проводилась на 3-х канальном электрокардиографе "Cardlostat" фирмы "Siemens" (ФРГ), ВЭМ осуществлялась на элек тромеханическом велоэргометре той же фирмы.

Влияние препарата на проводящую систему сердца определялось по данным ЭКГ с динамическим контролем за величиной интервалов R-R и p-Q и шириной комплекса ors.

Влияние Б. на церебральную гемодинамику изучалось методом допплерографии, в том числе транскраниальной, на приборе "Quantas-соре" с обработкой допплерограмм на персональном компьютере Т-ЗЮО е.

Исследование влияния препарата на функции внешнего дыхания проводилось в остром лекарственном гесте, методами общей плетизмографии И "nOTOK-объем" на приборе "Bodiscrin-IIL" фирмы "laeger".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Антигипертензивное действие и геыодинамические эффекты проксо долола.

При назначении препарата внутрь в дозе 10-20 мг статистически

достоверное снижение АД у больных гипертонической болезнью отмечено через 60 минут после приема. Максимальное действие наблюдалось на 90 и 120 минутах. При этом систолическое АД (САД) снижалось на 15,6$, диастолическое АД (ДАД) - на 14,5%, среднединамические (СДД) - на 15,1%. Частота сердечных сокращений (ЧСС) урежалась на 9,5$. Примерно на данном уровне эффект П. сохранялся до 240-й минуты. К 360-й минуте отмечено значительное снижение гипотензивной активности, а к 480-й показатели АД и ЧСС хотя и были ниже исходных, но различия были недостоверны.

При индивидуальном анализе значимый гипотензивный эффект зарегистрирован у 66,7$ больных. При оценке в зависимости от степени тяжести АГ было обнаружено, что гипотензивный эффект отсутствовал у 40,6$ больных АГ легкой степени, 22,8$ больных умеренной АГ и у 24,3$ больных тяжелой АГ.

С целью изучения дозозависимости при приеме препарата внутрь в группе из 12 больных проводилась проба с двумя уровнями доз -10-20 и 20-40 мг. В данную группу включались больные, у которых при первой пробе гипотензивный эффект отсутствовал или был относительно невысоким. В момент максимального действия препарата после приема первой дозы САД снижалось на 10,9$, ДАД - на 11,8$, СДД - на 11,7$, ЧСС - урежалось на 13,2$. После приема вдвое большей дозы в этой же группе больных САД снижалось на 15,9$, ДАД - на 13,5$, СДД -на 14,4$, урежение ЧСС составляло 10,9$. При этом различия в динамике показателей между собой носили вероятностный характер.

Следует отметить, что кроме некоторого увеличения выраженности гипотензивного действия при повышении дозы препарата уменьшалась частота случаев отсутствия гипотензивного эффекта с 40 до 25$. В то же время увеличение дозы П. в остром лекарственном тесте не приводило к ускорению наступления эффекта или увеличению его продолжительности - при проведении обеих проб значимое снижение АД отмеча-

лось через 60 мин. после приема препарата, а через 8 часов у большинства больных показатели приближались к исходным значениям.

Обращает на себя внимание тот факт, что с увеличением дозы П. возрастает гипотензивный эффект, но несколько снижается брадикар-дитическое действие. Это свидетельствует о проявлении сосудорасширяющей, возможно, альфа-адреноблокирующей активности препарата, чт< соответствует данным экспериментального исследования.

При проведении исследования влияния П. на центральную гемодинамику было отмечено, что характер изменений показателей зависел от их исходного состояния. На основе данных, полученных при обследовании контрольной группы, для дифференцированной оценки результатов больные были разделены на 2 группы: в первую вошли 27 больных с гиперкинетическим типом гемодинамики, во вторую - 24 с эу-гипо-кинетическим типом.

Изменения показателей центральной гемодинамики в группах в остром лекарственном тесте представлены в табл.1.

