Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Фармакодинамика, фармакокинетика и клиническая эффективность нового отечественного противоязвенного препарата квидитена

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМ. И. М. СЕЧЕНОВА

РГ Б ОД На правах рукописи

3 0 М'\И 1994 УДК 615. 03:615. 015:615. 243

ПАНТЕЛЕЕВА

Лола Реминдгкановна

ФАРМАКОДИНАМИКА, ФАРМАКОКИНЕТИКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОТИВОЯЗВЕННОГО ПРЕПАРАТА КВИДИТЕ! {А

14, 00.42 - клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1994

)

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.

И. М. Сеченова ~ ^

Научный руководитель-Член-корреспондент РАМН, лауреат Государственной премии СССР, доктор медицинских наук, профессор Кукес В. Г.

Официальные оппоненты: Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор ГреОенев А. Л.

доктор медицинских наук, профессор Белоусов Ю. Б.

V

Ведущее учреждение: Московский медицинский стоматологический институт им. Н. А. Семашко

Защита диссертации состоится " "_ 1994 г. в_ часов

на заседании специализированного Совета К 074.05.02. при Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова /Москва, Б. Пироговская ул. , 2/6 /

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова /Москва, Зубовская пл. Д/

Автореферат разослан" " _1994.

I'

Ученый секретарь специализированного Совета,

доктор медицинских наук, профессор В. П. Фисенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. К настоящему времени предложено свыше 500 противоязвенных средств, но только для немногих препаратов доказана их способность ускорять рубцевание язв ( Рысс Е. С. , Фишзон-Рысс Ю. И. , 1990).

Общепризнана нежелательность полипрагмазии, и многие авторы

i

указывают на предпочтительность монотерапии современными противоязвенными препаратами (Rohner N. G. , Grugler R. , 1986; Carling- L. et al., 198V; Walan A. et-al. , 1987). Однако, универсального противоязвенного средства на сегодняшний день нет. С одной стороны, это обусловлено индивидуальной чувствительностью рецепторного аппарата обкладочных клеток желудка, наличием многих путей стимуляции, часть из которых продолжает функционировать на фоне действия конкретного блокатора секреции (Селина Е. В. , 1988; Арутюнян RM., Минасян Г. А. , 1989; Bertacini G., Corrusi G., 1989; Ивашкин В. Г. и соэет.,1990). С другой стороны, ряд лекарств, усиливая факторы защиты, не влияют на кислотопродукцию в желудке (Baron J. H. et al., 1986; Konturec S.J., 1990). Мощные антисекреторные препараты не лишены серьезных побочных эффектов (V. Ramona, 1990; Polloni A. et al., 1990; Hansten P. D. , 1990).

Противоязвенное лечение не всегда приводит к эпителизации эрозий, или они сохраняются дольше язвенных де^эктов у озного и f того же больного ( Morgan A. G. et al. , 1976; Зайцева Е. И. , Богаче в P.C., 1982., Guslandi M. et al., 1985). ! Хронические эрозии желудка отличаются особой торпидностью к медикаментозной терапии (Водолагин В. Д и соавт. ,1983; Логинов А.С. и соавт. , 1984; Преображенский В. Н. и соавт. . 1987). Длительный прием

широкоиспользуемых Н2-гистаминоблокаторов может быть причиной возникновения эрозивных дефектов (Зеленый В. А. ,1988; Белоусов А. С. и соавт. , 1990).

Все вышеизложенное обуславливает актуальность поиска новых лекарственных препаратов для заживления зрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищевода, желудка, 12-перстной кишки и внедрение их в практику.

В Научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. С. Орджоникидзе произведены исследования по синтезу и изучению новой группы химических соединений - производных хинуклидина. В результате этих исследований был найден препарат, названный квидитен, обладающий в эксперименте высокой противоязвенной и антисекреторной активностью. По предварительным экспериментальным данным основной механизм действия квидитена связан с селективной блокадой мускариновых рецепторов типа М1.

Цель исследования. Изучить фармакокинетику, фармакодинамику, клиническую эффективность нового отечественного противоязвенного препарата квидитена у больных с зрозивно-язвенными поражениями пищевода, желудка, 12-перстной кишки и разработать рекомендации по его применению.

В соответствии с указанной целью было предусмотрено решение следующих задач:

1. Изучить с помощью телерадио-рН-метрии влияние квидитена на кислотообразующую функцию желудка с учетом индивидуальной чувствительности рецепторного аппарата обкладочных клеток желудка.

2. Изучить основные фармакокинетические параметры квидитена.

3. Изучить влияние квидитена на репарацию язЕенных дефектов 12-перстной кишки при различных суточных дозах.

4. Изучить влияние квидитена на эпигелизацию эрозий различного характера и локализации - в пищеводе, желудке, 12-перстной кишке.

