Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Фармакодинамические эффекты бета-2-адреностимуляторов при однократном и курсовом применении у больных бронхиальной астмой

& п 119?

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЛЮСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И. М. СЕЧЕНОВА

«ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БЕТА-2-АДРЕНОСТИМУЛЯТОРОВ ПРИ ОДНОКРАТНОМ И КУРСОВОМ ПРИМЕНЕНИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ»

14.00.42 — Клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи УДК: 615.015.154 : 615.23.234 : 615.038.

СЕМЕНОВА Людмила Геннадиевна

МОСКВА 1992

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В. Г. Кукес

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор А. Н. Цой

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Т. Д. Большакова доктор медицинских наук, профессор А. Л. Вёрткин

Ведущее учреждение: Московский медицинский университет им. Н. И. Пирогова.

Защита состоится « »^^^^^^— 1992 года в Уд часов на заседании специализированного Совета К.074.05.02 при Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова. £§. а/^/ООО

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии.

Автореферат разослан « » - 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук, профессор

В. П. ФИСЕНКО

роес'^кля, -—N

СУ/;'

П iicii.iv> 15','.!

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ:

Бэтз-2-адреностшлуляторн - одна из основных групп препаратов,пнроко используешх при лечении бронхиальной астмы.Они обладают наиболее сильным и быстро наступающим броихолитичео-пии Действием./Казанбиев Н.К.с соавт.1980; Чучажш А.Г.1905; Яоташев Д.А. 1988/.

Препарзты новой, генерациигсяльнеторол.клопбутарол,£ормото-рол,обладающие пролонгированным деП.ствиам,открывают иовнэ воо-ыозноотн терапии бронхоспазтичаагтого оивдроыэ.ГСлшшчооное изу-чонпв этих препаратов показали их зноолуя эффективность при купировании п предупреждении приступов удушья,особенно в ноч-ПС9 время/Чучялип А.Г .1990;Гэйслор Л.Г. 1988 ; ¿ЛЛ'лоп 1990/.

Известно так ~э,что йормоторол в значительной овепени про-тектируег бронхоспаз.м,индуцирова:шкП аотахолином,гистаиином,аллергенами и физической нэгрузттоЯ. //7<?и'е.гЦ. 0. 1992/.

, Однако.фэриэкодннаиикз пролонгированных бота-2-адроности-мулятороз при длительном курсовом лечении остаётся недостаточно изученной.Кроме того,существует ряд вопросов,ресение которые имеет большое значение для практического применения препарз юз огой групп.ч.К :-::1м а парву!'; очередь относятся снижение оф-фогтппностн бетэ-2-адреноспшуляторов п период обострения брон-етягмшЗ ястми и при длительном праиеиоиил этих препаратов. Репэнла этих вопросов требует дополнительных исследовании. ЦЕЛЬ ИСО'ЛЕДСВЛШЪ'Г: Сравнительное изучение клинической о^агти-вноста и '^рнакодг.нзяичесяил с1ч?,ектов дозп-аэрозолен бэта-2-од-реностиыуляторсв короткого п пролонгированного действия при однократном и курсовом применении у больних бронхиальной астмой. .

задачи исслвдванш:

1.Провзс*и сравнительное изучение {арнакодинашпгескях аффектов бога-Й-адреносичшуляторов обнчного к пролонгированного дзйсг-еил при их однократной прннанетт.

2.Провести сравнительное изупэгше фариакодинаютзскш: аффектов бета-2-адреностиыулягоров обычного и пролонгированного действия при длительной курсовом применении.

3.Провести сравнительное изучение клинической еффектнвносгн дозированных аэрозолей бе?а-2-адреностииулнгорав обычного и пролои-. тированного действия в условиях курсового контролируемого лечения длительностью до одного года.

4.Изучить побочние эффекты,наблюдаемые при однократной и курсоБои применении бета-2-адреност>шуляторов обычного к пролонгированного действия.

5.Разработать практические ро:;смекдац1ги к применению аэрозолей пролонгированных бстп-2-адрттостп/уляторов.

НАУЧНАЯ НОВИЖЛ:

Рпервие проведено и-;усоь<:е копг.ю.тфуемое лечение ингаляциями тербутолина по 250 ш;г 4 разн н день г сравнении с лечением, ингаляциями форкотерола по [?. 2 риза в день длительностью до I года,что позволяло обижнпиз доказать более высокую илинипеску?) вффекшвность нрмонгироранного бечвЕ-адреностинулятора формоте-рола у болышх аллергической бронхиальной астмой.

Кнэрвно ««гяено с;р:ц»гепыюа влитие бета-2~адреност1шу-ляторой на Аге.'гыгт.у д;,кгш!Я у болышх с необ[!апгнсн? бропкообстру-кцкей на фоне- .обосрргнкд бронхиальной астмы.

Впервыа взделен ¡¡заращенный "лавинообразный'*'ип реа!;цш[ на бета»2~ .др8ное?!и>!улятср как критерий обосгрвния бронхиальная астмы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЭШОСТЬ:

На основании проведённых исследований разработаны практические рекомендации по применении бета-2-адреностимуляторов обычного и пролонгированного действия в различные периоды бронхиальной астмы.

Разработан метод двухчасового мониторирования бронхиальной проходимости после однократных ингаляций стандартных доз сальбу-тшаола и формотерола,позволяющий выявить первые признаки снижения эффективности этиз препаратов и провести своевременную коррекция терапии. ВНЕДРЕНИЕ.

Метод двухчасового мониторировання бротакальпой проходииостя внедрён в практику терапевтических отделений городской гшпкчосксй больницы ¡,'23 г.Москвы. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы и 2 приняты к печати.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

- Результата работы доложены на научной ко!гференцяя НПО "Клиническая фармаколог^'' ММА та.И.М.Сеченова, (г.Москва,март 1932).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Основной текст диссертации изложен на 125 листах напинопяси и состоит из Еведения,обзора литературы,собствешгах исследований, обсуждения результатов,выводов и праптических рекомендаций.' Диссертация кллястрароп.'ша двадцати) сосемьз

таблицами и 20-ю рисунками.Библиография виявчает 254 источника ив них 119 отечественных авторов.

