Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Факторы риска развития и прогрессирования поражения почек у больных системной склеродермией

На правах рукописи

ДОЛГОВА Евгения Александровна

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ

14.01.22 Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург-2013

9 ЯНВ 2314

005544483

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор кафедры

факультетской терапии и эндокринологии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздрава России Бугрова Ольга Внкторовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор кафедры

терапии Института последипломного образования ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России Мнрнсаев Вячеслав Владимирович

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздрава России Чернышева Татьяна Викторовна

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии» Российской академии медицинских наук, г. Волгоград.

Защита диссертации состоится «25» декабря 2013 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, д. 6, тел.: (3532) 77-24-59, e-mail: orgma@esso.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздрава России, по адресу: г. Оренбург, проспект Парковый, д. 7.

]

Автореферат разослан ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профёсдэрЬ* —Сайфухцйнев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Системная склеродермия (ССД) - аутоиммунное заболевание соединительной ткани с характерным поражением кожи, сосудов, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки), в основе которого лежит нарушение микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз (Гусева Н.Г., 1995, Насонов EJL, 2011). Прогноз ССД зачастую определяет поражение почек, существенно снижая выживаемость больных (Тареев Е.М., Гусева Н.Г., 1965, Гусева Н.Г., 1993,1995; Hochberg М.С. et al., 1985).

В развитии почечной патологии в популяции большое значение придается популяционным (традиционным) факторам риска (Шилов Е.М., 2008), к которым относятся: артериальная гипертензия (АГ), микроальбуминурия (протеинурия), ожирение, дислипопротеидемия, гиперурикемия, (метаболический синдром), курение, а также ятрогенные факторы: неконтролируемый и длительный прием анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), нефротоксичных антибиотиков (Смирнов A.B., Добронравов В.А., Каюков И.Г., 2005), однако при ССД этот вопрос ранее не изучались.

Существует предположение, что факторами риска развития почечной патологии при ССД также могут быть: острое быстропрогрессирующее и по-дострое течение заболевания; мужской пол; возраст старше 40 лет; быстро-прогрессирующая диффузная индурация кожи; тяжелый и генерализованный синдром Рейно (CP) (Гусева Н.Г. и соавт., 1982).

Независимым фактором прогрессирования нефропатии, как и маркером ее активности, является протеинурия. Наиболее важную роль в реализации нефротоксического действия протеинурии играют моноцитарный хемотакси-ческий протеин-1 (МСР-1) и трансформирующий фактор роста-ßl (TGF-ßl) (Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская JI.B., 2010; Burton С. J. et al., 1999; D'Amico G., 1999; Tarn F.W.K, et al., 2004). Значение МСР-1 в развитии тубу-лоинтерстициальных изменений связано с его способностью привлекать в ин-терстициальную ткань моноциты — основные клетки в составе инфильтратов почечного интерстиция (Taal M.W. et al.,2000; O'Donnell M.P., 2000; Wada Т., Yokoyama H., Kobayashi K., 2000; Bottinger E.P., Bitzer M., 2002; Ogata Y. et al., 2002; Ota T. et al., 2002). Он является также медиатором воспаления, активирующим резидентные клетки и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, которые секрегируют провоспалительные цитокины, способствующие прогрессированию заболевания почек (Viedt С., Orth S., 2002). Универсальное профиброгенное действие МСР-1 объясняют его активирующим влиянием на синтез макрофагами TGF-ßl - одного из ведущих регуляторов фиброгенеза в почке (Bancos W.H. et al., 1999; D'Amico G., 1999; Goumenos D.S. et al., 2001; Lee E.Y. et al., 2009). В последние годы было показано, что развитие интер-стициального фиброза и воспаления при ряде нефропатий, в частности, при системной красной волчанке, ассоциируется с увеличением TGF-ßl, МСР-1

(Арзиманова, H.A. с соавт., 2009; Нагорнова К.А. с соавт., 2010; Chan R.W-Y. et al., 2004; Tucci M., et al., 2004), однако их роль в развитии и прогрессирова-нии склеродермической нефропатии (СНП) не изучалась.

Диагностика хронической СНП затруднена, основана на выявлении морфологических и функциональных изменений в почках (Гусева Н.Г., 1993; Тареева И.Е., 1995; Шилов Е.М., 2008; Mallee С., Cats А., 1983), при этом, ведущий критерий - снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Однако, более точный маркер фильтрационной функции, чем креатининемия, — концентрация в сыворотке крови белка - цистатина С, который продуцируется всеми клетками организма в постоянном количестве (Grubb А. et al., 2005; Stevens L.A., Coresh J., Schmid C.H. et al.,2008; Tidman M., Sjöström P., Jones I. et al., 2008; Sterner G., Björk J., Carlson J. et al., 2009). Последние годы определение концентрации цистатина С в сыворотке крови находит применение при выявлении ранних нарушений СКФ у лиц с различными заболеваниями почек (Loew М., Hoffmann М. М., Koenig W. et al., 2005).Однако при ССД его роль в оценки фильтрационной функции почек не изучалась.

Согласно многочисленным литературным данным, при гломерулярных заболеваниях снижение уровня СКФ коррелирует, главным образом, со степенью не гломерулярных, а тубулоинтерстициальных повреждений, и исход этих заболеваний зависит в основном от изменения интерстиция (Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В., 2006; Bohle А., Muller G.A., Weirmann М. et al., 1996; Hruby Z. et al., 1998; D'Amico G., 1999; Guseppe D. Amico., 1999; Wu Q. et al., 2001).

Информативным маркером состояния проксимальных канальцев является определение уровня р2-микроглобулина (ß2-MT) в моче (Мухин H.A., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др.,2005; Lepenies J. et al., 2010). Увеличение экскреции с мочой ß2-MT может служить ранним маркером канальцевого повреждения до развития значительной протеинурии (Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К., Лукичева Т.Н. и др., 1999; Бугрова О.В., 2001).

Таким образом, учитывая сложность механизмов развития СНП, представляется целесообразным комплексное изучение ряда факторов риска развития и прогрессирования поражения почек у больных ССД.

Цель работы - установить значение основных традиционных и специфических для ССД факторов риска и некоторых факторов поражения (МСР-1, TGF-ßl) почек в развитии и прогрессировали склеродермической нефропатии и улучшить ее диагностику.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. У больных с разной давностью, распространённостью и активностью ССД, имеющей хроническое и подострое течение, провести углублённое исследование почек, включая определение количества ß2-MT в моче и цистатина С в сыворотке крови.

2. У всех больных определить наличие и степень выраженности факторов поражения почек (МСР-1, TGF-ßl в моче), основных популяционных (традиционных) и специфических для ССД факторов риска поражения почек.

3. Сопоставить проявления ССД, наличие и выраженность различных симптомов склеродермической нефропатии, популяционные и специфические факторы её риска, факторы поражения почек и определить возможность прогнозирования развития и течения (прогрессирования) склеродермической нефропатии.