После однократного приема П.,в момент максимального действия, в первой группе среднее снижение АД составляло 12-13%. ЧСС урежалос на 17,1%, ударный объем (УО) уменьшался на 11,4%, минутный объем сердца (МОС) - на 23,9%. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) повышалось на 15,8$. Во второй группе АД снижалось в среднем на 13-14,5%, ЧСС - урежалось на 10,9%. Незначительно, лишь на 3,3%, уменьшался УО, МОС - снижался на 11,5%, а показатель ОПСС практически не отличался от исходного уровня.

Значимое снижение АД в обоих группах зарегистрировано у 66,7% больных. Не выявлено существенных различий и при оценке эффективности в группах в зависимости от степени тяжести АГ.

При оценке влияния П. в остром лекарственном тесте на регионар ный периферический кровоток (в предплечье) в обеих группах отмечено увеличение артериального кровотока в покое и при максимальной вазо-

Таблица I

Изменения показателей центральной гемодинамики при однократном приеме проксодолола в группах с различными типами гемодинамики

Показатели ¡Группа | 1 1 Исход М±т | Прокеодолол I | Ы±т | Р <

САД, мм рт.ст. I 175,6+3,31 153,6+3,15 0,01

2 173,8+3,95 148,7+4,67 0,01

ДАД, мм рт.ст. I 101,3+2,50 89,3+2,23 0,01

2 102,7+2,59 88,5+1,96 0,01

СДД, мм рт.ст. I 126,1+2,30 110,7+2,26 0,01

2 126,3+2,79 108,6+2,73 0,01

ЧСС, уд.в мин. I 76,5+2,61 62,8+3,09 0,01

2 69,9+1,71 62,3+1,51 0,01

УО, мл. I 109,5+4,92 96,9+4,96 0,01

2 68,9+2,59 65,3+3,29 0,5

МОС, л в МИН I 8,21+0,34 6,24+0,29 0,05

2 4,72+0,17 4,18+0,17 0,1

ОГ1СС, с дин/сек/см 1 2 1278,0+50,9 2192,4+82,6 1480,2+66,5 2182,5+95,4 0,01

дилатации, снижение регионарного сосудистого сопротивления, увеличение венозной емкости. Показатель, характеризующий тонус артериол, снижался только у больных с эу-гипокинетическим типом гемодинамики, а в первой группе практически не изменялся.

Таким образом, при однократном приеме Л. у больных ГБ с различными типами гемодинамики, степень снижения АД примерно равна. В то же время гемодинамические механизмы обеспечения гипотензивного действия в группах различаются мекду собой. Так, у больных с гиперкинетическим типом кровообращения исходно высокие ЧСС и УО значительно

снижаются и, следовательно, уменьшается МОС. ОПСС повышается, но в меньшей степени, чем уменьшается МОС. У больных с эу-гипокинети-ческим типом гемодинамики наблюдается менее выраженное снижение ЧСС, УО и МОС. При этом увеличения исходно высокого ОПСС не происходит. Более отчетливо проявляются во второй группе больных и положительные' изменения регионарнЬго кровотока. Все вышеуказанное говорит о способности П. оказывать регулирующее влияние на гемодинамику.

Оценка гипотензивного действия и гемодинамических эффектов П. при курсовом применении проводилась после индивидуального подбора доз, через I, 2 и 4 недели монотерапии. При этом суточная доза колебалась в пределах 60-160 мг и назначалась в 3-4 приема. В первой группе через I неделю лечения САД в среднем снижалось на 19,1$, ДАД - на 15,5$, СДД - на 17,1$, ЧСС урежалось на 16,2$. Через 2 недели САД было ниже исходного уровня на 16,2$, ДАД - на 13,7$, СДД -на 15,1$, ЧСС - на 17$. После 4 недель лечения снижение САД составляло 19$, ДАД - 14,8$, СДД - 16,8$, урежение ЧСС - 18,6$. Во 2-й группе через I неделю монотерапии САД снижалось на 15,9$, ДАД - на 13,8$, СДД - на 14,8$, ЧСС урежалось на 6,5$. На второй неделе лечения снижение САД составляло 16$, ДАД - 14,4$, СДД -15,2$, урежение ЧСС - 3,2$. Через 4 недели приема П. САД было ниже исходного уровня на 13,6$, ДАД - на 11,7$, СДД - на 13$, ЧСС - на 8,6$. Все указанные изменения, кроме урежения ЧСС во второй группе были статистически достоверны. К концу четырехнедельного курса ионотерапии П. значимый гипотензивный эффект регистрировался у 66,7$ больных первой группы и у 57,3$ второй. Причем, наиболее низкая эффективность во второй группе наблюдалась у больных с тяжелой степенью АГ (50$).

