Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Факторы, связанные со снижением лодыжечно-плечевым индексом, у больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом. Влияние розувастатина и фенофибрата на липиды и маркеры воспаления у больных с диабетической дислипидемией

На правах рукописи

Ж

Поленова Наталья Валерьевна

ФАКТОРЫ,

СВЯЗАННЫЕ СО СНИЖЕННЫМ ЛОДЫЖЕЧНО-ПЛЕЧЕВЫМ ИНДЕКСОМ, У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2 И ПРЕДИАБЕТОМ. ВЛИЯНИЕ РОЗУВАСТАТИНА И ФЕНОФИБРАТА НАЛИПИДЫ ИМАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ДИСЛИПИДЕМИЕЙ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003479052

Работа выполнена в Лаборатории клинической кардиологии ФГУ «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины» МЗ и СР РФ.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Грацианский Николай Андреевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Панченко Елизавета Павловна

Доктор медицинских наук,

профессор Горбаченков Анатолий Алексеевич

Ведущая организация: ФГУ «Учебно-научный центр Медицинского центра

УД Президента РФ»

Защита состоится 15 октября 2009 г. на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственнный комплекс» МЗ и СР РФ (Москва, 121552, 3-я Черепковская, д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.

Автореферат разослан « » £)£( 2009 г.

V

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Полевая Татьяна Юльевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ

В настоящее время сахарный диабет по степени риска сердечно-сосудистых осложнений приравнивают к КБС (считают ее эквивалентом) [National Cholesterol Education Program, 2001].

Встречаемость окклюзирующего атеросклероза периферических артерий нижних конечностей (ОАНК) в 5-6 раз превышает таковую у лиц без сахарного диабета [Murabito J., 2002]. Причем, ускоренное развитие системного атеросклероза может проявляться раньше наступления развернутой картины сахарного диабета типа 2, на стадии предиабета (нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак) [И.Е.Чазова, В.Б. Мычка, 2007]. У больных сахарным диабетом и предиабетом окклюзирующий атеросклероз периферических артерий является не только дополнительным фактором риска ампутации нижней конечности, но также может быть маркером системного атеросклероза, включая поражения коронарных, церебральных и почечных артерий. Высокоспецифичным методом диагностики выраженного окклюзирующего атеросклероза, а также строгим независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений является низкий (< 0,9) лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) [Hirsch А.Т., 2006].

Наиболее изученными факторами, связанными с атеросклерозом артерий нижних конечностей, являются курение, возраст, артериальная гипертония и дислипидемия. Роль таких факторов, возможно связанных с ОАНК при сахарном диабете, как маркеры воспаления, (уровень С-реактивного белка (С-РБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фибриногена), показатель компенсации диабета гликированный гемоглобин (HbAlC), адипоцитокины (лептин и др.) и ряда других факторов охарактеризована недостаточно. Настоящая работа призвана оценить, какие из перечисленных факторов наиболее тесно связаны со сниженным лодыжечно-плечевым индексом у больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом.

Существенную роль в возникновении сосудистых осложнений сахарного диабета играют нарушения липидного обмена, которые обычно развиваются даже в условиях достаточно эффективного контроля гликемии, что было продемонстрировано в исследовании UKDPS [Clarke P.M., 2004]. Коррекция

дислипидемии при сахарном диабете 2 типа позволяет заметно снизить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и последующих неблагоприятных исходов [Kearney P.M., 2008].

Комплекс характерных особенностей липидного состава крови, получивший название «диабетическая дислипидемия», включает повышенную концентрацию триглицеридов, низкую концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и нормальную или несколько повышенную концентрацию общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [Krauss R.M., 2004].

Несмотря на то, что статины считаются препаратами выбора при лечении диабетической дислипидемии, применение фибратов у больных диабетом также может представлять интерес. Учитывая указанные выше особенности изменений липидного спектра при сахарном диабете с преимущественным повышением уровня триглицеридов, применение фибратов, наиболее эффективно влияющих именно на эту составляющую, представляется оправданным. Однако появление новых, более активных статинов (розувастатина), способных ощутимо повлиять как на уровень триглицеридов, так и содержание холестерина ЛПВП, способно поставить под сомнение целесообразность применения фибратов у данной категории больных. Кроме того, клиническое значение могут иметь и другие изменения, происходящие на фоне гиполипидемической терапии, в частности, содержание маркеров воспаления в крови. Известно, что гиполипидемические препараты различаются по своему влиянию на уровень маркеров воспаления [Durrington P.N., 2004].

Сравнить эффективность в отношении воздействия на липидный спектр и маркеры воспаления двух наиболее современных гиполипидемических препаратов разных фармакологических групп у данной категории больных высокого риска (сахарный диабет в сочетании с дислипидемией) стало одной из задач данной работы.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить факторы, связанные со сниженным лодыжечно-плечевым индексом у больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом.

2. Сравнить влияние розувастатина и фенофибрата на липидные и нелипидные параметры у больных сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести обследование больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом при помощи ультразвуковых, лабораторных и антропометрических методов.

2. Сравнить полученные данные в группах с нормальным и сниженным ЛПИ.

3. Оценить при помощи методов статистического анализа, какие из исследуемых параметров наиболее тесно связаны с выявлением окклюзирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (сниженным ЛПИ).

4. Оценить встречаемость различных нарушений липидного спектра у больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом.

5. Провести рандомизированное исследование оригинальных препаратов разных классов, влияющих на уровни липидов, у больных с сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП.

6. Сравнить изменения в липидном спектре, уровнях маркеров воспаления и гемостаза, а также функцию эндотелия при краткосрочном (3 мес.) применении розувастатина в начальной дозе 10 мг и фенофибрата в стандартной дозе 200 мг у больных сахарным диабетом 2 типа и сниженным уровнем холестерина ЛПВП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

A. Впервые произведен комплексный анализ факторов, связанных со сниженным лодыжечно-плечевым индексом (включая современные маркеры воспаления), как у больных с уже выявленным диабетом, так и предиабетом (нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак).

Б. Впервые показана связь между сниженным ЛПИ и индексом массы тела, а также повышенным уровнем лейкоцитов.

B. Впервые у больных сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП в рандомизированном исследовании произведено сравнение эффективности двух оригинальных препаратов разных гиполипидемических групп: розувастатина и фенофибрата.

Г. Получены данные об изменениях не только уровней липидов, но и маркеров воспаления, показателей гемостаза, функции эндотелия у больных сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП при применении розувастатина и фенофибрата.

Внедрение в практику полученных результатов: результаты внедрены в практику на базе консультативно-дииагностического центра, а также I и 2 кардиологических отделений 29 ГКБ им. Н.Э. Баумана и Лаборатории клинической кардиологии ФГУ «НИИ ФХМ» МЗ и CP РФ.

Апробация диссертации: состоялась 3 июня 2009 года в Лаборатории клинической кардиологии ФГУ «НИИ Физико-химической медицины» МЗ и CP РФ (председатель - д.м.н., профессор, ведущий научный ФГУ Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины, М.Г. Бубнова). Диссертация рекомендована к защите.

Публикации: 6 публикаций по теме диссертационной работы. Результаты доложены в виде постерных сообщений на 14-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2005 году, конгрессах Европейского общества сердечнососудистой профилактики и реабилитации в 2008 и 2009 году, а также в виде устных сообщений на конференциях НИИ ФХМ МЗ и CP РФ в 2007, 2008, 2009 годах и на ежегодной конференции ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и CP РФ в 2008 году.