4. Определить диагностическую информативность при склеродермической нефропатии факторов поражения почек (МСР-1, ТСР-Р1 в моче) и содержание |32-МГ в моче и нистатина С в сыворотке крови.

Научная новизна исследования

Впервые комплексно оценены популяционные и специфические для системной склеродермии факторы риска поражения почек у больных ССД. Установлено, что значимыми популяционными факторами риска почечного поражения являются: дислипидемия с повышенным уровнем общего холестерина (ОХС) и коэффициента атерогенности (КА), повышенные уровни систолического и диастолического артериального давления (САД, ДАД) и мочевой кислоты, повышенный индекс массы тела (ИМТ). Из специфических для ССД значимыми факторами риска являются: возраст старше 40 лет, подострое течение и диффузная форма ССД, генерализованный синдром Рейно.

Впервые показано увеличение мочевой экскреции профиброгенных ци-токинов (МСР-1, ТОР-р1) у больных ССД, имеющих почечное поражение; установлена взаимосвязь этих цитокинов с выраженной активностью, подост-рым течением, диффузной формой и возрастом старше 40 лет, а также степень значимости этих параметров в развитии и прогрессировании склеродермической нефропатии. Показана предикторная способность оценки мочевой экскреции МСР-1 и ТСР-Р1 при ССД.

Впервые определено диагностическое значение оценки сывороточного цистатина С для раннего определения фильтрационной функции почек у больных ССД. Впервые, согласно данным многофакторного анализа, определена степень вклада в развитие и прогрессирование поражения почек при ССД популяционных, специфических для болезни факторов поражения, а также таких факторов поражения, как МСР-1 и ТОР-р1.

Научно-практическая значимость работы

Полученные данные о популяционных и специфических для ССД факторов риска поражения почек, а также о динамике профиброгенных цитокинов (МСР-1 и ТОР-р1) способствуют уточнению механизмов почечного поражения. Практическое значение заключается в выявлении значимости степени вклада изучаемых факторах риска почечного поражения при ССД.

Определена прогностическая значимость оценки мочевой экскреции МСР-1 и ТОР-р1 на основании динамического наблюдения группы больных в течение года. Показано, что накопление факторов ассоциируется с развитием почечной патологии, в связи с чем необходима оценка комплекса этих показателей в клинической практике.

Показано, что определение сывороточного цистатина С для расчета СКФ по формулам Ларссона и Ходжса позволяет более точно и на ранних стадиях определять фильтрационную функцию почек.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Значимыми популяционными факторами риска почечного поражения у больных ССД являются: дислипидемия, артериальная гипертония, повышенный ИМТ и повышенный уровень мочевой кислоты; специфическими факторами риска при ССД являются: возраст старше 40 лет, подострое течение, диффузная форма ССД и генерализованный синдром Рейно.

2. У больных ССД отмечается повышение выделения с мочой профиб-рогенных цитокинов МСР-1 и TGF-pi. Наибольшая выраженность этих факторов ассоциируется с высокой активностью и подострым течением, диффузной формой ССД, возрастом больных старше 40 лет. Профиброгенные цито-кины в моче имеют прогностическое значение в прогрессировании хронической склеродермической нефропатии.

3. У больных ССД при наличии почечного поражения и снижения функциональной способности почек отмечается повышение экскреции с мочой р2-микроглобулина. Определение сывороточного цистатина С имеет диагностическое значение, а также позволяет на ранних стадиях более точно оценить состояние фильтрационной функции почек.

Внедрение результатов исследования

Основные положения исследования внедрены в работу ревматологического отделения Оренбургской областной клинической больницы; используются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедрах факультетской терапии и эндокринологии, поликлинической терапии Оренбургской государственной медицинской академии. Подготовлено информационное письмо для распространения полученных результатов в ЛПУ Оренбургской области.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции нефрологов (Оренбург, 2011); на областном обществе врачей-ревматологов (Оренбург, 2012); областной научно-практической конференции ревматологов (Оренбург, 2012); на X Юбилейной российской конференции иммунологов Урала (Тюмень, 2012); международной научно-практической конференции в рамках Дня молодежной медицинской науки (Оренбург, 2013), VIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 260 страницах машинописного текста, состоит из введения,, 4 глав, включающих обзор литературы, материал, методы и результаты исследования, а также из заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 80 таблицами, содержит 5 клинических примеров. Указатель литературы включает 497 источников, из них 150 отечественных авторов и 347 — зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор — Заслуженный деятель науки, д.м.н., профессор В.М. Боев) на кафедре факультетской терапии и эндокринологии (заведующий — д.м.н., профессор Р.И. Сайфутдинов), расположенной на базе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Оренбургская областная клиническая больница» (главный врач - Заслуженный врач РФ, отличник здравоохранения, к.м.н. A.M. Чевычалов). Исследование уровня цитокинов проводилось на базе Клиники ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава РФ (главный врач — к.м.н. Н.Н. Комаров).

Обследовано 70 больных системной склеродермией (68 женщин и двое мужчин) (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ССД (п = 70)

Признак Градация признака Количество больных

Абс. %

Пол Мужской 2 2,9

Женский 68 97,1

Возраст 22-44 года 30 42,8

45-59 лет 34 48,6

60 и более лет 6 8,6

Давность 1-5 лет 18 25,7

заболевания 6-10 лет 22 31,4

11-20 лет 27 38,6

Более 20 лет 3 4,3

Характер течения Подострое 18 25,7

Хроническое 52 74,3

Степень активности 1 29 41,4

II 30 42,9

III 11 15,7

Клиническая форма Диффузная 17 24,3

Лимитированная 53 75,7

1 4 5,7

Стадия II 49 70,0

III 17 24,3

У обследуемых больных превалировали лимитированная форма ССД (75,7%), хроническое течение (74,3%), вторая (генерализованная) стадия (70%). Средний возраст больных составил 46,6±10,8 лет, давность основного заболевания - 10,2±6 лет. Одинаково часто встречались первая - 29 (41,4%) и вторая — 30 (42,9%) степени активности. Ведущим признаком заболевания у всех больных явилось характерное поражение кожи, у всех выявлялись СР и

поражение суставов. У большинства обследуемых больных (57,2%) диагностирована Ш стадия CP с выраженным болевым синдромом, ранимостью кожи пальцев и наличием единичных изъязвлений по типу «крысиных укусов».

Диагноз ССД устанавливали по критериям Американской ревматологической ассоциации (LeRoy Е.С. et al., 1980), клиническую форму ССД, вариант течения и стадию — в соответствии с рекомендациями Ассоциации ревматологов России (АРР) (Насонов E.JL, 2010). Активность ССД оценивали по критериям Н.Г. Гусевой (1993). Выявление склеродермического поражения почек и разграничение его на варианты проводили на основании классификации Н.Г. Гусевой (Гусева Н.Г., Аникина Н.В., Борисов И.А. и др., 1985).

У всех больных получено информированное согласие на включение в исследование. Критерии исключения: пациенты с наличием сахарного диабета, поражением почек другой природы и с онкологическими заболеваниями, беременные женщины. Группу динамического наблюдения составили 30 больных ССД. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми больными.