I

"содержание работы, материалы и метода исследован и.

С целью выявления причин изменения эффективности бета-2-адреностимуляторов в процессе длительного применения был проведён ретроспективный анализ историй болезни 233-х больных с различными формами бронхиальной астмы в возрасте от 18 до 55 лет,находившихся на стационарной лечении в 23-ей КГБ в период с 1998 по 1990 гсд,которые для купирования и предупреждения приступов удушья принимали ингаляции бета-2-адреностимулято-ров длительностью от 1-го до 20-ти лет с различной частотой и периодичностью.

В зависимости от формы астмы больные распределены на 4-е группы:1-я - 65 больных о хроническим астматический бронхитом (средний возраст 45,41 3,31 год);2-я - 47 больных атопичес-кой формой бронхиальной астмьН средний возраст 21,013!: 2,04 года); 3-я - 60 больных инфекционно-аллергической бронхиальной ас-тиой(срецкий возраст 47,5+ 0,22 года) и 4-я -61 больной гор-ыонзависимой формой бронхиальной астшЛсрецний возраст 51,38£ 0,48 года).

Анализ проводился на основании данных анамнеза,общеклинических, лабораторных и инструментальных методов исследования.полученных при опросе больных и зарегистрированных в историях болезней и выписках из других стационаров.

Основным критерием снижения эффективности бета-2-адрено-сткмуляторов было увеличение суточной потребности в ннга-

ляциях болоо 4-х раз в сутки и необходимость дополнительного назначения'других противоастматичоских лекарственных веществ, как в период ремиссии,так при обострении бронхиальной астмы.

Для сравнительного изучения фармакодинамических эффектов однократных ингаляций стандартных доз оальбутамола 200 мкг. , тербуталина 250 ыкг и формоторола 12 мкг обследовано 172боль-ных в возрасте от 18 до 67 лот,из числа которых формировались-строго рандомизированные группы больных для целевых исследований отдельных фармакодинамических аффектов.Из них 32 больных 20 мужчин и 12 женщин о атопической бронхиальной астмой,52 больных 40 мужчин и 12 женщин о хроническим астматическим бро 'нхитом,88 больных 40 мужчин и '48 женщин 0 ин*екционно-аллер-гической формой бронхиальной астмы.Гормонзависимые больные в исследования не включались.

При изучении начала,максимума и продолжительности бронхо-литического действия применён метод мониторирования бронхиаль ной проходимости методикой пик-флоуметрии с помощью индивидуального пик-фшоуметра фирмы "Лирмед"- Англия .Исследования про водились до,через 5,15,30,60 минут и далее каяднй чао в течении 12 часов после однократных ингаляций стсцдартных доз изучаемых препаратов и плацебо 4 дня в группе из 20 больных 10 мужчин и 10 женщин,средний возраст 47,63+ 3,6 года с обрати.' мой бронхообструлцией I степени..

Изучение особенности бронхолитического действия препаратов в период ремиссии и обострения бронхиальной астмы проводил» методом 2-х часового мониторирования 0531 объёма форсированного выдоха методикой соотношения поток/объём на аппарат "Еодискрин II"фирмы "?рпх Егер" ФРГ.Измерения проводили до и через 5,15,30,60 и 120 минут после однократных

s

ингаляций стандартных доз сальбутаыола.формотерола и плацебо (в течении 3-х дней)в трёх рандомизированных группах больных:

1. 20 больных (10 мужчин и 10 женщин,средний возрастЗб,^3,4 года)с обратимой бронхообструкцией I степени в стадии устойчивой медикаментозной ремиссии;

2. 20 больных (10 мужчин и 10 женщин,средний возраст 36,12± 4,25 года) с обратимой бронхообструкцией I—II степени в период обострения бронхиальной астмы;

3.20 больных (10 мужчин и 10 женщин,средний возраст 35,78i2,9 года)с необратимой бронхообструкцией II-III степени в период обострения бронхиальной астмы.

Сравнительное изучение влияния однократной ингаляции стан дартных доз сальбутамола.тврбуталина и формотерола на динамику параметров механики дыхания на максимуме действия препаратов с помощью методик спирометрии,поток/объём и общей плетизмографии (на том же аппарате фирмы "Эрих Ееер")проводилось у 55 больных с обратимой бронхообструкцией 1-ой степени в стадию устойчивой медикаментозной реииссии(27 мужчин и 28 женщин в возрасте от 30 до 67 лет,средний возраст 45,79^2,68 года);у 51-го больного с необратимой бронхообструкцией I—III степени(15 ясоь-щин и 36 мужчин в возрасте от 30 до 67 лег,средний воэрпог 47,52 ±3,52 года).Исследования проводили до и на максицуум бронхолитического действия ирепаратов:для сальбутаыола и ччгк> |>угалнна t/epes 30 нин, для фораотерола через 2 часа.

„ Влияние однократных ингаляций стандартных доз сальбутаыола, тербуталина и формотерола на гемодинамику изучалось у 15 больных (10 мужчин и б женщин,средний возраст 56,73i 3,12 год)с обратимой бронхиальной обструкцией I степени и у 15 больных (0 мужчин,? женщин,средний возраст 60,02^2,45 годп)с не-

обратимой бронхообструкнией II-III степени.При этом, в положе-нчи лёжа на спине проводили измерений ЧСС,АД,регистрации ЭГГ и пнкфлоуметри» до и на максимуме действия изучаемых препаратов.

Сравнительное изучение эффективности и фармакодинамики при длительной курсовой зертпни ингаляциями тербуталина по 250 tut г Л раза в день и формотерола по 12 мкг 2 раза в день проводили в условиях дверного слепого контролируемого лечения длительностью до I года у 18 больных с обратимой бронхообструк-цией I степени (II мужчин,7жеищин,средний возраст 45,2^" 2,Згода), Назначались специальные закодированные препараты фирмы "СИБА Гейги"(Швейцария) с цифровой и цветовой маркировкой.Код препаратов открыт по окончании курса лечения.

