Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Комбинированное применение дреностимуляторов и антагонистов кальция в лечении больных бронхиальной астмой

Р Г Б ОД

На правах рукописи

2 1 АВГ 1995 УДК 616.248-085: 615.217.24

ГАДЖИЕВА Тутубнче Абдурахмановаа

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДРЕНОСТИМУЛЯТОРОВ И АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

(14.00.05 - внутренние болезни)

Автореферат диссертации на соискание ученной степени кандидата ыедицннских наук.

Махачкала 1995

/2' /Г / * £ 0

Работа выполнена в дагестанском Государственном ордена Дружбы народов'медицинском институте ■ -

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

' Д.8. Швраев Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор.

Академик Международной и Нькнйоркской Академий наук,вице-президент НАВД.члек--корреспондент Петровской АНИ,Лауреат *".' Государственной премии СССР по науке, Заслугенный деятель науки РФ и РД, Заслуженный врач РД И. А. Шашв

к. и. н., ааслукенный врач РД, главный врач линейной больницы порта А. К. Гусейнов

Вадущ&я организация: Российский Государственный медицинский .

университет им. Е И. Пирогова

Защита диссертации состоится "_и_:_1095 г.

в_" часов на заседании диссертационного совета

Д. 084- 72.01 Дагестанского ГосударствеЕкого медицинского института (367012, г. Махачкала. пл. Ей. Ленина, д. 1).

С диссертацией ■ можно ознакомиться в библиотеке Дагм:;-::отитута (г. Ыахачкала, ул. Алиева, д. 1).

Автореферат разослан "_"_ 1995 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор ■

ПР. Абдуллаев

ОВДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. К настоящему времени бронхиальная астма (БА) выдвинулась в число наиболее распространенных заболеваний человечества Специалисты отмечает повсеместный рост заболеваемости, случаев тяжёлого инвалидизируюцэго течения, числа смертельных исходов, недостаточную эффективность лечения /Фгдосеев Г. Б. , Чучалкн А. Г., Barnes P. J., Sears М. R. /.

В последние десятилетия в лечении больных ЕА значительное место заняли адреностимуляторы (АС). йюокая клиническая эффективность препаратов этой группы рбщеприэнана. В тоге время, лечение сопровождается большой частотой нежелательных эффектов /Сильвестров RE, Crane J..Lofdahl С. , Tattersfield А. Е. /.

Нэвые перспективы в лечении больных НА обозначились в связи с успехами в изучении метаболизма кальция/Костюк Е Г., Berridje M.L./, и внедрением в клиническую практику новой группы фармакологических средств - антагонистов ионов кальция (AK)/Middleton E.Jr/. Исследования ряда авторов свидетельствует о несомненной перспективности препаратов этой группы в лечении БА /Чучалин А. Г., Синопаль ников А. И. .Barnes P.J./.

Еместе с тем, возникает ряд новых вопросов, связанных с взаимовлиянием адреностимуляторов и АК на уровне организма, возможностью и целесообразностью комбинированного применения препаратов этих групп. Обоснованной представляется возможность использования АК для нивелирования побочного действия адреностимуляторов и взаимного потенцирования положительных клинических эффектов.

Цель исследования: изучение клинико-фармакологических возможностей и оценка клинической эффективности комбинированного применения адреностимуляторов и АК в лечении больных Ей

Задачи исследования:

1. Исследовать взаимодействие адреностимуляторов и АК in vitro на клеточной модели эозинофилов.

2. Исследовать непосредственное влияние комбинированного применения бета-2 адренос^шудяторов и АК на клиническое состояние и показатели ад у больных БА. .

3. Оценить клиническую эффективность продолжительной ( 4 недели ) комбинированной терапии бета-2 адреностимудятораыи и АН на клиническое состояние и показатели 2ВД у больных БА.

4. Исследовать влияние длительной комбинированной терапии бета-2 адреностимулятораш и АК на состояние бронхиальной реактивности у больных БА.

Научная новизна.

1. На клеточной модели ФАТ - индуциоо?:.-:не.,-- активации эозинофилов . показано, что АК» карал«*,- i л нифедкпин, в определённой диапозоне концентраций вызывает; дозогазисимое ингибирование процесса активации эозинофилов.