При анализе изменений параметров центральной гемодинамики при курсовом применении П. отмечено, что по окончании 4-х недельного

курса при снижении СДД на 16,8%, УО был ниже исходного уровня на 15,9%, МОС - на 28,9%, а показатель ОПСС выше исходного значения на 16,9%, Во второй группе к этому же сроку при снижении СДД на 13%, УО было ниже исходного уровня на 7,2%, МОС - на 6,4%, ОПСС -ниже чем до лечения на 5,7%.

При регистрации показателей регионарной гемодинамики к концу четырехнедельного курса монотерапии П. более выраженные изменения отмечены во второй группе больных - в частности, значительно уменьшались показатели регионарного сосудистого сопротивления в покое и при максимальной вазодилатации (на 37,5 и 23% соответственно), на 31,1% снизился показатель, характеризующий тонус артериол, в то время как в первой группе данный показатель практически не отличался от исходного уровня.

Проведенный анализ показал, что при курсовом применении анти-гипертензивное действие П. выше у больных с гиперкинетическим типом гемодинамики. Направленность изменений показателей центральной и регионарной периферической гемодинамики, наблюдавшаяся в остром лекарственном тесте, сохраняется при проведении четырехнедельного курса лечения.

У девяти больных (6 из первой и 3 из второй группы), у которых после 4-х недель приема П. отмечался значимый гипотензивный эффект, монотерапия препаратом была продолжена до 4-6 месяцев. По окончании длительного курса среднее снижение АД составляло около 9%, урежение ЧСС - 26%. Значимый гипотензивный эффект регистрировался у 44,4% больных, причем, в первой группе эффект отмечался у 3-х больных (50%), а во второй - у одного (33,3%). Определенной зависимости между степенью тяжести АГ и эффективностью препарата обнаружено не было. Гемодинамически снижение гипотензивной активности характеризовалось повышением ОПСС.

Приведенные данные свидетельствуют об уменьшении антигипертен-зивного эффекта П. при длительном применении, которое особенно заметно проявляется у больных с эу-гипокинетическим типом гемодинамики.

3 18 больных ГБ проводилось сравнительное исследование анти-гипертензивного действия и гемодинамических эффектов П. и лабетоло-ла. В остром лекарственном тесте П. назначался в дозе 20-40 мг, лабетолол - 200 мг. Курсовая терапия проводилась в.течение 4-х недель, при этом суточная доза П. колебалась в пределах 60-120 мг, а лабетолола - 400-800 мг. При однократном приеме степень снижения АД после обоих препаратов была примерно равна и составляла 13-14%. В то же время П. вызывал выраженное урежение ЧСС - на 14,3% и уменьшение МОС - на 19,1%. Тогда как после приема лабетолола ЧСС урежалась лишь на 5%, а МОС уменьшался на 6,3%. ОПСС в тесте с П. увеличивалось на 5,7%, а с лабетололом - снижалось на 8,6%. Данная направленность изменения показателей центральной гемодинамики сохранялась и при курсовом применении препаратов. Значимое снижение АД в остром тесте с П. зарегистрировано у 66,7% больных, а после однократ ного приема лабетолола в 72,2% случаев. Отмечено, что гипотензивное действие лабетолола чаще наблюдалось у больных с тяжелой степенью АГ. Вероятно, это связано с тем, что гемодинаыический механизм снижения АД у лабетолола в значительной мере связан с уменьшением ОПСС, а, как известно, именно его повышение лежит в основе тяжелой АГ. Гипотензивный эффект препаратов при курсовой терапии практически не отличался друг от друга, в том числе при анализе в зависимости от степени тяжести АГ.

