Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Хроматографический анализ и фармакокинетика нового отечественного противоязвенного препарата квидитена

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И. М. СЕЧЕНОВА

РГ6 о

р [ ; г т

На правах рукописи

КОНДРАТЕНКО Светлана Николаевна

УДК 615.03; 615.033; Г>15.073; 615.074

ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ФАРМАКОКИНЕТИКА НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОТИВОЯЗВЕННОГО ПРЕПАРАТА КВИДИТЕНА

15.00.02 — фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

М о с к в а — 1994

Работа выполнена в Московской медицинской академи им. И. М. Сеченова-

Научные руководители:

доктор фармацевтических наук, профессор АРЗАМАС ЦЕВ А. П.

доктор медицинских наук СТАРОДУБЦЕВ А. К.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор КНИЖНИК А. ; доктор медицинских наук, профессор ЖЕРДЕВ В. П.

Ведущее учреждение—Центр по химии лекарственных средсч — Всероссийский научно-исследовательский хнмико-фармацевтич' ский институт им. С. Орджоникидзе

Защита диссертации состоится « » АгЬ^ШЬ 1994 г. часов на заседании Специализированного Ученого Совет (Д-074.05.06) при Московской медицинской академии им. И. А Сеченова (Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московскс медицинской академии (Москва, Зубовская пл., д. 1). Автореферат разослан « » 1994 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета,

кандидат фармацевтических паук, доцент Н. П. САДЧИКОВА

Зак. 198 Подп. к печати 2.03.94 г.

Типография ВИЛ

Тираж 100 Печ. л.

(ЙДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Квидитен (=■£,«/-ди(2-тиенил)-Э-хикук-лидинил-метанола гидрохлорид) - новый отечественный препарат хи-нуклидинового ряда, впервые синтезированный в ЦХЛС-ВНЖФЯ им. С. Орджоникидзе. В настояние время разработаны две лекарственные Форш кв идите на: таблетки кзидитена гидрохлорида по 0,05 г (ТаЬи1еиаэ ОиКНЬеш |1ус1госЫог1<И 0,05) и таблетки квиднтена гидрохлоряда по 0,05 г, покрытые кншечнорастворимой оболочкой. (ТаЬи1еМ,ае ОиК^еШ ИусЗгосМоНсИ 0.05 оМисЬае).

По спектру действия квидитен отличается от известных противоязвенных препаратов (Тупиоша С. и., 1989). Квидитен блокирует И^-холнноэргические рецепторы и снижает тканевые резервы гистами-на. таким образом снимает функциональную активность Н^-гистамино-вых рецепторов, регулирующих желудочную секрецию (непосредственно с Н^-гистаминовьми рецепторами квидитен не связывается). Шэтому • квидитен монет быть использован как уникальное средство для моно-тершши язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (Сааылов А. а . 1992).

В настоящее время всесторонняя клинико-фармацевтическая оценка нового препарата невозмолша бег доведения фармзкокинети-ческих исследований. Фармакокинеткка и метаболизм квидитена изучались только в эксперименте на животных.

В результате доклинических исследований метаболизма квидите-на (ЦХЛЗ-ВНЙХФИ, 1989) было установлено, чго возможными метаболитами препарата у лядей являются следующие соединения:

- *С ,^~ди(2-тиенил)-3-хинуклвдинил-метанола М-окисид (метаболит 3);

- Л- .»¿-ди(2-тиенил)-3-хинуклидинил-метилен (метаболит 2);

- ^ ,^-ди(2-тиенил)-3-хинуклидиннд-иетилена М-окисид (метаболит 3);

- -2-тиенил-З-хинуклидинил-оксометилек (метаболит 4);

- Х- -2-тиенил-З-хинуклидинил-оксометилена Я-окисид (метаболит Б).

Для изучения распределения препарата и его метаболитов в биологических жидкостях животных использовался метод тонкослойной хроматографии и радиоизотопный метод. Чувствительность метода ТСХ недостаточна дгл изучения распределения квидитена и его метаболитов в биологических жидкостях больных. Радиоизотошшй метод обычно применяется только в эксперименте, поскольку является далеко не безопасным для человека Поэтому представлялось актуальным разработать ВЭЖХ методики количественного определения квидитена и его еозиожных метаболитов в биологических жидкостях больных и на этой основе изучить ферма кокинетику квидитена црн различных вариантах назна ,ния препарата.

Цель исследования: изучение фармакокинетики лекарственных форм нового отечественного препарата квидитена и его метаболитов.