5. Определить побочные эффекты квидитена, сравнить квидитен и гастроцепин по их клинической эффективности и безопасности применения.

Научная новизна. Впервые на репрезентативном материале проведена клиническая апробация нового отечественного противоязвенного препарата квидитена, синтезированного в Научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. С. Орджоникидзе.

Впервые е клинике представлены фармакокинетические параметры квидитена.

Изучено влияние квидитена на кислотопродукцию при различном типе рецепции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка. В клинических условиях подтвержден его механизм действия, связанный с блокадой М1-холинорецептороЕ, а также показана способность препарата угнетать кислотопродукцию при Н2-гистаминергической чувствительности обкладочных клеток.

Выявлено, что антиульцерогенная активность квидитена зависит от суточной дозы препарата и типа рецепции обкладочных клеток желудка.

Обнаружена высокая эффективность препарата при эрозивных поражениях пищевода, желудка, 12-перстной кишки.

Проведена сравнительная оценка квидитена и гастроцепина по их клинической эффективности и безопасности применения.

Практическая ценность. Доказана способность нового отечественного противоязвенного препарата квидитена ускорять заживление эрозивно-язвенных поражений пищевода, желудка,

12-перстной кишки без существенных побочных эффектов.

Установлено, что монотерапия КЕИдитеном наиболее эффективна при эрозивных дефектах верхнего отдела пищеварительного тракта и у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки с М-холинергической чувствительностью рецепторного аппарата обкладочных ¡теток желудка.

Разработаны рекомендации по его режиму дозирования.

Внедрение. Результаты работы внедрены в лечебную практику терапевтических отделений 23 городской клинической больницы им. "Медсантруд".

Апробация работы. Результаты проведенной работы доложены на совместной конференции Отдела клинической фармакологии межфакультетской НИЧ и Кафедры клинической фармакологии ММА им. И. М. Сеченова, а также на 21 научной сессии ЦНИИГ с участием зарубежных ученых (Москва, 1994).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на'" 142 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 8 рисунками. Библиография включает 97 отечественных и 158 зарубежных источников.

Личный вклад диссертанта. Автором самостоятельно проведены подбор и группировка больных; исследование кислотообразующей функции желудка с помощью телерадио-рН-метрии: клиническое наблюдение за больными в процессе лечения квидитеном и гастроцепином; забор крови для определения фармакокинетических

параметров квидитена; анализ полученных результатов и их статистическая обработка.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал и методы исследования. Всего под наблюдением находилось 88 человек. Основную группу составили 72 пациента с эрозивно-язвенными дефектами слизистой оболочки пищевода, желудка, 12-перстной кишки, получавшие монотерапию квидитеном. Большинство этой группы - люди молодого и среднего возраста от 18 до 60 лет, преимущественно мужчины (54,2%).

Для уточнения оптимального режима дозирования квидитен назначался в различных суточных дозах у больных язвенной болезнью "12-перстной кишки: 100 мг (25 мг х 4) получали 16 человек, 125 мг (25 мг х 5) - 8 человек и 250 мг (50 мг х 5) - 13 человек. В дальнейшем при эрозиях пищевода, желудка и 12-перстной кишки препарат применялся в суточной дозе 250 мг. У 5 пациентов выявлено сочетание эрозий различной локализации, в связи с чем общее число наблюдений при данной патологии - 44 - превышало число физических лиц (35 чел.).

Контрольную группу составили 16 больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, которые получали гастроцепин. Противоязвенная активность гастроцепина и квидитена сравнивалась при одинаковом режиме дозирования - 100 мг в сутки (25 мг х 4). Сравниваемые группы были идентичны по количеству наблюдений, ьозрастно-половому аспекту, длительности заболевания, размеру и числу язвенных дефектов, представительству лиц с М-хйлинергическим и Н2-гистаминергическим типом рецепции обкладочных клеток желудка.

Фармакокинетика квидитена в таблетированной Форме без кишечнорастворимой оболочки изучена у 18 пациентов. Из них 8 человек принимали препарат е разовой дозе 200 мг, 5 - 100 мг и 5 - 50 мг. Забор крови осуществлялся иг кубитальной вены до приема препарата и через 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6 и 8 часов после его приема внутрь. Концентрации квидитена в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с

УФ-спектрофотометрическим детектированием. Полученные -ванные анализировали с помощью программы M--IND для персонального компьютера. У 5 лиц определена равноьесная концентрация препарата через 10 дней его монотерапии в суточной дозе 200 мг (50 мг х 4).