Объем и структура диссертации: изложена на У /1? страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (содержит /источников отечественных и зарубежных авторов). Содержит таблиц и рисунков.

ПАЦИЕНТЫ

I. Больные с сахарным диабетом типа 2 и предиабетом

В исследование включались больные с сахарным диабетом типа 2, нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак.

Диагноз ставился на основании критериев ВОЗ (Report of a WHO Consultation, 1999). При наличии одного из следующих критериев: случайно выявленная гликемия плазмы крови свыше 11,1 ммоль/л, гликемия натощак свыше 7,0 ммоль/л, гликемия спустя 2 часа нагрузки глюкозой (75г) свыше 11,1ммоль/л, применение пероральных гипогликемических препаратов или инсулина.

Диагноз нарушенной толерантности к глюкозе ставился на основании орального глюкозотолерантного теста при уровне глюкозы после нагрузки менее 11,1 ммоль и значениях глюкозы натощак от 7,0 до 11,1 ммоль/л.

Диагноз нарушенной гликемии натощак был установлен у больных с отрицательным глкжозотолерантным тестом, но уровнем глюкозы натощак от 7,0 до 11,1 ммоль/л.

II. Больные с сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП

В рандомизированное исследование по сравнению розувастатина и фенофибрата включались больные с сахарным диабетом типа 2 (критерии диагностики СД см. выше) не старше 75 лег и сниженным уровнем холестерина ЛПВП <1,0 ммоль/л (для мужчин) или <1,2 ммоль/л (для женщин).

Не включались больные: с острым коронарным синдромом в предшествующие 3 месяца или предстоящей операцией АКШ; с недавно (в течение 6-и месяцев) перенесенным гепатитом, и/или повышением печеночных ферментов (ACT, АЛТ) > 3-х верхних пределов нормы; с постоянной формой фибрилляции предсердий; с наличием в анамнезе мышечных болей, в том числе, сопровождавшихся повышением активности КФК.

Совет о диете Фенофнбрат 200 мг

Лень О

I

Визит I Скрининг

День 30

День 60

I

ВджгЗ

День 90

I

Визит 2

Рандомизация Мониторинг побочных эффекта*

Исходное обследование

День >20

!

Визит 5

Финал

Повторное обследование

Рисунок 1. Схема рандомизированного исследования по сравнению эффектов розувастатина и фенофибрата у больных сахарным диабетом типа 2 и сниженным холестерином ЛПВП.

В течение 4-х недель после получения совета о диете и в дальнейшем больные соблюдали низкохолестериновую диету на основе заключения Экспертного комитета ВНОК (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза 2004). По истечение 4-х недель в ходе 2-го визита производилась рандомизация в группу приема розувастатина 10 мг или микронизированного фенофибрата 200 мг. Всего было запланировано 5 визитов. Во время каждого визита фиксировались жалобы, артериальное давление и частота пульса, снималась ЭКГ, оценивались антропометрические показатели. На 2-м визите и после 3-х месяцев приема препарата повторно определялись показатели липидного спектра, антропометрические показатели (ИМТ, вес, окружность талии), результаты общего и биохимического анализов крови, уровни липидов и маркеров воспаления (ИЛ-6, С-РБ), а также функция эндотелия при помощи ультразвуковой пробы с реактивной гиперемией. Кроме того, на каждом визите определяли уровни ферментов (ACT, AJIT, КФК) в качестве маркеров безопасности приема гиполипидемических препаратов.

Включение больных в исследование осуществлялось на базе кардиологических и терапевтических отделений, а также консультативно-диагностического центра городской клинической больницы №29 им. Н.Э.Баумана с 01.02.05 по 01.09.07.

МЕТОДЫ

Взятие крови осуществлялось из вены предплечья в количестве 10 мл с помощью системы" Vacutainer "(BD Vacutainer Systems) или "Vacuette" (Grainer bio-one). После образования сгустка кровь центрифугировалась при 3000 оборотов в минуту в течение 15 минут. Полученная сыворотка в количестве 10 мл замораживалась при температуре -70 °С.

Определение показателей липидного спектра, уровня пикированного гемоглобина, а также биохимический и клинический анализы крови производилось в клинической лаборатории ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана. Оценка уровней инсулина, лептина, С-реактивного белка, ИЛ-6, а также показателей гемостаза была осуществлена в лаборатории иммунологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса.

Оральный глюкозотолерантный тест проводился у всех больных с уровнем глюкозы натощак свыше 7,0 ммоль/л, но менее 11,0 ммоль/л. Тест осуществлялся по стандартной методике с определением глюкозы крови натощак и спустя 2 часа после приема 75 г глюкозы, растворенной в 2S0 мл воды.

Уровни общего холестерина, триглицеридов и ХС липопротеидов высокой плотности определяли стандартными ферментативными методами. Уровень ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда. Не-ЛПВП ХС рассчитывался по формуле (Не-ЛПВП ХС = ОХ, ммоль - ХС ЛПВП, ммоль). Коэффициент атерогенносги (КА) рассчитывали по формуле Климова, 1977 г (КА = Не-ЛПВП ХС, ммоль/л / ХС ЛПВП, ммоль/л).

Определение концентрации пикированного гемоглобина производилось на приборе Nyco-Card Reader II методом обратного аффинного анализа.

Концентрация фибриногена определялась методом Клаусса с использованием набора Recam «фибриноген-тест» на аппарате Biomatic В-100 (Швейцария).

Уровень ИЛ-6 определялся в сыворотке при помощи фермент-связанного иммуносорбента Human IL-6 ELISA BMS2I3/2 (Австрия).

Содержание С-реактивного белка натощак в сыворотке крови определялось иммунотурбидиметрическим методом с использованием набора «CRP (Latex) HS COBAS» фирмы «Roche Diagnostics» (Швейцария).

Иммуноферментным методом, используя коммерческие наборы, натощак в сыворотке крови определяли уровни лептина и инсулина (Leptin ELISA, Insulin ELISA «DBC», Канада).

Признаки сгенотического поражения периферических артерий оценивались по данным ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) нижних конечностей с измерением лодыжечно-плечевого индекса. Исследование проводилось на аппарате "АНГИОДИН" с программным обеспечением WinPatientExpeit и Doppler Diagnostics экстракраниальными линейными датчиками 4 и 8 МГц в постоянноволновом режиме.

Отношение АД, измеренного на плече, к АД, измеренному на лодыжке, лодыжечно-плечевой индекс, служило диагностическим признаком гемодинамически значимого стеноза артерий нижних конечностей при значении последнего <0,9 [Hirsh, 2001].

Проба с реактивной гиперемией проводилась на правой верхней конечности с нижним наложением окклюзионной манжеты. Непрерывная регистрация УЗ-изображения и показателей кровотока в плечевой артерии производились с помощью аппарата VIVID-7. Постобработка производилась с расчетом диаметра и пиковой систолической скорости кровотока до и после компрессии. Компрессия плеча манжеткой производилась на 50 мм рт. ст. выше исходного систолического артериального давления в течение 5 мин. Повторное определение диаметра артерии осуществлялось через 90 сек., скорости кровотока- через 15 сек. после прекращения компрессии.

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакетов программ SPSS 10.0 и 13.0., а также Matlab 7.8.

Распределение ряда показателей отличалось от нормального, в связи с чем использовались методы как параметрической, так и непараметрической статистики. Сравнение непрерывных величин проводилось при помощи рангового U-критерия Манна-Уитни. Сравнение дискретных величин проводилось с использованием критерия х2 с коррекцией непрерывности по Йетсу. Если число случаев в одной из сравниваемых групп было менее 5, использовался двусторонний критерий Фишера (F-критерий). При анализе повторных измерений количественных признаков использовались критерии Мак-Нимара и Фридмана.