Всем больным ССД проводили клинико-лабораторные и инструментальные исследования в соответствии с рекомендациями АРР (Насонов E.JL, 2010). Биохимические параметры крови: общий белок, альбумины, общий билирубин, прямой билирубин, непрямой билирубин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, лак-татдегидрогеназа, липидный спектр (общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триацилглицериды (ТАГ), коэффициент атерогенности (КА) по формуле Климова А.Н., 1999г.) определяли на биохимическом автоматическом анализаторе COBAS INTEGRA 400 (Roche, Германия), содержание глюкозы в капиллярной крови — на полуавтоматическом биохимическом анализаторе CLIMA МС-15. Ревматоидный фактор оценивали с помощью реакции Ваалера-Розе, С-реактивный белок в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA) с помощью коммерческого набора (eBioscience, Австрия) на анализаторе Bio-Rad (США).

Для оценки состояния капиллярного кровотока проводилась капилляроскопия ногтевого ложа пальцев кистей с использованием микроскопа М-70.Выполнялись рентгенологическое исследование органов грудной клетки, эзофагогастродуоденоскопия, эхокардиография на аппарате "ACUSON-128ХР/10" (США), ультразвуковое исследование внутренних органов на аппарате Toshiba Aplio MX, модель SSA-780A; регистрировалась электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 общепринятых отведениях на аппарате "SCHILLER AG cardiovit ch-6340"; исследование функции внешнего дыхания проводилось на аппарате «MicroLab» (Великобритания) с определением процентного содержания кислорода в крови.

Углубленное исследование почек включало оценку мочевого осадка по Нечипоренко, удельного веса мочи, анализа по Зимницкому, степени протеи-нурии по величине суточной экскреции белка, отнесенной к массе тела в кг.

Основные традиционные факторы риска поражения почек у больных ССД оценивались путем определения АД, ИМТ, липидного спектра крови, урикемии и учета курения, приема некоторых лекарственных препаратов (анальгетики, НПВП, нефротоксичные антибиотики).

Оценка специфических для ССД факторов риска поражения почек включала: учет пола, возраста; определение течения и активности заболевания, распространенности и выраженности синдрома Рейно, органных поражений.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали с учетом уровня креатинина по формулам Кокрофта-Гаулта (Cockcroft D.W, Gault М.Н., 1976) и MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) (Levey A.S, Bosch J.P, Lewis J.B. et al., 1999).

Определение цистатина С в сыворотке крови проводили на анализаторе Bio-Rad (США) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью коммерческого набора (BioVendor, Чехия). У всех больных рассчитывали СКФ с учетом уровня цистатина С по формулам Ларссона (Larsson A., Malm J., Grubb А. et al., 2004 и Ходжса (Hojs R., Bevc S., Ekart R. et al., 2008). Определение ß2-MT в моче проводили методом ИФАс помощью коммерческого набора фирмы ORGENTEC, Германия, на анализаторе BioRad (США); МСР-1 и TGF-ßl - в моче на анализаторе Bio-Rad (США) методом ИФА с помощью набора human МСР-1 и humanTGF-ßl (hMCP-1, hTGF-ßl), предназначенного для количественного определения человеческого МСР-1 и TGF-ßlB моче фирмы eBioscience, Австрия.

Полученные материалы были подвергнуты статистической обработке в программе STATISTIC А 6.1 (фирмы StatSoft Inc.) методами вариационной статистики. При соответствии полученного распределения количественного признака нормальному его описывали с помощью средней арифметической, разнообразие признаков характеризовалось с помощью стандартного отклонения. При отличии распределения от нормального центральная тенденция описывалась с помощью медианы, а разнообразие признаков определялось с помощью квартилей (25-й и 75-й). Использовались стандартные параметрические (критерий Стьюдента) методы при нормальном распределении выборки на гистограмме частот; при отличии распределения количественных признаков от нормального для сравнения двух независимых групп применялся расчет и оценка U-критерия Манна-Уитни, а для сравнения трех групп и более - непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса. Взаимосвязь между признаками определялась с помощью расчета и оценки коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия средних величин, коэффициенты корреляции признавались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05.

Проведены методы многомерной статистики: дескриптивная (описательная) статистика; корреляционный анализ; факторный анализ; регрессионный анализ. По построенным регрессионным моделям определялись вклады параметров-аргументов в зависимый параметр (Иберла К., 1980; Реброва О.Ю., 2012; Чепасов В.И., 2004).

Результаты исследования и их обсуждение

У 39 (55,7%) больных ССД выявлено поражение почек в виде хронической СНП, в том числе у 5 (7,1%) - выраженная, у 17 (24,3%) - умеренная, у 17 (24,3%) - субклиническая СНП; у 31 (44,3%) признаки поражения почек отсутствовали (рис. 1).

■ Субклиническая СНП Умеренная СНП

■ Выраженная СНП Без СНП

Рис. 1. Частота встречаемости различных вариантов СНП у больных ССД

Наиболее тяжёлым вариантом хронического поражения почек у больных ССД явилась выраженная СНП. Больные с выраженной и умеренной СНП оказались значительно старше больных без поражения почек; при выраженной СНП у всех отмечено подострое течение и терминальная стадия ССД, III степень активности; при умеренной и субклинической СНП преобладали хроническое течение, лимитированная форма, II стадия ССД. Синдром Рейно во всех случаях СНП носил распространенный характер (табл. 2).

У всех больных с выраженной СНП имелись стойкие изменения мочевого осадка в виде постоянной протеинурии, лейкоцитурии, эритроциту-рии, цилиндрурии, достоверно превышающие эти показатели в группах с другими вариантами СНП. Также у данных больных был достоверно более высокий уровень креатинина крови и соответственно значительное снижение СКФ. Значения САД и ДАД оказались значимо более высокими не только по сравнению с группой без СНП и контролем, но и с другими вариантами нефропатии.

Мочевой синдром отмечался у всех больных с умеренной СНП и был постоянным; суточная протеинурия была достоверно выше, чем в группе больных субклинической СНП. Показатели концентрационной способности почек были достоверно ниже значений в группах контроля, субклинической нефропатии и без нее. Уровень креатинина и мочевины крови были значимо выше, чем в контроле и группе больных без почечного поражения, но значительно ниже, чем в группе с выраженной СНП. СКФ была также ниже, чем в группах контроля и больных без почечного поражения. АГ диагностирована у большинства этой группы (64,7%).