У 13 больных язвенной болезнью 12-перстной кишки, получавших квидитен в суточной дозе 250 мг, изучено влияние курсового назначения препарата на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. У всех пациентов исходно отсутствовала сердечно-сосудистая патология. Исследование проводилось с помощью восьмиканального электрокардиографа "Mingograph - 82" Siemens-Elema (Швеция) и Эхо-кардиографа Toshiba ЗЗН - 40 (Япония). Гемодинамические показатели рассчитывались по стандартным формулам.

У всех 83 наблюдавшихся лиц до начала противоязвенной терапии изучалась исходная кислотообразующая функция желудка и определялась индивидуальная чувствительность рецепторного аппарата обкладочных клеток желудка (ИЧРОКЖ) по оригинальной методике ( авт. свид. 1362477; Бюл. 48/1987) на телерадио-pH-метре фирмы "Telefunken" (ФРГ) с помощью капсулы "Heidelberger" Siemens-Elena (Швеция).

Авторы изобретения показали отсутствие строгой специфичности Ео влиянии различных типов стимуляторов на кислотопродукцию (у

одного и того же больного повышение кислотопродукции происходило на любой раздражитель). Последующей же блокада стимулированной <• любым способом кислотопродукции высокоспецифична. В тех случаях, когда кислотопродукция полностью блокируется циметидином без или с добавлением питьевой соды (0,25 г), ИЧРОКЖ считается Б2-гистаминергической. При этом под полной блокадой кислотопродукции понимается поддержание значений пристеночного рН > 3,5 ед. (т.е. значения рН, характеризующего отсутствие свободной соляной кислоты - Ю. Я. Лея, 1987) в течение не менее двух часов. В тех же случаях, когда пристеночный рН блокируется атропином, гастроцепином, аэроном без или с добавлением питьевой соды, ИЧРОЮК считается М-холинергической. Специфичность блокады кислотопрдукции на уровне рецепторного аппарата обкладочных клеток подтверждалась неспособностью раздражителей преодолеть адекватную блокаду секреции соляной кислоты.

Основной фармакодинамический эффект квидитена оценивался по его влиянию на кислотопродукцию в желудке.

У всех больных основной группы изучалось влияние квидитена в ' разовой дозе 100 мг на кислотообразование до начала лечения, а также дополнительно на 10 и 20 день монотерапии квидитеном у 47 лиц, получавших препарат в суточной дозе 250 мг.

Под блокирующим эффектом квидитена понималась полная блокада кислотопродукции (уровень пристеночного рН > 3,5 ед. в течение не менее двух часов (без или с добавлением 0,25 г бикарбоната натрия) без снижения рН на пробный стимулятор.

Р'линическая эффективность квидитена оценивалась по срокам и

-* I

частоте заживления эрозивно-язвенных дефектов. В мировой литературе эти показатели расцениваются как главный критерий эффективности противоязвенных препаратов.

s ~ s

- 10 -

Влияние квидитена на репарацию эрозивно-язвенных дефектов изучалось с использованием эндоскопа "Pentex" (Япония).

Первая контрольная эзофагогастродуоденоскопия в случае язвы 12-перстной кишки, плоских эрозий пищевода, желудка, 12-перстной кишки выполнялась через 10-14 дней, а е случае хронических эрозий желудка не ранее, чем через 14 дней курсовой монотерапии согласно рекомендациям Водолагина В. Д. , 1988.

Данные фармакокинетических исследований обсчитывались на компьютере фирмы "Hewlett Pacard", модель "НР-41С" с использованием Statistic Programm. Клинико-инструментальные данные подвергались статистической обработке на микрокалькуляторе "Casio fx - 991" (Япония). Результаты считались достоверными при р < 0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

После однократного приема внутрь КЕИДИтен быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и уже через 30 минут появляется в системном кровотоке. Концентрация препарата е плазме рёстет до 2-4 часоЕ, а затем начинается ее спад, и через 8 часов средняя величина концентрации в плазме становится меньше, чем в первые 30 минут.

При приеме разовой дозы квидитена 200 мг максимальная концентрации препарата (Сшах) составила в среднем 399,1 + 40,8 нг/мл, при 100 мг - 185 +9,7 нг/мл и при 50 мг - 109,9 + 7,9 нг/мл. Различия между этими показателями достоверны (р < 0,05).

Время достижения "максимальной концентрации ( Tinax) в случае разовой дозы 200 мг составило в среднем 2,2 + 0,5 часа, в случае 100 мг - 2,3 + 0,7 часа и в случае 50 мг - 1,2 + 0,1 часа.

Последний показатель достоверно отличается от первых двух (р < 0,05).

Период полувыведения квидитена (Т1/2) при дозе 200 мг - в среднем 2,7 + 0,2, при 100 мг -3,0+0,1 часа, при 50 мг - 3,3 + 0,4 часа. Между этими показателями не было выявлено достоверных м различий (р > 0,05).