Для выявления связи между количественными признаками использовались коэффициенты корреляции Спирмена и Пирсона.

Для выявления факторов, связанных со сниженным ЛПИ применялся метод логистической и линейной регрессии. Изучаемые факторы включались в анализ в дискретном виде. В многофакторный анализ изучаемый показатель попадал в том случае, если в однофакторном анализе значение р для него было меньше 0,1.

Статистически значимыми различиями считали различия при величинах двустороннего р<0,05.

Взаимоотношение между наличием факторов риска и/или лабораторных показателей, а также различных их сочетаний и вероятностью выявления сниженного ЛПИ определялось при помощи следующих величин:

1. Чувствительность - доля больных с наличием фактора риска среди больных со сниженным ЛПИ;

2. Специфичность - доля больных без фактора риска среди больных с нормальным ЛПИ;

3. Прогностическая ценность положительного результата - вероятность выявления сниженного ЛПИ при наличии фактора риска;

4. Прогностическая ценность отрицательного результата - вероятность отсутствия сниженного ЛПИ в отсутствие фактора риска.

Для выявления оптимального соотношения значений чувствительности и специфичности для факторов риска или их сочетания проводилось построение характеристической кривой (ROC-curve, receiver-operator characteristic curve). При ее построении на вертикальной оси откладываются значения чувствительности для каждого из значений признака (частота истинно положительных результатов), а на горизонтальной оси - 1 минус специфичность (частота ложноположительных

результатов). Диагональная линия отображает значение абсолютно неинформативного, полностью случайного результата теста. Кривые с большей значимостью располагаются ближе к верхнему левому углу графика. Значение площади под характеристической кривой отражает соотношение чувствительности и специфичности. Чем больше площадь под ROC-кривой, тем выше прогностическая (или диагностическая) значимость теста.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ СО СНИЖЕННЫМ ЛОДЫЖЕЧНО-ПЛЕЧЕВЫМ ИНДЕКСОМ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2 И ПРЕДИАБЕТОМ

Всего в исследование включено 182 человек с сахарным диабетом 2-го типа и нарушенной толерантностью к глюкозе, из них мужчины - 72 (40%). Средний возраст составил 62,0±9,5 лет. Сахарный диабет 2-го типа имел место у 158 больных (86,8%), нарушенная толерантность к глюкозе и нарушенная гликемия натощак - у 24 человек (13,8%). 55 человек (30,8%) не имели никакой гипогликемической терапии, 98 (53,9%) больных имели пероральные гипогликемические препараты и 29 человек (15,9 %) получали инсулин.

Сниженный уровень лодыжечно-плечевого индекса по данным УЗДГ был выявлен у 43 (23,6%). 29 (16,9%) Больных имели значение ЛПИ от 0,6 до 0,9 , в то время как у 14 (7,9%) больных был выявлен ЛПИ артериального давления <0,6, что соответствует критическому стенозу артерий нижних конечностей.

Характеристика больных по некоторым анамнестическим показателям представлена в таблицах 1 - 3.

Таблица 1. Характеристика 182 больных с сахарным диабетом типа 2 и предиабетом. Анамнез__

Показатель п(%)

Мужчины 71 (39%)

Сахарный диабет типа 2 158 (86,8%)

Нарушенная толерантность к глюкозе 17(9,3%)

Нарушенная гликемия натощак 7 (3,8%)

Острый коронарный синдром (в предшествующие 3 мес.) 42(23,1%)

Стентирование артерий нижних конечностей 2(1,1%)

Нарушение мозгового кровообращения в анамнезе 20(11,0%)

Инфаркт миокарда в анамнезе 60 (33%)

Артериальная гипертония 165 (86,8%)

Недостаточность кровообращения 38 (20,9%)

Курение 27(14,8%)

ЛПИ <0,9 43 (23,6%)

ЛПИ < 0,6 (критический окклюзирующий атеросклероз) 14 (7,9%)

УЗ-признаки стенозов сонных артерий 33 (18,4%)

Примечание: здесь и далее при описании качественных признаков указано количество больных (в скобках - процент от общего числа); при описании количественных признаков указаны №80, минимальное и максимальное значение показателя или медиана (в скобках 25 - 75 перцентили)

Таблица 2. Характеристика больных. Сопутствующая терапия

Показатель п (%)

Аспирин 129(70,9%)

Р-адреноблокаторы 134 (73,6%)

Ингибиторы АПФ 136(75,1%)

Антагонисты кальция 45 (21,7%)

Диуретики 96(52,7%)

Нитраты 44 (24,2%)

Статины 46 (253%)

Фенофибрат 2(1,1%)

Пероральные гипогликемические препараты 98 (53,8%)

Инсулин 29 (15,9%)

Таблица 3. Характеристика больных. Лабораторные и клинические данные

Показатель M±SD (М) Min - шах (25;75 перцентили)

Возраст, лет 6],8±9,31 38-83

Индекс массы тела, кг/ мг 31,6 ±5,07 22,4 - 44,4

Окружность талии, см 103,6 ±12,3 74,0-137,0

НвА1С, % 7,5±1,7 4,9-12,5

Глюкоза крови, ммоль/л 8,9 ±4,1 4,1-20,2

Систолическое АД, мм Hg 138 ±23,5 100-220

Диастолическое АД, мм Hg 85,6 ±11,7 60-140

Инсулин, микро ЕД/мл * 12,9 (0,8; 93,5)

С-реактивный белок * 2,19 (1,0; 6,8)

Лептин, нг/мл * 18,1 (9,6; 35,2)

Общий ХС, ммоль/л 6,0±1,3 2,8-9,8

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,2±1,2 1,6-7,7

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,0±0,1 0,05-1,9

Триглицериды, ммоль/л 2,5±0,54 0,5-18,9

Фибриноген, г/л 3,1 ±0,7 1,3-4,8

Креатинин, мкмоль/л 90,0 ±5,0 50-311

ACT, ЕД/л 34,9 ±22,3 7,0-226

АЛТ, ЕД/л 33,7 ±22,7 3,0-205,0

СОЭ, мм/ч * 11,0 (2; 26)

Гемоглобин, г/л 142 ± 18,5 65-199

Эритроциты, МЛН./МЛ 4,7 ±0,52 2,8-6,4

Лейкоциты, тыс./ мл 7,22± 1,7 3,4-13,1

Тромбоциты, тыс./мл 261,9 ±80 120-561

* Показатели, распределение которых отличается от нормального, использованы медиана, 25 - 75 перцентили.

СРАВНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ГРУППАХ НОРМАЛЬНОГО И СНИЖЕННОГО ЛПИ

При сравнении показателей в группах с нормальным и сниженным ЛПИ было

выявлено, что больные с низким ЛПИ были достоверно старше (65,6±9,2 по сравнению с 60,7±9,1 годами в группе нормального ЛПИ; р=0,003), у них был ниже индекс массы тела (29,8±4,4 против 32,1±5,2 кг/м2 соответственно; р=0,01) и выше уровень лейкоцитов в крови (7,93±1,64 против 7,02±1,69 соответственно; р=0002). Кроме того, в группе сниженного ЛПИ чаще встречались больные, курившие в прошлом или бросившие курить до включения в исследование (27,1 против 18,5% соответственно; р<0,001). Данные представлены в таблицах 4 и 5.