Ежедневно с цель» контроля бронхиальной проходимости и реакции на бпта-2-адрепостимулятор утром и вечером до- и через I час после очередной дезы изучаемого препарата больной самостоятельно измерял пиковую скорость форсированного вндоха(ПСВ) с помощью индивидуального пинфюуметра фирмьт "Аирмед" (Англия)., что регистрировалось в картах самоконтроля.В этих же картах отмечались продолжительность ночного сна,время возникновения, количество и продолжительность приступов удупья за сутки,количество дополнительных вдохов сальбутамола.необходимых для irx ■ пупггровшгля.

Контрольное функциональные исслед .зияя лёгких(иэтодива-ш! поток/объом и бод«плетиз!.юграфяя)и сердечно-сосудистой спс-текн(измерение ЧСС,АД,регистрация ЭИЮпроводияп до начала ле- -татя, в 1-кй,8-ofl, 15-isü,28-оЯ,5б-сй• дни курса п долее через 12, <л 48 педель.

Клинический разв?:рнуг!)'й н биохимические(с определением

параметров печеночных и почечных проб)аналиэы крови,концентра-ня ионов калия и иммуноглобулина в плазые делали в те же контрольные дни.с использованием унифицированных методик.

Курс лечения прерывался в случаях отказа больного от лечения,при развившейся необратимой бронхиальной обструкции и при наличии выраженных побочных эффектов.

РЕЗУЛЬТАТУ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. .

При ретроспективном анализе историй болезни наименьшая суточная потребность(СП)в ингаляциях бета-2-адреносшшуляторов (бета-2-АС)в период устойчивой медикаментозной ремиссии бронхиальной астмы(EiA)была выявлена в 1-ой группе больных с хроническим астматическим бронхитом(в среднем по группе 0,4£0,01 вдоха),а наибольшая в 1У-ой группе с горионзависимой формой БА (4,54±0,08 вдохов).При сопоставлении этих данных с критериями тяжести течения заболевания¡количеством обострений за год (KD) и дней стационарного лечения sa последний год(ДСЛ),в I группе при KD и ДСЛ в среднем соответственно 1,96±0,36случа-ев и 31,75^0,06 койкодней, СП составляла 0,4±0,01 вдохов у мужчин и 0,5 ±0,08 вдохов у женщин.Во II группе при КО и ДСЛ 2,11—0,26 случаев и 36,82±0,3 койкодней,СП составляла 0,42± 0,08 вдохов у мужчин и 0,3510,06 вдохов у.женщин.В III группе при КО и ДСЛ 3,31 ±0,23 случая н 80,67±10,2 койкодней, СП была 4,2±0,3 вдохов у мужчин и 3,5±0,06 вдохов у женщин.В 1У группе при KD и ДСЛ 6,38 + 0,24 случая и 161,79 ±12,3 койкодней СП составила 3,72±0,02 вдоха у мужчин и 4,54±0,07 вдохов у женщин.То есть, выявлена прямая за исимость суточной потребности в ингаляциях бета-2-AC от тяжести течения ваболевания ( РЙС.^ ).

РИСУНОК № 1. Анализ показателей длительности.тяжести течения заболевания и средней суточной потребное

(в голах.) 10

Длительность заболевания

ти а ингаляциях Вр-ацреностимулятов пои различных формах бронхиальной астмм.

( количество случаев.)

(В койкодняху 190

160

120 80

40

10

( Количество вдохов

сальбутаыола за' сутки J

2 -I

Количество обострений за последний год

Среднегодовое Средняя суточная

количество дней ста- потребность в инга-

циснарного лечения за ляпйях 32-адреноетиму-

последний год ляторов.

|_[ - I группа больнух хроническим астматическим бронхитом

- II группа больных атопичесяой формой бронхиальной астмы

- III группа больных инфекционно-аллергической формой бронхиальной астмы

- 1У группа больных гормонзависимой формой бронхиальной астмы.

I

<£> I

- iü -

При индивидуальном анализе выявлено,что у больных о хро-ничеоким астатическим бронхитом и инфакциокно-аллергической формой бронхиальной аотиы необходимость дополнительного назначения к терапии 6ots-2-AC препаратов теофиллина для обеспечения устойчивой медикаментозной ремиссии при лёгком течении ваболевания возникает впервые чэрез 3 года,при среднетяжелом течении через I год и при тяжелом течониичерез 3-5 месяцев от начала заболевания.У болышх с атопической формой бронхиальной астмы при адекватной терапии инталом в оочетании с кур-, сами дооенснбиливации специфическими аллергенами ионотерапия бета-2-АЗ может оотаватьоя высокоэффективной / о суточной по- . требноотью.не более 4-х вдохов в неделю/более 10 лет.У больных о гормонзавиоиыой формой бронхиальной астмы суточная потребность в ингаляциях бета2-АС была но более 4-х раз в оут- ' кц только при адекватной поддерживающей дозе глюкокортикооте-роидов.

В период обоотрения бронхиальной аотмы,основными причинами которого были бактериальная инфокция/40,855 воах случаев/, вирусная инфекция /33,63$/,контакт со специфическим аллгргеноы /19,73^/и неадекватно низкая поддерживающая доза глюнокорти-костероидов у болышх с гормонеавивимой формой БА/29,ЪЪ%!,выявлено резкое увзличени9 суточной дозы бета2-АС невавиоимо от причины обострения в I группа у мужчин до 13,95±0,01,у кенщин до "10,93± 0,06 вдохов;во II группе у мужчин до 13,98t О,04,у женщин до 12,11¿0,06 вдохов;в III группе у мужчин до 18,39±0,05,у женщин до-18,06± 0,04 вдохов и в 1У группе у мужчин до 18,56£ 0,05 ,у женщин до 18,-0±,0,03 вдохов.

Таким обравсм,эффективность бета-2-AC резко онижаетоя в период обострения БА и по мере усугубления тяжести течения

заболевания. При легком точении первые признаки снижения эффективности выявлены через 3 года, при среднетягселсм - через I год и при тяжелой течешш чорез 3 месяца от начала заболевания.