7,1%

Таблица 2

Клиническая характеристика больных ССД с наличием и отсутствием СНЛ

Признак Градация признака Выраженная СНП п = 5 Умеренная СНП П = 17 Суб клиническая СНП п = 17 Без СНП п =31

Пол Мужской - - 2(11,8%) -

Женский 5 (100%) 17(100%) 15 (88,2%) 31 (100%)

Средний возраст 60,2±6,8" 51,7±11,01** 47,05±10,4* 41,4±8,1

Давность заболевания 1-5 лет 1 (20%) 1 (5,9%) 6 (35,3%) 10(32,2%)

6-10 лет - 7 (41,2%) 5 (29,4%) 10 (32,2%)

11-20 лет 3 (60%) 8 (47%) 6 (35,3%) 10(32,2%)

Более 20 лет 1 (20%) 1 (5,9%) - 1 (3,2%)

Медиана 17 [11-201 11 [9-141 8 [4-121 8(5-151

Характер течения Подострое 5(100%)** 4 (23,5%) 3(17,6%) 6(19,35%)

Хроническое - 13(76,5%) 14 (82,4%) 25 (80,65%)

Степень активности 1 - 3 (17,65%)* 7(41,2%) 19(61,3%)

II 2 (40%) 11 (64,7%)* 8(47,1%) 9 (29%)

III 3 (60%)** 3 (17,65%) 2(11,7%) 3 (9,7%)

Клиническая форма Диффузная 1 (20%) 7(41,2%)* 5 (29,4%) 4(12,9%)

Лимитированная 4 (80%) 10 (58,8%)* 12 (70,6%) 27(87,1%)

Стадия 1 - - 1 (5,9%) 3 (9,7%)

II - 13(76,5%) 12 (70,6%) 24 (77,4%)

III 5(100%)** 4 (23,5%) 4 (23,5%) 4(12,9%)

АГ Наличие 5(100%)* 11(64,7%)* 6 (35,3%) 7 (22,6%)

Отсутствие - 6 (35,3%)* 11(64,7%)* 24 (77,4%)

Уровень АД САД, мм рт ст 170,0 [160,0-170,0]** 145,0 [125,0-150,0]** 125,0 [115,0-140,0] 120,0 [115,0-130,0]

ДАД, мм рт ст 95,0 [90,0-100,0]** 85,0 [80,0-90,0]** 80,0 [70,0-90,01 75,0 [70,0-85,0]

Примечание: * — статистически значимые различия по сравнению с группой больных без СНП-р<0,05; **-р<0,01.

Склеродермическое поражение почек в группе больных с субклинической СНП проявилось нестойкими, преходящими изменениями в моче. Характерным проявлением был низкий уровень суточной протеинурии. Концентрационная способность была достоверно ниже, чем в группе контроля. Уровень креатинина сыворотки был намного ниже, чем в группе с выраженной СНП, но в группе с умеренной СНП и группе без почечного поражения достоверных различий получено не было. Уровень СКФ был значительно ниже, чем в группе контроля, и несколько выше, чем в группе с умеренной СНП. Уровень СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта был значимо ниже, чем у больных без СНП, в то время как СКФ, рассчитанная по ОДЖО, таких различий не показала. У двух больных была гиперфильтрация (до 205 мл/мин), выявленная только по формуле Кокрофта-Гаулта. Треть больных имели АГ легкой и умеренной степени (35,3%). Средние цифры АД были сопоставимы с группой контроля и группой больных без поражения почек.

Отсутствие скперодермического поражения почек диагностировано у 31 обследованных больных ССД (44,3%). Преобладало хроническое течение (80,65%), минимальная степень активности (61,3%), лимитированная форма (87,1%), II (генерализованная) стадия (77,4%). В данной группе было наибольшее количество больных с начальной стадией ССД (9,7%) по сравнению с другими группами, у них же по данным капилляроскопии диагностирована I стадия синдрома Рейно (9,7%).

Из 70 больных ССД какие-либо нарушения липидного спектра выявлены более, чем у половины - у 38 (54,3%), при этом дислипидемия встречалась достоверно чаще у больных с поражением почек (66,6%), чем без СНП (38,7%), р = 0,02 (рис. 2). Отмечалась тенденция к увеличению частоты дис-липидемии при нарастании выраженности почечной патологии: при субклинической СНП она составила 47%, при умеренной - 76,5%, при выраженной — 100%. У больных с СНП отмечалось статистически значимое увеличение уровня ОХС и КА, а также уменьшение уровня ХС ЛПВП.

100 00*

90

80 76,5 *

70 66,6*

60

50 ,05

40

30

20

10 *

0 К

70,9

40 41,2

Дислипидемия Ожирение

ДО*

р.З I 22,6

40'

10,3

¡5,9 5.9 1 ■ 1

17,9

3,2

II.

1.76 6.45

АГ

Гиперурикемия Длительный прием НПВП

СНП п=39 "Выраженная СНП п=5

■ Умеренная СНП п=17 Субклиническая СНП п=17

Без СНП п=31

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с группой без СНП, р<0,05.

Рис. 2. Частота встречаемости различных популяционных факторов риска поражения почек у больных ССД с разной степенью СНП (%)

Повышенный ИМТ (более 25 кг/м2) выявлен у 36 из 70 больных ССД (51,4%), он чаще встречался у больных без поражения почек (70,9%). Степень нефропатии не ассоциировалась с частотой ожирения, но в группе больных с повышенным ИМТ отмечались более высокая суточная протеинурия и значе-

ния САД, а также более высокий уровень СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта, что говорит о наличии возможной хронической гиперфильтрации.

АГ, которая является одним из проявлений СНП и ассоциируется с выраженностью СНП, диагностирована у 29 из 70 обследуемых больных ССД (41,4%): у 20 пациентов (28,6%) была диагностирована АГ I степени, у 8 (11,4%) - АГ II степени и у 1 больного (1,4%) - III степени.

АГ чаще встречалась в группе больных с почечным поражением (56,4%), чем в группе без СНП (22,6%), р = 0,005. Ожидаемо, по мере нарастания выраженности почечной патологии отмечалась тенденция к увеличению частоты и тяжести АГ. При оценке параметров функционального состояния почек выяснилось, что у больных с наличием АГ отмечено достоверное повышение уровня креатинина, мочевины, суточной протеинурии, а также более низкий уровень СКФ по сравнению с группой больных с нормальным САД.

У больных с наличием СНП средний уровень мочевой кислоты был достоверно выше, чем в группе больных без почечного поражения (210,0 [185,0275,0] и 186,0 [175,0-215,0] мкмоль/л соответственно, р < 0,05). Повышенный уровень мочевой кислоты или гиперурикемия имелся лишь у 5 больных ССД (7,1%), из них у одной больной без почечного поражения, у двух - с выраженной СНП и по одной - с умеренной и субклинической СНП. Нарушение обмена мочевой кислоты сочеталось с дислипидемией, что подтверждалось наличием взаимосвязей уровня мочевой кислоты у обследуемых больных ССД с параметрами липидного спектра крови (ОХС, ТАГ, КА), а также с показателями азото-выделительной функции почек - уровнем креатинина и мочевины крови (г = 0,4).

Большинство параметров (показатели липидного спектра, ИМТ, АД) имело значимые взаимосвязи с функциональными показателями почечного состояния (уровнем креатинина, мочевины сыворотки крови, суточной про-теинурией, удельным весом мочи, СКФ, мочевым осадком).

При проведении многофакторного анализа было показано, что значимыми популяционными факторами, влияющими на развитие СНП у больных ССД, являются повышенный уровень САД (0,8789) и ДАД (0,9073), ИМТ (0,5), ОХС (0,885), КА (0,8372).