Таблица 4. Сопоставление групп с различными значениями ЛПИ по изучавшимся параметрам. Анамнез___

Показатель ЛПИ >0,9 (п=139) ЛПИ <0,9 (п=43) Р

Возраст, лет 60,7±9Д 65,6±9,2 0,003

Мужчины 48 (34,5%) 22(51,2%) 1,0

Сахарный диабет типа 2 115(82,7%) 39 (90,7%) 0,51

Нарушенная толерантность к глюкозе 14(10,1%) 3 (7,0%) 0,77

Нарушенная гликемия натощак 6(4,3%) 1 (2,3%) 1,0

Артериальная гипертония 120(86,3%) 41 (95,3%) 0,34

Нарушение мозгового кровообращения 11(7,9%) 8(18,6%) 0,1

Инфаркт миокарда 40 (29,6%) 18(41,9%) 0,19

Недостаточность кровообращения 25 (17,9%) 13 (30,2%) 0,16

Курение 15 (10,7%) 12(27,1%) <0,001

Таблица 5. Сопоставление групп с различными значениями ЛПИ

по изучавшимся параметрам. Лабораторные и клинические данные

Показатель ЛПИ >0,9 (11=139) ЛПИ <0,9 (п=43) Р

Индекс массы тела, 32,1±5,2 29,8±4,4 0,006

Окружность талии, см 104,11±13,1 101,9±9,8 0,25

Систолическое АД, мм ^ 138,3±23,7 135,2±19,6 0,44

Диастолическое АД, мм Н§ 85,9± 11,96 82,9±10,6 0,11

Глюкоза крови, ммоль/л 9,04±3,37 8,4±2,89 0,29

НвА1С, % 7,39 ±1,69 7,78±1,83 0,2

Инсулин, микро ЕД/мл 2,46 ±0,64 2,46±0,55 0,99

Лептин, нг/мл 2,97±0,84 2,68±0,86 0,057

С-реактивный белок 2,06 (0,93,6,88) 2,93 (1,03; 0,95) 0,34

Фибриноген, г/л 3,06 ±0,66 3,0 ±0,69 0,53

ОХС, ммоль/л 6,05±1,3 6,01 ±1,22 0,86

ХС ЛНП, ммоль/л 4,16±1,2 4,13±1,04 0,89

ХС ЛВП, ммоль/л 1,03±0,30 0,98±0,25 0,26

Триглицериды, ммоль/л 1,98 (1,42; 2,79) 1,73(1,27; 2,59) 0,42

Креатинин, мкмоль/л 82,2 87,5 0,097

ACT, ЕД/л 32,8 (23,4; 45,0) 30,0 (20,4; 44,7) 0,32

АЛТ, ЕД/л 29,0 (17,7; 42,8) 24,3 (18,5; 36,7) 0,27

КФК, МЕ/л 88,7 (56,4; 151,5) 86,1 (56,4; 21,5) 0,71

СОЭ, им/ч 10 (5; 20) 14,5 (7; 27) 0,23

Гемоглобин, г/л 143± 18,29 143,0±20,1 0,95

Эритроциты, млн./мл 4,75±0,5 4,65±0,6 0,29

Лейкоциты, тыс./ мл 7,02±1,69 7,93±1,64 0,002

Результаты однофакторного регрессионного анализа

Результаты однофакторного регрессионного анализа представлены в таблице 6. Показателями, связанными с низкими значениями ЛПИ, оказались: возраст больных (отношение шансов [ОШ] 1,061; 95% ДИ доверительный интервал [ДИ] 1,019-1,104; р=0,004), курение в прошлом или в настоящее время (ОШ 2,04; 95% ДИ 1,015-4,1; р=0,045), более низкий ИМТ (ОШ 0,908; 95% ДИ 0,84-0,98; р=0,012), а также более высокий уровень лейкоцитов (ОШ 1,37; 95% ДИ 1,11-1,69; р=0,004). По другим показателям группы достоверно не различались.

Таблица 6. Факторы, связанные с низкими значениями ЛПИ: результаты

Показатель ОШ (95% ДИ) Р

Возраст (на каждый год) 1,061 (1,019-1,104) 0,004

Мужской пол 0,53 (0,26-1,05) 0,07

Инсульт в анамнезе 2,58 (0,96-6,9) 0,06

Курение 2,04 (1,015-4,1) 0,045

Индекс массы тела, кг/ ма 0,908 (0,84-0,98) 0,012

Лептин, нг/мл 0,98 (0,96-1,001) 0,067

СОЭ, мм/ч 1,023 (0,99-1,05) 0,093

Лейкоциты, тыс./ мл 1,37 (1,11-1,69) 0,004

Результаты многофакторного регрессионного анализа

В многофакторный регрессионный анализ были включены 8 переменных (возраст, пол, наличие в анамнезе инсульта, курение в прошлом или в настоящее время, ИМТ, величина СОЭ, уровень лейкоцитов, уровень лептина). Показателями, независимо связанными с низкими значениями ЛПИ, явились: возраст (ОШ 1,12; 95% ДИ 1,05-1,19; р<0,001), курение в прошлом или в настоящее время (ОШ 7,06; 95% ДИ 2,23-22,3; р= 0,001), величина СОЭ (ОШ 1,042; 95% ДИ 1,0008-1,078; р=0,016),

уровень лейкоцитов (ОШ 1,36; 95% ДИ 1,05 0 1,75; р=0,019), величина ИМТ (ОШ 0,856; 95% ДИ 0,768-0,955; р=0,05) [таблица 7].

Таблица 7. Признаки, независимо связанные с низкими значениями ЛПИ: результаты многофакторного регрессионного анализа.

Показатель ОШ (95% ДИ) Р Площадь под характеристической кривой

Возраст 1,12(1,05-1,19) <0,001 0,641

Курение 7,06(2,23-22,3) 0,001 0,585

СОЭ 1,042(1,008-1,078) 0,016 0,575

Лейкоциты 1,36(1,05- 1,75) 0,019 0,663

ИМТ 0,856(0,768-0,955) 0,05 0,361

Для количественных показателей, наиболее тесно связанных с низкими значениями ЛПИ, были найдены разделительные значения. Они составили: для возраста - 68 лет, для ИМТ - 30,8 кг/ м2, для уровня лейкоцитов - 7,6 тыс./мл. Разделительного значения для СОЭ найти не удалось в связи с малым количеством больных.

При однофакторном регрессионном анализе ОШ для выявления низких значений ЛПИ у больных в возрасте старше 68 лет по сравнению с более молодыми больными составило 3,17 (95% ДИ 1,52-6,6; р=0,002), при значениях ИМТ ниже 30,8 кг/ м2 по сравнению с более высокими значениями ИМТ - 3,64 (95% ДИ 1,74-7,6; р=0,001), при уровне лейкоцитов в крови выше 7,6 тыс./мл по сравнению с более низкими значениями показателя - 3,57 (95% ДИ 1,7-7,45; р=0,001).

Результаты многофакторного анализа с использованием разделительных значений указанных переменных представлены в таблице 8.

Таблица 8. Признаки, независимо связанные с низкими значениями ЛПИ: результаты многофакторного регрессионного анализа с использованием

Показатель ОШ (95% ДИ) Р

Возраст > 68 лет 6,83(2,23-20,86) 0,001

Лейкоциты > 7,6 тыс./мл 3,38(1,49-7,48) 0,003

ИМТ <30,8, кг/м2 2,9(1,28 - 6,73) 0,011

Данные о чувствительности (Ч), специфичности (С), прогностической ценности положительного (П+) и отрицательного (П-) результатов в случае наличия признаков, наиболее тесно связанных с периферическим атеросклерозом, представлены в таблице 9.