2. Показано; что изолированное применение адреналина и иаопротеренола в широком диапозоне концентраций не оказывает значимого влияния на процесс ФАТ-индуцированной активации эозинофилов. "

а В исследованиях in vitro на клеточной модели ФАТ -индуцированной активации эозинофилов показано, что при кои5инироваяном применении нифедипина и иаопротеренола наблюдается оинергичеокий эффект. В присутствии нифедипина ярко проявилось ингибирувдее влияние иаопротеренола на ФАТ-индуцированкуп активации эозинофилов. Аналогичное свойство обнаружено и для пары верапамил - изопротеренол.

4. Показано. что однократный приём комбинации нифедипина и фенотерола и, получаемые при атом клинико-спирографические результаты, не отличаются существенно от эффектов, получаемых при изолированном приёме фенотерола. Однократный прием нифедипина не оказывает существенное влияние ва клиническое состояние, показатели {ВД и кривой поток-обьбм у обследованных больных.

6. ¡Ькававо, что длительная (4 недели) терапия нифедипкном оказывает значительное влияние ва больных ВА. Клиническая эффективность подтверждается, как субъективной оценкой сашх пациентов, так и многофакторным клиническим анализом. Комбинированная терапия нифедипином и фенотеролом более эффективна, чем лечение каждым из препаратов в отдельности. Лечение более эффективно у больных атонической ЕЛ.

6. Наказано, что продолжительный прийм нифедипина оказывает значительное влияние на адренергическую реакгшзоеть бронхов. Прямым подтверждением снижения адренореактивности явились результаты ингаляционно-провокационных тестов. В плане влияния на бронхиальную реактивность комбинация препаратов нифедипин - фенотерол оказалась более эффективной, чем терапия каждым из препаратов в отдельности.

Практическая значимость. Проведена комплексная оценка г .¡.Активности лечения обострений бронхиальной астмы длительной ксх"£и:::;ро2аннсй. не менее 4 недель. терапией адреностимуляторами к АГ-:, определенные преимуирства перед известными

г-^-Т'СЛЗ-'Л!. в исследованиях применён новый метод оценки ¿^отягности препаратов - глияниа на Ш - индуцированную метизация зоскнофилоз in vitro. Проведено изучение влияния коьйкнацки адреноотюиудяторов и АК на состояние адренергич&ской реактизности бронхов.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены ;; оссулдены на объединённой научно-практической конференция сотрудников кафедры внутренних болеаней N1 ДГМИ, сотрудников кафедры внутренних болеаней N4 ДГШ, сотрудников кафедры внутренних болеаней педиатрического и стоматологического факультетов ДГЩ, отделения терапии городской муниципальной больницы N2 (Махачкала,декабрь 1994 г.), на заседании научного общества терапевтов г. Махачкалы (май, 1995 г.)

It/оликацяи: по теме . диссертации опубли-с: 6 ячучкых работ.

Обьём и структура работы: Диссертация излоиена на 123 страницах машинописи и состоит из введения, 6 глаз,заключения, ъ^одов и библиографического указателя. Иллюстрационный ьатериал представлен 23 таблицами, 5 графиками и 1 рисунком. Список литературы состоит из 221 источников, из них 75

. - Б -

отечественных я 146 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Дня решения поставленных Бадач обследовало 110 больных БД. поступивших в терапевтическое отделение линейной больницы порта и в терапевтическое отделение муниципальной больницы N2, ТЮ N2 г. Махачкалы в 1990-1993 гг. № них 38 больных страдали атонической бронхиальной астмой, у 72 бал диагностирован инфекционно-вависимый вариант ааболевания. Диагноз ставился на основании клинико-патогенетической классификации, предложенной А. Д. Адо и П. к. Булатовым в i960 г и, наведшей свод дальнейшее развитие в классификации Г. В. Федосеева

Всем больным проводилось общэкхинячесное я аллергологическое обследование, включающее лабораторные и инструментальные методы с заполнением специальных историй болезни. Объектом специальной прогреми* исследования явились эоаинофилы периферической крови, прияимапще непосредственное участие в патогенезе ааболевания.