Общий плазменный клиренс (СИ) для 200 мг составил в среднем 100,4 + 8,1 л/час. для 100 мг - 89,8 + 7,6 л/час и для 50 мг -98,6 +9,9 л/час. При этом также не было выявлено достоверных различий между показателями (р > 0,05).

Площадь под фармакокинетической кривой (А11С) в случае 200 мг составила в среднем 2064,3 + 168,6 нг/мг/час, в случае 100 мг -1143,6 +88,7 нг/мл /час, а в случае 50 мг - 529,4 + 46,8. Различия между показателями достоверны (р < 0,05).

Таким образом, максимальная концентрация препарата в плазме находится в прямой зависимости от вводимой дозы. Чем выше была принятая доза, тем большее количество квидитена всасывалось в кишечнике. В соответствии с этим время достижения максимальной концентрации увеличивалось при приеме более высоких доз квидитена. Площадь под фармакокинетической кривой также растет с увеличением дозы, в то время как клиренс и период полувыЕедения " препарата существенно не зависят от вводимой дозы.

Большой объём распределения (Чг) - 386,3+36,6; 387,5+19,6 и 454,7+48,9 л соответственно для доз 200, 100 и 50 мг - указывает на интенсивное проникновение лекарства из системного кровотока в органы и ткани.

Принимая во внимание короткий период полувьшедения квидитена (менее 4 часов), прием препарата осуществлялся не менее 4 раз в сутки. Предложенная максимальная разовая доза для клинического

изучения - 50 мг. Минимальная стационарная концентрация препарата при его режиме дозирования по 50 мг х 4 раза в день в среднем составила 53,2 + 7,7 нг/мл, а максимальная стационарная концентрация - 139,4 + 18,9 нг/мл.

Практически у всех лиц основной группы до начала лечения квидитеном наблюдалась высокая интенсивность кислотопродукции (98,6%), где преобладал уровень базального пристеночного рН не более 0,5 ед. (79,2%). У одного больного с хроническими эрозиями желудка была выявлена низкая интенсивность кислотопродукции (базальный пристеночный рН составил 4,0 ед.). У большинства больных прослеживалась Н2-гистаминергическая ИЧРОКЖ (87,5%). У одного больного с кислотопродукцией низкой интенсивности ИЧРОКЖ не была определена из-за отсутствия адекватной реакции на стимуляцию желудочной секреции. Остальные пациенты имели М-холинергическую ИЧРОКЖ (11,1%).

Антисекреторная активность квидитена зависела от индивидуальной чувствительности рецепторного аппарата обкладочных клеток желудка, а в случае Н2-гистаминергической ИЧРОКЖ и от уровня базёдьного пристеночного рН до начала терапии. '

Как видно из представленных данных (таблица 1), при М-холинергической ИЧРОКЖ квидитен полностью блокировал кислотопродуцию в желудке с первого дня его назначения, независимо от уровня пристеночного рЕ Интересным оказался тот факт, что на фоне его курсовой монотерапии у всех лиц с М-холинергической ИЧРОКЖ на 20 день наблюдалось резкое угнетение базального кислотообразования (уровень базального пристеночного рН составил более 3.5 ед. до введения очередной дозы препарата).

При Н2-гистаминергической ИЧРОКЖ и исходном значении базального пристеночного рН в пределах от 1,0 до 2,0 ед. реакция

5

Таблица 1

Влияние квидитена в разовой дозе 100 мг на кислотопродукцию первично, на 10 и 20 день монотерапии (с учетом ИЧРОКЖ и уровня базального пристеночного рН в желудке до начала лечения)

ИЧРОКЖ (число лиц) Сроки проведения лекарственной пробы Уровень базального рН (ед.) до начала лечения (в исходе) Тип влияния на кислотопродукцию

1 2 3

М-холин-ергическая (5) первично любой - 5 -

10-й день любой - 5 -

20-й день любой - - 5

Щ<-гиетамин-ергическая (42) первично ч< 0,5 32 - -

> 1,0 - 10 -

10-й день * 0,5 10 22 -

>1,0 - 10 -

20-й день * 0,5 - 32 -

» 1,0 - - 10

1 - отсутствие блокады кислотопродукции после введения

100 мг квидитена

2 - наличие блокады кислотопродукции после введения 100 мг

квидитена

3 - угнетение базальной кислотопродукции на фоне курсового

лечения квидитеном (базальный уровень рН выше 3,5 ед. до введения 100 мг квидитена)

на однократное введение квидитена в дозе 100 мг первично (до начала лечения), на 10 и 20 день курсовой ионотерапии была такой же, как и у больных с М-холинергической ИЧРОКЖ. В случае же более интенсивного кислотообразованкя с исходным уровнем базального пристеночного рН не выше 0,5 ед. полная блокада кислотопродукциии наблюдалась с 10 дня лечения (68,8% случаеЕ), а у остальных пациентов (31.2%) лишь с 20 дня курсовой монотерапии. Кроме того, у лиц с Н2-гистаминергической ИЧРОКЖ и исходным значением базального пристеночного рН не выше 0,5 ед. на фоне курсового приема препарата сохранялась высокая интенсивность базального кислотообразования перед введением очередной дозы квидитена.