Таблица 9. Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов для выявления больных со сниженным ЛПИ при учете отдельных факторов риска и их сочетаний

Показатель Ч, % С,% П+, % П-, % Площадь под характеристической кривой

Возраст > 68 лет 44,2 80,0 41,3 81,8 0,641

ИМТ < 30,8 кг/м2 69,8 61,2 36,6 86,3 0,361

Лейкоциты > 7,6тыс./мл 66,7 64,1 37,3 85,7 0,663

Курение 48,8 68,1 32,8 80,7 0,585

Возраст >68 лет и ИМТ < 30,8 кг/м2 32,6 87,4 45,2 80,3 0,600

ИМТ <30,8 и лейкоциты > 7,6 тыс./мл 46,5 65,2 50,0 83,3 0,658

Возраст > 68 лег и курение 7,0 100 100 77,1 0,535

ИМТ < 30,8 кг/м2 и курение 32,6 87,4 45,2 80,3 0,600

Возраст > 68 лет и лейкоциты > 7,6тыс./мл 27,9 92,6 54,5 80,1 0,602

Наибольшая ПЦПР (100%) отмечена при одновременном выявлении возраста старше 68 лет и курения, однако чувствительность такого сочетания факторов риска была неприемлемо низкой (всего 7%). Наибольшая площадь под характеристической кривой была при наличии сочетания ИМТ ниже 30,8 и уровня лейкоцитов в крови выше 7,6 тыс./мл (рисунок 2). При этом ПЦПР составляла 50% при приемлемой чувствительности (46,5%). Остальные факторы риска и их сочетания имели меньшую площадь под характеристической кривой, ПЦПР или чувствительность.

лейкоциты ,иит

Рисунок 2. Характеристическая кривая для сочетания повышенного уровня лейкоцитов (>7,6тыс/мл) и отсутствия ожирения (ИМТ<30,8 кг/м2), иллюстрирующая чувствительность и специфичность в отношении выявления окклюзирующего атеросклероза у больных сахарным диабетом и предиабетом. Площадь под кривой - 0,663.

Распространенность периферического атеросклероза зависит от возраста, пола, сопутствующих заболеваний в изучаемой группе, критериев диагностики и колеблется от 3,6% у лиц среднего возраста без диабета до 29 % у больных старше 70 лет и больных 50-69 лет, но имеющих в анамнезе диабет или курение [Braunwald's Heart Disease, 2005]. В нашей работе распространенность составила 23,6%, что согласуется с уже проведенными крупными исследованиями у пожилых пациентов с диабетом.

Частота нарушений липидного спектра в общей группе больных с диабетом и предиабетом составила: повышенный уровень ОХ - 92,9%, повышенный уровень ХС-ЛПНП - 92,1 %, сниженный уровень ХС-ЛПВП - 71,1%, повышенный уровень ТГ - 54,9%. Сочетание сниженного уровня ХС ЛПВП и повышенного уровня ТГ, считающееся типичным при диабете, встречалось у 50% больных.

При анализе факторов риска периферического атеросклероза на основании другого крупного исследования (National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000), включившего в себя 2174 участника старше 40 лет, после поправки на возраст и пол независимыми предикторами периферического атеросклероза оказались курение (ОШ 4,46; ДИ (2,25- 8,84), артериальная гипертония (ОШ 1,75; ДИ 0,97 -3,13), гиперхолестеринемия (ОШ 1,68; ДИ 1,09 - 2,57) и снижение функции почек (ОШ 2,00; ДИ (1,08-3,13).

Среди маркеров воспаления, связанных с окклюзирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, описаны фибриноген и СРБ [Wildman R.P., 2005]. В нашей группе с диабетом и предиабетом единственным лабораторным маркером, связанным с низким лодыжечно-плечевым индексом, был уровень лейкоцитов.

Повышение уровня лейкоцитов у больных сахарным диабетом (даже в пределах нормальных значений) является предиктором сердечно-сосудистых событий [Tong P.C., 2004]. При диагностированном периферическом атеросклерозе повышение уровня лейкоцитов является предиктором неблагоприятных исходов и/или ампутации. Эти факты авторы объясняют тем, что лейкоциты, с одной стороны, способствуют повышению агрегации форменных элементов и формированию микроэмболий, с другой стороны, активация лейкоцитов приводит к усилению свободнорадикального окисления, что также способствует повышенному

тромбообразованию [Afshar-Kharghan V, 2006]. Описано повышение уровня лейкоцитов при диабете, которое рассматривается как отражение воспалительных сосудистых реакций, особенно выраженных при сопутствующем атеросклерозе периферических артерий [Tzoulaki I. et al., 2007].

Отдельного внимания заслуживают данные о взаимосвязи более низкого индекса массы тела и наличия периферического атеросклероза, полученные в нашем исследовании. Следует сразу оговориться, что речь идет не о недостаточной массе тела, а лишь о более низком ИМТ по сравнению с другими участниками. Разделительное значение ИМТ составило 30,8 кг/м2, что говорит лишь об отсутствии выраженного ожирения.

Специально спланированных исследований по поводу связи ИМТ и других антропометрических показателей с развитием атеросклероза той или иной локализации не проводилось. Имеются данные о том, что при наличии очень высоких цифр индекса массы тела в сравнении с просто высокими при сахарном диабете выявляются более благоприятные показатели липидного спектра. При сравнении таких метаболических факторов, как липидные параметры, гликированный гемоглобин, лептин, уровни плазменных глюкозы и инсулина в группе мужчин с очень высоким (свыше 50) ИМТ были отмечены более благоприятные параметры, чем в группе с просто высоким (40-50) ИМТ. Авторы связывают эту неожиданную находку с особенностями гормонального статуса очень полных мужчин, для которого свойственно распределение жировой ткани по женскому типу (гиноидное ожирение) [Wolf А. ет al, 2006].

Имеются публикации о худшем прогнозе при остром коронарном синдроме у лиц с более низким ИМТ [Diercks D.,et al. 2006]. Авторы связывают данный факт с тем, что пациенты с ожирением получают более агрессивное лечение, чем пациенты с нормальным или сниженным весом. Кроме того, данная группа пациентов, имеющая значимый фактор развития сердечно-сосудистых осложнений, уже в предшествующий период могла получать более сильные антитромботические и/или гиполипидемические препараты и за счет этого имеет лучший прогноз.

Ряд исследований указывает на парадоксальную связь между повышением индекса массы тела и более благоприятным прогнозом у пациентов с артериальной гипертонией. В исследовании INVEST (изучались гипотензивные препараты

верапамил и трандалоприл) при анализе когорты, состоявшей из 22576 пациентов с гипертонией, было обнаружено, что группе через 24 месяца наблюдения у пациентов с избыточной массой тела и ожирением смертность от всех причин была на 30% ниже по сравнению с лицами с нормальной массой тела [Bakris G.L., 2009].

Похожие результаты были получены в крупном исследовании Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP), в котором у больных с артериальной гипертонией более низкая масса тела была связана с риском инсульта и обшей смертностью [Arthman S et al. 2008]. Однако, несмотря на имеющиеся сведения о тенденции к более благоприятному прогнозу у пациентов с ожирением, патофизиологические механизмы данного эффекта остаются неясными и не могут быть основанием к преуменьшению роли диетотерапии и регулярных физических нагрузок. Тем не менее, «парадокс ожирения», получающий подтверждение при ретроспективном анализе групп с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, возможно, станет более понятным при проведении специально спланированных исследований. Заключение.