Исследование влияния AR, адреностимуляторов, а талхе их комбинации на процесс ФАТ-индуцированной активации эозинофилов проведено в лаборатории иммунодиагностики и гормональной регуляции ВИИ пульмонологии MB России (г. Москва) у 12 больных атонической НА в стадии обострения. Группу контроля составили 20 здоровых доноров. М-индуцироваяная активадая эовинофдов in vitro сопровождается уменьшением плотности клеток, а также усилением экспрессии и аффинитета FoTP (Fo гамма рецепторов) на этих клетках /Winqvist D. О. /. Анализ Fo-рецепторной функции производился оо связыванию фиюреет^ин-мечавого лиганда - IgG

на проточном цитофлюрнметре; У всех больных получаля взвесь эозинофилов путём наслаивания на градиент фикол-гипак. Пэсле центрифугирования осадок наслаивали на ступенчатый градиент перколла между плотностями 1,085, 1.090, 1.095, 1.105. Затем к эозинофилам с "нормальной" плотностью (фракции 3-4) добавляли активатор - ФАТ в финальной концентрации 10Е-11-ЮЕ-6М и модифицирующие агенты: нифедишш, верапамила гидрохлорид, изопреналин и адреналин. Затем в опытные порции добавляли ДО человека и флюореоцирувдий краситель пропидий-иодид.' Анализировали - пробы, на проточным цитофдюориметре РасБоап (ВесЪоп-Шоктгоп.США), настроенном на "окно*1 жизнеспособных эозинофилов.

Специальная программа также включала исследование исходных функциональных показателей внешнего дыхания (Щ0 и оценку динамики этих показателей под влиянием применяемых методов терапии - однократного приёма препаратов и 4-х недельного курсового назначения нифедишша, фенотерола и их комбинации. В программу исследования было также включено изучение влияния указанных фармакологических средств на состояние бронхиальной реактивности. Исследование ФВД проводилось на компьютерном схшроанализаторе СГНРОСИИ1 СГЬБООО (ЗРШЭЗНТ БР-БООО) фирмы ШИША, Япония. Аппарат позволял, получать как спирометрические кривые, ; так и кривые поток-обьём. Все расчёты, в том числе и определение должных величин, производились микрокомпьютером. Исследование йиЭДпроводилось в соответствии с имеющимися методическими разработками по данному вопросу /Канаев а И. /. ' Дяяоценки бронхиальной реактивности применялся ингаляционно-провокационный тест о блокагором бета-

адренергичесгак рецепторов обзиданом. Тест проводился по методике, разработанной А. Г. Чучалиным о соавторами.

Вначале больному определялись исходные показатели ©Д, Затем обследуемый получал ингаляцию стандартного раствора обзидана (Б мг в Б мл растворителя ) в течении трёх минут. Ингаляция проводилась при помощи ультразвукового ингалятора марки 1Б1-1. распыляющего за три минуты ингаляции 1,5 мл раствора. После пяти-десятиминутного интервала сшфографическое исследование повторялось. При отсутствии изменений ®ВД давалась следующая ингаляция обзидана в течении трвх минут в той лв концентрации, после чего вновь определялись показатели вВД Доводилось 7-8 ингаляций обзидана. Общая доза, ингалируемого обзидана достигала 5-6 мг. Учитывалось обще^ количество введённого в дыхательные пути препарата исходя ив того, что 8а одну минуту на ультразвуковом ингаляторе расходуется 0.6-0,6 мг вещества. Снижение показателей бронхиальной проходимости -на 20-252 по отношению к ясходнш данным расценивалось как гиперреактивЕость бронхов.

Расчёты производимых параметров производились с помощью микрокалькулятора "Электровика МЕ-51". Дэстоверность различных одноимённых показателей вычислялась по формулам параметрической вариационной статистики с использованием Ь-кригерии Стыщента /Королт В.С., Исаев И.Д./. . ^

- 8 -

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исследование адреностимуляторов, антагонистов кальция

и их комбинации на ФАТ-индуцированную активации эозинофилов in

>

■ vitro. ■

Изучение механизмов взаимодействия t адреностимуляторов и антагонистов кальция in vivo имеет определенные трудности. Неизбежно возникает взаимодействие изучаемых лекарственных средств с эндогенными гормонами, наложение аффектов различных препаратов. В таких случаях исследования in vitro является часть» общей оценки. Исследования in vitro проведены на клеточной мэдели ФАТ-индуцированной активации эозинофилов у 12 больных ВА. Группу контроля составили 20 здоровых доноров.