Далее у обследуемых больных ССД были оценены специфические для ССД факторы риска почечной патологии (рис. 3).

Фактор возраста оказался значимым для выраженности почечного поражения у больных ССД. Было отмечено, что больные с тяжелыми формами СНП - выраженной (60,2±6,8 лет) и умеренной (51,7+11,01 лет) - были достоверно старше пациентов с субклинической СНП, равно как и больных, не имевших почечного поражения (41,4±8,1 лет). Функциональное состояние почек у больных старше 40 лет оказалось значительно ниже по параметрам сывороточного креатинина и мочевины, СКФ и уровня АД. Полученные данные были подтверждены достоверной взаимосвязью возраста с указанными выше функциональными параметрами. По данным факторного анализа возраст оказался фактором, достоверно влияющим на возникновение СНП при ССД (0,5), причем значимость его оказалась сопоставимой с уровнем ОХС (0,885) и КА (0,8372).

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

41,2»

23,5 Н17,6

II

19,35

100* ,2*

17,6

II

Диффузная форма Подострое течение Возраст >40 пет IV стадия СР

ССД ССД

СНП п=39 "Выраженная СНП п=5

Субклиническая СНП п=17 без СНП п=31

■ Умеренная СНП п=17

Примечание: * — статистически значимые различия по сравнению с группой без СНП, р<0,05.

Рис. 3. Частота встречаемости специфических для ССД факторов

риска поражения почек у больных ССД с разной степенью СНП (%)

Значимым оказалось и подострое течение, поскольку пациенты с неф-ропатией достоверно чаще, чем без нее, имели этот вариант течения болезни, при этом снижение функциональных параметров почечного поражения оказались более выраженными также у этих пациентов. Согласно факторному анализу, течение ССД оказалось фактором, имеющим наиболее высокий удельный вес (0,7881) наряду с активностью ССД (0,8812) в развитии почечного поражения.

Диффузная форма достоверно чаще имелась у больных СНП (33,3%), чем у больных без почечного поражения (12,9%), р<0,05. Несколько реже она была у больных с выраженной СНП, однако, это может быть связано с небольшим числом пациентов в этой группе (п = 5). При проведении факторного анализа диффузная форма ССД оказалась значимой в развитии и прогресси-ровании почечной патологии (0,8427).

Тяжелый и генерализованный синдром Рейно (IV стадия), который считается специфическим фактором риска почечного поражения при ССД, встречался достоверно чаще у больных СНП (25,5%), чем у больных без признаков почечной патологии (6,45%), р<0,05; а при выраженной форме СНП — достоверно чаще (80%), чем при других степенях нефропатии. Все почечные параметры у больных с IV стадией СР были достоверно хуже, чем у больных с 1-Ш стадиями СР, что подтверждалось достоверной прямой взаимосвязью между стадиями СР и степенью поражения почек, параметрами почечной функции и

уровнем АД, а также результатами факторного анализа, показавшего значимость СР в развитии и прогрессировании СНП (-0,7494).

Нарастание количества факторов, как популяционных, так и специфических, у больных ССД ассоциировалось с увеличением риска развития почечного поражения: у больных с СНП число факторов риска оказалось достоверно больше, чем у больных без почечного поражения; особенно у больных с тяжелыми формами СНП.

Оценка уровня экскреции с мочой МСР-1 по сравнению с контрольной группой обнаружила тенденцию к значительному, хотя и недостоверному повышению (табл. 3).

Таблица 3

Уровень МСР-1 в моче у больных ССД

Признак МСР-1, пг/мл

Больные СС Д, п = 70 195,2 [52,6-390,3]

Возраст 22-44 года, п = 30 98,9 [40,0-352,4]

45-59 лет, п = 34 233,9 [94,8-432,2]

60 и более лет, п = 6 325,3 [290,1-449,2]*

Клиническая форма ССД Лимитированная, п = 53 150,5(50,4-290,1]

Диффузная, п = 17 380,1 [290,1-417,2]*

Характер течения ССД Хроническое, п = 52 117,6(41,6-215,1]

Подострое, п = 18 449,7 [390,3-779,3]*

Активность ССД I, п = 29 94,8 [38,5-170,1]

II, п = 30 282,6 [91,8-380,2]

N1,(1 = 11 703,1 [450,1-1351,2]*

Больные с СНП, п = 39 290,0 [138,6-450,1]*

Выраженная СНП, п = 5 450,6(449,2-779,3]*

Умеренная СНП, п = 17 315,0 [162,3-450,1]

Субклиническая СНП, п = 17 200,2 [109,6-352,4]

СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта, мл/мин >60, п=61 170,05 [50,5-352,4]

<60, п=9 432,16(275,1-450,1]*

СКФ по формуле МОГШ, мл/мин/1,73 м2 £60, п= 63 170,3 [50,6-382,9]

<60, п=7 380,1 [275,1-779,3]

Без СНП, п=31 99,3 [29,6-213,9]

Контроль, п=20 149,3 [63,4-350,7]

Примечание: * статистически значимые различия по сравнению с контролем, р<0,05.

Наибольший уровень МСР-1 в моче отмечен у больных более старшего возраста, с подострым течением ССД, III степенью активности, диффузной формой ССД. Имелось значимое повышение мочевой экскреции МСР-1 при наиболее тяжелом варианте - выраженной СНП с дальнейшей тенденцией к снижению по мере уменьшения выраженности нефропатии. Складывается впечатление, что наибольшая выраженность мочевой экскреции МСР-1 ассоциируется с активностью и тяжестью нефропатии при ССД, что подтверждалось достоверной корреляцией с течением (г = 0,7), активностью (г = 0,6),

СР (г = 0,4), параметрами мочевого осадка (лейкоцитурией (г = 0,3), эритроци-турией (г = 0,3), цилиндрурией (г = 0,4)), а также суточной протеинурией (г=0,5), с параметрами клубочковой фильтрации (СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта - г = -0,4, по формуле МБ1Ш - г = -0,3). Факторный анализ показал максимальный вклад параметра МСР-1 в моче в развитие и течение СНП (0,9161) среди других значимых оцениваемых параметров.

Изменения содержания цитокина профиброгенного характера - ТвР-р! в моче у больных ССД были аналогичными уровню МСР-1: у всех больных параметр был выше контроля, но недостоверно. Мы также отметили достоверные отличия уровня ТСР-Р1 от контроля у больных старше 60 лет, при по-достром течении болезни, со II и 1П степенью активности и диффузной формой ССД. Уровень этого цитокина в моче тоже оказался выше у пациентов с нефропатией по сравнению с больными, не имевшими клинических признаков почечного поражения (табл.4).