При сравнительном пзуче:пш начала, максимума- и продолжительности бронхолитического действия однократных ингаляций сальбутамо-ла/С/, '¿ербуталина/Т/ и формотерола/Ф/, достоверный прирост бронхиальной проходимости по показатели: пиковой скорости форсированного выдоха/ПСВ/ отечен через 5 минут, и в среднем составил для С 16,5i 1,25?, для Т 20,1 t 1,5% дга Ф 16,7 i 1,35?, Дта шгацебо/П/-"шгаус" 6,5 1 1,3%. Максимум действия отпечен пооле ингаляции С через 30 мин /прирост ПСВ на 39,7 t 1,255?/, Т - через 30 шш . /на 31,1 ± 0,7V, Ф - через 120 мин./па 38,S + 1,95?/. ПСВ посла ингаляций С и Т оставалась достоверно выше■исходной величины в>те-чешш ■ 4-х часов, а после ингаляции формотерола - в теченип 9-ти чаоов.

Тагам образом, врет/я начала действия сальбутамола, торбутали-на п формотерола наблюдалось одинаково через 5 кинут, максимум для сальбутамола и тербутатана через 30 ткут, длл формотерола -через 120 минут, а продолжительность бронхолитического действия С и Т составила 4 часа, топа как Ф-9-10 часов, что совпадает с данными аналогичных наследовании (Svedmyr В. 1987; Holte В., Rolke 1987; Clauzel A.-ii., et al 1988).

При изучешш особенностей бронхолитического действия бета-2-адреностимуляторов в период обострения бронхиальной астмы было выделено 3 топа ответной реакции бронхов.

Первый тип наблюдался у больннх с обратимой бронхообструк-циой в период устойчивой медикаментозной ремиссии, второй -

- 12 -

у (Зольных о обратимой бронхообструкццей в первые 3-5 дней обострения бронхиальной аотми, и третий - у больных с нео(5-ратимой 'бронхообструкциеи в период обострения заболевания.

При первом типо реакции прирост 0ФБ1 поело ингаляции саль-бутамола составил через 5 мин - 13,63$, через 15 мин - 13,5$, через 30 мин - 22,64%, через 60 мин - 16,75$ и через 120 мин -19,41$. После ингаляции формотерола через 5 мин прирост 0531 был 14,41$, через 15 шн - 17,27$, через 30 мин - 15,49$, через 60 мин - 26,01$ и через 120 мин - 30,84$. После ингаляции плацебо прирост 0ФВ1 был, соответственно 1,37$; 10,03$; 0,81$; 4,13$; 1,27$.

При втором типе реакции прирост 0ФВ1 после ингаляции сальбу-тамола соотавил через 5 мин 50,19$, через 15 мин 55,55$, через 30 мин 28,82$, через 60 шк 7,19$ и через 120 мин 4,41$. После ингаляции формотерола - прирост 0ФВ1 через 5 шн - 43,3$, через 15 мин 52,74$, через 30 мин - 54,46$, через 60 мин 62,4$, через 120 мин 40,27$, После плацебо прирост 0ФВ1 соответственно бил - 20,8$,-39,46$, - 4,78$,- 3,19$, - 5,13$.

При третьем типе реакции после ингаляции сальбутаыола прирост 0ФВ1 составил через 5 мин ~ 3,77$, чороз 15 ыин .- 4,28$, через 30 мин + 11,58$, через 60 мин + 8,17$ и через 60 мин + 5,15$. После ингаляции формотерола через 5 ыин + 9,96$, через 15 мин +11,72$, через 30 мин + 10,39$, через ВО мин + 14,99$ р 0,05, и через 120 мил + 11,68 %. После ингаляции плацебо динамика 0ФВ1-била, соответственно + 816/, -0,64$,-5,49$, + 4,12$, + 7,34$. Данные приведены в сравнении с исходной величиной /Таблицы 1,2,3, рисунок 2/.

• Таким образом, при первом типе реакции после ингаляции 200 мкг С максимум действия препарата отмечался чараз 30 мин( прироот 0131 соотавил + 22,64$ в среднем, а после ингаляции фор- .

Рисунок 2. Двухчасовое мониторирование 0ФВ1 у больных бР°н™альной у астмой с различными типами реакции бронхов на бета-2-Ьд-

реностимуллторы.

)$В1 в % от должной величины.

П-оЙ тип реакции

3 Ш-ий тип реакции

исход 5мин 15 30 60 120 исход 5 15 30 60 120 время исследований в минутах.

Таблица I. Динамика ОФВШ при первом типе реакции на бета-2-адреностимулятор у больных бронхиальной астмой с обратимой бтзонхооострукцией в период устойчивой медикаментозной ремиссии.

0ФВ1 в процентах от далжнойвеличияы

Время проведения

ДОЗА I ЛОВА 2 ДОЗА 3

контрольных исследований. сальбутамол фораотерад плацебо

200 мкг. 12 мкг.

исходное исследование 65,661 6,622 й% = 0 70,25 ±-5,6По Ь.% = 0 71,55 ±6,825? Л» = 0

черэз 5 минут после ингаляции 74,61 ±6,7<$ й% =13,63 80,51+4,13^ = 14,41 69,31±5,4Й

й% = - Г,37

^<11.05____ . _P.5Q.Q5___ _ I! >.0А0 5___

чарэз 15манут после ингаляции 74,5316,68? 82,38+ 5,1Г? 64.38 ±8,365? = -10,ЮЗ

= 13,51 &%. =,17.27

___ _ ____________ . _Р<-0,05____ . _Г_<_<Ш5___ _ £ >0^.05___

черзз ЗОыинут после ингаляции 80.53 + 6,312 82,13 ±6,70? 64,38± 8,36«

Д% = 22,64 ' й% = 15,49 А% = - 0,81

_____ . _Р_<0..й5____ . _Р_<0,05___ _ £ >0^05___

через, бОминут после ингаляции 76,66 ± 6,64$ й% = 16,75 83,52 ±7.161 £% = 26,01 74,52+7,ЭЙ

Д% =4,13

_ _ _. ___ _________ . _Р.< а.о.5____ . _Р_< й,05___ _ .Р>0Х05___

■ч-резКОыинуя после ингаляции 78,41 — 6,41% 91,31 ±4,93Я 72, 47 + 6,36«' й% = 1,27 Р>0Т05

А% = 30,84

0.05 Р <0,05

Таблица 2. Динамика 0ФВ1 при втором типе реа/ции на бета-2-ацреностимулятор у больных бронхиальной астмой в период обострения, ("лавинообразная" реакция).