Использование эозинофилов в качестве модельной системы для изучения комбинированного действия адреностимуляторов и АК позволило выявить ряд существенных эффектов. Наиболее значимым является тот факт, что нифедипин и верапамил в диапозоне концентраций от 10Е-8 до 10Е -511 при постоянной концентрации ФАТ 1 ЮЕ -7 выпивали, дозозависимое ингибирование активации эозинофилов. Эоаинофилы, как известно, играет важную роль в реализации клеточных механизмов патогенеза БА, в формировании, воспалительного ответа слизистой оболочки бронхов /Durham S.R., Barnes P. J. /. В этой связи, ингибирование процесса активации эозинофилов АК является крайне важным, т. к. демонстрирует возможные механизмы клеточного и субклеточного действия препаратов данной группа

фи комбинированном использования АК /верапамила и нифедипина/ я адреностимуляторов /адреналина и изопреналина/ продемонстрирован , синергический эффект. Адреностиыулятор

нзопреналин в суболтимальной дозе (5 10Е-9И) потенцярозал икгибирупзе'е действие АК -нифедипина и вераламилз. Изолированное применение адреностиыуляторов. адреналина и иэопреналина, в широком диапозоне концентраций не оказало значимого влияния на процесс активации эозинофилов. Данные представлены на графике N1

ФАТ-индуцироваиная активация Зо Синергизм Са-блохаторов и изолреналина

иифедигах 5x10-9 И

герелшкл 5*10-7 М

юктроль

¿Г/ПТС

-в . -5.-4 -з:

■¡ойкаогрекапик], к____

Гра$ик К1

Ш данным опытов с синергическим действием можно бьио предположить., что функция ввопреталина заклвчается в запуске генерации внутриклеточного циклического аденозинмонофссфата (цА1©). В связи о этим, представлялось логичным проверить роль этого внутриклеточного медиатора, стимулируя его продукцию б обход бета-рецепторов с пошзфю фороколиаа или Слокируя его распад теофиллиноы. Ланные представлены на рисунке "1

Нифедипин блокирует активацию Эо Модуляция цАМФ-повышающими агентами

контроль

+ Нифедипин 1 мкМ

+ Изопреналин I ыМ + Форсколик 1 ыкМ + Теофиллин 0.01 шсМ

+ Нифедипин 0.5 нМ

+ Изопрвналих 1 ыМ + Форсколин 1 мкМ + Теофкллнн 0.01 хкЫ

НО

160 аг/птс

Рисунок N1

Как видно на представленных на рисунке N1 материалов, аифедипин в концентрации 0,5 нМ не оказал существенного влияния на МТ-индуцированную активацию зоэинофилов. Степень активации ке идала статистически достоверных различий в сравнении с контролен. Добавление . ж к нифедкпину изопрёналина в концентрации Ш! приводило к резкому статистически Достоверно!,¡у /Р<0,05/ снижении Ш- индуцированной активации эозинофиюв. В токе время, если использовалась комбинация нифздипин-форсксшш /концентрация форсколиза 1мкЫ/,то степень £АТ-индуцированной атаквации зозиаофилоз оказалась сравнитей с контрольными показателями и таковыми для нифедишша. Если в среду добавляли комбинацию нифедипин /0,6 ны/ -теофилдкн /0,01икЫ/,то результат акгивации эозннофилов оказался сходным. Таким образом, только в

- и -

присутствии нифедипина /0,5 нМ/ изопреналин оказался споеобньы существенно' подавлять механизм активации зозинофилов. Ни форсколин /1мкМ/,ки теофкллин /0,01мШ/ в проведённых исследованиях такими свойствами не обладали.

Таким образом, показано,что АК, нифедипин и верааамил, оказывают значительное влияние на адренергическую активность изопротеренола. В присутствии АК ярко проявлялось ингибирупцее влияние изопротеренола на ФАТ-индуцированную активацию эозинофилов. Возможно, это является результатом повышения чувствительности адренергических рецепторов под влиянием АК.

Влияние терапии нифедипином, фенотеролом и комбинацией обоих препаратов на показатели функции внешнего дыхания и бронхиальную гиперреактивность у больных ЕА (по результатам острых фармакологических проб)

Основываясь на результатах исследований, проведённых.in vitro, были проведены клинико-физиологических исследования с применением адре ностиыуляторов, АК и их комбинации у больных ЕА.

Влияние однократного приёма нифедипина на показатели '2ЗД исследоЕано у 62 больных ЕА лёгкого и среднетяивлого течения в фазе обострения. 18 больных страдали атонической ЕА,у 44 дкагностирован инфекционяо-вавискшй вариант заболевание.

Как видно ив предстввзевных в табдир; N1 катеришззв непосредственные эффекты нифедгапша в дозе 20 ыг. оказались незначительными. Ни по одному ив показателей не были получены достоверные различия по сравнению с исходными (Р>0,05). Хотя персональный анализ показывает,что в "отдельных случаях приём

нифедипина сопровождался значимым увеличение^ отдельных показателей,таких как ОФВ в 1 сек./колебания составляли от-3% до 72 /.