В изученной группе больных сахарным диабетом и предибетом факторами, наиболее тесно связанными с низкими значениями лодыжечно-плечевого индекса, являлись возраст, курение, более высокий уровень лейкоцитов и более низкий индекс массы тела. Сочетания ИМТ ниже 30,8 и уровня лейкоцитов в крови выше 7,6 тыс./мл (т.е. увеличение количества лейкоцитов при отсутствии выраженного ожирения) позволяет наилучшим образом выделять категорию больных диабетом 2-го типа и предиабетом с высокой вероятностью наличия атеросклеротических стенозов в артериях нижних конечностей.

II. ВЛИЯНИЕ РОЗУВАСТАТИНА И ФЕНОФИБРАТА НА ЛИПИДЫ И МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2 И СНИЖЕННЫМ УРОВНЕМ ХОЛЕСТЕРИНА ЛПВП

За период с сентября 2005 г. по сентябрь 2007 г. были включены 30 больных с установленным сахарным диабетом в возрасте от 47 до 74 лет (в среднем 62,5±1,3 года), из них 20 (67%) женщин.

Все больные страдали артериальной гипертонией, у большинства имела место КБС - 25 (83%), признаки сердечной недостаточности были выявлены у 5 больных (15%). Инфаркт в анамнезе был у 11 больных (36,7%), инсульт в прошлом перенесли 5 (16,7%),продолжали курить в процессе исследования - 10 больных (33,3%). Сниженный уровень лодыжечно-плечевого индекса был выявлен у 5 больных (16,6%).

Большинство больных (около 80%) получали аспирин, [3-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ. Все больные имели избыточную массу тела (ИМТ >25 кг/м2), причем 21 (70%) из них страдали ожирением (ИМТ >30 кг/м2). Среднее значение окружности талии составило 105,1±2,0 см. Большинство больных в качестве гипогликемических средств получали перорапьные препараты сульфанилмочевины и (или) метформин - 19 (63,3%), 5 больных (16,6%) получали инсулин, и у 6 человек (20%) не проводилось никакой гипогликемической терапии. Средние значения уровней глюкозы натощак и гликированного гемоглобина составили 8,77±0,54 ммоль (от 5 до 18) и 6,78±0,2% (от 5 до 10) соответственно.

Группы розувастатина и фенофибрата не различались по возрасту, антропометрическим и биохимическим показателям, а также клиническим характеристикам (таблица 10). Разница в количестве больных по группам связана с тем, что больные были стратифицированы по полу, и вероятность рандомизации в группу того или иного препарата не зависела от количества уже леченных больных, а в каждом последующем случае составляла 50/50.

Применение обоих гиполипидемических средств в течение 3-х месяцев привело к статистически значимому снижению уровней общего ХС (с 5,59 до 3,89 ммоль/л в группе статина и с 6,01 ммоль/л до 4,86 ммоль/л в группе фибрата; р между

группами 0,003), ХС ЛПНП (с 3,68 до 2,18 ммоль/л в группе статина и с 4,26 до 3,28 ммоль/л в группе фибрата; р между группами < 0,05) и триглицеридов (с 2,21 до 1,69

ммоль/л в группе статина и с 2,63 до до 1,44 ммоль/л в группе фибрата; р между группами 0,48). Кроме того, в обеих группах отмечено достоверное повышение уровня ХС ЛПВП (с 0,95 до 1,08 ммоль/л в группе статина и с 0,89 до 1,07ммоль/л в группе фибрата; р между группами 0,48). Отмечалась тенденция к большему влиянию розувастатина на общий ХС и ХС ЛПНП, а фенофибрата - на уровень триглицеридов и ХС ЛПВП, однако эти различия между группами не были статистически значимыми (таблица 11, рисунок 3).

Уровни С-РБ, ИЛ-6 и фибриногена достоверно не различались в начале и по окончании лечения. Также не было отмечено существенных различий между группами по величине изменения этих показателей (таблица 11).

Не было выявлено корреляции между изменениями липидного спектра на фоне использования гиполипидемкческих препаратов и изменениями ИЛ-6 и С-реактивного белка

Рисунок 3. Влияние (в %) розувастатина 10 мг н фенофибрата 200 мг на липидный спектр у больных сахарным диабетом

Примечание: Различия по сравнению с исходными уровнями достоверны, но между группами статистически не значимы.

Таблица 10. Исходная характеристика больных сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем ХС ЛПВП, включенных в рандомизированное исследование

В целом N = 30 Розувастатин N=17 Фенофибрат N = 13 Р

Мужчины 10 (33%) 5 (29,4%) 5 (38,4%) 0,7

КБС в анамнезе 25 (83%) 14 (82,4%) 11 (84,6%) 1,0

ИМ в анамнезе 11 (36,7%) 8(47,1%) 3 (23,1%) 0,6

Артериальная гипертония 30 (100%) 17(100%) 13 (100%) 1,0

ХСН 5(16,7%) 3 (17,6%) 2 (15,4%) 1,0

Р-адреноблокаторы 24 (80%) 15 (88,2 %) 9 (69,2%) 0,36

Ингибиторы АПФ 26 (86,7%) 16(94,1%) 10(76,9%) 0,29

Антагонисты кальция 4 (13,3%) 3 (17,6) 1 (7,7%) 0,61

Диуретики 18 (60%) 10 (58,8%) 8 (61,5%) 1,0

Аспирин 21 (70%) 14 (82,4%) 7 (53,8%) 1,0

Нитраты 10(33,3%) 6 (35,3%) 4 (30,8%) 1,0

Курение 10 (33,3%) 4 (23,5%) 6 (46,2%) 0,25

Инсульт 5 (16,7%) 2(11,6%) 3(23,1%) 0,63

СД у родственников 13 (43,3%) 8(47,1%) 5 (38,5%) 0,72

КБС у родственников 20 (66,7%) 12 (70,6%) 8 (61,5%) 0,7

ЛПИ<0,9 5 (16,6%) 3 (17,6%) 2 (15,4%) 0,7

Возраст, лет 62,5 ±7,2 (47-74) 62,9 ± 6,9 (50 - 72) 62,0 ±7,9 (47-74) 0,73

ИМТ, кг/м1 32,8 ±4,5 (26,1-44,0) 32,3 ± 4,1 (26,1-41,5) 33,6 ±4,99 (27,3-44) 0,44

ИМТ > 30 кг/м2 21 (70,0%) 12 (70,6%) 9 (60,2%) 1,0

Окружность талии, см 105,1 ± 10,9 (84,0- 133,0) 103,7 ± 11,1 (84,0- 125,0) 106,9 ± 10,9(91,0- 133,0) 0,43

Систолическое АД, мм рт.ст. 148,5 ±31,6 (110-220) 149,7± 28,6 (110-220) 146,9 ±35,4 (110-220) 0,82

Диастолическое АД, мм рт.ст. 88 ± 14,2 (60-120) 90,9 ±12,8 (70-110) 84,6 ± 15,6 (60-120) 0,23

Примечания: здесь и в таблице 11 для непрерывных величин указаны КШШ, в скобках - минимальные и максимальные значения показателя;

Таблица 11. Характеристика группы в начале и по окончании лечения

Показатель ■ Вся группа (п=30) Стати н (п=17) Фибрат (п=13) Р Вся группа (п =30) Статин (п=17) Фибрат (п=13) Р

ИСХОДНО ОКОНЧАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ

Общий холестерин, ммоль/л 5,76±1,14 (3,26-7,85) 5,59±1,13 (3,26-7,49) 6,01±1,14 (3,98- 7,85) 0,31 4,31 ±0,93*** (3,1-6,7) 3,89 ±0,72*** (3,1-5,76) 4,86 ± 0,89** (3,71-6.7) 0,003