При проведении первичной лекарственной пробы квидитен. блокируя баззльное кислотообразовакие в желудке, приводил к большему повышению пристеночного рН у лиц с М-холинергической ИЧРОКК (с 0.6 + 0,17 ед. до 4.9 + 0,4 ед. , р<0,05) по сравнению с пациентами с Н2-гистамикергической ИЧРОКЖ (с 1.2 + ОД ед. до 4,0 1 0.2 ед. , р<0,05). Время достижения-максимального•блокирующего зффякта препарата составило' • 30-60 мин," а его длительность колебалась от 2 до 4 часов.

е*»-4 «

Высокая антисекреторная активность квидитена у больных с М-холинергкческой ИЧРОКЖ указывает на способность препарата блокировать мускариноЕые рецепторы, ответственные за выработку соляной кислоты. В дальнейшем японской фирмой "ТаПю рЬагтасеиисаГ' экспериментально была выявлена высокая селективность квидитена по отношению к М1-рецепторам.

Квидитен относится к группе хинуклидилкарбинолов, представителями которой являются такие антигистаминные препараты, как бикарфен и фенкарол. Эти соединения повышают активность гистаминметаболкзирующих ферментов (Бауманис Э.А. , Горкин В. 3. .

4 ~ 5

- 15 -

Калниня И. Э. , 1980; КаминкаМ.Э. , 1988). Вероятно, квидитен через подобный механизм действия приводит к уменьшению содержания гистамина в тканях и таким образом снижает функциональную активность Н2-гистаминовых рецепторов, регулирующих желудочную секрецию (ЦХЛС-ВНИХФИ, 1989).

В группе больных, получавших квидитен в суточной дозе 100 мг, средние сроки заживления дуоденальной язвы составили 27,1 + 1,7 дней при среднем максимальном линейном размере язвенного дефекта 6,8 + 0,5 мм. Рубцевание язв не более 5 мм у 5 лиц произошло достоверно быстрее (в среднем 22,2 + 1,7 дня), чем у 11 человек с размером язвы более 5 мм (в среднем 29,4 + 2,0 дня). У , 13лбольных с Н2-гистаминергической ИЧРОКЖ заживление язвенных дефектов было достоверно более длительным (в среднем 28,9 +1,7 дня), чем у 3 лиц с М-холинергической ИЧРОКЖ (в среднем 19,3 + 0,7 дня). В случае Н2-гистаминергической ИЧРОКЖ наблюдалась прямопропорциональная взаимозависимость между размером язвы и сроком ее эпителизации (г=0,87; р<0,05), а у больных с М-холинергической ИЧРОКЖ такой корреляции не выявлено.

' В группе больных, получавших квидитен в суточной' дозе 125 мг, средние сроки заживления дуоденальной язвы составили 23,4 + 2,2 дня при среднем максимальном линейном размере язвенного дефекта 7,1 +1,1 мм. Рубцевание язв до 5 мм у 4 лиц произошло достоверно быстрее (в среднем 19,5 +1,9 дней), чем у 3 человек с размером язвенного дефекта более 5 мм (в среднем 28,8 +2,4 дня). Все больные этой группы имели Н2-гистаминергическую ИЧРОКЖ.

В группе больных язвенной болезнью, получавших квидитен б суточной дозе 250 мг, средние сроки заживления составили 18,6 + -1 ,Л*дня при среднем максимальном линейном размере язвенного дефекта 6,9 + 0,9 мм. Рубцевание язв до 5 мм у 6 лиц произошло

достоверно быстрее, чем у 7 человек с размером язвы болев^б ш. У 11 больных с Н2-гистаминергической ИЧРОКЖ заживление язвенных дефектов было более длительным (в среднем 20,1 +1,8 дней), чем у 2 больных с М-холинергической ИЧРОКЖ (10 и 11 дней). В случае Н2-гистаминергической ИЧРОКЖ прослеживается достоверная прямопропорциональная зависимость сроков рубцевания от размеров язвенных дефектов (г=0,87; р<0,05), а у больных с М-холинергической ИЧРОКЖ такой зависимости не наблюдалось (при максимальном линейном размере язвы 3 мм эпителизация наступила через 10 дней, при 6 мм - И дней).