Проведенное исследование показывает, что П. в применяемых дозах превосходит по выраженности бета-адреноблокирующих эффектов терапевтические дозы лабетолола, но уступает по проявлениям альфа-блокирую-щего действия. При этом их антигилертензивные свойства примерно равш

Сравнительное исследование гемодинамических эффектов П. и 1ропранолола проводилось в остром лекарственном тесте в состоянии юкоя и при дозированной физической нагрузке на велоэргометре. Полученные результаты показали, что 20 мг П. оказывают более выраженное влияние на АД и ЧСС, чем 40 мг пропранолола как в покое, гак и при физической нагрузке. При этом пропранолол в обоих состояниях повышал ОПСС, а П. практически не изменял данный показатель в покое и сникал при дозированной физической нагрузке. Вышеуказанное говорит о том, что П. превосходит пропранолол ло бета-блокирую-щей активности (это соответствует данным экспериментального исследования), и в то же время благоприятно влияет на тонус периферических сосудов, что особенно заметно проявляется при дозированной физической нагрузке.

При изучении инъекционной формы препарата, уже через I минуту после окончания введения I мл 1% раствора П. наблюдалось достоверное снижение АД и урежение ЧСС. Максимальное гипотензивное действие зафиксировано через 15 минут. К этому моменту САД было ниже исходного уровня на 16,3%, ДАД - на 15,7%, СДД - на 15,9%, ЧСС - на 18,7%. С 30-й по 120-ю минуты наступало "плато" гипотензивного эффекта. В это время САД оставалось ниже исходного на 16%, ДАД - на 13%, СДД-на 14-15%. К 240-й минуте АД несколько повышалось, но показатели оставались достоверно ниже уровня до введения препарата. Продолжительность гипотензивного эффекта колебалась в пределах 60-420 минут, однако к 300-й минуте статистически достоверных изменений отмечено не было. Значимое снижение АД зафиксировано в 76,5% случаев. У большинства больных после введения препарата улучшалось самочувствие, меньше беспокоили или исчезали головные боли, головокружение, сердцебиение, купировались другие симптомы гипертонического криза.

С целью изучения дозозависимости у 9 больных, у которых после

введения первой дозы ¡випотензивный эффект не проявлялся или был выражен недостаточно, проводилась проба с введением 2 мл I% раствора П. Динамика показателей АД и ЧСС в данной группе показана на рис.1. В момент максимального действия, через 15 минут после введения увеличенной вдвое дозы, степень снижения САД возрастала с 14,2 до 17,4%, ДАД - с 13,7 до 15,6%, СДД - с 14,1 до 16,7%. Урежение ЧСС оставалось примерно на одном уровне. Как при введении первой дозы, так и при второй достоверные изменения показателей регистрировались до 240 минуты. Различия в выраженности гипотензивного действия при пробах с различными дозами были статистически недостоверны.

После введения I мл Б. в данной группе значимое снижение АД наблюдалось у 66,7% больных, а при увеличенной вдвое дозе - в 76,3% случаев.

Проведенное исследование показывает, что внутривенное введение I и 2 мл 1% раствора проксодолола может быть использовано для купирования гипертонических кризов.

Изучение влияния П. на активность ренина плазмы (АРП) и концентрацию альдостерона в плазме (КАП) проводилось в остром лекарственном тесте и при курсовом применении препарата. Результаты представлены в табл.2.

После однократного приема П. АРП в среднем снижалось на 47,2%, а после проведения короткого (2-4 недели) курса лечения - на 45,3%. Изменения показателей были статистически достоверны. Снижение АРП регистрировалось у 92% больных. При индивидуальном анализе отмечено что более выраженное снижение происходило у больных с исходно высоким значением показателя.

В остром лекарственном тесте КАП снижалась на 17,3%, а после проведения короткого курса - на 14,9%. Данные изменения носили вероятностный характер. Снижение КАП наблюдалось у 66,7% больных.