Задачи исследования:

.. Разработать методики количественного определения квидитена и его метаболитов .; различных биологических кидкостях (глазыэ крови, моче) больных с помогаю высокоэффективной эвдкоехиой хроматографии.

2. Определять степень связывания квидкгена белками сьшоротки

- б -

крови.

3. Изучить фармакокинетику двух лекарственных форм квидитена у больны*' язвенной болеэнью желудка и 12-перстной кишкк:

а) ТаЬи1еиае 0и1с11Ьеп1 Ьус1госМог1<11 0,05;

б) ТаЬи1еИае ОикНЬеш Ьу<1госЬ1ог1с11 0,05 оМио1ае.

4. Изучить биоэквивалентность и относительную биологическую доступность двух лекарственных форм квидитена

5. Изучить распределение метаболитов квидитена в биологических жидкостях больных яввенной болезнью мэлудка и 12-перстной кишки.

Научная новизна. Впервые разработаны и реалиаовакы в клинической практике методики количественного определения квидитена и его метаболитов в биологических жидкостях методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и на этой основе изучены фармакокинетика. биоэквивалентность двух лекарственных форм квидитена, а также изучено распределение метаболитов квидитена в плазме крови и моче больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной киши и определены параметры экскреции неизмененного квидитена и его метаболитов с мочой.

Практическая ценность работы. Высокая чувствительность, точность, воспроизводимость и специфичность методик количественного определения квидитена и его метабо:_.;гов методом ВЭЖХ позволяет рекомендовать их для фаршкокинетических исследований препарата. Такие разработанные методики могут быть использованы при проведении фармацевтического анализа, для контроля качества препарата в процессе производства и хранения.

Результаты, полученные при изучении фармакокинетики, Оиозк-

вивадентности и относительной биодоступности двух лекарственных форм кэидитена, позволят более избирательно применять данный препарат и более эффективно проводить лечение больных яовенной болезнью желудка и 12 -перстной кишки, хроническим гастритом.

Внедрение в практику. Методики ВЗSX определения квидитена и его метаболитов в плазме крови к чоче больных внедрены в Городской клинической больнице N 23 им. "йэдсантруд", в НПО "Клиническая фермагаэлогия" Шк им. И. Ы. Сеченова и в НИИ традиционных методов лечения для контроля концентраций квидитена и его метаболитов в биологических жидкостях больных и изучения фармакокинетики препарата у больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки.

Полученные фармагажинетические данные вошли в ыедико-биоло-гическую и нормативную документацию на квиднтен, на основании которых 4ермакологическии Комитет ИВ РФ разрешил его клиническое изучение (протокол N 10 от 11 каля 1991 г.).

Результаты фармакокинетических исследований лекарственных форм квидитена использованы для разработки оптимальных схем дозирования препарата и внедрены в лечебную практику терапевтических отделений ГК N 23 им. "Мгдсантруд".

Апробация работы. Результаты проведенной работы доложены на научной конференции кафедры и лаборатории клинической фармакологии ША им И.Ы. Сеченова ( Москва, 27.08.1993).

А пробация работы проведена на совместной конференции кафедры фармацевтической хюскафедры и лаборатории клинической фармакологии и кафедры технологии готовых лекарственных средств ША им. И. И. Сеченова ( Москва. 2а 12.1993).

Публикации. 1Ь результатам выполненных исследований опубликовано 3 печатных работы.

На ватту выносятся:

1. Методшм количественного определения квидитена и его метаболитов в плаз»« крови и моче больных методом высогаэффегегивной жидкостной хроматографии.

2. Динамика концентрация квидитена в плазш крови больных после однократного приема двух лекарственных форм препарата, а тага» на фоне курсового лечения квидитеном. Ревультаты фармакоки-нетических исследований при различных вариантах назначения квидитена.

3. Относительная биодоступность двух лекарственных форм квидитена

4. Параметры экскреции неизмененного квидитена и его метаболитов с мсчой больных.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, спнс.л литературы и приложения. Работа выполнена на 138 страницах машинописного текста, иллкстрировзна 22 рисунками и 36 таблицами. Библиография включает 110 названий работ, в том числе 64 отечественных и 46 иностранных авторов.

оакшюз ООДЕРЯШШ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Работа проводилась на базе НПО "Клиническая фармакология" ММЛ им. И. М. Сеченова (Городская

- а -

яаз больница Н 23 им. "Медсантруд"), а также кафедры фармацевтической химии ША им. И. U. Сеченова. В фермакокинетическое исследование было включено 38 больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, из них 32 мужчины и 6 женгшы, в возрасте от 1l до 60 лет, без патологии печени и почек.