Сравнительный анализ результатов в рассмотренных группах показал, что при увеличении суточной дозы квидитена повышается его противоязвенная- активность." Достоверно" отличались средние-сроки рубцевания язв между группами,, где.препарат, назначался, в дозе 100 мг/сутки и 250 мг/сутки, р<0,05 (между группами в целом (рис.1); пациентами с К2-гистаминергическим типом рецепции обкладочных клеток, с М-холинергическим типом рецепции Сриб.2); лицами с язвами до 5 мм, более 5 мм). Антиульцерогенное действие известного антагониста М1-рецепторо'в гастроцепина также определяется правильным выбором дозы ( Dal Monte Р.R. , Вianchi Porro G. , 1980; Texter E. С. , ReillyP. А. , Toussaint J. , Gremer M. , 1982; Ishimori A.. Yamagata S. , 1986).

При любой суточной дозе квидитена сроки эпителизации дуоденальных язв зависели от индивидуальной чувствительности рецепторного аппарата обкладочных клеток желудка. У больных с М-холинергическим типом рецепции рубцевание язв происходило быстрее, чем у пациентов с Н2-гистаминергическим типом (рис."2). В случае Н2-гистаминергической ИЧРОКЖ размер язвы значительно влиял на длительность её заживления.

зависимость сроков заживления язвенных дефектов 12-перстной кишки от суточной дозы квидитена

дни 30 -

20 -

10

0

100 мг/сут. 250 мг/сут:

Риа{

Зависимость сроков заживления язвенных дефектов 12—перстной кишки от типа рецепции обкладочных клеток желудка при лечении квидитеном ..

ДНИ

3020 -10

100 мг/сут. 250 мг/сут. СИ Н2-гистаминергический I I М -холинергический

Рис Я

Сроки репарации язв 12-перстной кишки в группе больных, принимавших гастроцепин, составили в среднем 28,3+1, г/"дня и не отличались достоверно от таковых в идентичной группе лиц, получавших квидитен в том же режиме дозирования - 100 мг (по 25 мг х 4). Ло 4-х недель число случаев (%) зарубцевавшихся дефектов на фоне лечения квшштеном составило 75% и существенно не отличалось от числа зарубцевавшихся язв к этому же сроку при приеме гастроцепина - 56,3% (р<0,05). Полученные нами результаты по заживлению явенных дефектов 12-перстной кишки гастроцепином в дозе 100 мг в сутки согласуются с литературными данными (Henry D. А. , Науке у С. , Somervile К. , 1982; Kassir Zuhair А. , 1990; Brunner Н. , 1992).

Сроки эпителизации эрозий при лечении квидитеном представлены в таблице 2.

Наиболее быстро происходило заживление плоских эрозий, расположенных в желудке и/или 12-перстной кишке. В обеих группах максимум случаев эпителизации наблюдался к 10 дню лечения,

к < „

средние сроки заживления были практически одинаковые (соответственно 12,6+0,8 и 13,0+1;б дней, р<0,05). Заживление эрозий в пищеводе (в среднем 18,7+1,7 дней) происходило более длительно, чем при локализации в желудке (р<0,05) и/или в 12-перстной кишке (р<0,05). Наибольшее число пациентов с эпителизированными дефектами в пищеводе зарегистрировано также в более поздние сроки - к 20 дню.

В группе лиц с хроническими эрозиями желудка в фазе обострения прослеживается большой разброс сроков заживления, которые ■ в большинстве случаев колебались е пределах"от 18 до 28 дней. Средние сроки эпителизации хронических эрозий составили 24,4+2,3 дня и были достоверно короче таковых в случае плоских

Таблица 2

Сроки эпителизации эрозий при лечении квидитеном

Характер эрозий

Локализация

Сроки эпителизации (дни)

-(--!-

10-14115-21 22-28 29-35 36-42

п

(число наблюд.)

Плоские эрозии (более 3-х)

пищевод желудок 12-п. кишка

13

9

15

у

Хронич. эрозии ("полные") в стадии обострения

желудок

единичные (не более 3-х)

множественные (>3)

6

1

1

1

2

1

4

1

1

1

1

эрозий слизистой оболочки желудка и/или 12-перстной кишки (р<0,05), но не имели достоверного различия со средними сроками эпителизации эрозий в пищевода (р>0,05).

Высокая эффективность препарата при эрозивных поражениях желудка и 12-перстной кишки позволяет предположить наличие у него цитопротективных свойств (Silen W. , 1985; Guslandi М. , Masci Е. , Ballarini Е. , 1987; Dal Monte P. R. . D'Imperio N. , Bar i liar i A., 1989; Guslandi M. , Dannioti S., 1989/. По предварительным экспериментальным данным фирмы "Taiho pharmaceutical" квидитен улучшает кровоток в слизистой оболочке желудка (этот эффект усиливается с нарастанием вводимой дозы) . Кроме того, квидитен в эксперименте предупреждает повреждения, вызванные вольта'рёном, индометацином, этанолом (ЦХЛС-ВНИХФИ, 1989) .