( 0ФВ1 в процентах от дшгжной величины П-Ю

Время ггроведения контрольных

исследований ДОЗА I сальбутамол 20С и*г. ДОЗА 2 формоторол 12 мкг. ДОЗА 3 плацебо

ксхонное исследование 60 .Olí 7 .12 P0.42iP.2I 63.15±4.32

через 5 ьгинут после ингаляции 90.33 i6.f2 = Г:0 .19% D¿0.0S eñ.SEí 5.9Г Д% = 43.29% p ¿0.0^ 50 Olí7 2r. = -20.8% T> <0.0C

чесез 15 нинут после ш-ггаляции 93.35í 7.14 ¡>% = 55.555b £<0.05 92.29 - 7.24 Д% = 52.74% jp ¿0.05 38.23*4.IP ü% = -39.46% _p 4 0.05

через 30 минут после ингаляции 77.3Ii5.lO ь% = 2£,Е2% _p_<0.C5___ 93,33 - 6.89 &% = 54.46% _ £ 1.0^05 60.25 i 9.16 й% r-. -4.78% _ £ ИМ)5___

чеоэз 60 минут после ингаляции 64.33 ± 6,38 = 7 19% _p > 0,05; 98,10 i 7,63 = 62,36% в ¿ OjOS 61,13 í'8.34 Д% = -3.19% v> >0JD5

через 120 минут после ингаляции 63,6613,18. = 4.41% t> >0,05 85,53 í.5 ,98 40,27% = 4 % x> í 0,05 58,91 * 7.21 й% = -5,13% p >0,05

i

О!

I

Таблица 3. Дтштка 05ВI при третьем типе реакции на бета-2-адреностимулятор у с необратимой бронхообструкцией в период обострения.

больных

Время ОНЯ в процентах от додкноГ величины

проведения ДОЗА I ДОЗА 2 ДОЗА 3

контрольных исследовании сальбутамол 200 мкг. Сотмотерол 12 мкг. плацебо

Исходное исследование 61.15 +7,05$ 54,88 + 5,28$ 63,61+6,08$

через 5 минут после ингаляции 58,84 + 7,75$ = - ",77 . _р2 0,05____ 60,35 + 6.14? й То = 9,96 . _р2 0,05___ 58,^3+^,11$ й% = - 8,3 _ 1 ^05

через 15мннут после ингаляции 58,53+ 7, 71/» Д$ = - 4,28 _р> 0,05 61,35 +7,Г5$ й$ = 11,72 _р >0,05 «2,12+«,21 Л% = - 0,^4 £ > 0Х05

через ЗОг.шнут после ингаляции 68,23+ 7,11$ Д% = 11,58 0,05___ . 60,58 + 5,4$ Д$ == 10,39 р) 0,05 -0,12±6,05$ ¿% = - 5,49 р >0,05

через бОминут посте ингаляции 66,15 + 7.01$ Ь% = 8,17 60,11 + 6.93$ Ь% = 2,52. _р >0,05_ _ 66,г-3 ±7,02? = 4,12 £> 0Х05

через120минут после ингаляции 64,30 +7,02$ = 5,15 О > 0,05 61,29 ± 5,19$ ЛИ = II,«8 Р> 0,05 68,94+ 7,573 Д$ = ",34 С> 0,05

мотерола, соответственно, через 120 мин с приростом 0ФВ1 +30,84$' в среднсы. При втором типе максимум действия сальбутамола наблюдался через 15 мин после ингаляции с приростом OrI>BI в ореднем +-55,55$, а формотерола - через 60 мин с приростом OJ3I + 62,36$. При третьем типе динамика показатели G3BI после пнгашцин сальбутамола, тербута-лина и формотерола бала недостоверной.

При индивидуальном анализе выявлено, что при первом типе реакции, полученные кривые динамики 0*531 характеризовались однонаправленностью, прирост 0-3BI на максимуме действия сальбутамола но превышал 25/Ь, а на максимуме действия формотерола 30$ от исходной величины. При втором типе реакции подъем и спад кривых носил "лавинообразный" характер /бистроо и резкое увеличение показателя на 50-60$ с 'последующи быстрым спадом/. При третьем типе кривые были "плоскими", без выраженной динамики и имели различное направление .

На' основании полученных данных можно предположить, что первый тип реакции соответствует нормальному взапмодействию бета-2-адрено-стимудяторов со специфическими рецепторами, на что указывает однонаправленность кривых мониторирования и период pet.racoioi заболевания, когда патологические процессы в оргашгзме менее выранаш /Austen К.Р. 1971 /• Второй и третий типы по-видимому связаны с выделенном большого количества медиаторов в период обострения бронхиальной астмы /Кау а.В. at al, 1971 /, что подтверждается нормализацией реакщш бронхов на бета-2-адреноотимулятор после проведешш гемооорбцпн /Гавриленко Л.Н. 1991/. Следовательно, выявление второго типа реакции монет служить критерием обострения бронхиальной астмы.

При анализе динамики параметров механики дыхания на максимуме действия сальбутамола, тербуталина и формотерола у больных о обратимой бронхообструкцпей отмечалось достоверное увеличение СФВ1 соответственно на 16,4$, 18,37$ и 20,2$, /ро,05/ достоверное увеличение 1£И1 соответственно на 18,92$, 18,23$ и 28,43$ /р/ 0,05/ и достоверное уменьшение OOJI /остаточного объема лепшх/ соответственно на 25,77$, 25,31$ и 45,60$.