Применяли две лекарственные формы кввдитена (Tabulettae Qulditeni hydrochlorldi 0,06; Tabulettae Quldltenl hydrochloridt 0.05 obductae)-, разработанные в ЦХГО-ЕНШИ.

Всем больным за 3-5 дней до начала исследования и на протяжении всего исследования отменяли прием лекарственных средств. Квндитен больные принимали натощак в 8 часов утра. Стандартный завтрак они получали черев 1,5-2 часа после приема препарата. Кровь отбирали в гепарышаированные i. .бирки до приема препарата и черев 0,Б; 1; 1.5; 2; 4; 6 и 8 часов после приема таблеток кви-дитена Плазму крови отделяли центрифугированием и хранили до анализа при -20аС. Отбор проб мочи осуществляли до и через 0,5; 1; 1,5; 2; 4; 6; 8; .2 и 24 часа после приема препарата, измеряя при этом объем каждой порции мочи.

Концентрации квидитена и его метаболитов в плазме крови и моче больных определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-ср.ектрофото метрическим детектированием.

Полученные данные анализировали с помощью программы M-IND дда персонального компьютера. Определяли модельно-независимые параметра С пах - максимальная концентрация, время ее достижения -7шах, период полувыведения - Т1/2, площадь под фариагакинетической кривой - АЦС^соОбщий клиренс - Clt, почечный клиренс - С1г, объем распределения - Vz. среднее время удержания - MRT, макси-

мальная кумулятивная экскреция - Ае, фракции довы квидитена, выведенные из организма с мочой - F.

Изучение степени связывания квидитена белками сыворотки крови проводили методом равновесного диализа на приборе "Dtanorm" ( Великобритания).

Статистическую обработ!су полученных результатов проводили с помощью пакета "STATQRAF"&aa персонального компьютера. Оценку достоверности различий между парными и независимыми выборками проводили с помощью компьютера фирмы "Hewlett-Packard" модели НР-41С (с использованием критерия "t" Стьюдента). Различия считались достоверными при Р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Для анализа квидитена и его метаболитов в биологических жидкостях больных нами разработаны и поставлены методики количественного определения препарата и пяти его возможных метаболитов в плазме крови и моче больных методом высогоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-спектрофотометрическиы детектированием.

Обоснованы условия жидко^ной экстракции, реэкстракции, хроматографического разделения и детектирования квидитена и его метаболитов. Коэффициент экстракции квидитена из биологических жидкостей составляет 85 X. Выход препарата составляет 81 %. Приведенные коэффициенты свидетельствуют о том, что выбранные условия экстракции и реэкстракции препарата из биожидкостей являются оптимальными. Коэффициенты удерживания (К) квидитена и метаболитов 1, 2. 3. 4, 5 составляет соответственно 2.3; 4; 10; 7; 2 и 1.3, а селегаивность (/,) варьирует от 0.7 до 1. Из приведенных

данных следует, что разделение хроматографических пиков было оптимальный.

Разработанные методики являются чувствительными и воспроизводимыми. Стандартные отклонения методики определения квидитена в

—3

п яме К2ЮБИ и шче составляют соответственно 2,7*10 и 5,1* *1СГА . относительная ошибка метода определения квидитена в плазм? крови равна 4,7, а в моче - 3,6 X. Истинное содержание квидитена в пробах находится в рассчитанных доверительных интервалах. Таким образом, разработанные методики свободны от систематических ошибок. Пределы детектирования составляли 10 нг/'мд плазыы и 0,1 мкг/мл мочи.

имуществом разработанных методик является возможность одновременного выделения препарата и ег метаболитов из биологических жидкостей больных и последующего двухзтадного хроштографи-ческого анализа кзидитеиа и пяти его метаболитов, что значительно сокращает время анализа.

Определена степе'л связывания квидитена белками сыворотки крови методом равновесного диализа: альбумином стандартной сыворотки крови на 33,0+1,02; белками сыворотки крови больных на 37,1+1,2*. Показатель связывания квидитена альбумином и другими белками сыворотки крови различаются незначительно. Величина свя-вцвания (около 402) показывает, что в данном случае связь квидитена с Седкаии сыворотки крови не имеет клинического значения.