Таблица 1. Влияние однократного применения нифедипина на показатели ЯШД у больных. ВА /п-62;М +т/.

1 ...... I Показатели • —I—...... ■■■■ | Исходно | 1 1 1 Фрез 30 мин. после приёма | нифедипина сублингвально |

|1.«£ВЛ 1 1 | 3,24 ± 0,16 | 3.39 ±0,22 |

I X к ДОЛЖНЫМ | 83,0; :0.1 | 86.9 ±8.1 I

¡2.0® в 1 сек. | 1,78 ±0,13 | 1,86 ±0.16' |

| Ъ, к должным 1 61,7-4,8 | 64,5 ±6.4 |

13. ШС выдоха | 2,98 ±0,1 | 3,08 ±0.14 |

| % к должным 1 62,1 ±3,9 | 53.9 ±4.6 |

|4. П75 1 2,4 ±0,12 | 2.6 ±0.15 |

| 7. к должным | 49.2 -4,1 |. 53,3 ±4.8 I

|5. ШО 1 1,87 ±0.2 | 1,94 ±0.12 |

| Ж к ДОЛЖНЫМ ' {1 41,2 ±3,6 | . 42,8 ±3,9 |

16. П25 1 0.94 ±0,09 | 1,02 ±0.06 |

1 ■ 2 к должным 1 | 31, Б • ±3.1 | 1 34,2 ±4.2 | 1

Учитывая неоднородный . ■ характер ответов на приём нлфздшшна.был предпринят более детальный анализ по отдельным классификационным группам, а также с учётом таких признаков, как пол,возраст, характер и длительность заболевания. Однако и в данном случае однократный приём нифедипина не оказал

- 13 -

существенного влияния на .исследуемые параметры. ®Д.

Судя по представленным в литературе данным, яифедипин.при отсутствии значимых самостоятельных бронхолитических эффектов, оказывает синергическое потенцирующее влияние на бронхолнтнческие аффекты адреностимудяторов /Svedmyr К.,Lever A. M. .Lofdahl С. G. /. Дга более детального научения, этого вопроса было обследовано 62 больных БД. Фенотерол в дозе 0.4 мг ингаляционно оказал значительное влияние на исследуемые показатели <ЗЩ. При приёме в комбинации с ннфедигошоы также чётко прослеживаются бронхолитические эффекты фенотерола. Вместе с тем, были обнаружены ряд особенностей, которые, предположительно,можно было бы связать с одновременным приемом нифедипина 'в дозе 20 мг сублингвальво. В первую очередь,это касается таких параметров, как пиковая объёмная скорость выдоха - ЮС выдоха, поток-обьём на уровне средних бронхов /ИБО/, где прирост показателей при комбинированном приёме окааадся более значительным и на 3-5% превышал результаты, полученные при изолированном приёме фенотерола. Однако,эти различия были также статистически недостоверны (Р>0,05).

Для более полной оценки клинических эффектов нифедипина у »

больных БА было предпринято исследование влияния препарата на состояние бронхиальной реактивности (БР).

Группу исследуемых составили -48 больных БА с лёгким течением заболевания. Ери этом исходные показатели ФВД у этих больных в среднем незначительно отличались от нормы. Атоническая БА была диагностирована у 20 больных, янфекциошю-зависишя у 28. Следует отметить,что на первом этапе работы изучались различные .показатели бронхиальной.

проходиыости и их изменение в ответ на ингаляции возрастаниях доз блокатора бета-адренергических рецепторов обзидана. Проведенный корреляционный анализ показал Наибольшую информативность показателя 0® в 1 сек. Коэффициент корреляции мееду дозой обзидана и Ш5 составил - 0,17. Коэффициент корреляции между дозой обзидана и ОЗВ1 был достоверно выше и равнялся - 0,38 /Р<0,05/. .

Исходный показатель . реактивности ь целом по группе составил 2,3 + 1,12. Повторное исследование Б? после приёма нифедипина выявило тенденцию к снижению реактивности, что проявилось в увеличении пороговой Дозы обзидана (2,98 i 1,16), хотя различия с исходными данными оказались статистически недостоверными (Р>0,06). Таким образом, результаты проведённых исследований свидетельствуют, что однократный приём нифедипина ни самостоятельно, ни в комбинации с фенотеролом, не оказывает существенного влияния на статус больных бронхиальной астмой.