- 18 -

ЙАУУ / общее сопротивление воздухоносных путе,"/ достоверно снизилась на фоне С на 30,57?;, Т - на 41,62$ и '5 - на 74,89$ /р/0,05/,а Д / эффективное сопротивление/ - снизилась недосто-. верно,соответственно на 1,14%,0,65% и 6,18$. То ооть, резистентность лёгких снизилась преимущественно за счет аэродинамического компоненте.

Показатель работы дыхания / И'В/,косвенно отражающий энергозатраты организма на дыхание у больных о обргтимой брон хообструкцией достоверно снизился после ингаляции С на 26,66$, т - на 28,57/5 и Ф - на 50,38$./р ^ 0,05/. / Рио. 3./

У больных с необратимой бронхообструкцией в период обострения БА отмечалось недостоверное снижение 05В1 после инга--ляции сальбутамола на 2,4%,поело ингаляции торбуталина - на

I«98% и после ингаляции формотерола - на 4;6% / р> 0,05/. ПЕЛ достоверно уменьшилась соответственно на 17,3%,16,2% и £0,4% /р< 0,05/, а 00Л достоверно увеличился н- 8,9%,9,1% и 12,3% /р<0,05/. Вместе с том,отмечено недостоверное увеличение БАИ'для С на 3,6%, для Т на 6,4% и для Ф на 10,0% и достоверное увеличение К соответственно на 23,34%,20,35% и 29,8%. Показатель работы дыхания,при этом, достоверно увеличился -на 16,28%,18,26% и 20,68%. То есть,у больных с необратимой брон-' хообструкцией на фоне обострения бронзиальной астмы выявлено ухудшение:бронхиальной проходимости и увеличение энергозатраты организма на дыхание,что можно объяснить увеличением степени экспираторного коллапса бронхови» вследствие снижения ви-нуса их гладкой мускулатуры под действием бота-2-вдреностииу-лятора. (Шин ЛЯ, Каноев И.И. /910) УхтДж. трЬтткпуЗЗ. Ш)

Таким образом, на основании полученных данных иог.но сдел лаяь вывод, что при необратимой бронхообструкции в период обострения бронхиальной азтмы ралакспруищао дэйатвко бета-2-адрз иоетиыуляторов на гяздкуп мускулатуру бронхов сохраняется.

Рисунок 3. Динамика статических объёмов лёгких после однократных ингаляций сальбутамола,тербугалина и формотерола при обратимой и необратимой бронхообструкции.

изменение показателей в

обоатимая бг>онхообструкция

необратимая бронхообструкция

тя£ ёмкость

легких

1 Остаточный объём лёгких

С - динамика показателей посэе ингаляции сальбутамола 200 мяг. " Т- Динамика показателей после ингаляции гербугалина 250 мяг.

Ф - динамика показателей поада ингаляции формотерола 12 ниг

Тап как бропхолитическоэ действио формотерола пролонгировано, отрицательный эффект.описанный внэе, более выражен. Поэтому при проведении фармакологических проб на обратимость бронхиальной обструкции цэлесообразно пользоваться бета-2-ад-раностимуляторани наиболее короткого действия.

При сравнительном изучении влияния С,Т и 5? на гемодинамику у больных о обратимой бронхообструкцией на максимуме действия препаратов выявлено недостоверное снижение систолического артериального давления соответственно на 3,95^,0,03% и 4,03$ / р> 0,05/; недостоворноа снижение диастолического • артериального давления на 4,65/Ь; 6,99^; 5,37/5 / р>0,05/ и недостоверное уреяение ЧСС на 4,44}&; 1,92% и8,28^./р> 0,05/.

У больных о необратимой бронхиальной обструкцией на фюне обострения бронхиальной астш наблюдалось недостоверное увеличение ЛД сист. после ингаляции сальбутамоло на 3,64^,-тор-буталина на 5,56% и формотеррла -на 8,2%/р > 0,05/. Днастоли-ческоо ЛД недостоверно увеличилось соответственно па 4,36$; 3,3% и8,19% ,а ЧСС недостоверно увеличилась на 7,81$;8,СЗ# и 8,6% /р> 0,05/. По окончании действия препаратов как при обратимой,так при необратимой бропхообструкцли показатели практич чески на отличались от исходных величин.

Таким образом, после однократных ингаляций стандартная доз оальбутаыола.тербуталина и форыотерола у больных с обратимой бронхообструкцпе? в период устойчивой медикаментозной рзмиосии бронхиальной астмы наблюдалась тенденция к снижению систолического и диастолического давления и к урожешш ЧСС, тогда как у больных с необратимой бронхообструкцией на фоне обострения бронхиальной астмы наблюдалась обратная тенденция к увеличению ЛД и учацсиию ЧСС.

- ?:£ -

При анализе динамики показателей качества лизни за период курсового контролируемого лечения ингаляциями тербуталина /группаА/ и формотерола/группа Е/вшгвлоно.что количество обоа строний БА за год предшествующий лечению в группе А в среднем составило 19,02случая,в группа Б 2,0±0,3 случая на одного больного,а за год лечения,соответственно 2,0±0,1 и 1,751 0,3 случая.Средняя продолжительность ночного сна в группе А увеличилась о 4,6+0,1 часа до 5,7±0,16 часа,в группе Б с 4,25^ 0,36 часа до 7,25±0,25 часа. Общая продолжительность приступов астмы за сутки ь группе А сократилась с 31,6±0,25мин до 15,8 ± 1,16шш,а в группе Б с 43,35 - и,32шш до 4,0±2,69мин.

Таким образом,курсовое лечение ингаляциями бета-2-адре-ностимуляторов не снижает количества обострений бронхиальной астмы,но повышает качеотво лизни больных ,причем в большей степени при лечении ¿ормотеролом.

При анализе данных ежедневной пик-флоуметрии/ПЗМ/в точен нии курса лечения у всех больных выявлено достоверное увеличе ние показателя по сравнению о походной величиной в период ремиссии заболевания и снижение при обострении .