Рис.1. Влияние различных доз проксодолола на артериальное давление и частоту сердечных сокращений при внутривенном введении

Таблица 2

Влияние проксодолола на активность ренина плазмы и концентрацию альдостерона в плазме в остром лекарственном тесте и при курсовом применении

Показатели т i Исход | М ± m —у------- i Острый тест 1 М + и ! Курс лечения

АРП, нг/мл/ч" 2,56+0,51 1,41+0,28 р <0,01 1,45+0,29 р< 0,05

КАП, Пг/мл 235,8+17,9 195,0+20,64 Р<0,1 200,5+19,49 Р< 0,5

Определенной зависимости между направленностью и выраженностью изменений АРП и КАП, с одной стороны, и гипотензивным эффен том П. - с другой, не наблюдалось.

Изучение антиангинальной активности проксодолола

После однократного приема П. у больных стенокардией напряжения исходно близкие к нормальный показатели АД, в покое изменялись незначительно, но существенно на 24,9$, урежалась ЧСО. На высоте физической нагрузки при ВЭМ наблюдалась заметная динамика АД, ЧСС и показателей, характеризующих толерантность к физической нагрузке (ТФН). Изменения показателей при парной ВЭМ с П. представлены в табл.3.

Из представленных данных видно, что показатель двойного производного (ДП), косвенно характеризующий потребность миокарда в кислороде, снизился на 34,6$. Время появления болей (ВПБ) увеличивалось на 37,8$, время появления депрессии (ВПД) - на 50,5$. Степень депрессии (СтД) уменьшилась на 30,3$, время исчезновения болей (ВИБ) и время исчезновения депрессии (ВИД) укорачивались соответственно на 33,3 и 84,6$. Время физической нагрузки (ВФН) увели-

Таблица 3

Результаты парной велоэргометрии с проксодололом

на высоте нагрузки ---------------т---------------т-------------------т----------

Показатели ! Исходная ВЭМ ! ВЭМ с препаратом! р<

1 м ± т | М ± щ 1

ЗАД, мм рт. .ст. 171,1+6,53 146,1+4,3 9 0,01

¡ХАД, мм рт. .ст. 91,7+4,23 86,1+3,15 0,01

СДД, мм рт. ,ст. 117,9+4,76 106,1+3,01 0,05

ЧСС, уд,в мин 113,7+3,25 87,4+4,14 0,001

ДП, усл.ед 195,5+12,28 127,9+7,86 0,001

ВПБ, мин. 5,44±0,45 7,50+0,67 0,01

ВПД, мин. 5,05+0,38 7,61+0,55 0,01

СтД, мм 1,78+0,19 1,24+0,14 0,05

ВИБ,мин. 1,50+0,36 1,0 +0,33 0,05

ВИД, мин. 3,94+0,78 0,61+0,16 0,01

ВФН, мин. 6,64+0,40 8,50+0,62 0,05

ВВП, мин. 6,78+0,69 7,20+0,42 0,5

ВФН, мин. +1,87+0,38

чивалось в среднем на 1,87 минуты, или на 28%. Несколько удлинялось время восстановления показателей (ВВП), однако изменение данного показателя, в отличие от предыдущих, было статистически недостоверно.

Проведенный индивидуальный анализ показал, что увеличение ВФН на 2 и более минуты наступило у 12 из 18 больных, что составляет 66,7%. У 4-х больных прирост ВФН колебался в пределах 1-1,8 мин., при этом в двух случаях не отмечалось существенного снижения ДП, но возрастали ВПБ и ВИД, а в двух - ДП значительно уменьшалось, но ВПБ не изменялось, хотя увеличивалось ВПД и снижалась СтД. У одного

больного показатели ТФН ухудшились, в частности, ВФН уменьшилось на 2 мин., при этом ДП снизилось на 56%.

Таким образом, при однократном приеме П. проявляет ангианги-нальную активность у большинства больных. Антиишемическое действие не всегда связано ооснижением АД и ЧСС, что косвенно подтверждает экспериментальные данные о наличии сосудорасширяющей, возможно, кс ронаролитической активности у П.