Клиническая эффективность 4-х недельной гсл^инированной терапии фенотеролом и нифедипином больных Бк.

Согласно имеющимся литературным данным АК, и в частности нифедипин, оказывает более значимое влияние на больных БА, чей однок, -ный щмгём /Шзшлинина Т.Н./. В свете изложенного, представляло интерес исследование не только собственной клинической эффективности АК при длительном назначении, но и оценка взаимовлияния АК и адреностимуляторов при их комбинированном назначении.

Было обследовано 62 больных БА лёгкого и среднетяжалого течения. У всех больных отмечались признаки обострения

заболевания. ,

Дгя анализа еубьешшной оценки больными эффективности проведанного лечения было предпринято анкетирование больных. Оценка эффективности результатов лечения производилась по 3-х бальной скале. Фиксировались три показателя субъективной оценки- улучаение, ухудшение,без изменений. Даякаэ представлены з таблице N 2.

Таблица N 2. Сценка эффективности лечения паЦ^^Т!^®-

1............................... г I Шказатель | 1 группа т-------------- ------- | 2 группа г---------------- 1 3 группа |

1 1 Нифедипин 1 Фенотерол Фенотерол |

1 1 Нифедипин |

1 1 ■ I п-19 | п-20 п-23 | 1

1 I | Улучшение | 3 (422) 1 И (55%) ( 16 (59%) |

| Ухудшение | 1 (61 ) | 4 (20%) 1 (4% ) |

I Вез изменений | 10(52%) 1 б (2Б%) б (26%) '

л__________ 1.. _ 1

Как видно из представленных наиболее высокую

еуЗгектигную оценку получила комбинированна* терапия ^еястеролои и ннфеднпиноы. Почтя 70Х больших датюй грушТ^ отметили положительный результат проведённой терашта. Во второй группе з?от результат составил 5Б%, а в первой группе результат был равен 42Х. Интересно СГ^гнть.что 20% больных кз группы н г. по.г/тасвдх регулярную терапию фенотеролсм по 0,4 мг трияды з лень в течении 4-х недель янгаляционно, отаютили ухудпекие.

Кро)ж оби® клинических признаков улучшения состояния пшлись некоторые особенности, отражающие динамику отдельных

проявлений ЕА под влиянием проводимой терапии. Терапевтическое действие нифедипина проявилось в уменьшении частоты и выраженности эпизодов бронхиальной обструкции,вызванной провоцирующими факторами, в то время, как лечение фенотеролом характеризовалось сшпвнием общего числа приступов в течении суток. В тоже гремя, число больных, отмечахвдх затруднение дыхания, не только не уменьшилось, но даже возросло. Затруднение дыхания отметили и все 4 больных,у которых имело место ухудшение состояния на фоне лечения. В третьей группе, получающей одновременно фенотерол и нифедипин, больные в большинстве своём отмечали улучшение по всем учитываемым параметрам, т. е. улучшение распространялось на все признаки болезни.

Интерес представляют данные о частоте побочных аффектов проводимой терапии. За фоне терапии фенотеролом больные чаще всего отмечали появление таких эффектов как тремор (402), боли в области сердца (602). В 1-й к 3-й группах чаще имело место сердцебиение (3923, чувство «ара (21%), головныа боли (172). •

. Проведённый клинический анализ показал, что комЗшированкая терапия фенотеролом ~ и нифедипином является более предпочтительной. Однако, проведённые спирогрефические иссл&гэьания не дали соответствующего подтверляенця. Как фенотерол, так и нифедипин в комбинации с фенотеролом пщ "4-х недельной терапии вызывали улучшение показателей бронхиальной проходимости, как параметров ЗЯЁЛ, так и параметров кривой поток-обьём. Однако.детальный статистический анализ показал, что в целом по группе ни по одному из исследуемых параметров не

достигнуто достоверных различий УВД. ОБ/.

- ч-;:•, ■ ■ Я.

"V

- 17 -

У больных атопической ВА эффективность комбинированной терапии фенотерол-нифедипин оказалась более выраяенной. Даннье представлены в таблице N3.

Таблица N 3. Влияние 4-х недельной комбинированной терапии фенотеролом и комбинацией фенотерода с нифедишшом на показатели №Д У больных атопической бронхиальной аетшй/п-18,М+т/.