Холестерин ЛПНП, ммоль/л 3,90± 1,14 (1,90-6,30) 3,68 ± 1,21 (1,90 - 6,30) 4,26 ± 0,98 (2,6-5,7) 0,19 2,65 ±0,89*** (1,42-4,54) 2,18 ±0,69*** (1,42-4,15) 3,28 ±0,74** (2,38-4,54) <0,001

Холестерин ЛПВП, ммоль/л 0,93 ±0,14 (0,66-1,17) 0,95 ±0,15 (0,66-1,17) 0,89 ±0,11 (0,71 - 1,06) 0,32 1,08 ±0,25** (0,71 - 1,93) 1,08 ±0,29* (0,71 - 1,93) 1,07 ±0,19** (0,8-1,44) 0,84

Триглицериды, ммоль/л 2,39 ±1,16 (0,7-5,3) 2,21± 1,00 (0,7-3,9) 2,63± 1,34 (1,2-5,3) 0,34 1,58 ±0,95*** (0,59-4,42) 1,69 ±0,92** (0,59-4,31) 1,44 ±0,99** (0,60-4,42) 0,48

С-реактивный белок, мг/л * 1,50 (0,78-3,08) 1,86 (1,38-3,86) 0,78 (0,47-2,33) 0,062 1,16 (0,70-3,16) 1,11 (0,90-2,22) 1,22 (0,50-4,39) 0,91

Иетерлейкин-6, пг/мл * 1,89 (1,43-2,26) 1,89 (1,19-2,26) 1,89 (1,45-2,34) 0,61 1,53 (1,08-2,18) 1,53 (0,80-2,00) 1,53 (1,21-2,36) 0,59

Фибриноген, г/л 3,29 ±0,12 (2,0-4,3) 3,15 ±0,73 (2,0-4,3) 3,48 ±0,39 (3,0-4,2) 0,19 3,42 ±0,54 (2,0-4,3) 3,40 ±0,59 (2,4-4,2) 3,45 ± 0,49 (2,6-4,2) 0,81

Глюкоза, ммоль/л 9,14 ±2,98 (5,41 - 17,8) 8,27 ± 2,42 (5,41 - 14,8) 10,28± 3,35 (6,19-17,8) 0,068 8,78 ± 2,65 (5,56- 14,9) 7,94 ±2,23 (5,60- 14,6) 9,97 ±2,84 (5,8 - 14,9) 0,044

НЬА1с, % 6,82 ±1,09 (4,9-9,5) 6,76 ±0,97 (5,5-8,7) 6,92 ±1,27 (4,9-9,5) 0,71 7,0 ±1,21 (3,5-10,2) 6,69 ± 1,02 (6,0-9,0) 7,43 ± 1,36 (6,0-10,0) 0,11

Окружность талии, см 105,1 ± 10,9 (84,0-133,0) 103,7 ± 11,1 (84,0-25,0) 106,9 ± 10,9 (91,0-33,0) 0,19 101,9±11,1*** (83,0-131,0) 99,2 ± 10,8*** (83,0-121,0) 105,7 ±10,8 (92,0- 131,0) 0,12

ИМТ, кг/м2 32,8 ± 4,48 (26,1-44,0) 32,3 ±4,1 (26,1-41,5) 33,6 ±4,99 (27,3-44) 0,44 31,96 ±4,95** (24,3-43,7) 31,4 ±4,75 (24,3-40,9) 32,8 ± 5,34* (26,9-43,7) 0,49

Примечание: * указана медиана, в скобках - 25 и 75 перцентили распределения показателя; в сравнении с началом исследования * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001.

Статины признаны предпочтительными агентами для коррекции дислипидемии при диабете [рекомендации]. Считают даже, что препараты этой группы следует применять у всех больных диабетом, независимо от исходного уровня липидов. Такое отношение к статинам при диабете основано на результатах ряда крупных рандомизированных испытаний, в которых использовались правастатин, симвастатин и аторвастатин [(Cholesterol Treatment Trialists* (СТТ) Collaborators 2008]. Сведений о влиянии розувастатина на риск возникновения сердечно-сосудистых событий при сахарном диабете пока нет.

Существуют также данные о положительном клиническом действии фибратов у больных диабетом. Они получены в сравнительно небольших соответствующих подгруппах испытаний эффективности гемфиброзила в первичной профилактике у пациентов с гиперхолестеринемией (HelsinkiHeart Study) и во вторичной профилактике у больных КБС с низким ХС ЛВП (VA HIT). Единственное специальное испытание фибрата (фенофибрата) при диабете FIELD дало неоднозначный результат: уменьшение частоты возникновения первичной конечной точки (смерть от КБС и нефатальный инфаркт миокарда) на 11% было недостоверным, причем уменьшение на 24% ее составляющей - частоты нефатальных инфарктов миокарда - сочеталось с хотя и недостоверным, но ощутимым увеличением смертности от КБС (отношение рисков 1,19; р=0,22) [Keech А., 2005]. Те, кто склонен интерпретировать FIELD как испытание с положительным для фенофибрата исходом, делают упор на снижение частоты нефатальных инфарктов миокарда, и на достоверное уменьшение на 11% (р=0,035) общего числа сердечнососудистых событий (кроме случаев смерти и инфарктов миокарда эта конечная точка включала инсульты и процедуры коронарной и каротидной реваскуляризаций).

Таким образом, испытание FIELD не опровергло гипотезу о возможном позитивном влиянии фенофибрата на риск сердечнососудистых событий при диабете, особенно при низком исходном уровне ХСЛНП (при включении в FIELD ХСЛВП учитывался только в соотношении с содержанием в крови общего ХС и условием для включения было ОХС/ХСЛВП >4). Не исключено, что при сахарном диабете существуют состояния, когда показаны статины, и, когда показано применение препарата из группы фибратов.

В настоящее время к важным характеристикам липид-модулирующих препаратов относят их влияние на маркеры воспаления, прежде всего на уровень С-РБ. Содержание

С-РБ в крови связано с риском сердечнососудистых осложнений и его уменьшение параллельно снижению ХС ЛНП у больных КБС ассоциируется со снижением риска этих осложнений. Другими маркерами воспаления, снижение содержания которых может рассматриваться как проявление положительного действия вмешательства, являются фибриноген и интерлейкин-6 [Nissen S.E., 2005].

Сопоставление влияния статинов и фибратов на липиды и маркеры воспаления при диабете может дать материал для уточнения показаний к использованию препаратов этих групп.

Полученные в настоящем исследовании данные о влиянии представителя группы статинов и фенофибрата на липидный спектр согласуются со стандартными представлениями об их действии и данными относительно небольших аналогичных сравнительных исследований других статинов (аторвастатина, симвастатина) и фенофибрата [Muhlestein J.B, 2006]. В этих исследованиях отмечалось снижение уровней общего ХС и ХС ЛПНП, более выраженное в группах статинов, и снижение уровня ТГ, более выраженное в группах фенофибрата.

Розувастатин является относительно новым представителем ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы. Он превосходит другие сгатины по гипохолестеринемической активности, кроме того, он в большей степени, по крайней мере, по сравнению с аторвастатином, повышает ХС ЛПВП. В связи с тем, что препарат только изучается в крупных рандомизированных исследованиях, и данных о безопасности применения больших дозировок пока недостаточно, мы применили розувастатин в его начальной дозе - 10 мг. Во всяком случае, эта дозировка оказалась достаточной, чтобы у большинства больных (14 или 82,3%) достигнуть целевого для больных КБС и ее эквивалентами уровня ХС ЛПНП (2,5 ммоль/л). Как и ожидалось, розувастатин оказал более выраженное, чем фенофибрат, влияние на общий ХС и ХС ЛПНП. Причем применение фенофибрата не обеспечило достижение «умеренного» целевого уровня ХС ЛНП (2,5 ммоль/л) у 11 из 13 больных. По воздействию на ТГ и ХС ЛПВП препараты не различались.