У 10 больных, у которых П. вызывал увеличение ВФЕ на 2 и более минуты, была проведена проба с плацебо. При ВЭМ с плацебо ВФН в среднем увеличивалось на 31 секунду и при этом практически не изменялись показатели ВПД и СтД. Ни в одном случае не зафиксировано удлинения ВФН более чем на I минуту.

Изучение дозозависимости антиангинального действия П. проводилось в пробах с двумя уровнями доз - 10-20 и 20-40 мг. Первая до за вызывала снижение ДП в среднем на 27,7%, а ВФН увеличивалось на 1,03 мин. В этой же группе вдвое большая доза снижала показател: ДП на 24,7%, при этом среднее ВФН увеличивалось на 2,0 минуты. Значимое, не менее 2-х минут, увеличение данного показателя при приеме первой дозы наступало у 28,6% больных, а при второй - у 71,4%.

При анализе результатов определения дозозависимости обращало на себя внимание то, что увеличение дозы П. у больных стенокардией напряжения, без сопутствующей АГ и тахикардии, не приводило к усилению антигипертензивного и брадикардитического действия, в частности, дополнительного уменьшения ДП при увеличении дозы не происходило. В то же время улучшались показатели, характеризующие ТФН -ВПБ, ВПД, ВФН. Очевидно, с увеличением дозы препарата более отчетливо проявляются противоишемические эффекты, не связанные с отрицательным инотропным и хронотропныы действием.

Антиангинальная активность П. при курсовом применении опреде-

лялась у 12 больных, у которых при острой пробе препарат проявлял значимый антиишеыический эффект. Ионотерапия проводилась в течение 4-х недель. Суточная доза составляла 80-160 иг и делилась на 3-4 приема. Как и в остром лекарственном тесте до нагрузки исходно близкие к норме показатели АД после курсового приема П. существенно не изменялись. На высоте физической нагрузки показатель ДП был на 20,8% ниже уровня до начала лечения. Наблюдалась следующая динамика показателей, характеризующих ТФН: ВПБ увеличивалось на 26,9$, ВПД - на 31,8%, СтД уменьшалась на 21,7%, ВИБ укорачивалось на 14,3%, а ВИД - на 15,8%. ВФН возрастало в среднем на 1,8 минуты. Увеличение ВФН на 2 минуты и более при ВЭМ после курса лечения по сравнению с исходным уровнем в данной группе отмечено у 66,7% больных.

У большинства больных отмечалось улучшение самочувствия, уре-жение или исчезновение приступов стенокардии, снижение потребности в нитроглицерине.

При изучении влияния П. на проводящую систему сердца как при однократном, так и при курсовом применении у больных с исходно не нарушенной проводимостью, несмотря на существенный брадикардитиче-ский эффект ширина комплекса Ойб не изменялась, а величина интервала Р-О не выходила за пределы допустимых норм при соответствующей ЧСС. Это указывает на отсутствие отрицательного влияния П. на атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость при отсутствии ее исходного поражения,

В группе больных ГБ параллельно с.изучением изменений показателей центральной гемодинамики исследовалось влияние П. на мозговой кровоток. Отмечено, что при снижении САД на 15% и уменьшении МОС на 36%, после приема П. объемная скорость кровотока в общих сонных артериях снижалась лишь на 6,9%, а линейная скорость кровотока в средних мозговых артериях - на 4,4%.

Показатель систоло-диастолического соотношения, характеризующий ригидность сосудистой стенки, уменьшался на 10,2$. Очевидно, произ< шедшие изменения церебральной гемодинамики носили компенсаторный характер, т.е. они направлены на сохранение постоянства перфузии головного мозга, обеспечиваемой системой ауторегуляции. При оценке субъективных ощущений было отмечено, что у большинства больных наступало улучшение самочувствия, уменьшение или исчезновение головню болей, головокружения.