-,-----,-----1-;-1

веногерод I «еногерол 0,4 мг-Зр д 0,4мг- Зр д. ] Нифедипин 20 мг-Зр д n-Б | п-7

Показатели

Исходно

п-18

+

дяш>.д 3,82^0,151 3,9 - 0,18 Г 4,01 ±0,16

X к должным 94,0^2,921 96,0±6,4 1 98,7 ±4,9

0® в 1 сек 1, 9 ±0,131 2.8 ± 0.14 I 2,6 ±0,16

X к должным 64,8±2,3.| 75,0¿ 4,17 Г . 88,7±5,2 *

П макс, выдох 4,23±0,2 | 4,41 ±0,18 j 4,94 ±0,1

Z к должным 59,4±3,2| 72,4± 3,2 | 81,1 ±4,1 *

П75 3,8 ±0,16 J 3,96± 0,1 I 4,1 ±0,15

% к должным 66,6±4¿4 | o9,4± 4,7 | 71,9 ±5,2

050 2,06±0,1 | 2,36± 0,14 | 2,9 ±0,14

X к должным 42.0U, 8 1 48,1± 3,1 1 59,1 ±3,3 *

ЕЕ5 0,97±0,05| 1,02± 0,08 1 1,19-0,1

Z к должным 32,3±3,9 i 34,0± 3,4 | 39,6 ±4,1

L.

Л.

л_

* - Р<0.01- различия достоверны мваду данными, полученнь-угу на фоне приёма фенотерола и приёма комбинации препаратов.

- 18 -

После 4-х недельного лечения бшю достигнуто статистически достоверное /Р<0,01/ увеличение показателей О® в 1 сек. > П юкс вздоха, Ша Ш остальным параметрам различия оказались менее вначимыми.

Поиск возможных объяснений механизмов, реализующих наблвдаемую клиническую эффективность, связан с оценкой влияния указанных штодов лечения на состояние БР-интегральный показатель ЕА в клиническом и патофизиологическом аспектах.

Исследование влияния 4-х недельной терапии нифедишгаом, фенотеролом, а так» их комбинацией на адренергическую бронхиальную реактивность было проведено у 20 больных атонической БА преимущественно легкого и среднетяпблого течения в период полной или неполной ремиссии. На фоне проведённого лечения во всех трёх группах имела место положительная динамика показателей бронхиальной реактивности. 'Наиболее значимой она оказалась на фоне комбинированной терапии фенотеролом я нифедипином. После 4-х недельной терапии снижение реактивности оказалось статистически достоверно ЛЧ0.06/ к имело место у 85% больных. В группе больных, горчащих фе нотерол по 0.4мг трижды в день ингаляционво, результаты оказались менее значительны. Снижение показателей бронхиальной реактивности отмечено у 302 ваблсг лшихся. У 2-х больных, щжвнмапдах фенотерол в дозе 0.4мг три раза а день в течении месяца, отмечено ухудшение показателей бронхиальной реактивности.что сочеталось с ухудшением общего ооотояния. и , в дальнейшем, потребовало применения пополнительных лечебных мероприятий. Суиврныз показатели на фоне лечения снизились о 2,3*0.8 до 2.41%. 1. Однако, .различия юхду - шходшаи вначениями Ш> в на фоне

проведённой терапии оказались статистически недостоверны (Р>0,05). Данные представлены в таблице Н 4.

Таблица N 4. - Влияние 4-х недельной терапии фенотеролом, нифедипином и комбинацией обоих препаратов на состояние бронхиальной реактивности у больных атонической БА , /п- 20. М± т Л .

| Доза обзидана вызывался сшаение ОШ. на 202 1

1 ....... I | Исходный | 1 группа 1 | 2 Группа 1 1 | 3 группа |

I показатель | Нифедипин I Фенотерол | Фенотерол |

| реактивности! 20мг-Зр в д. | 0.4 мг-Зр в д. | Нифедипин |

1 1 1 в тех же дозах|

1 | п-7 1 п-6 1 п-7 |

1 I | 2,3+0,8 | | 1 4,73+1,1 „' 1 1 2,41+1,1 1 4,9 + 1,2 |

| | Р<0,05 1 | Р>0,06 > | Р<0,06 | J_____ ________ , 1

Таким образом,результаты проведённого исследования свидетельствует о том,что нифедишта оказывает значимое влияние на состояние адренергйчеекой реактивности бронхов.