Научена фармакогешетика квидитена после однократного иркеш таблеток (ТаЬиЗоиае ОийИоШ ЬуйгосМопсИ 0,05) у 31 больного язвенной боленью желудка и 12 -перстной кивки: 12 больных принимали препарат в дозе 50 иг (1 таблетка). 6 больных - в дозе 100

ifr (2 таблет>сн) yí 14 больных - в дозе 200 мг (4 таблетки). Определены основные фаршкокинетические параметры квидитена (таблица 1): максимальная концентрация Стах (110,2+9; 189,8+11; 531,6 +65.5 соответственно для доз 50, 100 и 200 мг) наблюдается через 1.4 часа после приема 1 и 2 таблеток квидитена, а после приема 4 таблеток - через 2,4+0,3 часа Однако эти различия статистически недостоверны. Перпод полуэлиминации препарата Т1/2 составляет около 3 часов. Препарат достаточно долго находится в организме больных, о чем свидетельствует значение времени удержания ШТ -около 5,4 часа. Обший клиренс квидитена Clt для доз 50, 100 и 200 мг составляет соответственно 109.5+14,6; 89,8+7.6 и 82,119,2 л/ч. Достаточно большое значение объема распределения Vz (442.5+57,3; 387.5+19.6 и 289,7+42,9 л соответственно для дов 50, 100 и 200 мг) позволяет предположить о значительном распределении препарата из системного кровотока в органы и тканя.

При изучении фершкокинетики квидитена было установлено, что ь«вду плопщью под фармэкокинетическои кривои AUCi3_w>(549,9t_ 69.2; 1143,6+88.7 и 3041,8+419,2 нг*ч/мл соответственно для доз 50. 100 и 200 ыг) и принятой до.'ой препарата существует линейная ¡зависимость (у-24,б+0,08*х; г -0,9893). Таким образом, моют бить сделан вывод о том, что фармакокинетика квидитена является дозочезависимой (линейной) в диапазон^ изученных доз.

Яйрмагеокинетику гаидитена после однократного приема таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, (Tabulettae (Juiditeni hydrochloride 0,05 obductae) изучали у 14 больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки: 7 больных принимали препарат в дозе 50 мг (1 таблетка) и 7 больных - в дозе 200 мг (4 тайлет-

Таблица 1

Динамика фармакокинетичееких параметров квидитена при различных вариантах применения

Еарианг Дога, Сшах, Ттах, Т1/2, СИ, У2,

назначения иг нг/мл ч нг*ч/мл ч л/ч ч л

ТаЬи1еиае БО 110+ 1.42+ 550+ 3.2+ 109+ 5,5+ 443+

СикШеШ 8,9 0.1 69,2 0,4 15 0,6 57

Ьу<1госЬ1о-

Пс11 0,05 100 190+ 1Д+ 1144+ з± 90+ 5,4+ 387+

однократный И 0.2 89 0.1 8 0.2 20

прием

(исходная 200 634+ 2.4+ 3042+ 2,9+ 82+ 5,3+ 290+

группа) 65 0,3 449 0.4 9 0,5 43

ТаЬиЬиае * а * *

ОикШеШ 60 142+ 3.1; 728+ 2,64+ 72+ 6,7+ 265+

НусЗгосМопсИ 10 0,4 61 0.3 7,5 0,3 44

0,05 оМио1ае * * * *

однократный 200 С.Л+ 3.7+ 3846+ 3,61 66+ 6,4+ 278+

прием 92 0.3 444 0.3 8 0.4 41

ТаЬи1оШю

0и1с1иеп1 «г * * *

Ьу<1гооЫог1(11 50 156+ 845+ . 4.8+ 68+ - 428+

0,05 4р/д 1Б 0..4 ' 111 " . 1 - - 10 64

на фэне кур-

сового приема

Примечание: * - статистически достоверные различия по сравнению с исходной грутшой.

ки).

Выявлено. что после приема этой лекарственной формы квидитен хотя и медленнее, но более полно всасывался иа яэлудочно-кишечного тракта в системный кровоток. Ib-видююму, это связало с тем фактом, что дипофильность кв идитена в щелочной среде тонкого ниточника значительно вшаз (приблизительно в 10 раз), чем в кислой среде дэлудка (ШС-ВНШЙ, 1989). что обусловлено химической структурой препарата Обращает на себя внимание тот факт, что в фазе элиминации наблюдались достоверно более высокие концентрации квидитена в плазме крови больных.