Возникшие побочные эффекты квидитена при его курсовой монотерапии представлены в таблице 3.

Наиболее часто у больных встречалась сухость во рту. Большинство случаев ксеростомии наблюдалось при назначении квидитена б дозе 250 мг/сутки (16,7%), реже при 125 мг/сутки. а при 100 мг/сутки сухость во рту не возникала.

Степень интенсивности ксеростомии была различной и зависела от суточной дозы препарата. При сильной сухости во рту, зафиксированной лишь на фоне приема квидитена в дозе 250 мг/сутки. доза препарата была уменьшена до 200 мг/сутки, но несмотря на это, сохранялся хороший клинический эффект: у одного больного эпителизация единичных хронических эрозий произошла за 18 дней, а у другого дуоденальная язва (5x4 мм)-зарубцевалась в

течение 14 дней. Отмены квидитена в связи с появлением

»»» • -

ксеростомии не было ни в одном случае, так как указанный симптом не только не усиливался, но и имел тенденцию к уменьшению на 5-7

Таблица 3

Побочные эффекты, возникшие на фоне лечения квидитеном в дозах 100, 125, 250 мг/сутки и на фоне лечения гастроцепином в дозе 100 мг/сутки

Суточная доза препарата (число наблюдений) Ксеростомия Нарушение ближнего зрения Обстипация Диарея Нарушение сердечного ритма (тахикардия)

1ст 2ст Зст> clCT 2ст Зст> к

Квидитен 100 мг (п=1б) 125 мг (п= 8) 250 мг (п=48) 1 3 3 2 - - - 2 1 -

Всего: ( п=72) 4 3 2 - - - 2 1

9 -

Гастроцепин 100 мг (п=16) 1 2 | 2 1 I 1 1 2 - - - 1

Всего: (п=16) 5 3 - - 1

* Степень проявления побочного эффекта

1 - слабая

2 - средняя

3 - сильная

день лечения.

На фоне приема препарата в максимальной суточной дозе - 250 мг. помимо ксеростомии, прослеживались и другие побочные эффекты. У больного с хроническими эрозиями желудка и низкой интенсивностью кислотопподукции в исходе ( базальный уровень оН=-1.0 ед. ) возникла диарея. После уменьшения дозы до 150 мг/сутки состояние пациента нормализовалось, а эпителизация эрозий произошла на 14 день. Также зафиксировано усиление запоров у двух больных, но изменение режима дозирования препарата не потребовалось.

Среди больных, получавших квидитен в дозе 250 мг/сутки, у 2

человек ранее была диагностирована аденома предстательной железы

1-2 степени, однако ухудшения состояния по данному сопутствующему

f

заболеванию не зарегистрировано.

Кроме того, во время проведения лекарственной пробы, при однократном введении квидитена в дозе 100 ,мг у 2 пациентов отмечалось кратковременное жжение в зпигастрии через 10 и 30 минут после приема препарата. В этот момент у одного человека на рН-грамме отсутствовало усиление желудочной секреции, а у другого был зарегистрирован хороший антисекреторный эффект.

Основное побочное действие гастроцепина среди наблюдавшихся больных язвенной болезнью 12-перстной кишки проявлялось в Еиде ксеростомии (табл.3). Полученная частота возникновения побочных эффектов гастроцепина при используемой нами суточной дозе согласуется с литературными данными (Trotrnan ,]. , Colley S. , Howard 0. M . 1982; Henrv D. A. , Hawkey.. 1982; Veberg R. , Berstad A.. 1988; Kassir Zuhair. , 1990).

Сравнение гастроцепина и квидитена при назначении их в виде монотерапии в одной и той же дозе (100 мг е сутки) показало, что

при одинаковой эффективности препаратов по заживлению язвенных дефектов 12-перстной кишки гаетроцепин в отличие от квидитена вызывает побочные эффекты.

Интересным представляется тот факт, что возникшая на фоне приема гастроцепина ксеростомия в большинстве случаев сочеталась с нарушением ближнего зрения, в то время как при максимальной суточной дозе квидитена (250 мг) этого эффекта не наблюдалось.

В отобранной группе пациентов квидитен не влиял на электрофизиологические свойства миокарда: показатели ЭКГ до начала лечения и в конце курса практически были одинаковые (р>0,05). Также не отмечено существенного влияния квидитена на артериальное давление, ударный и минутный объем, общее периферическое сопротивление.