Из трёх групп наблюдения наиболее демонстративные результаты получены в группе больных атонической БА,получающих комбинацию препаратов - фенотерол-няфедилин. Комбинированная терапия адреностимулятором фенотеролом и антагонистом кальция

нифедипином супэственно снизила показатели бронхиальной реактивности, в то время, как терапия каддыы из компонентов в отдельности ве позволяла добиться столь значимых результатов. В груше больных, принимавших изолированную терапию фенотеролом, отмечалась тенденция к снижению адренергической реактивности, хотя полученные результаты не являлись статистически достоверным. В тояе время, у двух больных этой группы показатели бронхиальной реактивности на фоне проводимого лечения ухудшились.

шводы.

1. In vitro комбинированное применение адреностиыулаторов и АЯ оказало синергическое ингибирушэе влияние на <1АТ-индуцированную активацию эозинофилов у больных БА.

Z. Влияние комбинированной терапии на клиническое состояние и показатели ФВД у больных БА по результатам острых фармакологических проб не отличалось существенно от результатов,получаемых при изолированном применении каждого из

этих препаратов.

3. Тигельная комбинированная терапия фенотеролом и йи^дипином является эффективным методом лечения больных БА. В частности,при атопической БА эффективность составляет 74Z и существенно превосходит результаты, получаемые при ¡кодированном применении фенотерола /эффективность 62Z/ и /з!$еэтиЕность 557J.

■ 4. Длительная /не менее 4-х недель / комбинированная терапия фенотеролом и нифедипином приводит к снижению здренергической реактивности бронхов у больных БА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕРОДЕЭДАЦИК

Использование в исследованиях in vitro в качестве модели БА эозинофилов и, полученные при этом результаты по взаимодействию адреностиьгуляторов и АК на клеточном уровне, могут явиться практической основой для дальнейших исследований в этом направлении. Результаты проведённых клинических исследований позволили рекоыевдоЕать для практического применения новую схему лечения больных БА -длительная комбинированная терапия (не менее 4-х недель) адреностимуляторами и АК. При этом могут применяться использованные в работе схемы лечения. Несомненно,полезным в практике лечения больных Е^ является использованный в работе метод оценки эффективности терапии по состоянию бронхиальной реактивности. Причём такой методический подход момет быть использован не только при применение двух описанных групп фармакологических препаратов. '

СВЕДЕНИЯ О'ВНЕДРЕНИИ

Результаты проведённых исследований, использованные при этом оды лечения и оценки его эффективности,внедрены в практическую работу врачей .линейной больницы порта и муниципальной больницы N 2 г. Махачкалы, на базе которых проводилось настоящее исследование.

ЕУБШАЦИИ Ю ГШ ДИССЕРТАЦИИ

1." Influence of nifedipine on adrenergic bronchial reactivity in asthmatics" Pneimcnologla 1 alergologla polska, 1992,60, 116. (совместно о Д.Э. Мавраевым);

2." Исследование адренергической реактивности у лиц о предастмой*' Материалы 3 национального конгресса по болезням органов дыхания, Санкт-Оэтербург, декабрь 1992, 294. (совместно с М.О. йшкаиловым, P.M. Абуевой);

3." Нифедипин модулирует адренореактивность бронхов". Материалы 3 национального конгресса по болезням органов дыхания. Санкт-Штербург, декабрь 1992, 367. (совместно с Д.Э. краевым, Р.М. Абуевой);

4.н Синергизм бета - адреномиметиков и . кальциевых антагонистов на модели активации эозинофилов in vitro", ймериалы 3 национального конгресса по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, декабрь 1992, 374. ( совместно с Ю.С. Лебединым);

5." Эффективность 4-х недельной комбинированной терапии фенотеролом и нифедлинном больных бронхиальной астмой" Материалы Б национального конгресса по заболеваниям органов дыхания, Мэсква, март 1995, 28. ( совместно с Д.Э. Мавраевым, P.M. Абуевой)

6." Влияние интала на гиперреактивность бронхов" Материалы 5 национального конгресса по заболеваниям органов дыхания, Москва, март 1996, 1206. ( совместно с . Р. М. Абуевой, И.О. Шшкашювым)

Гаджиева Тутубиче Абдурахмановна

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АДРЕНОСПШУЛЯТОРОВ И АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Редактор В.И.Чернова

Сдано ь набор 22.07.95. Подписано в печать 24.07.95. Формат 60x84 1/16. Бум. тапогр. Nil. Гарнитура литературная. Печать ротонршгт. Усл. п. л. 1.75. Уч. -изд. л. 1.75. Тираж 100. Зак. № 65.

ЛР№ 020269 от 12 ноября 1991 г.

ИПЦ Дагестанского Государственного Технического Университета 367015 г.Махачкала пр.Калииина 7С.