Установлено, что следующие фарыакокнпегические параметры этой лекарственной Форш статистически достоверно отличатся по сравнению с таблетками квидитена без оболочки: максимальная концентрация Стах (141,6+10 и 629,9+92,4 нг/мл соответственно для доз 50 и 200 мг). время ее достижения Тшах (3,1+0,4 и 3,7+0,3 ч) и AUCp-o- (728+/-60.9 и 3846.5+/-443,7 нг*ч /мд) увеличивается, а общии клиренс препарата Clt (72.3+7,5 и Б5.9+8 л/ч) уменьшается (таблица 1).

Биоэквивалентность двух лекарственных форм квидитена (Tabulettae Quidlteni hydrochloridl 0.05: Tabulettae Quidltenl hydrochloridl 0,05 obductae) изучали для Доз БО и 200 мг. В дозе 200 мг биоэквивалеятность квидитена изучали у 7 больных, принимавших две лекарственные Форш препарата. В дозе 60 цг. биозквива-леитносгь квидитена изучали на двух группах больных: одна группа больных (7 человек) принимала препарат з таблетках, дшфытых ки-иечнораотьоркыой оболочкой, а другая группа ( 12 человек) - в таблетках без оболочки.

Среднее еначение биоэквивалентности лекарственной формы кви-дитена. покрытой кнтечнораствориыой оболочкой, по отношению к ле-карствеинои форме без оболочки для доэы 50 mi1 (рассчитанное по отношению средних значении AUG¿>^,, поскольку исследование проводилось на двух группах больных) составляет 132,4%, а для дозы 200 иг (рассчитанное по отношению индивидуальных значении AUCp-o«, поскольку исследование проводилось на одной группе больных) составляет 155.6+14,6%. При этом различия в значениях биоэквивалентности для доз 50 и 200 мг незначительны и. по-видимому, связаны с тем фактом, адо они рассчитывались разными методами.

Изучение биоэквивалентности двух лекарственных форм квидите-на показало, что сравнительная биологическая доступность квидите-на в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, статистически достоверно выше.

Фэрмакокилеткку квидктена на фоне курсового лечения (Tsbulettaa Qulditeni hydrochlorldi 0.05) изучали у 8 больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишкк. Цри этом было установлено, что равновесная концентрация квидитена при его приеме в суточной дозе 200 мг (по 50 мг 4 раза в день) установилась к 7 дни Минимальная равновесная концентрация составляла 36,4+7.9 нг /ш. а максимальная равновесная концентрация - 149+16,3 нг/мл. Установлено, что на фоне курсового применения кзидитена во сравнению с однократным приемом происходит статистически достоверное увеличение максимальной концентрации Сшах (155,9+15,4 нг/мл) на 41 Д%, Al¡C¿,^( 845.1+111 нг*ч/мл) на 53¿%. периода полуэлиминации Т1/2 (4,8+1 ч) на 60Д% и уменьшение общего клиренса препарата Clt (67,9+10 л/'ч) на 38ДХ. По-видимому, это связано с ин-

гибированием ферментативной системы биотранеформации и выведения.

Экскрецию квидитена с мочой научали у 14 больных язвенной болезнью аэлудка н 12-перетной кишки: Б больных принимали препарат (Tsbulettae Quidltenl hydrochloridl 0,05) в дозе БО мг и 9 больных - в доэе 200 мг.

Через О, Б часа после приема препарата кэиднтен yire обнаруживался в моче больных, количество выводимого с мочой квидитена быстро нарастало, максимальное выведение квидитена отмечалось через 4 часа после приема препарата, а через 24 часа кввдитен ер» обнаруживался в ыоче в значительных количествах.

Определены параметры экскреции квидитена с мочой (таблица 2): почечный клиренс неизмененного квидитена (Дг (24,9+4,9 и 17+1,8 л/ч соответственно для доэ 50 и 200 мг) составляет около 21 Z (22.7 и 20,7 X) от общего клиренса препарата Cit. В неизмененном виде выводится с мочой около 18Х от принятой дозы препарата (16,9+1,8 и 18,6+1.?Х соответственно для доэ 50 и 200 мг). При изучении экскреции неизмененного квидитена о иочой больных бшо установлено, что параметры экскреции квидитена с мочой (доля почечного клиренса квидитена от общего клиренса препарата, константа элиминации Kel. время удержания ШТ, максимальная кумулятивная экскреция квидитена. приведенная к принятой дозе препарата Ае(кэ)/0 и фракция дозы квидитена. выведенная в неизмененном виде с мочой F(kb)) статистически достоверно не различаются для доз 50 и 200 мг, т.е. южно сделать вывод о том. что почечная экскреция квидитена является дозонезависимой (линейной) в диапаэопе изученных доз.