Таблица 4

Уровень TGF-piB моче у больных ССД

Признак TGF-P1, пг/мл

Больные ССД, п = 70 356,1 [309,9-389,1]

Возраст 22-44 года, п = 30 333,4 [295,2-362,7]

45-59 лет, п = 34 363,1 [329,7-395,7]

60 и более лет, п = 6 405,6 [382,3-448,5]*

Клиническая форма ССД Лимитированная, п = 53 336,6 [296,7-362,7]

Диффузная, п = 17 400,3 [386,1-448,5]*

Характер течения ССД Хроническое, п = 52 336,6 [296,4-395,5]

Подострое, п = 18 375,5 [356,1-389,1]*

Активность ССД I, п = 29 309,9 [281,7-356,1]

II, п = 30 382,4 [336,6-408,2]*

III, п= 11 380,1 [362,7-415,2]*

Больные с СНП, п = 39 382,3 [349,5-422,7]*

Выраженная СНП, п = 5 389,1 [356,1-415,2]*

Умеренная СНП, п = 17 382,6 [349,5-448,5]*

Субклиническая СНП, п = 17 375,9 [329,7-387,0]

СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта, мл/мин £60, П = 61 349,2 [309,2-380,1]

<60, п = 9 370,1 [349,5-389,1]

СКФ по формуле MDRD, мл/мин/1,73 м2 £60, п = 63 352,1 [309,2-389,2]

<60, п = 7 356,1 [336,6-428,7]

Без СНП, п = 31 329,7 [281,6-356,1]

Контроль, п = 20 346,5 [315,8-375,6]

Примечание: * статистически значимые различия по сравнению с контролем, р<0,05.

Полученные данные позволяют обсуждать и проявление воспалительной активности ТОР-Р1 в моче у больных ССД, что подтверждалось достоверной взаимосвязью параметра с течением (г = 0,2), активностью ССД (г = 0,4), уровнем суточной протеинурии (г = 0,5) и мочевым осадком (г = 0,3). Важным аргументом в пользу этого суждения является факт наличия достоверной значимой силы связи содержания МСР-1 с ТвР-р1 (г = 0,6), что свидетельствует о

содружественном участии этих цитокинов в процессе формирования тубулоин-терстициального фиброза, что соответствует литературным данным (Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В., 2006). Мы отметили достоверные взаимосвязи содержания мочевой экскреции профиброгенного фактора ТСБ-Р1 с показателями фильтрационной функции - СКФ по Кокрофту-Гаулту (г = -0,4), по МБЮЗ (г = -0,3), с уровнем цистатина С (г = 0,5) и показателем канальце-вой функции — уровнем (32-МГ (г = 0,3), концентрационной функцией почек по параметру удельного веса мочи (г = -0,3).

Данные факторного анализа подтвердили вышеприведенные суждения о мультифункциональной роли ТОР-р1 при ССД, продемонстрировав вклад ТСР-р1 в формирование почечного поражения и в прогрессирование нефро-патии при ССД (0,79).

Уровень Р2-МГ, выделяемый с мочой, был значимо выше у больных ССД по сравнению с контролем за счет групп пациентов, имеющих почечное поражение (табл. 5).

Таблица 5

Уровень р2-МГ в моче у больных ССД

Признак 02-МГ, мкг/л

Больные ССД, п = 70 0,08 [0,03-0,2]*

Клиническая форма ССД Лимитированная, п = 53 0,08 [0,009-0,2]

Диффузная, п = 17 0,12 [0,05-0,4]*

Характер течения ССД Хроническое, п = 52 0,07 [0,016-0,2]

Подострое, п = 18 0,1 [0,06-0,46]*

Активность ССД 1, п = 29 j 0,07 [0,08-0,4]

II, п = 30 0,2 [0,09-0,25]*

III, п = 11 0,46 [0,08-0,46]*

Больные с СНП, п = 39 0,12 [0,05-0,4]*

Выраженная СНП, п = 5 0,67 [0,46-0,9]*

Умеренная СНП, п = 17 0,2 [0,03-0,46]*

Субклиническая СНП, п = 17 0,08 [0,05-0,16]*

СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта, мл/мин ^60, п = 61 0,07 [0,01-0,15]

<60, п = 9 0,4 [0,2-0,47]*

СКФ по формуле МОРЮ, мл/мин/1,73 м2 560, п = 63 0,07 [0,02-0,19]

<60, п = 7 0,46 [0,2-0,9]*

Без СНП, п = 31 0,06 [0,006-0,14]

Контроль, п = 20 0,02 [0,01-0,06]

Примечание: *- статистически значимые различия по сравнению с контролем, р<0,05.

У больных без нефропатии его содержание оказалось сопоставимым с контролем. Показатель был выше при II и III степени активности процесса, диффузной форме ССД, поскольку именно среди этих пациентов удельный вес нефропатии оказался выше. Имелось нарастание выделения с мочой Р2-МГ у больных с СКФ менее 60 мл/мин.

Полученные данные были подтверждены результатами корреляционного и факторного анализов. Выявлены обратные достоверные взаимосвязи

фильтрационной функции почек с уровнем (32-МГ и показан достоверный вклад параметра в прогрессировании нефропатии у больных ССД (-0,5956).

Оценка цисгатина С сыворотки крови у больных ССД показала его достоверное увеличение по сравнению с контролем, при этом он был достоверно выше у больных в возрасте старше 45 лет, в независимости от течения и формы ССД. У всех больных с СНП содержание цистатина С было значимо выше контрольных значений, а в группах с выраженной и умеренной СНП достоверно превосходило значение в группе без почечного поражения (табл. 6).

Таблица 6

Уровень цистатина С сыворотки крови у больных ССД

Признак Цистатин С, мг/л

Все больные ССД, п = 70 1,12 [0,98-1,48]*

Возраст 22-44 года, п = 30 0,99 [0,9-1,2]

45-59 лет, п = 34 1,2 [1,01-1,5]*

60 и более лет, п = 6 1,4 [1,1-1,861*

Клиническая форма ССД Лимитированная, п = 53 1,08 [0,9-1,4]*

Диффузная, п = 17 1,25 [1,1-1,7]*

Характер течения ССД Хроническое, п = 52 1,1 [0,96-1,48]*

Под острое, п = 18 1,2 [1,06-1,7]*

Активность ССД I, п = 29 0,96 [0,9-1,03]

II, п = 30 1,3 [1,1-1,57]*

III, п = 11 1,3 [1,04-1,7]*

Больные с СНП, п = 39 1,25 [1,07-1,69]*

Выраженная СНП, п = 5 1,77 [1,69-1,9]*

Умеренная СНП, п = 17 1,4 [1,09-1,86]*

Субклиническая СНП, п = 17 1,12 [1,0-1,25]*

Без СНП, п = 31 0,99 [0,94-1,18]

Контроль, п = 20 0,95 [0,94-1,0]

Примечание: *- статистически значимые различия по сравнению с контролем, р<0,05.

При сравнении содержания цистатина С с более рутинным показателем фильтрационной функции почек - креатинином сыворотки крови - оказалось, что уровень цистатина С при умеренной СНП был значимо выше, чем у больных с субклинической СНП. Уровень СКФ был изучен у больных ССД с расчетом по двум формулам с учетом уровня цистатина С сыворотки крови (Ларссона и Ходжса) в сравнении с СКФ, рассчитанной по формулам Кокроф-та-Гаулта и \1DRD.