При изучении влияния П. на функции внешнего дыхания было определено, что у больных с исходно ненарушенной бронхиальной проходимостью препарат не вызывает значимых патологических изменений.

В процессе изучения основных фармакодинамических свойств П. побочные эффекты наблюдались в 12$ случаев. У трех больных ГБ в пер вые дни лечения появились неприятные ощущения, временами давящие бо ли в области сердца. Причем, в 2-х случаях они не сопровождались из менениями на ЭКГ, самостоятельно исчезали и не возникали при повтор ном приеме препарата. У одной больной регистрировались ишемические изменения на ЭКГ, с обратной динамикой после отмены П. и назначения нитроглицерина. У двух больных с исходной ЧСС около 60 в мин. наблн> далось урежение ритма до 45-46 уд. в минуту. Трое больных указывали на появление у них головокружения, но эти явления носили кратковременный характер к не возникали при повторном приеме П. В одном случае после трех месяцев приема препарата появилась незначительная одышка, при этом не выявлено выраженного снижения СИ или патологических изменений со стороны органов дыхания. У двух больных в первые дни курсовой терапии появилась уртикарная сыпь на коже рук и грудной клетки, что потребовало отмены препарата.

ВЫВОДЫ

1. Проксодолол оказывает антигилертензивное действие у больных гипертонической болезнью с различными типами гемодинамики, но более высокая эффективность курсовой терапии наблюдается при гиперкинетическом типе.

2. Гемодинамические механизмы гипотензивной активности лроксо-долола обеспечиваются отрицательными инотропным и хронотролным эффектами и в меньшей степени вазодилатирующим действием.

3. По выраженности бета-адреноблокирующих эффектов проксодолол превосходит лабетолол и пропранолол, но в применяемых дозах уступает терапевтическим дозам лабетолола по выраженности проявления альфа-блокирующего действия.

4. Проксодолол вызывает антиангинальный эффект у больных стенокардией напряжения за счет снижения потребности миокарда в кислороде и сосудорасширяющего действия.

5. Проксодолол оказывает благоприятное, влияние на мозговой кровоток, не нарушая систему его ауторегуляции сохраняет постоянство перфузии головного мозга.

6. У больных без бронхиальной обструкции проксодолол не вызывает значимых изменений функции внешнего дыхания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проксодолол рекомендуется для лечения больных гипертонической болезнью с различными типами гемодинамики и для лечения больных стенокардией напряжения.

2. Эффективная разовая доза проксодолола составляет 10-40 мг. При курсовой терапии у большинства больных гипотензивный и антиангинальный эффект достигается при суточной дозе 60-160 мг, разделенной на 3-4 приема. При увеличении дозы препарата в указанных пределах

возрастает его эффективность.

3. Внутривенное введение 1-2 ил 1% раствора проксодолола может быть использовано при выраженном повышении артериального давления как при отсутствии, так и при наличии кризовой симптоматики,

4. Проксодолол не рекомендуется применять при брадикардии, сердечной недостаточности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шерер А.И., Созинов В.Н., Кошечкина Е.В., Агабабян И.Р. Сравнительная оценка гемодинамических эффектов бета-адреноблокаторов ормидола и бетапрессина при курсовой терапии больных артериал] ной гипертонией//Актуальные вопросы клинической фармакологии:Тез. докл. ХУ-й конференции по клинической фармакологии с международны! участием. - Волгоград, 1990. - С.160.

2. Шерер А.И., Абдуназаров Т.А. Современное состояние вопросе о влиянии бета-адреноблокаторов с внутренней симпатомиметической активностью и без нее на рецепторный аппарат//Актуальные вопросы клинической фармакологии. Вып.1У. Депонирован во ВНИИМИ - Д-19640 от 17.04.90г. МРЖ 1990г., раздел 22, № 7, публикация № 1291.

3. Шерер А.И., Абдуназаров Г.А. Фармакодинамические эффекты альбетола у больных артериальной гипертонией: Тез.докл.I съезда молодых ученых медиков и врачей Узбекистана.-Андижан, 1991. - C.2i