Таблица 2

Параметры экскреции квидитена и его метаболитов с мочой

Параметры Доза препарата

60 мг 200 мг

С1Ь. л/ч 109,6+14,6 82,1+9,2

С1г, л/ч 24,9+4,9 17 +1,8

Ке1. 1/ч 0,10+0,05 0,23+0,02

мет. ч 5.9+1.3 4,5 +0,4

Ае(кв), мг 8,44+0.9 37.19+2,4

Р(кв). 2 16.86+1,8 18,6+1.2

Ае(1). мг 0.6+ 0.2 2,19+1.2

РС1). X 1.2+ 0.4 1,09+0.6

Ае(4), мг 0,27+0,2 0,88+0,3

Р( 4), X 0.68+0,3 0,53+0,2

Ае(5), мг 0.66+0,1 2,75+0.3

Р(Б), X •1,32+0,2 1.29+0.2

Распределение метаболитов квидитена в моче изучали у Б больных после однократного перорального приема препарата (ТаЬи1еНае Ошаиеш йуагосЫогкИ 0.05) в доэе 50 иг и у 9 больных - в дове 200 мг. В моче всех больных были обнаружены метаболиты 1. 4 и 5. метаболиты 2 н 3 обнаружены не были. Через 0,6-1 час после приема препарата метаболиты 1. 4 и 5 уже обнаруживались в моче больных, максимальное выведение метаболитов 1 и 5 с мочой отмечалось через

4 часа после приема препарата, а метаболита 4 - черев 6 часов. Череэ 24 часа после приема квидитена все три метаболита вас обнаруживались' в моче в 8аметкых количествах.

Определены параметры экскреции метаболитов квидитена о мочой (таблица 2).

Обращает на себя внимание тот факт, что параметры экскреции для калдого метаболита статистически достоверно не различаются для доа 50 и 200 иг (максимальная кумулятивная экскреция метаболитов. приведенная к принятой дозе препарата Ae(l,4,6)/D и фракции дозы квидитена. выведенные из организма с мочой в виде метаболитов F(1.4,6). Поэтому можно сделать вывод о том. что почечная экскреция метаболитов квидитена также является дозоневависимой (яннеиной) в диапазоне изученных доа.

вводи

1. Разработаны чувствительные, воспроизводимые методики количественного определения квидитена и его метаболитов в биологических жидкостях больных с помощью ВЭЖХ подобраны оптимальные условия экстракции, реэкстракции, хроматографического разделения и детектирования квидитена и его ыетабо лотов. Предел обнаружения в плазме крови составляет 10 нг/мл, а в моче - 100 нг /мл.

2. Определена степень связывания квидитена белками.сыворот-ки крови: альбумином стандартной сыворотки крови на 33,9+1,ОХ; белками сыворотки крови на 37.1+1.2Х.

3. Изучена фармакокинетика двух лекарственных форм квидитена Основные фармакокинетические параметры (Спех. Tum, AUC£>-«•,

Clt) двух лекарственных форм квидитена статистически достоверно различаются.

4. Установлена линейность фармакокинетики квидитена в диапазоне изученных доз.

Б. Изучена биоэквизалентность двух лекарственных форм квидитена. Показало, что относительная биодоступность квидитена а таблетках. покрытых китечнорастворимой оболочкой, статистически достоверно выше по сравнению с лекарственной формой бее оболочки: в дозе БО мг - на 324 Z, а в дозе 200 кг - на 55

6. Основные фармакокинетические параметры квидитена (Стах, AlXV-> Т1/2, Clt) на фоне курсового лечения статистически достоверно изменяется. Равновесная концентрация квидитена при его приеме в суточной доае 200 мг устанавливается к 7 дни. Минимальная равновесная концентрация при этом составляет 36.4+7,9 нг/ыа, а максимальная равновесная концентрация - 149+18,3 нг/ыл.

7. Изучение экскреции квидитена и его метаболитов с мочой больных в течение суток показало, что наряду с неизмененным кви-дитеном экскретируюгся его метаболиты 1. А и Б в следующих количествах (в процентах от принятой дозы препарата): неизмененный кьидитен - 181; метаболит 1 - 1.2Z; метаболит 4-0, 6Х; мгтабо-ит 5 - 1.3Х. Почечный клиренс квидитена составляет 20Х.