Однако, роль цистатина С не исчерпывается его значением только как диагностического параметра СКФ, поскольку указанная выше взаимосвязь с показателями почечного поражения (с суточной протеинурией, мочевым осадком), а также с цитокинами - МСР-1 (г = 0,4) и ТвР-р1 (г = 0,5) позволяет обсуждать его вклад и в само почечное поражение при ССД. Это было продемонстрировано и результатами факторного анализа, показавшего достоверный вклад этого параметра в почечную патологию при ССД (-0,8335).

Сравнение показателей СКФ всех групп больных по двум формулам, учитывающим креатинин, и по одной формуле с учетом цистатина С (резуль-

таты и по Ларссону, и по Ходжсу были однозначны) показали, что значения СКФ по формулам Кокрофта-Гаулта и МБ ГШ достоверно отличались только в одной группе - без поражения почек, в которой СКФ была более снижена по МОШЭ. При сравнении СКФ по обеим формулам с учетом креатинина с показателем СКФ по формуле Ларссона в первом случае выявлен достоверно более высокий уровень СКФ во всех группах, кроме больных с выраженной и субклинической СНП (табл. 7).

Уровень СКФ различался при субклинической и умеренной СНП только при расчете по цистатину С, как и при сравнении абсолютных значений цис-татина С и креатинина сыворотки крови.

Таблица 7

Величина СКФ, рассчитанная по разным формулам у больных ССД с поражением почек

Группа больных СКФ по формуле Ларссона, мл/мин/1,73м2 СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта, мл/мин СКФ по формуле МЮОД, мл/мин/1,73м2

Больные с СНП, п = 39 71,0 [49,0-87,01 82,5 [60,0-98,5]* 80,0 [62,0-108,5]*

Выраженная СНП, п = 5 46,0 [42,0-49,0] 59,0 [46,0-59,0] 49,5 [45,0-58,0]

Умеренная СНП, п = 17 62,0 [44,0-85,0] 82,0 [71,0-90,0]* 79,0 [69,0-88,0]*

Субклиническая СНП, п = 17 82,0 [71,0-94,0] 93,0 [71,0-111,0] 89,0 [78,0-112,0]

Без СНП, п = 31 95,0 [77,0-101,0] 117,5 [105,0-131,0]*"' 98,0 [91,0-116,0]* ж

Контроль, п = 20 100,2 [94,5-101,0] 116,7 [112,0-124,2]* 113,5 [109,0-117,0]*

Примечание:

* - статистически значимые различия по сравнению с СКФ, рассчитанной по формуле Ларссона, р<0,05,

" — статистически значимые различия по сравнению с СКФ, рассчитанной по разным формулам, учитывающим креатинин -р<0,05.

На основании полученных результатов можно полагать, что оценка СКФ по уровню цистатина С является более точной, чем по уровню сывороточного креатинина.

Заключительный факторный анализ, оценивающий качественные параметры и их количественный вклад в развитие и прогрессирование почечной патологии при ССД, показал, что наибольшее влияние оказывают профибро-генный цитокин — МСР-1 (0,9161) и специфические факторы, ассоциированные с ССД, - активность и течение ССД (0,8812 и 0,7881). Меньший, хотя и достоверный вклад, вносят популяционные факторы поражения почек: уровень АД (ДАД - 0,9073, САД - 0,8789), ИМТ (0,5), параметры липидного обмена (ОХС - 0,885, КА - 0,8372), уровень мочевой кислоты (0,5362), а также специфические для ССД факторы риска: возраст (0,5), диффузная форма ССД (0,8427), наличие СР (-0,7494). Учитывая вклад данных параметров, можно построить регрессионные модели почечного поражения при ССД.

Для оценки прогностической роли профиброгенных цитокинов (МСР-1 и ТСР-р1) было проведено динамическое наблюдение через 12,06±2,5 месяцев за 30 больными в среднем возрасте 47,46±10,03 (от 22 до 68 лет), давностью

заболевания - 9,0 [4-12] лет. У больных преобладала лимитированная форма, вторая стадия ССД, хроническое течение, II степень активности. Поражение почек наблюдалось у 22 (73,33%) больных, из них у 1 (4,5%) — выраженная СНП, у 13 (59,1%) - умеренная и у 8 (36,4%) - субклиническая СНП.

Пациенты были разделены на группы по уровню МСР-1 в моче: с исходно высоким содержанием МСР-1 и с нормальным его значением (табл. 8).

Таблица 8

Количество пациентов с СНП в зависимости от исходных значений профиброгенных цитокинов

Параметр Наличие СНП Без СНП

Абс. % Абс. %

Уровень МСР-1 повышен (п = 11) 10 90,9 1 9,09

Уровень МСР-1 в норме (п = 19) 12 63,2 7 36,8

Уровень ТСР-{Л повышен (п = 14) 11 78,6 3 21,4

Уровень ТвЯ-Р! в норме (п = 16) 11 68,75 5 31,25

В первой группе больных с исходно повышенным содержанием МСР-1 в моче через год увеличилось число пациентов с АГ, произошло достоверное нарастание САД и ДАД. Средний уровень мочевины сыворотки крови и суточной протеинурии остался прежним, а максимальный удельный вес мочи и его размах значительно снизились. Помимо изменения канальцевой функции, произошло ухудшение фильтрационной функции: достоверно увеличился уровень креатинина, снизилась СКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта-Гаулга.

Во второй группе с исходно нормальными значениями МСР-1 имелась тенденция к снижению параметров АД. Уровни мочевины, креатинина и СКФ в динамике не показали значимых отличий по сравнению с исходными значениями.

Аналогичные данные мы получили, разделив больных на группы с исходно высоким содержанием ТОР-р1и нормальным его значением (табл. 8). В первой группе больных через один год отмечалось достоверное ухудшение функциональных почечных показателей: увеличение уровня суточной протеинурии, креатинина и мочевины в крови; снижение СКФ по формулам МГ>1Ш и Кокрофта-Гаулта. Во второй группе больных с исходно нормальным содержанием ТСР-р1 в течение года показатели функционального состояния почек значимо не изменились.

Таким образом, проведенное динамическое наблюдение в течение 12,06+2,5 месяцев за 30 больными ССД показало, что в группах больных с исходно высокими значениями профиброгенных факторов (МСР-1 и ТОР-Р1) произошло ухудшение фильтрационной и канальцевой функций почек с ростом креатинина, мочевины, суточной протеинурии, а также снижением СКФ и удельного веса мочи. У всех больных ССД с исходно повышенным содержанием МСР-1 (п = 1) и ТОР-Р1 (п = 3), входивших в группу без поражения почек, через год наблюдения развилась хроническая склеродермическая нефропатия.