В период ремиссии максимальный прирост ПСВ и снижение суточной потребности в бета-2-адроностнмуляторах зарегистрировано в период от 15-го до 23-го дня курсового лечения.В группе А прирост ПСВ утром составил 28,0$/р<0,05/,ПСВ вечером-0,01$/р>0,и5/;в группе Б ,соответственно, 48,23$ и 16,56$ /р^О,05/.Суточная подробность в бета-2-адреностимуляторах в группе А снизилась на 23,81$,в группа Б - на 78,95$/р<0,05/, По окончании курса лечения прирост ПСВ утром в группе А был 26,91$/р£0,05/,потребность в бота-2-адроностпмуляторах снизана .на 0,02^,3 вгруппе Б,соответственно на 39,38$ и 47,37$

/р £ 0,Об/во сравнению о походной величиной.Прирост ПСВ в от-вег на ингаляция о^льбутамола в начале и в конца курса лочоиип достоверно не одичало*.

При анализе причин опикэния в'И'ективноотп кураового лп-чония торбутплпном и форчоторолон по критериям онихения ПЗВ, изменения обратимости бронхооботрукции и увеличение суточной потребчости в .бота-З-ядпоностичуляторах внязлено.чго однократная провокация бронхоспазма специйичоским аллергеном в группе А варвгиотрировзна в 12;5$,в группа В в 7,15$ случаев,о провокация бронхоспазма холодным воздухон и физической из.гру-8Е0Й е группе А в Я7,57'.в группе Б в 92,85;?, случзев.Эги причины вызывали доотозерноэ они.г.ание ПОТ и узоличоние потребности в бота-2-адроноотинуляторах на период врокоии до 7 дней Обратниооть бронхооботрукции не изменялась..-^фоктивнос.ть подле устранения причины провокации восстанавливалась боа наоно чания дополнительной терапии.

Длительная / болоо 5 дней/ провокация бронхоопазыа аллергеном, холодины воздухом п С'изчагрувкой в группо А варегиот-рироэапл в 20$_в группо Б в 14,2$ случаев. Оотрое регпиратор-но-вирусное заболевание в группо А в 30$,в группо В з 35,71$ случаев и обоотротшо хронического бронхита в группо А в 50$, в группо В в 57,14$ случаев.Перечисленные ¿акторы вшввалп достоверной ошешгаэ ПСВ и увеличение потребности в бета-2-адоаиоатпнуляторех на пориод временя от15 до 40 двой,вызывая обоотропио бронхиальной аотны.Чореэ 3-5 дней посла регистрируемого уволичонпя суточной потребности н онияшшя ПСВ наблю-долаоь "лавинообразная" реакция йа ингаляции стандартной дозы оальбутаноло» а затем, чороз 4-5 днэР. развивалось ноог!ра~, тимая броцхооботрукция. В^ективпосгь нонотзрапип терО'утэля-нои п сормотеролан вооатанавлявзлэаь нооло извначошгя дополни-

тельной терапии.которая назначалась з соответствии с клинический статусом больного. Бета-2-адрзностимуляторы при выявлении необратимой бронхообструкции отменялись.Курсовое лечение тербуталином и формотаролом возобновлялось по достинении ремиссии заболевания.

При анализе показателей гемодинамики на фоно курсового лечения тербуталином и формотеролом не выявлено достоверных изменений систолического,диаотолического артериального давлен нпя и ЧСС. Электрокардиограммы,онятые до начала курса и после его окончания не отличались друг от друга. Признаков развития гипертрофии,ишемии миокарда или нарушения ритма в процессе курсового лечения но выявлено.

При анализе динамики показателей клинических наследований крови выявлено достоверное снижение числа зозинофилов при терапии тербуталином на 39,5%/р< и,05/,при терапии формотеролом

„У

на 39,95%/р^ и,05/ через 12 недель курса. Остальные показатели изменялись недостоверно.

Анализ динамики биохимических исследований крови в периоды ремиссии бронхиальной астмы не выявил достоверных изменений печеночных и почечных проб,однако через 24 недели курса когда контрольные исследования совпали о обострением бронхиальной астмы у большинства больных,включенных в исследование отмечено достоверное увеличение среднего показателя уровня глюкозы в крови В' группе А на 13,82%, в группе Б на 8,31%,что можно объяснить увеличений!! суточной дозы бета-2-адрецоотиму-ляторов при обострении заболевания.и достоверное увеличение АлАТ и АсАТ в группе А соответственно на 26,5% и на 13,84% /р < 0,05/ ,в группе Б на -33,14% и на 36,85%/рс 0,05/,что по-видимому,связано с реакцией организма на воспаление.

При анализе динамики концентрации ионов калия в плавне крови на фоно куроового лечения тербуталином я формотеролси

достоверных изменений не выявлено.

Анализ динамики титра иммуноглобулина Е з крови при курсовом лечении выявил достоверное его снижение в группеЛ ыакси мально на 16,72% через 12 недель курса,в группе Б максимально на 50т71%,что по-видимому,связано о более продолжительным взаимодействием формотерола о бета-2-адренорвцепторами.

Побочные_ аффекты были выявлены пооле однократной ингаляции стандартной дозы оальбутамола у 44 больных "из 97наблюдо-ний/45,27%/,после ингаляции тербуталина у 47 больных/49,01%/ после ингаляции формотерола у. 48 больных /50,87%/.Из них,крат говременное першение в горле и кашель ораву после ингаляции отмечали 32 больных/32,9%/после ингаляции сальбутамола/С/, 35 больных/36,1%/ после ингаляции тербуталина/Т/ и 31 больной поело ингаляции форь;отерола/<Х'/-31,9%.Мышечную дрожь отметили соответственно 12 больных/12,37%/,10 больных/10,31%/ и 12 больных /12,37%/,повышение ЛД и сердцебисчпе -2 больных /2,06%/после Т и 3 больных /1%/ после Ф,головокружение и слабость -2 больных /2,06%/после 5.

При индивидуальном анализе выявлено, что мышечная дрожь, повышение АД,иердцебиение и головокружение пооле С и Т проявлялись через 15мин,после 5 черев 20 мин .продолжительность' побочного аффекта била после ингаляций С и Т 30-40 мин, после ингаляции 0 до 60 минут.-120 минут. Мышечная дрожь пооле йнгаляцин 6 сопровождалась тремором пальцев рук и кончика ■ ЯБыка средней степени выраженности.