Сравнительные исследования влияния фенофибрата и статинов на маркеры воспаления немногочисленны. Обычно действие статина на изучавшиеся показатели было более выраженным, однако и фенофибрат оказывал существенное положительное влияние на некоторые параметры. Интересно, что при изучении функции эндотелия с помощью регистрации реакции плечевой артерии на увеличение кровотока,

использовании статина (симвастатина), а больных с ХС ЛПВП <40 мг/дл - только при использовании фенофибрата [Hogue JC, 2008].

В настоящей работе применение изучаемых препаратов, несмотря на отчетливый гиполипидемический эффект, не сопровождалось достоверными изменениями уровней С-РБ, ИЛ-6, фибриногена и влиянием на функцию эндотелия. Отсутствие снижения С-РБ в обеих группах могло быть связано с его низким средним уровнем в начале исследования. В крупных клинических исследованиях, где статины оказывали значимое влияние на уровень С-РБ (например, PROVE-IT), его исходные уровни были существенно выше [Ridker P.M., 2006].

Заключение

У больных сахарным диабетом типа 2, избыточной массой тела и сниженным уровнем ХС ЛПВП применение начальной дозы розувастатина (10 мг в сутки) и стандартной дозы фенофибрата (200 мг в сутки) в течение трех месяцев привело к статистически значимому и сопоставимому (между двумя группами вмешательства) снижению уровней ТГ и повышению ХС ЛПВП. Снижение общего ХС и ХС ЛПНП при применении розувастатина в небольшой дозе было более выраженным, чем при применении фенофибрата в стандартной дозе. Заметных изменений средних уровней фибриногена, С-реактивного белка, интерлейкина-6, а также параметров функции эндотелия за время исследования (3 месяца) не произошло.

Таким образом, в группе больных диабетом типа 2 с низким уровнем ХС ЛПВП не было выявлено каких-либо преимуществ фенофибрата по сравнению с розувастатином в низкой дозе.

выводы

1. В изученной группе из 182 больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом измерение лодыжечно-плечевого индекса позволяет выявить окклюзирующий атеросклероз артерий нижних конечностей у каждого 4-го пациента (23,6%).

2. Факторами, наиболее тесно связанными с окклюзирующим атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей (низким ЛПИ) являлись возраст, курение, более высокий уровень лейкоцитов и более низкий индекс массы тела.

3. Сочетание индекса массы тела ниже 30,8 и уровня лейкоцитов свыше 7,6 тыс./мл позволяет наилучшим образом выделять среди больных диабетом типа 2 и предиабетом категорию с риском выявления окклюзирующего атеросклероза нижних конечностей (сниженного ЛПИ).

4. У больных сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП применение розувастатина в дозе 10 мг и фенофибрата 200 мг в течение 12-ти недель благоприятно влияет на липидный спектр, что проявляется снижением общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, а также повышением холестерина ЛПВП.

5. Более выраженное действие на ХС ЛПНП оказал розувастатин. По изменениям уровней ХС ЛПВП и ТГ группы достоверно не различались. Имелась тенденция к более выраженному снижению ТГ и повышению уровня ХС ЛПВП в группе фенофибрата, однако она не достигла статистической значимости.

6. Несмотря на отчетливый гиполипидемический эффект, как розувастатин, так и фенофибрат при краткосрочном применении не оказали значимого влияния на уровни С-РБ, ИЛ-6, фибриногена, показателей, характеризующих состояние системы гемостаза, а также функцию эндотелия у больных сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем ХС ЛПВП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В целях своевременной диагностики окклюзирующего поражений артерий нижних конечностей измерение лодыжечно-плечевого индекса является оправданным у большинства больных с сахарным диабетом типа 2 и предиабетом, особенно в случае сочетания повышенного уровня лейкоцитов и в отсутствии ожирения.

Терапия розувастатином полезна больным сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП даже в низкой дозе (10 мг) в том случае, если основной целью терапии является снижение уровня холестерина ЛПНП.

Фенофибрат может применяться у больных сахарным диабетом в ситуации, когда необходимо воздействовать преимущественно на другие показатели липидного спектра (холестерин ЛПВП, триглицериды), так как по воздействию на указанные фракции данный препарат не уступает розувастатину.

Материалы диссертации изложены:

1. Поленова Н.В., Ваулин Н.А., Масенко В.П., Лвелов И.О., Грацианский Н.А. Розувастатин и фенофибрат у больных диабетом типа 2 с низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности: изменения липидного спектра и маркеров воспаления. Кардиология 2009; 2:4 - 14 .

2. Поленова Н.В., Явелов И.С., Грацианский Н.А. Факторы, связанные с атеросклерозом артерий нижних конечностей у больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом. Кардиология 2009; 9:

3. Поленова Н.В., Явелов И.С., Казначеева Е.И., Масенко В.П., Грацианский Н.А. Розувастатин и фенофибрат у больных с сахарным диабетом типа 2: влияние на липидный спектр и маркеры воспаления. Российский Национальный конгресс кардиологов, 7-9 октября 2008. Сборник тезисов, с. 295.

4. Поленова Н.В., Абрамкин Д.В., Явелов И.С. Факторы, связанные с периферическим атеросклерозом у больных диабетом. Всероссийская научно-практическая конференция ФГУ РКНПК, июнь 2007. Тезисы конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» с. 19.

5. NV Polenova, AD Deev, DV Abramkin, IS Yavelov, NA Gratsiansky. White blood cell count is independently related to occlusive atherosclerosis of lower extremities in patients with diabetes. Abstracts of the Congress of the European Association of Cardiovascular prevention and Rehabilitation «Europrevent 2008» (abstract 527).

6. NV Polenova, NA Vaulin, VP Masenko, IS Yavelov, NA Gratsiansky. Effects of short term rosuvastatin and fenofibrate on lipids and markers of inflammation in patients with type 2 diabetes. Abstracts of the Congress of the European Association of Cardiovascular prevention and Rehabilitation «Europrevent 2009» (abstract 320).

Список сокращений

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

AJIT - аланинаминотрансфераза

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ACT - аспаргинаминотрансфераза

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения;

ИЛ-6 - ингерлейкин - 6

ИМТ - индекс массы тела

КА - коэффициент атерогенности;

КБС - коронарная болезнь сердца

КФК - креатинфосфокиназа

ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

ОАНК - окклюзирущий атеросклероз артерий нижних конечностей ОТ - окружность талии ОХ - общий холестерин ОШ - отношение шансов

П - (ПЦОР) - прогностическая ценность отрицательного результата П+ (ПЦПР) - прогностическая ценность положительного результата САД и ДАД - систолическое и диастолическое артериальное давление; СД - сахарный диабет

СН (ХСН)- сердечная недостаточность (хроническая сердечная недостаточность) СОЭ - скорость оседания эритроцитов Сп - специфичность ТГ - триглицериды ХС - холестерин

УЗ - ультразвук (ультразвуковой) УЗДГ - ультразвуковая допплерография Ч - чувствительность С-РБ - С-реактивный белок HbAlC - гликированный гемоглобин ROC-кривая - характеристическая кривая.

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 01.09.2009 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1,9 Печать авторефератов: 730-47-74,778-45-60