выводы

1. Для развития и прогрессирования склеродермической нефропатии (СНП) значимыми популяционными факторами риска почечного поражения являются: дислипидемия с повышенным уровнем общего холестерина и коэффициента атерогенности, повышение уровней систолического и диастоли-ческого артериального давления, мочевой кислоты, повышенный индекс массы тела. Из специфических для ССД значительными факторами риска являются: возраст старше 40 лет, подострое течение и диффузная форма ССД, генерализованный синдром Рейно.

Профиброгенные цитокины — моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) и трансформирующий фактор роста-р1 (ТОР-(31) - в моче имеют прогностическое значение в прогрессировании хронической СНП.

2. У больных ССД отмечается повышение выделения с мочой профиб-рогенных цитокинов - МСР-1 и ТвР-рЬ Наибольшая выраженность этих факторов ассоциируется с высокой активностью ССД и подострым течением, диффузной формой ССД, возрастом больных старше 40 лет.

3. Наличие значимых популяционных и специфических для ССД факторов риска поражения почек ассоциируется не только с нарастанием выраженности хронической СНП, но и с ухудшением функциональной способности почек на фоне более тяжелого течения болезни (при умеренной и высокой степени активности, подостром течении, диффузной форме ССД).

4. Повышение экскреции с мочой уровня р2-микроглобулина у больных ССД является маркером почечного поражения и снижения функциональной способности почек. Повышение содержания сывороточного цистатина С при ССД отражает тяжесть почечного поражения и снижение фильтрационной способности почек. СКФ, рассчитанная по уровню цистатина С, позволяет на более ранних стадиях нефропатии оценить фильтрационную функцию почек.

5. Увеличение мочевой экскреции уровня МСР-1 и ТОР-р1является маркером почечного поражения и ассоциируется с неблагоприятным течением нефропатии при ССД, что свидетельствует об их предиктивной способности в отношении развития СНП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка факторов риска почечного поражения является обязательной у всех больных ССД. Целесообразно оценивать популяционные факторы риска (уровень АД, ИМТ, параметры липидного обмена (ОХС и КА), уровень мочевой кислоты), специфические для ССД факторы риска (клиническую форму и течение ССД, наличие синдрома Рейно и степень его выраженности).

2. У больных ССД информативно определение МСР-1 и ТОР-Р1 в моче в связи с возможной оценкой прогноза хронической СНП у этих больных.

3. Для оценки канальцевой функции почек целесообразно определение Р2-МГ в моче.

4. Определение сывороточного уровня цистатина С для расчета СКФ по формулам Ларссона и Ходжса позволяет более точно и на ранних стадиях определять фильтрационную функцию почек у больных ССД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Долгова, Е.А. Популяционные факторы риска поражения почек у больных системной склеродермией / Е.А. Долгова, О.В. Бугрова // Сборник материалов II Конгресса ревматологов России. - Москва - 2011. - С. 21

2. Долгова, Е.А. Популяционные факторы риска почечного поражения у больных системной склеродермией со склеродермической нефропатией / Е.А. Долгова // Материалы областной научно-практической конференции нефрологов «Актуальные вопросы современной нефрологии». - Оренбург. -2011,- С.80-82.

3. Долгова, Е.А. Почечное поражение у больных системной склеродермией / Е.А. Долгова // Вестник Оренбургского Государственного Университета. - № 4, - Оренбург. - 2011. - С.107-109.

4. Долгова, Е.А. Цистатин С у больных системной склеродермией / Е.А. Долгова // Сборник тезисов научно-практической конференции «Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени - поиск инноваций». - Москва. - 2012,- С.70-71.

5. Долгова, Е.А. Моноцитарный хемотаксический протенин-1 у больных системной склеродермией / Е.А. Долгова, О.В. Бугрова, H.H. Комаров, В. А. Царёва // Сборник материалов VII Всероссийской конференции ревматологов России. - Владимир. - 2012. — С.20

6. Долгова, Е.А. Цистатин С как маркер фильтрационной функции почек у больных системной / Е.А. Долгова, О.В. Бугрова, H.H. Комаров, В.А. Царёва // Сборник материалов VII Всероссийской конференции ревматологов России. - Владимир. - 2012. - С.20

7. Долгова, Е.А. Клиническое значение определения профибро-генных факторов у больных системной склеродермией / Е.А. Долгова, О.В. Бугрова, Р.И. Сайфутдинов, HJÏ. Комаров, В.А. Царёва // Вестник Уральской медицинской академической науки. - №4(41). - Екатеринбург. - 2012. - С.109-110.

8. Долгова, Е.А. Значимость определения сывороточного цистатина С и некоторых профиброгенных факторов в моче у больных системной склеродермией с почечным поражением / Е.А. Долгова, О.В. Бугрова // Труды XII Конгресса « Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммуно-фармакологии». Российский аллергологический журнал. - № 2. - Москва. -2013.- С. 88-89.

9. Долгова, Е.А. Диагностическая значимость определения бета2-микроглобулина в моче и цистатина С в сыворотке крови у больных системной склеродермией со склеродермической нефропатией / Е.А. Долгова,

О.В. Бугрова, Н.Н. Комаров // Материалы VI Съезда ревматологов России. -Москва.-2013.-С. 48.

10. Долгова, Е.А. Моноцитарный хемотаксический протеин-1 и трансформирующий фактор роста-бета1 как факторы прогрессирования почечного поражения и функции у больных системной склеродермией / Е.А. Долгова, О.В. Бугрова // Материалы VI Съезда ревматологов России-Москва,- 2013.-С.48-49.

11. Долгова, Е.А. Определение мочевой экскреции моноцитарного хе-мотаксического протеина-1 и трансформирующего фактора роста-бета1 как неинвазивный метод оценки почечного поражения у больных системной склеродермией со склеродермической нефропатией / Е.А. Долгова // Сборник материалов II Всероссийской конференции студентов и молодых ученых в рамках «Дней молодежной мед науки ОрГМА», посвященной памяти чл.-корр. АМН СССР проф. Ф.М. Лазаренко. - Оренбург. - 2013. - С.133-134.

12. Долгова, Е.А. Прогностическое значение оценки профиброгенных факторов у больных системной склеродермией / Е.А. Долгова, О.В. Бугрова // Материалы VIII Национального конгресса терапевтов. — Москва. - 2013. — С.174-175.

СОКРАЩЕНИЯ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АРР — Ассоциация Ревматологов России

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИМТ — индекс массы тела

ИФА — иммуноферменпный анализ

КА - коэффициент атерогенности

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты

ОХС — общий холестерин

САД — систолическое артериальное давление

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СНП — склеродермическая нефропатия

CP - синдром Рейно

ССД - системная склеродермия

ТАГ - триацилглицериды

Р2-МГ - Р2-микроглобулин

hMCP-1 - human МСР-1

hTGF-pi- human hTGF-pl

МСР-1 — моноцитарный хемотаксический протеин-1 TGF-pl -трансформирующий фактор роста-pl

Подписано в печать 21.11.2013 г. Гарнитура «Times New Roman». Усл. печ. л. 1,0 Тираж 150 экз. Заказ 68

Типография ГБУ РЦРО 460000, г. Оренбург, ул. Краснознаменная, д. 5