ВЫВОДЫ

1. Квидитен обладает высокой антисекреторной активностью у больных с М-холинергической чувствительностью рецепторного ' аппарата обкладочных клеток желудка. При Н2-гист&минергическдй чувствительности обкладочных клеток кислотоблокирующий эффект препарата зависит от исходной интенсивности кислотообразования: в случае базального пристеночного pH 0,5 ед. адекватное угнетение кислотопродукции происходило с 10 дня его курсовой монотерапии.

?.. Максимальная концентрация квидитена в плазме крови (Сшах) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) находятся в прямой зависимости от вводимой дозы. Средние значения Стах при 50 и 200 мг составили соответственно 109,6 и 396,1 нг/мл, а средние значения AUC - 525,4 и 2064,3 нг/мл/час. Общий плазменный клиренс, период полувыведения, обьем распределения стабильны, при

различных дозах они составили: СИ - 98,6-101,4 л/час, Т1/2 2,7-3,3 часа, Vz - 386,3-454,7 л/час.

3. Квидитен ускоряет заживление язвенных дефекте 12-перстной кишки. Антиульцерогенная активность препарата завис1 от его суточной дозы, индивидуальной чувствительное! рецепторного аппарата обкладочных клеток желудка (ИЧРОКЖ) размеров язвенного дефекта. В случае максимальной суточной дозы 250 мг сроки, рубцевания язв в 1,5 раза короче (18,6+1,8 дней) чем при минимальной суточной дозе - 100 мг (27,1+1,7 дней), больных с М-холинергической ИЧРОКЖ репарация язвенных дефекто происходила быстрее, чем при Н2-гистаминергической ИЧРОКЖ.

4. Квидитен высокоэффективен при эрозивных дефекта слизистой оболочки верхнего отдела пищеварительного тракта/-Срок: заживления плоских эрозий зависят от локализации. В пищеводе и: эпителизация происходила в 1,5 раза медленнее (18,7+1,7 дней) чем в желудке или 12-перстной кишке. Наиболее длительнс эпителизировались хронические эрозии желудка (24,4+2,3 дня).

5. Основным побочным эффектом квидитена является сухость вс рту. Частота ее возникновения возрастает с увеличением дозы. npt использовании препарата в максимальной суточной дозе - 250 мг ксеростомия наблюдалась в 16,7% случаев, а при минимально? суточной дозе - 100 мг нежелательных реакций не отмечалось.

6. Квидитен и гастроцепин при одном и том же режиме дозирования - 100 мг/сутки (по 25 х 4 раза) проявляют одинаковую эффективность по заживлению язвенных дефектов слизистой оболочки 12-перстной кишки. Однако, квидитен в отличие от гастроцепина не вызывал побочных эффектов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Квидитен является эффективным средством для лечения язвенной болезни 12-персгной кишки и эрозивных поражений Берхнего отдела пищеварительного тракта.

2. Квидитен целесообразно назначать в суточной дозе 200-250 мг (с учетом индивидуальной переносимости по сухости во рту), распределяя его равномерно в течение дня по 50 мг х 4-5 раз после еды.

3. В случае возникновения выраженной ксеростомии, а также у пациентов с низкой интенсивностью кислотопродукции в желудке суточную дозу препарата следует уменьшить, но не ниже 100 мг в сутки, сохраняя ее равномерное распределение на 4-5-кратный прием.

4. Эндоскопический контроль при дуоденальной язЕе, эрозивном эзофагите, хронических эрозиях желудка целесообразно осуществлять через 3 недели от начала приема КБИдитена. а в случае эрозивного бульбита и эрозивного гастрита - через Г: недели.

5. Квидитен может эффективно использоваться без уточнения рецепторной чувствительности обкладочных клеток желудка. Однако, у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки с высокой .интенсивностью кислотопродукции и базальным пристеночным оН <. 0.5 ед. его целесообразнее применять в случае М-холинергического типа рецепции.

Публикации.

1. Тестирование индивидуальной рецепции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка // Мат. докл. 4 Всесоюзного сьезда

гастроэнтерологов.-Ленинград, 17-20 окт. , 1990.-Т. 1 -С. 350-3; /в соавт. с В. Г. Кукесом, И. Л Елинковым, Е. В. Селиной/.

2. Применение омепразола при лечении зрозивно-язвеш поражений верхнего отдела пищеварительного тракта // Диагноеп и лечение заболеваний внутренних органов: Сборник научных тру; ЕГМИ им. Н. Н. Бурденко.-Воронеж, 1992.-С. 126-128. / в соавт. Кукесом В. Г. . Блинковым И. Л. , Соколовой Т. В. /.

3. Динамика желудочного кислотообразования под влияни е-блокаторов различных классов. // Экспериментальная клиническая медицина.-Ереван, 1989.-Т.29(4).-С. 316-319./в соав с Казаряном А. Б. , Блинковым И. Л. , Селиной Е. В. /.