Таким обрывом,побочные эффекты после ингаляций изучаемых препаратов встречались одинаково часто.Интенсивность и продолжительность пх на фоне формотерола была дротоверно большо.

- 25 -ВЫВОДЫ.

1. Пооле однократных ингаляций 200 мкг сальбутамола,250 ыкг тербуталина л 12. млг фориотерола у больных о обратимой брон-хообструкцией начало действия препаратов отмечается черев 5 минут,Максимум действия сальбутамола и тербуталина регистрируется через 30 ыин,фориотерола - через 120 мин,составляя по прирооту 0ФВ1 соответственно 16,it 2,6$,18,37 +3,7$ и 20,2+

3,63$.Продолжительность действия сальбутамола 4,62*0,3час, тербуталина 4,78 + 0,4 часа,фориотерола 10,Э±0,6 часа.

2. При курсовом лечении ингаляциями тербуталина по 250 мкг

4 раза в день ы формоторола по 12 мкг 2 раза в день в точении года пиковая скорость выдоха максимально увеличилась через 28 дней соответотвеено на 15,8*1,6$ и 43,6 ±2,5$ и колебалась в течении курса в зависимости от течения заболевания.

Величина реакции бронхов на введанио стандартной дозы бета-2-адреноотинуляторов до начала и по окончании годового курса лечения торбуталином и формотеролом достоверно не отличалась.

3. Качество яизна больных на фоне лечения формотеролом выше чем при лечении тербуталином.о чем свидетельствует достоверно большее сокращение суточной потребности в ингаляциях бета-2-адреностиыулятсров/ссотв9татвенно на 78,9511,3$ и 26,19± 1,6%/я увеличение продолжительности ночного она /на 67,761 0,6$ и на 36.95Í 0,5$/.

4. На ¡Jone курсозого лечения тербуталином концентрация'иммуноглобулина Е в крови снизилась в среднем на 13,21 0,6$/р<0,05. т'огда как на 4она лечения формотеролом на 36,7 + 5,0^/р<0,05/, что .возможно,обусловлено более продолжительнет взаимодействием йориоторола о бета-2-адреиороцептораыя.

- 26 -

5. В первые 3-5 дней обострения бронхиальной астмы выявлено изменение реакции бронхов на введение бета-2-адреностнмулятор ров.выранагоцееся в сокращении времени начала.максимума и продолжительности бронхолитического действия препаратов более чем на 50% и резком увеличении бронхиальной проходимости болво, чем на 25% от исходной величины.

6. У больных с необратимой бронхообструкцией на фоне обострения бронхиальной астмы на максимуме действия сальбутамола, тер-буталина и формотерола отмечалось достоверное увеличение остаточного объёма лёгких и их резистентности, что доказывает их релаксирующео влияние на гладкую мускулатуру бронхов,несмотря на отсутсвио бронхолиьического еффекта и обуславливает отрицательное действие на вентиляционную функцию лёгких.

7.После ингаляций сальбутамола,тербуталина и формотерола характерные побочные зффекты наблюдались одинаково часто.Интенсивность и продолжительность их на фоне лечения форнотеролом досг-товерно больше /р<0,05/.Токсическое действие препаратов на -сердечно-сосудистую систему.функцию печени,почек,кроветворение и гомеостаз не выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. I. Формотерол является пролонгированным бета-2-адреностиму-лятором,приём которого по 12 мкг в ингаляциях черев 12 часов обеспечивает контроль бронхоспазма в течении суток, включав ночные часы.Рекомендуется больным с лёгкие и сред-нетяЕелыы течением бронхиальной кстыы в виде монотерапии , при обратимой бронхсобструкцип.Нзибояоз эффективен у больн ннх о аллергической и- ночной аотной.

■ - 27 -

2?Шормотзрод и другио препарат группы бота-2-адрэносгаму-ляторов нельзя принанять при обострении бронхиальной астмы,особенно у_ больных о эмфизеной лёгних.так как это вн-' зывает увеличение остаточного объёма лёгких,ухудшает венги-ляцнонную функции и может быть причиной астматического ета-туоа.

3,Отрицательное влияние на механику дыхания при необратиной бронхообструкции на фоне обострения бронхиальной астмы болоа вырезано при применении пролонгированного формотерола,по-огому фармакологические пробы на обратимость бронхообструкц цин следует проводить о препаратами короткого действия.

4.Критерием обострения бронхиальной гатмн можно считать на-личг.о изменённой "лавинообразной" реакции на взвдение стандартной разавей дозы бот -2-адрвиостимулятора,которую можно вняв.Ч'Х-ь при 2-х часовой иониторирзвзшш динамики 0331,

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1, Особенности фармакодинамини длительного применения бета-2-адре^оегимулятсров. Тезисы докладов 15-ой конференции по клинической фармакологии о иеядународным участием.

Июнь ,19Ь0,зтр ИВ.

2, Влияние гэиссорбцки на состояние бронхиальной проходииоз-ти у больных бронхиол! .".ой аотиой.Б оогвт.с Л.Н.Гаврилзнно, В.Л.Антоновекнм.Материалн научно-практической конференции "Акгузлышэ' вопросы клинической фармакологии ВПШШП- Ш

СССР".1989,0.78-00.

3, БезкмодеЯствнэ бронхораошпряющих оредзгв.В созвт.с А.С. Нувьминпм,А.П.Цсй.З.й.Казьминым. Тэвисы докладов 15-ой конференции, по клиничоокой фармакологии з международно учаа-гнем.Волгоград,июнь 1990,а .706.

-284, Ивыенение реакции бронхов при длительном лечении бета--

2-а дренов тину ля торами. В ооавт. о А.Н»ЦоЯ,Е.В.Титово{1, М.С.Га^уровнм. Тд8Ион докладов•2-го Всесоюзного конгресса по болевняы органов днханпя.Челябннок.оэнтябрь 1991, 0.256.

Зак,556р.Тир.100.Тип."Знаяиэ"